上海市曙光医院东院血液科科普号

原发性免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia，ITP),即原来称为特发性血小板减少性紫癜，是血液科常见疾病，可发生于成人及儿童，临床最常见的症状是以持续性血小板减少为特征，伴有不同程度的出血，目前认识到大部分病例无出血或仅有少量出血，常规一线治疗对于这类患者或效果不佳或需依赖大剂量激素才能稳定在安全范围，而一些新投入临床使用的药物，如CD20单抗（美罗华）或TPO受体激动剂因为其高昂的费用无法大面积推广，病程迁延，治疗棘手，其中约有20%～25%最终转变为慢性ITP(chronicimmune thrombocytopenia，CITP)或难治性ITP(refractory immune thrombocytopenia，RITP)[1]。本病属中医 “血证”、“衄血”、“葡萄疫”、“发斑”等范畴，多由外感及内伤等原因导致热毒内蕴，迫血妄行；或肝郁化热，血失所藏；或肾阴不足，虚火上炎；或心脾劳损，气不摄血而发病。《景岳全书·血证》：“血本阴精，不宜动也，而动则为病；营气，不易损也，而损则为病。盖动者多因于火，火盛则逼血妄行；损者多由于气，气伤则血无以存”、“血动之由，惟火惟气耳”。《医宗金鉴·杂病心法要诀》对虚劳做了系统描述：“虚者，阴阳、气血、营卫、精神、骨髓、津液不足是也；损者，外而皮、脉、筋、骨，内而肺、心、脾、肝、肾消损也。成劳者，谓虚损日久，留连不愈，而成五劳、七伤、六极也。” 在临床诊疗的病患中，急性期往往出血症状较重，此时辩证治疗多突出“火”与“气”，但无论是“火盛”还是“气伤”，都和五脏功能的失衡相关；慢性期患者虚损的症状较突出，辩证时病机可考虑归属 “虚劳”，治疗上注重五脏的补益；因此在疾病辨证施治的过程中，均围绕五脏的虚与实展开。一、“五脏”的功能失衡与血小板减少脾主运化，为气血生化之源，气血是构成和维持人体生命活动的基本物质，脾胃运化正常是维持气血充盛的保证，唐容川在《血证论》中明确指出血证的病因、病机、病位在脾，其治亦在脾。如谓：“经云‘脾统血’，血之运行上下，全赖乎脾，脾阳虚则不能统血。”脾为中土，主运化水谷；脾有统血之功，使血运行于脉中，而不致外溢，脾气虚损，统摄血液循行不力，气不摄血，则血不归经，溢于上则鼻衄、齿衄，泛于肌肤见紫癜，渗于下则尿血、便血。《灵枢经脉》载：“人始生，先成精，精成而脑髓生，骨为干，脉为营，……血气乃行。”可知血气之成始于精，而“肾藏精”。《素问五运行大论》云：“肾生骨髓”，可见血气之成始于精，而肾藏五脏六腑之精气，主骨生髓。《素问生气通天论》载：“骨髓坚固，气血皆从”，反映精髓化生血液的造血作用主要取决于肾的功能状态，而肾中阳气乃血液生化之原动力，可见脏腑虚损，尤以肾虚为关键。“所谓五脏之伤，穷必及肾”，肾精不足则生化无源，肾阴不足则虚火内盛，灼伤络脉，肾中阳气亏虚则推动无力，脏腑功能衰竭。本病慢性期或由于长期药物治疗的毒副作用，或由于反复发作，使得脏腑机能受损，阴阳失调，气血不足，尤以脾肾气虚为主，因气属阳，气虚日久致脾肾阳虚，温煦失职，脏腑功能低下，无力化生气血，且统摄无权而出血；或有肾阴不足，水不涵木，肝肾阴虚，虚火灼伤络脉而见出血。肝既能藏有形之血，又能疏泄无形之气。《灵枢本神》载：“肝藏血”，肝职司血液的储藏与调节，全身各器官组织功能的供血、血液分布及调节与肝有关，多余者藏之，不足者补充之。肝主疏泄，调节气机，保持人体气机正常升降出入，脏腑的功能离不开气的运动变化，气血的流通、精气的敷布都必须通过气机的升降出入才能实现，因此肝对于维持人体脏腑经络组织器官的生理功能具有重要的作用和意义。肝失疏泄，气郁化火；肝阳亢盛，相火妄动；肝虚藏血失职；均可导致出血症状。心为君主之官，心主血脉，推动血液运行以营养全身，脾主运化，为气血生化之源，主统血，裹护血液循经而行，内溉五脏六腑，外濡四肢百骸，周流不息，奉养全身，既不溢于脉外，又不停滞瘀阻，心与脾之间的关系主要表现在血液生成方面的相互为用及血液运行方面的相互协同，若劳倦、忧思过度，损伤心脾则易致气血亏虚，使心脾失其主血、统血功能，导致血液不行常道而溢出脉外。肺主卫气宣发，外合皮毛；肺卫气虚，肌表不固，容易招致外邪侵入；入里化热，则血热妄行。