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垂体瘤
垂体瘤 垂体瘤是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤。此组肿瘤以前叶的腺瘤占大多数，来自后叶者少见。据不完全统计，其中PRL瘤最常见约占50-55%，其次为GH瘤20-23%，ACTH瘤5-8%，TSH瘤与LH/FSH瘤较少见。无功能垂体腺瘤，占20-25%。垂体瘤约占颅内肿瘤的10%。垂体瘤大部分为良性腺瘤。发病机制 垂体瘤的发病机制是一个多种因素共同参与的复杂的多步骤过程，至今尚未明确。主要包括两种假说：一是下丘脑调控失常机理，二是垂体细胞自身缺陷机理。前者认为病因起源于下丘脑，在下丘脑的异常调控下，引起垂体功能亢进、增生以致产生腺瘤；垂体腺瘤只不过是下丘脑-垂体功能失调的表现形式之一。后者则认为是垂体局部因素使垂体细胞功能亢进状态，进而形成腺瘤。目前越来越多学者支持垂体腺瘤始发于垂体本身，因为下丘脑释放激素的过度分泌，极少引起真正的腺瘤形成，而仅仅是刺激相应垂体内分泌细胞增生及相应激素的分泌增加；垂体微腺瘤切除术显示，术后激素亢进症状迅速缓解，长期随访的复发率较低；组织学研究显示垂体腺瘤边缘并无增生的组织包围，表明垂体腺瘤并非下丘脑激素过度刺激所致。 对杂合子女性垂体腺瘤患者X -染色体失活分析发现，各种类型垂体腺瘤均为单克隆起源，而正常的垂体及促肾上腺皮质激素（ACTH）增生组织则为多克隆性；分泌多种激素的垂体腺瘤起源于原始的多潜能祖细胞。这些资料使我们对垂体瘤的发生有了更新的认识：垂体瘤是单克隆发生的，即起源于一个原始的异常细胞；继而发生的单克隆扩增或得利于自身突变导致的细胞复制增殖,或得利于外部促发因素的介入及垂体自身的生长因素。因此基因突变可能是肿瘤形成的最根本的始发原因，而下丘脑激素和其他局部生长因子对已转化的垂体细胞的生长和肿瘤的增大及侵润可能起着一定的协同作用。现基本统一起来，认为垂体瘤的发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段。在起始阶段垂体细胞自身缺陷是起病的主要原因，在促进阶段下丘脑调控失常等因素发挥主要作用。即某一垂体细胞发生突变，导致癌基因激活和（或）抑癌基因的失活，然后在内外因素的促进下单克隆的突变细胞不断增殖，逐渐发展为垂体瘤。 近些年来，随着分子生物学技术不断进步，有关基因突变与垂体瘤的发生相关性的研究也不断深入。目前较为明确的是gsp 癌基因与垂体GH腺瘤的密切相关性。gsp基因是由Gsαa突变而正式定义的一种新的原癌基因。Gsαa 基因是一个长约20Kb 的独立基因序列，由13个外显子和12个内含子组成，其碱基序列和结构功能已基本搞清，其点突变导致Gs蛋白αa2亚单位( Gsαa) 变异。Gs蛋白是G蛋白家族中的一员，其功能是将刺激信号从细胞表面受体传递到腺苷酸环化酶的催化单位上，促进环磷酸腺苷（cAMP）的合成。由于生长激素的分泌是cAMP依赖性的，因此Gs蛋白与GH的分泌密切相关；而且越来越多的证据表明cAMP还是一种生长介质，这样，Gs蛋白的改变可能又直接或间接地与肿瘤生长有关。许多临床研究发现在垂体GH 腺瘤患者中较多的存在gsp 突变，而且这种突变仅在肿瘤细胞中被发现而在周围细胞中未发现，并且该突变具有明显的活性。这些结果表明在垂体GH腺瘤的发生发展过程中可能有特异性的gsp 原癌基因突变。