尤其多见于长期使用糖皮质激素等免疫抑制剂的患者，平素体质虚弱，容易外感，这也往往是临床疾病加重或反复的主要诱发因素。二、从“五脏“论治免疫性血小板减少症ITP的中医治疗根据临床特点可分为急性期和慢性期，两者症状主诉有所不同，治疗原则不同，侧重的脏腑也均有不同。急性期患者可见新出现的出血症状，或原有轻微出血，症状突然加重，治疗上以加强止血，减轻出血症状为主。出血辩证归于气和火，又分虚实两端；同时又都离不开心、肝、脾、肺、肾五脏。“火盛”须分实火和虚火，实火多责之于肝，虚火多问之于肾。实证多见全身出现青紫斑点或斑块，尤以胸腹为多，或伴有鼻出血、牙龈出血，发热，口渴，舌红，苔厚。治宜清肝火、泄肝热，选用清热凉血止血的药物为主，方选犀角地黄汤加减：药用水牛角代犀角、生地、牡丹皮、赤芍、大青叶、蒲公英等；夹杂胃火上炎，灼伤络脉，见齿衄，加用黄芩、生石膏、升麻；夹杂心火亢盛，见心烦易怒，加用黄连、栀子、连翘。虚证多由于反复使用激素，或长期使用激素，日久耗损阴津,皮肤青紫斑点时发时止,常有齿龈及鼻出血,心烦口渴,颧红潮热或手足心热,舌红少苔,脉细数。治宜补肾阴、降虚火,选用滋阴宁血止血的药物为主。以六味地黄丸加减，生地、丹皮、龟板、鳖甲、玄参、知母、黄柏、女贞子、旱莲草等。“气伤”以虚证为主，气为血帅，气虚则统血无力，血溢络外，见出血症状，脾为中土，主运化水谷；脾有统血之功，使血运行于脉中，而不致外溢，脾气虚则摄血无力，血不归经，溢于上则鼻衄，泛于于肌表见紫癜，故“气伤”多责之于脾，病人多伴见体倦无力、食少懒言、脉细舌淡，一派脾气虚象，孙思邈说:“荣气虚散,血亦错行。”由此可见此型以脾气虚为本，治宜健脾益气、统血归经法，方选归脾汤加减，黄芪、白术、茯苓、党参、当归、远志、升麻、龙骨、牡蛎、炙甘草等。在止血药物的选用上，注重止血不留瘀，可选用茜草、荷叶、藕节、仙鹤草等。此期患者临床多由于各种感染诱发，多见感冒等呼吸道感染使血小板减少、临床症状加重，故临证时，可在辨证论治的基础上，适当加用具有抗病毒作用的清热解毒中草药，则疗效更佳。慢性期ITP患者病情缠绵，出血症状多不重，患者多以乏力、面黄，口干、手足心热、腰膝酸软等虚损症状为主要临床表现，同时可伴见皮肤紫斑隐隐，或有齿衄等轻微出血症状，治疗上当从五脏辨证施治，注重脾肾，不忘调肝，兼顾心肺，以减少诱因，预防出血，促进血小板生成为主。患者如多见神疲乏力，头晕目眩，面色苍白或萎黄，不欲饮食，舌质淡，脉细弱；因气为血帅，气行则血行，气止则血止，气血相倚犹如阴阳相互维系，气行失常，必导致血不归经而外溢；多采用健脾益气、养血止血法，方药以八珍汤加减；若少气懒言，心神不宁，夜寐不安，治疗上可采用补益心脾、养心安神的治疗原则，以归脾汤为主方加减。患者伴有发脱齿摇，腰膝痿软，虚火上炎可见心烦口渴，颧红潮热或手足心热，证属肾精不足，临床多用滋肾填精益髓之法，方药以左归丸加减；病程迁延，阴损及阳，以至脾肾阳虚，此时治疗重在温补脾肾，促进气血化生，以治其本，多用温补之品，尤重肾阳，不吝血肉有情之品；在临证中用桂附地黄丸合龟鹿二仙胶加减治疗本病脾肾阳虚型。慢性期患者病程较久，或长期使用免疫抑制剂，如糖皮质激素等，体质亏虚易外感，多以呼吸道感染为主，治疗中可兼顾补益肺脾之气，调荣卫，固表而外有所卫，固里而内有所据，“正气存内，邪不可干” ，以传统方剂玉屏风散为方意，常可取得一定疗效。同时在治疗过程中注重调肝，即或舒肝理气，或养血柔肝，使气机升降出入正常，使补而不滞，以防郁而化热，或伤阴或助火，加重出血症状。综上所述，脾为枢，健脾为要, 脾为中脏，调周身气血，沟通上下，是为枢；肾为根，肾元久虚，则无以煦养周身脏腑，气血无以生化，形成恶性循环；根于肾，兼治脾，是为正治；肝为使，调肝增效, 肝即为使，沟通周身气机，令诸脏条达，生化有常，气机的调畅离不开肝的疏泄功能，没有肝之疏泄，没有气机的正常升降出入，脾肾就不能完成生理功能，也不能产生气血和肾精。而肝的正常生理功能又必需肾水的涵养，营血的濡养，肺金的制约，脾土的承载，达到五脏协调，阴平阳秘，气血冲和。三、“五脏”辨证与现代医学发病机理相合近年来对本病的发病机制有了进一步的了解，越来越多的证据表明，ITP是一种异质性疾病，其发病机制既包括体液免疫的紊乱，也包括细胞免疫的失调 [2、3］。研究表明，Th1/Th2细胞的平衡失调与ITP的发生发展有关，而慢性ITP患者存在Th1/Th2比例失调［4］；ITP病情严重患者和抗血小板糖蛋白抗体阳性患者外周血中具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群-CD4+CD25+T调节细胞（Treg）的数量显著降低，病情缓解或脾切除的患者CD4+CD25+Treg的数量则显著升高[5]。同时通过对血小板生成的研究发现，大多数ITP患者血小板的“周转率”正常或下降，提示ITP发病机制中存在血小板生成不足，这一现象得到了骨髓形态学研究的支持，尽管ITP患者骨髓巨核细胞数正常或增加，但分类以产板前巨核细胞为主，其生成血小板的能力显著低下，这在C/RITP中尤为明显，随着对ITP发病机制中血小板生发功能的研究进展，临床上逐渐将促进血小板生成作为C/RITP治疗的方向之一［6］。本病存在免疫失衡现象，既有抗体活跃也有免疫缺陷，同时还有生成能力低下，单纯定位于免疫抑制治疗有所欠缺，中医辨证论治的特点正好弥补了西医免疫抑制剂单纯抑制为主的治疗思路，也更符合疾病的发病特点及其病理机制。大量的临床及基础实验研究提示肾、脾和机体的免疫功能有关，健脾补肾的药物具有调整免疫功能，能改善免疫缺陷状态[7、8]。“精血同源”、“精血互化”，《内经》强调：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”提示中医补肾药物，尤其是具有填精益髓作用的药物，具有促进骨髓造血的作用。现代药理作用提示补肾药物作用于垂体-肾上腺系统，可以增强肾上腺皮质功能或具有肾上腺皮质激素样作用，而没有激素的副作用[9-11]。因此，中药治疗的系统性更符合目前疾病的发病机理，中药治疗的安全性同时也减少了传统治疗带来的并发症，从而佐证了中医药在原发性血小板减少症治疗中的疗效及临床应用的前途。综上所述，目前本病常规使用药物存在着不同程度毒副反应，或因费用昂贵无法推广应用，中医药治疗通过在疾病不同阶段，根据症状主诉不同，制定不同治疗目标，辩证治疗时侧重不同的五脏，从而达到较理想的治疗效果。因此遵循中医理论,充分利用现代科学的先进技术,寻找中西医结合的契入点，开展中西医结合治疗ITP的临床和实验研究,发挥中西医各自的优势将成为目前主要目标。

AA诊断标准血细胞减少：以下条件至少满足两项：a. Hb <10 g/l;b. 血小板<100×109/Lc. 嗜中性粒细胞<1.5×109/L骨髓增生低下a. 造血组织< 25% 或25-50% ，伴有 < 30% 剩余的造血细胞。b. 造血组织被脂肪细胞取代，无异常细胞的侵润或间质增加。重型再障和非重型再障鉴别重型再障的Camitta标准，满足以下3个条件中的2项：中性粒细胞<0.5 ×109/L,血小板 < 20 ×109/L网织红细胞 < 20 ×109/L免疫抑制治疗 重型再障和依赖输血的非重型再障联合使用ATG和环孢素重型再障的有效率（以不依赖输血确定）在6个月是60-70%3-4年内总体生存率65-70%免疫抑制治疗复发的风险是30-40% 随着延长使用环孢素超过6个月，复发减少了。在26-62%患者观察到对环孢素依赖，需要长期的药物维持。免疫抑制治疗并发症在免疫抑制治疗后，发展为溶血的PNH、MDS/ AML或实体肿瘤的可能性分别是10%，8%和11% 。无血管性坏死可能导致严重的疾病，因此，应该给予尽可能小剂量的氢化泼尼松预防血清病。每天加用G-CSF 3-4月促使中性粒细胞恢复。对儿童而言，大剂量使用G-CSF或延长使用免疫抑制治疗，都是7号单倍染色体MDS/AML发生的危险因素，但对成人没有影响。除了临床试验外，目前不推荐ATG和环孢素应用时常规加用G-CSF。免疫抑制治疗失败ATG和环孢素治疗无效（或复发）的治疗选择 马ATG作为第二疗程，仍有50-60%患者有效 。第二疗程的ATG种类的选择，取决于之前的疗程是否有严重的反应、每个中心的习惯和药物的供给。 给予第三疗程的ATG是否有益？英国的回顾性研究显示，在第一或第二疗程的ATG有效但复发的7位患者，第三疗程仍有反应。