除了gsp基因外，大量的研究表明ras基因突变以及c-myc基因的异常表达可能与垂体腺瘤的侵袭性发展和恶性程度相关。此外，众多研究也表明许多抑癌基因可能也参与了垂体腺瘤的发生、发展，如多发性内分泌肿瘤1型（MEN -1）基因、周期素依赖激酶（(CDK)) 抑制物p27Kipl 基因、成视网膜细胞瘤( （Rb）) 基因、p53 基因等。除此之外，近些年的研究表明众多生长因子及其受体、下丘脑释放及抑制激素受体、神经内分泌蛋白-7B2 等也可能参与了垂体瘤的发生及发展过程。疾病分类 1. 功能学分类 分为功能性垂体瘤和无功能性垂体瘤，据瘤细胞分泌的激素将功能性垂体瘤再进一步分为PRL瘤，GH瘤，ACTH瘤，TSH瘤，LH/FSH瘤及混合瘤和未分类腺瘤等。此分类法在临床中最为常用。 2. 肿瘤大小分类 按肿瘤直径大小分类，≤1 cm者称为微腺瘤； 1～4 cm为大腺瘤； > 4 cm为巨大腺瘤。 3. 生物学行为分类 分为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体其定义为“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”。它是介于良性垂体腺瘤和恶性垂体癌之间的肿瘤，其组织学形态属于良性，生物学特征却似恶性。侵袭性与非侵袭性垂体腺瘤的临床表现、预后均明显不同。侵袭性垂体腺瘤的坏死、卒中、囊变发生率明显高于非侵袭性垂体腺瘤。有研究表明：70%的垂体卒中发生于侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤术后复发率高，原因一是很难切干净，二是增殖指数较高，肿瘤残余组织很快增长。 4. 世界卫生组织的分类标准 Kovacs等通过对手术切除的8 000例垂体腺瘤研究后认为，垂体腺瘤的分类方法应包括5个方面，即临床表现和血中激素水平、神经影像学和手术中发现、肿瘤切片在光镜下表现、免疫组化分型及瘤细胞在电镜下的超微结构特征。每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值，并已被推荐为世界卫生组织的垂体腺瘤分类标准。但该分类复杂，还未能在临床工作中广泛推广。 5. 按细胞质的染色性能分类 依据苏木素、伊红染色(（HE染色）)光镜观察结果，可将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性和混合性4类。过去认为，嗜酸性腺瘤表现为肢端肥大症或巨人症，嗜碱性腺瘤伴有柯兴综合征，而嫌色性腺瘤则无明显临床内分泌症状。实际上，仅依据垂体腺瘤细胞的嗜色特性进行分类，并不能反映垂体腺瘤的内分泌特征以及临床与病理学之间的关系。 6. 按组织结构分类 即按瘤细胞的排列方式及血管多少，分为弥漫型、窦样型、乳头型及混合型。 临床表现 垂体瘤可有一种或几种垂体激素分泌亢进的临床表现。除此之外，还可能有因肿瘤周围的正常垂体组织受压和破坏引起不同程度的腺垂体功能减退的表现；以及肿瘤向鞍外扩展压迫邻近组织结构的表现，这类症状最为多见，往往为病人就医的主要原因。. 1. 激素分泌过多症候群： （1）PRL瘤：女性多见，典型表现为闭经、溢乳、不育。男性则表现为性欲减退、阳萎、乳腺发育、不育等。 （2）GH瘤：未成年病人可发生生长过速，巨人 症。成人以后为肢端肥大的表现。 （3）ACTH瘤：临床表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、皮肤紫纹、毳毛增多等。重者闭经、性欲减退、全身乏力，有的病人并有高血压、糖尿病、血钾减低、骨质疏松、骨折等。 （4）TSH瘤：少见，由于垂体促甲状腺激素分泌过盛多，引起甲亢症状， （5）FSH/LH瘤：非常少见，有性功能减退、闭经、不育、精子数目减少等。 2. 激素分泌减少 某种激素分泌过多干扰了其他激素的分泌，或肿瘤压迫正常垂体组织而使激素分泌减少，表现为继发性性腺功能减退（最为常见）、甲状腺功能减退（次之）、肾上腺皮质功能减退。 3. 垂体周围组织压迫征群 （1）头痛：因为肿瘤造成鞍内压增高，垂体硬膜囊及鞍隔受压，多数患者出现头痛，主要位于前额、眶后和双颞部，程度轻重不同，间歇性发作。 （2）视力减退、视野缺损：肿瘤向前上方发展压迫视交叉，多数为颞侧偏盲或双颞侧上方偏盲。 （3）海绵窦综合征：肿瘤向侧方发展，压迫第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ对颅神经，引起上睑下垂、眼外肌麻痹和复视。 （4）下丘脑综合征：肿瘤向上方发展，影响下丘脑可导致尿崩症、睡眠异常、体温调节障碍、饮食异常、性格改变。 （5）如肿瘤破坏鞍底可导致脑脊液鼻漏。 （6）垂体卒中：瘤体内出血、坏死导致。 起病急骤，剧烈头痛，并迅速出现不同程度的视力减退，严重者可在数小时内双目失明，常伴眼外肌麻痹，可出现神志模糊、定向力障碍、颈项强直甚至突然昏迷。 辅助检查 1. 激素测定： 由于不同的功能腺瘤分泌的垂体激素不同，相应的垂体激素分泌情况各异，具体详见各有关章节。 评估腺垂体内分泌功能检查结果时要考虑到以下几个因素：①腺垂体激素都是呈脉冲式分泌和释放的；②影响腺垂体激素分泌的因素较多（尤其是PRL），分别有抽取血标本的时间，是否进食，有无应激，睡眠状态还是觉醒状态，年龄及生长发育阶段，药物影响等；③怀疑某一垂体激素分泌异常时应同时全面检测其他腺垂体激素，必要时考虑作动态试验，如节律试验，激素的兴奋和抑制试验，以协助诊断，同时应注意功能检查和影像学检查必须结合才能作出正确诊断，两者具有同等重要性；④有无靶腺激素水平变化及相应的临床症状，解释某个腺垂体激素水平的变化，必须把它作为下丘脑-垂体-靶腺轴中的一个环节进行整体分析；⑤由于腺垂体激素正常值范围在各实验室因所使用的检测方法不同等原因而不完全一致，因此结果的解释只能依据所作实验室提供的正常参考值范围；⑥血循环中腺垂体激素组分的不均一性可以造成其免疫活性和生物活性不完全一致，导致实验室检查与临床表现不符。⑦激素值与腺瘤的大小及临床症状未必平行，后者取决于病程的长短、 激素的类型、瘤体有无退行性变和囊性变以及其他影响激素活性的物质等。 2. 影像学检查 （1）MRI：垂体瘤的影像学检查宜首选MRI，因其敏感，能更好地显示肿瘤及其与周围组织的解剖关系。可以区分视交叉和蝶鞍隔膜，清楚显示脑血管及垂体肿瘤是否侵犯海绵窦和蝶窦、垂体柄是否受压等情况，MRI比CT检查更容易发现小的病变。MRI检查的不足是它不能像CT一样能显示鞍底骨质破坏征象以及软组织钙化影。 垂体微腺瘤在T1加权像表现为一圆形低密度信号影，而在T2-加权像则为高密度信号影，垂体柄一般偏离肿瘤侧。大腺瘤常和正常腺组织的密度信号相近，其内多含有出血灶或囊肿。