前两个疗程难治的11位患者中仅有2例观察到短暂的反应。对于复发的患者采用第三疗程的ATG是有效的，说明这些患者需要某种形式维持免疫抑制，以抑制对造血系统持续的免疫攻击。难治性患者需要考虑选择其他治疗。使用ATG有年龄的上限吗？ 老年患者对ATG有相似的反应，但是老年患者感染和出血的危险增高，使得生存率较低。 小剂量的ATG（5mg/kg，1/3标准剂量）不足以达到和标准剂量相似的反应率 大于60岁患者，需要谨慎的临床评估。一般不考虑应用于80岁以上的患者免疫抑制治疗无效的原因再障的非免疫途径误诊免疫攻击的干细胞储备衰竭如果免疫攻击持续存在，免疫抑制不足。联用其他免疫抑制药物霉酚酸酯 大剂量环磷酰胺 阿仑单抗重组的人抗IL-2抗体（daclizu- mab） 大剂量环磷酰胺无干细胞支持可诱导再障持续缓解，但是与标准的免疫抑制治疗相比，其引起的血细胞恢复缓慢和侵袭性真菌感染高发率又限制其广泛地使用。在对一个或多疗程ATG为基础的方案或单用环孢素无反应的17例患者治疗中，53%达到不依赖输血，在29个月的中位随访期内生存率为59%。环磷酰胺所产生的强免疫抑制不能防止2例患者后期的克隆异常，不能在所有受影响的患者中根除PNH克隆。再障妊娠的治疗 再障的发生也许和妊娠相关，妊娠终止后自发缓解 免疫抑制治疗超过三分之一的妊娠患者再障复发。妊娠复发再障的治疗也许需要更多地输血支持治疗，同时增加了对红细胞、HLA和血小板抗原的同种异体免疫。 环孢素的治疗在再障的妊娠期间可以考虑。妊娠期间ATG很少使用骨髓移植后妊娠不会导致再障复发 再障的生活质量骨髓移植和免疫抑制治疗的总体生存率相似免疫抑制治疗的患者有较长时间不良表现： 药物毒性综合征 依赖输血 部分缓解 继发克隆失调骨髓移植有长期的无药缓解和无症状期 重型AA治疗（一）≤40岁患者有HLA相合的同胞或HLA匹配的无关供者：选择造血干细胞移植无HLA相合的同胞或HLA匹配的无关供者：a. ATG/ALG+CSAb. CSA重型AA治疗（二）>40岁患者 ATG/ALG+CSACSA 重型AA治疗（三）IST治疗失败患者（前期治疗后4个月评估）有HLA相合的同胞或HLA匹配的无关供者：选择造血干细胞移植无HLA相合的同胞或HLA匹配的无关供者：a. 单倍体+脐血移植b. 其他免疫抑制剂c. 支持治疗非重型AA治疗依赖红细胞或/和血小板输注a. ATG/ALG+CSAb. CSAc. 雄性激素d. IST无效患者：造血干细胞移植非依赖红细胞或/和血小板输注a. CSAb. 雄性激素

ITP定义 ITP系PLT免疫性破坏致血小板减少出血性疾病。以广泛皮肤、粘膜或内脏出血，PLT减少，巨核细胞发育成熟障碍,PLT寿命缩短及PLT抗体出现为特征ITP病因及发病机理感染：80%的急性ITP病前有呼吸道感染史慢性ITP常因感染而病情加重病毒感染后ITP,其病毒抗体或IC（+），且与PLT相关ITP病因及发病机理免疫因素：感染不能直接导致ITP发病，免疫是重要原因ITP患者血浆中存在PLT抗体正常人PLT输入ITP患者—生存期↓ITP的PLT输入正常人—生存期正常ITP病因及发病机理80%ITP血中有PAIg,多为IgG，也有IgM、补体；抗体可作用于PLT.（寿命缩短）和巨核细胞（成熟障碍）激素、血浆置换、静脉丙球有效ITP病因及发病机理肝脾作用：正常PLT寿命7-9天脾是PAIg的产生部位PLT+PAIg在脾清除，PLT寿命明显缩短重症可有肝的破环作用雌激素：女性多见遗传因素：HLA-DRW9、DQW3与ITP密切相关ITP临床表现广泛皮肤、粘膜或内脏出血表浅：皮肤、鼻衄、牙龈出血、口腔血疱内脏：便血、血尿、咯血、颅内出血。可有脾 脏肿大临床表现1：皮肤紫癜、关节血肿临床表现2：皮肤瘀斑、出血点分 型ITP实验室检查BPC↓，PLT体积大BT↑，毛细血管脆性↑，CRT不良 凝血检查正常BM：巨核C增多，有成熟障碍（体积小颗粒少，幼巨↑），产板巨↓PAIgG(+),PAC3(+) ITP治疗现状一线治疗: 糖皮质激素二线治疗: 脾切除抢救: 血小板输注、IVIgs其他： HD IVIg 、anti-D 、VCR/VDS、Azathioprine、CTX、MMF 、CSA、、rhTPO、利妥昔单抗等

从正虚瘀结论治骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病初探骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MD/MPD，myelodysplastic/ myeloproliferative disease) 是2001年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类中新设立的一大类髓系肿瘤，作为克隆性造血干细胞疾病，其临床、血液学具有骨髓增生异常(MD)和慢性骨髓增殖性疾病(cMPD)双重特点,即骨髓中髓系细胞1系或2系具有MDS的病态造血现象和凋亡过度,这种发育异常且为无效造血，导致外周血中该系细胞减少且形态异常，又有cMPD的髓系(粒、单、红、巨核系)一系或多系细胞的过度增殖且为有效造血,引起外周血该系血细胞增多伴有或不伴有发育异常。常见症状有疲乏无力、贫血、食欲不振、消瘦、腹部不适、左上腹胀满、盗汗、低热等，同时有肝脾肿大明显。其中慢性粒-单核细胞白血病及不典型慢性髓系白血病主要发生于老年人，中位发病年龄65-75岁，中位生存期多为20-40个月，后者预后更差，治疗上目前尚无满意的治疗方法。[1]、[2]1. 理论渊源祖国医学对MD/MPD没有对应的病名描述，但通过回溯文献，其相关主诉均分别与祖国医学中的一些疾病描述相似。如贫血继发的神疲乏力，头晕心慌，食欲不振等，与祖国医学中的“虚损”、“虚劳”等描述相同。如早在《素问·通评虚实论》所谓:“精气夺则虚。”其临床表现如《素问·玉机真藏论》记载：“脉细、皮寒、气少、泄利前后、饮食不入，此谓五虚。” 而《难经》的创立“五损”之说，载曰:“一损损于皮毛，皮聚而毛落；二损损于血脉，血脉虚少，不能荣于五脏六腑；三损损于肌肉，肌肉消瘦，饮食不为肌肤；四损损于筋，筋缓不能自收持；五损损于骨，骨痿不能起于床……”，至明代方隅《医林绳墨》提及：“虚者，气血之空虚也；损者，脏腑之坏损也”；“阳虚多痼冷，阴虚多积热”。而对其治疗更是在《素问》“三部九候论”、“至真要大论”中提出：“虚则补之”、“劳则温之”、“损则温之”等治疗原则。《难经》创立“五难”之说，“十四难”提出“损其肺者，益其气；损其心者，调其营卫；损其脾者，调其饮食，适寒温；损其肝者，缓其中；损其肾者，益其精”。其疾病过程中同时又可见细胞增殖引起的低热盗汗，肝脾肿大等症状，症同祖国医学的“血瘀”、“癥瘕”等，即为“营气过盛”的血实证，可以表现为“血瘀”、“内蒸”、“癥积”等病理现象。血瘀之说始于《黄帝内经》，《灵枢》中的“恶血”即为瘀血最早的记载，《灵枢·百病始生》篇谓:“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣。”《灵枢·邪气脏腑病形》记载:“肝脉急甚者为恶言，微急为肥气，在胁下若覆杯。”后者对“肥气”的描写形象地指明了巨脾症的特征，《素问·五脏生成》提到:“有积气在心下，支月去，名曰肝痹。”也与临床肝脾肿大引起的左上腹不适，饱胀和牵引感症状相似，《诸病源候论》谓：“瘀久不消，则变成积聚癥瘕也。”；“积者，脏病也，阴气所生也。”；“积聚牵强，按之不能转动为癥。”《证治准绳》谓：“瘀血成块，坚而不移，名曰血癥。” 其治疗在《素问·阴阳应象大论》载：“血实宜决之”、“结者散之”、“留者攻之”。其意以疏导瘀阻，和其络脉，可使血气流畅。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》载：“血痹阴阳俱微”,提示阳气不足而阴血涩滞为痹，治疗上“针引阳气”，不独治血分，气行则血行，去其邪实以散血瘀。[3]如上所述，均为现代医家对MD/MPD疾病的认识提供了丰富的文献基础和诊疗思路，一些实用方剂也在临床应用中取得一定疗效。2. 临床应用疾病本身就是邪正相争的结果，邪是病邪，正是精气，所以中医有“邪气盛则实，精气夺则虚”。《素问·五常政大论》载：“经络以通，血气已从，复其不足，与众齐同”，即指出治血实应疏通血脉，除去血实；而血气虚衰，又应复其血气，从而平调阴阳。