MRI常用Gd-DTPA（钆-二亚乙基三胺五乙酸）作增强显影检查，最好做动态增强扫描，能极大地提高垂体瘤的检出率.。正常垂体组织在约30min后可出现增强显影，腺瘤出现增强显影的时间不但很慢，而且较持久。腺垂体内出血征象在MRI检查时可因出血时间长久和血脑屏障的破坏程度显示不同特点。1周以内的急性出血灶由于含有脱氧血红蛋白在T1加权像其密度信号和腺垂体一致，在T2加权像呈现低密度信号影。由于从周边往中心逐渐形成高铁血红蛋白，1至4周内的亚急性出血灶在T1加权像和T2加权像均为高密度信号影。4周以上的慢性出血灶在T1加权像和T2加权像均为均匀一致的高密度信号影，其周围有一圈由含铁血黄素形成的低密度环影。正常人视交叉80%位于垂体窝的正上方且MRI显示较为清楚。海绵窦位于垂体两侧并与腺垂体密度信号相近。其内有第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ对颅神经及第Ⅴ对颅神经的第1支和第2支，它们的密度信号强度均低于腺垂体。海绵窦内的类圆形信号缺失区即是位于其内的颈内动脉。MRI的不足是不能显示骨质破坏和组织钙化。 （2）CT：常规5mm分层的CT扫描仅能发现较大的垂体占位病变。高分辨率多薄层（1.5mm）冠状位重建CT在增强扫描检查时可发现较小的垂体瘤。中枢性尿崩症患者垂体后叶可不呈高密度影。下丘脑漏斗部位于视交叉后面。 （3）X线平片：较大时平片可见蝶鞍扩大、蝶鞍的各个直径均增大、鞍壁变薄、鞍底下移、鞍背骨质破坏，前后床突变细而使鞍口扩大。侧位片见双鞍底。 （4）应用于鞍区疾病的放射性核素显像技术也发展迅速，如正电子断层扫描（PET）、111铟-二乙烯三戊乙酸-奥曲肽（111In-DTPA-octreotide）扫描以及123碘-酪氨酸-奥曲肽（123I-Tyr-octreotide）扫描已开始用于临床垂体瘤的诊断。 3. 其他检查 垂体瘤的特殊检查主要指眼科检查。眼科检查包括视野检查、视力检查和眼球活动度检查。肿瘤压迫视交叉或视束、视神经时可引起视野缺损，或伴有视力下降。垂体肿瘤侵犯两侧海绵窦时可引起眼球活动障碍、复视、上眼睑下垂等（海绵窦综合征），动眼神经最常受累。垂体瘤患者常出现颅神经受压的表现。第Ⅰ对至第Ⅵ对颅神经均可受累，必要时尚须进行嗅觉检查及面部感觉检查。如肿瘤破裂出血、累及蛛网膜下腔，脑脊液检查也有助于病情的判断。 岩下窦静脉采血标本检测血浆ACTH水平，并与周围静脉的血浆ACTH水平作一比值。如比值大于2则提示为垂体ACTH瘤；如比值<1应考虑为异位ACTH综合征。这种静脉插管测ACTH浓度梯度的方法有助于ACTH瘤的确诊，是皮质醇增多症病因的鉴别诊断手段之一。鉴别诊断 垂体瘤的诊断应主要与以下几种疾病进行鉴别：垂体增生、炎症（(感染性、非感染性）)，肿瘤、其他。 1. 增生： （1）代偿性：甲状腺功能低下，肾上腺皮质功能低下造成垂体增生 ．特别是甲状腺功能低下所引起的垂体增生。患者有典型的甲减表现，甲状腺功能检查示TSH明显升高，FT4明显降低。MRI检查可见垂体均匀增大，增强扫描后均匀强化。当补充甲状腺激素后，垂体增生现象很快消失． （2）生理性：青春发育期生长激素细胞分泌活跃，孩子有暂时的嘴唇变厚，手脚比例大。怀孕及哺乳期的妇女，PRL分泌增多，出现血清PRL增高，孕妇有泌乳和暂时闭经。该时期MRI检查可见垂体增大。 （3）药物性：以治疗精神性疾病的镇静安眠药物最为明显。 2. 