MD/MPD因其疾病本质，以及临床表现的双重性，病机为邪毒与营血相抟，结成癥瘕，故其治疗既要从虚劳脾肾精气论其不足，又有血实瘀结过盛之候，总以补虚化瘀为主旨，取法《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》：“五劳虚极羸瘦……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑。缓中补虚，大黄蟅虫丸主之。”立意在于化瘀通闭而又能滋血生血。临床症状多见：腹中结块，面色灰黯，形体羸瘦，午后低热盗汗，倦怠乏力，头晕耳鸣，动则心悸，胃纳不佳，夜寐一般，二便尚调。舌淡暗或紫，苔薄腻，脉细涩或弦细。四诊和参，病属祖国医学之瘀证，证属正虚瘀结。病由劳倦过度，肝脾失调，积之日久，瘀积更甚，可见癥块质硬，渐见增大；癥积不消以致中气大伤，脾胃受损，气血阴精耗伤，面色灰黯，形体羸瘦；脾虚不得运化水谷精微，以致气血生化乏源，心脉失养，肝木失养，清窍失养，四肢肌肉无以濡养，则有神疲乏力，心悸气短，头晕耳鸣；肝血亏虚，伤及肾阴，且邪毒潜伏于内，蒸腾血液，损其骨髓，发为内蒸；舌脉从之，均为气血亏虚，血瘀内结之象，病性虚实夹杂。治则化瘀散结，补虚消癥。方药：可选膈下逐瘀汤合三才封髓丹加减。药用当归、川芎、桃仁、赤芍、五灵脂、丹皮、玄胡活血化瘀，配合香附、乌药、枳壳调达肝脾、行气止痛；人参可改用太子参、甘草补脾缓中，与化瘀药物合用，益气以通络脉；扶正不离补养真阴，故有熟地、天冬；内有邪毒伏热，伤其精髓，用黄柏坚阴制火，佐砂仁行气宽中，取方意为得阴以秘阳，使水火既济，精归于肾，以精生血。在疾病进展时，可见热象起伏，身热不退，贫血加重，肝脾进行性肿大。若气虚为甚，佐大剂黄芪合当归，偏重补气，以气生血；血虚常责肾阴亏虚不能化血，用熟地、枸杞、山萸肉补养肾阴，赖阴精秘固则能生血，淮山药补脾生精，取其精血同源；阴损及阳，加用鹿角胶、龟板胶、菟丝子等阴阳互济，以生精血；若邪热内伏，可用蛇舌草、半枝莲、山豆根、大青叶等清解伏热；若真阴难复、伏热较甚，可加用生地、玄参、鳖甲、地骨皮滋阴降火；若腹中癥块增大，可合用鳖甲煎丸加黄药子、猫爪草、山慈菇、蛇六谷化瘀软坚，消补兼施；脾失健运，胃纳不佳，则可取陈皮、沉香曲、鸡内金等扶脾合中；夹有湿热阴亏，加用半夏、竹茹、石斛养阴利湿；若白细胞或血小板总数明显升高，外周血见幼稚细胞，则可加用西黄丸，牛黄解毒片等中成药。3. 临床病例 患者，女，51岁，自2004年起出现乏力不适，当时未重视，2005年因乏力明显加重，伴低热盗汗，4月1日至瑞金医院查WBC 9.6×10^9/L，Hb 75g/L，PLT1238×10^9/L，骨髓涂片：三系均见病态造血；病理：造血组织/脂肪组织：90/10；ALIP（+）；网纤++；染色体检查未见异常,BCR-ABL基因(-),考虑MD/MPD。4月13日予羟基脲1.0qd,Ara-c100mg×1日，干扰素 300万U/支qd治疗，2005.5.4血常规WBC2.5×10^9/L，Hb 129g/L，PLT 129×10^9/L，此后病情反复，白细胞波动于1.0～10×10^9/L，血红蛋白50～90g/L，血小板110～1200×10^9/L，间断应用羟基脲和干扰素， Hb小于60g/L则予输血支持，（06.8.30）血常规：WBC11.8×10^9/L，Hb83g/L， PLT1110×10^9/L，（06.9.8）复查骨穿：仍考虑MD/MPD。于06.9.12日起予以亚砷酸（10mg*14天）化疗，（06.9.23）血象WBC6.3×10^9/L，Hb70g/L，PLT935×10^9/L。后患者于门诊用干扰素300万U/支qod， 07年3月12日查血常规：WBC8.2×10^9/L，Hb56g/L，PLT744×10^9/L，予输血支持，症见：腹中结块（脾肋下四指），面色晦暗，形体羸瘦，午后低热盗汗，身疲乏力，头晕耳鸣，心悸气短，唇甲无华，食少纳呆，二便尚调。舌淡紫，苔薄腻，脉细涩。四诊和参，病属祖国医学之瘀证，证属正虚瘀结。患者病由劳倦过度，邪毒营血相抟，结积于内，可见癥块质硬增大；瘀毒内盛，耗伤气血，血气失荣，见面色晦暗，唇甲无华，身疲乏力，形体羸瘦；心神失养，则心悸气短，头晕耳鸣；脾失健运，则食少纳呆；邪毒内伏，阴血亏虚，见低热反复；舌脉从之，均为气血两虚，血瘀内结之象。治则补益气血，化瘀散结。药用：党参、白术、熟地、淮山药、当归、赤芍、三莪术、地鳖虫、白花蛇舌草、重楼、黄药子、半枝莲、大青叶等，方用一月，症状大为缓解，守方随症加减，干扰素300万U/支改为每周两次，停羟基脲等其它所有药物，未再输血，随访WBC在5.0×10^9/L左右，Hb在80g/L左右，PLT在400×10^9/L左右，中药未曾中断，半年前干扰素已减量每周1/4支（75万U），仍在门诊随访。4. 体会MD/MPD与急性白血病不同，病程相对较长，有一个正邪交争，相持的阶段，为中医药提供了一个能充分发挥自身整体调护，辨证施治特色的锲入时机；其又与MDS不同，血实症状更明显，也因其出血症状相对较少，中医药在活血化瘀，攻补兼施上的优势也能得到充分的发挥。当然本病辨其正虚，同时包含了气虚、血虚、阴虚的含义，在疾病的不同阶段各有所胜，而其之间又会相互转化，有时也是疾病进展的一种表现。瘀结主要体现了本病的另一特殊表现，瘀血邪毒积聚体内，进而耗伤气血阴精，《血证论》提出：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化机。”即瘀血不去，新血不生之意，故此当为诊治用药的主攻方向。现代药理研究证实益气养阴的药物能提高机体自身免疫功能，活血化瘀药具有调节免疫功能的作用，能改善免疫功能紊乱状态，增加红系祖细胞对红细胞生成素的敏感性，使红细胞增殖分化，辨证施治冀以扶正固本，增强机体自身抗肿瘤活力，杀伤肿瘤细胞，并改善贫血，使疾病得到缓解 [4]、[5]。正常情况下气血共同维持着人体的生命活动,若气血失调,气郁不舒,血行不畅,则可导致气滞血瘀,瘀结日久,必成瘕积聚。活血化瘀药物在血液病的使用局限于疾病本身特点，有无出血风险，考虑由于血瘀证虽然存在于疾病发展的各个不同阶段,但不同阶段具有不同程度的血瘀证存在,且活血化瘀类药又分为和血、活血、破血等不同种类[6], 临床用药应根据需要,辨证合理用药。而临床组方由多味药构成，许多单味药又含有多种的化学成份,这些成份如何发挥作用,哪种成份占首要地位及表现相应作用, 也是临床医师工作探索的一个方向。

中医药分期治疗MDS临证新得一、概述：骨髓增生异常综合征（简称MDS）是发生在多潜能造血干细胞阶段的异质性克隆性疾病，以造血细胞不可逆的数量和质量异常为特点，表现为贫血、感染或出血及较高的白血病转化率。作为血液系统的常见病，其发病率，临床检出率不断提高，近年来骨髓增生异常综合征(MDS)有临床回顾性研究，总体MDS转白率只有30％左右，多数MDS患者不是死于白血病，而是死于由于血细胞减少所致的感染、出血和输血相关疾病。其中贫血是MDS临床最常见表现，在MDS患者中长期输血对个人、家庭及社会经济负担，心理压力均尤为突出。根据WHO的分型标准，目前MDS可分为难治性贫血（RA），难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RA RS），难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)，RCMD伴环形铁粒幼细胞(RCMD-RS)，难治性贫血伴原始细胞增多-I(RARB-I)，难治性贫血伴原始细胞增多-II（RARB-II），5q-综合征及临床不能分类者。现代医学提出刺激造血，诱导分化，小剂量化疗，细胞因子，免疫调节治疗等多种治疗方法，但临床各型疗效差别较大。二、分期治疗：古代中医对本病并无专门论述，近10多年来中医已开始对本病的病因病机和治疗进行研究，尤其对本病的中西医结合治疗取得了一定的疗效。近代医家多将其归属中医“虚劳”，“急痨”，“血证”，“内伤发热”，“伏气温病”等范畴。其病因病机中医多认为先天禀赋不足，后天失养，情志失调，饮食不节，致脾肾两虚，生血之源枯竭，或外感六淫之邪，或因邪毒所伤，入里化热，灼伤血络，耗伤津液，致气阴两虚，瘀血内阻，而变症百出。疾病过程中还可见阴阳两虚，气不摄血，阳虚血脱及亡阴亡阳之危候。其病变在肾和脾，辨证虚证多见气血两虚，脾肾阳虚，肝肾阴虚；实证多见热毒炽盛，瘀血凝滞等型。