肿瘤： （1）颅咽管瘤：可发生于各种年龄，以儿童及青少年多见。除视力和视野障碍外，还有生长发育停滞，性器官不发育，肥胖和尿崩等垂体功能减低和丘脑下部受累的表现，体积大的肿瘤出现颅内压增高症状。影像学表现多数病例肿瘤有囊变，钙化。肿瘤多主题主体位于鞍上，垂体组织在鞍内底部。 （2）生殖细胞瘤：又称异位松果体瘤，多发生在儿童，病情发展快，临床症状明显，常有尿崩症，性早熟，消瘦，有的有腺垂体功能减退。影像学表现病变多位于鞍上，增强效果明显。部分患者有血hCG，脑脊液hCG的升高，对放疗敏感。 （3）鞍结节脑膜瘤：多发生在中年人，，病情进展缓慢，初发症状为进行性视力减退伴有不规则的视野缺损，头痛，内分泌功能异常不明显。常仅有垂体柄受压引起的轻度高PRL血症，临床上易误诊为无功能垂体腺瘤。影像学表现肿瘤形态规则，增强效果明显，肿瘤位于鞍上，垂体组织在鞍底。 （4）视神经胶质瘤：多见于儿童，尤以女孩多见。视力改变常先发生于一侧，视力丧失发展较快。患者可有突眼，但无内分泌功能障碍。蝶鞍正常，影像学表现病变多位于鞍上，病变边界不清，为混杂信号，增强效果不明显。视神经孔扩大。 另外，垂体瘤还需与颗粒细胞瘤、垂体转移癌、淋巴瘤、错构瘤、神经鞘瘤、畸胎瘤等鉴别。 3. 炎症： 1）淋巴细胞性垂体炎：本病多见于育龄期女性，病因未明，可能为病毒引起的自身免疫性疾病。尿崩症为主要临床表现。部分伴有垂体功能低下。影像学表现垂体柄明显增粗。垂体组织不同程度地增大。 2）垂体脓肿：反复发热，头痛，视力减退明显，同时可伴有其它颅神经受损，一般病情发展迅速。影像学表现病变体积一般不大，与临床症状不相符。蝶鞍周遍软组织结构强化明显。 3）嗜酸性肉芽肿：典型表现包括突眼、尿崩症和颅骨缺损。症状近似垂体脓肿，而且发展更快，除头痛，视力减退外，多伴有垂体功能低下。MRI常可见下丘脑异常信号，垂体后叶正常高信号消失（中枢性尿崩症），病变呈长T1长T2信号，通常明显强化，．。病变累及范围广泛，例如鞍内，蝶窦内，鞍上，前中后颅等部位。影像学表现病变周边硬膜强化明显。 4）霉菌性炎症：症状近似垂体脓肿，多有长期使用激素和抗生素史。部分病例其它颅神经受损。 5）结核性脑膜炎：青年或儿童，头痛，发热，有脑膜炎史，影像学显示有粘连性脑积水。4. 其他： 垂体腺瘤还需和另一些疾病相鉴别，如空泡蝶鞍综合征、鞍上生殖细胞瘤、垂体转移癌、颈内动脉瘤等。 药物治疗 垂体腺瘤药物治疗的临床应用较为成熟的是PRL瘤和GH瘤。以溴隐亭为代表的一类多巴胺D2受体激动剂已成为PRL瘤的首选治疗。其他腺瘤药物治疗的疗效尚不肯定，主要依靠手术切除和放射治疗。药物治疗主要适用于有手术禁忌证或术前 术后需要辅助治疗的病人。 以下主要就多巴胺激动剂、生长抑素类似物、GH受体拮抗剂重点说明。 （1）溴隐亭（bromocriptine） 是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物，为多巴胺受体激动剂，能有效抑制PRL的分泌，并能部分抑制GH的释放。女性病人服药2周后溢乳可减少，服药约2个月后可恢复正常月经，并且可以排卵及受孕。男性病人服药3个月后血睾酮浓度增加，1年内恢复正常，精子数目增多。溴隐亭不但可降低PRL水平，并且可缩小肿瘤，使病人头痛减轻，视野缺损改善。溴隐亭的缺点为停药后肿瘤易复发。其副作用较轻，有恶心、呕吐、乏力、直立性低血压等。只要患者对溴隐亭不过敏，并能耐受，任何PRL瘤患者均适合使用，其它原因引起的高PRL血症同样可以使用。 （2）生长抑素类似物 目前，生长抑素类似物主要有短效和长效两大类。前者主要有奥曲肽，后者则主要有善得定-长效释放制剂和兰乐肽-缓释制剂。其中，奥曲肽第一个应用于临床。 长效制剂与奥曲肽相比 ，半衰期大为延长 ，可以在较长时间内使病人体内的生长抑素类似物维持在治疗水平，更适于病人的长期使用。善得定-长效释放制剂使用剂量一般为20-40mg/30d，相当于奥曲肽750-1250ug/d，zui最近也有研究表明，其给药频率即使降到每6周一次也完全可以满足治疗要求。 兰乐肽- 缓释制剂有两种，Somatuline LA是每10-14d，皮下注射30mg，Somatuline Autogel只要每月皮下注射一次即可，并且疗效与与奥曲肽大致相当。 其给药频率即使降到每6周一次也完全可以满足治疗要求。 兰乐肽- 缓释制剂有两种，Somatuline LA是每10-14d，皮下注射30mg，Somatuline Autogel只要每月皮下注射一次即可，并且疗效与与奥曲肽大致相当。 在肢端肥大症的药物治疗过程中，生长抑素类似物主要在以下阶段发挥作用：①.首选治疗：适用于出现并发症，代谢紊乱严重，不适于手术或恐惧手术治疗的患者。②.术前预先治疗：目的是缩小肿瘤体积，为手术完全切除肿瘤创造条件，提高手术疗效。③.术后辅助治疗：适用于术后GH水平仍然未达标的患者。④.放疗后过渡治疗：放疗后GH水平降低缓慢，在这期间，生长抑素类似物可以作为过渡治疗。⑤. 并发症的治疗：生长激素受体拮抗剂。 （3）GH受体的拮抗剂 是近年来用于治疗GH腺瘤的一类新药，其代表药物是Pegvisomant。其与GH 受体的亲和力比GH高，半衰期也长，主要通过与GH竞争性结合GH受体来发挥作用。 已有的实验结果表明，Pegvisomant皮下注射 15-20mg/d，可使75-80% GH 腺瘤病人血清 IGF-I 恢复正常，并呈剂量依赖性. 。此外，目前主要用于手术治疗放疗效果不佳的病人。但也有报道显示，此药会导致病人出现无症状性肝细胞损伤，并使 1/5，的病人体内出现GH抗体和Pegvisomant抗体。作为一个新药，关于Pegvisomant的使用剂量 确切效应、安全性等还有待进一步观察。放射治疗 垂体放射治疗可阻止肿瘤进一步生长并最终使分泌增多的激素水平下降。放疗取得疗效的时间较长，不象手术治疗那样较快地使肿瘤缩小和激素水平恢复正常。放射治疗的类型较多，常规外照射，适形或调强外照射，立体定向放射治疗（stereotactic conformal radiotherapy, SCRT），和质子外照射等。 近年由于在照射部位，照射总量和单次剂量的精确估计、安排等方面都大大地减少了误差，保证了放射治疗的效果。常规垂体放疗原则上不单独使用，常与手术或药物配合应用，手术切除不彻底者以及术后复发者可考虑垂体放疗。因为大腺瘤如切除不彻底易致肿瘤复发，而再次进行手术治疗是很危险的，术后辅以放疗则可避免这种危险性。不允许手术治疗者也可考虑放疗与药物治疗联合应用。放疗并发症除垂体功能减退外，其余并不多见，这些并发症包括视交叉和（或）视神经及其它颅神经损害的表现（失明或眼肌麻痹）、大脑缺血、癫痫发作以及垂体或脑部恶变。术后辅以放疗者垂体功能减退症出现的可能性更大。腺垂体功能减退症在放疗后很长一段时间内仍可发生，因此应监测放疗后患者的腺垂体内分泌功能状态，以便及时给予相应HRT。