近年来我们根据WHO对MDS的危险分级，以“精髓亏虚为本，邪毒内蕴相兼，正邪消长为轴”的发病机理，结合其发病特点及临床分型，对MDS进行分型分期治疗，临床取得一定疗效。临床治疗中我们发现MDS低危期患者多见脾肾亏虚致阴虚损阳，精血不化患者；中危期患者多见气阴亏虚日久致肝肾亏虚，热毒内伏患者；MDS高危期多见于气阴亏虚日久致瘀毒内结患者。（一）、低危期：临床诊断为MDS患者中，RCMD，RA，RAS等低危型，甚至部分中危-1型的患者，多无明显染色体变化或为良好型染色体，原始细胞<5%，临床特点以贫血为主，可伴有不规则发热，出血症状较轻，见面色萎黄或带灰黯，倦怠纳减，心悸头晕，腰脊酸软，两足萎软，时有发热，或手足心热，苔薄白，舌淡或有齿痕，脉细弱。中医辨证多属脾肾两虚，气阴亏虚，阴损及阳，精血不化。脾虚则气血生化乏源，见面色萎黄或带灰黯，倦怠纳减;肾藏精，主骨生髓，精血同源，肾虚则精髓无以充养，精髓不能化血则无以充养脏腑脉络，见腰脊酸软，两足萎软；气虚不能化精，血亏则心失所养，见心悸头晕；阴血不足，时有发热，或手足心热。治以益气养血，调补脾肾，填精益髓，方用生炙黄芪、党参、熟地、生地、当归、山萸肉、炒杜仲、淮牛膝、白术、生白芍、菟丝子、黄精、龟板胶、阿胶、香橼皮、黄芩等加减；甚者部分患者可出现神疲身倦，少气懒言，面色白光白，畏寒肢冷，纳差便溏，腰膝酸软，或面浮足肿，舌淡胖，舌苔白，脉沉细等症候。临床思辨当属脾肾阳虚之证，可附用仙灵脾、补骨脂、熟附块、鹿角片等温补肾阳药物，常能起到良效。此期希望能通过刺激正常残存造血干/祖细胞，从而提高血细胞数量，早日摆脱输血，提高生活质量。大量临床药理证实健脾补肾中药有促进骨髓干细胞和早期细胞的增殖分化，自我复制的作用，而中医中药通过整体辨证施治达到改善造血刺激因子和造血抑制因子的失衡，减少造血祖细胞凋亡，促进早期造血细胞增殖，分化的作用。（二）、中危期：中危期中大部分为RAEB，中危-2型患者，临床除见贫血之外，热型起伏，甚者高热不退，伴皮肤黏膜出血可见，原始细胞>5%，甚者外周血多见各型幼稚细胞，症除气阴两虚症状，尚可见鼻衄，刷牙时出血等，舌淡红，苔薄腻，脉弦。证属气阴不足，热毒内伏引动肝火，中医病机多以毒瘀为主，正气虚弱，气阴虚损，邪热内伏，侵入骨髓，久则消耗人体精血，导致机体精亏血少，脏腑虚损；热毒之邪自骨髓向外蒸发，浸淫诸脏，往往引动肝中伏火，内犯营血，损伤络脉见出血，多为虚实夹杂之证，所谓“邪气盛则实，精气夺则虚”，是MDS疾病过程中的重要转机时期，治拟健脾滋肾，清肝解毒，泄热止血，药用太子参、炒白术、生白芍、大生地、茜草根、丹皮、卷柏、生槐花、干茅根、炙甘草、茯苓、陈皮，加减水牛角、旱莲草、仙鹤草、藕节炭等。此期患者常较快向后发展，故虚证虽重，单用益气养阴往往疗效欠佳，所以不敢遗漏清热解毒抗癌药物，多用青黛、蚤休、藤梨根，或加用牛黄解毒片等；出血不明显者，则可加用活血化瘀药物，如三棱、莪术、虎杖等，临床使用小剂量并无加重出血之忧。针对此期患者药用重剂，以期解毒救髓；而益气养阴的药物又能提高机体自身免疫功能，活血化瘀药具有调节免疫功能的作用，能改善免疫功能紊乱状态，增加红系祖细胞对红细胞生成素的敏感性，使红细胞增殖分化，辨证施治冀以扶正固本，增强机体自身抗肿瘤活力，杀伤肿瘤细胞，并改善贫血，使疾病得到缓解，进入低危期。（三）、高危期：高危期患者多见于复发及难治性MDS，高危型MDS，多有明确白血病的基本表征，此期患者不同部位骨穿，或短期内再次复查骨穿，往往就符合白血病诊断标准，单纯中医药施治难以在短期内清除邪毒，缓解病情，故仍以中西医结合治疗，延长患者生存期。患者以气阴亏虚日久致瘀毒内结多见，而患者化疗后气阴虚损症状加重，多合并肝火伏热，故临床辨证多以益气养阴，扶正祛邪为主，兼清肝木之火，药用太子参、茯苓、白术、白芍、天冬、生地、黄柏、北沙参、麦冬、全当归、枸杞、陈皮、蒲公英、蛇舌草、虎杖根、羊蹄根、生麦芽、生鸡金等加减。待病情稳定，治疗可加强健脾滋肾兼清肝泄热，药可改用生黄芪、太子参、炒白术、制半夏、当归、炒杜仲、淮牛膝、杞子、蛇舌草、陈皮、生炙草各、虎杖根、茜草根、羊蹄根、鸡血藤、菟丝子、生白芍、补骨脂、蒲公英、炒黄柏等加减。此期患者病情危重，虚损与邪毒并重，预后较差，中西结合治疗，在杀灭恶性克隆，恢复正常造血功能同时，仍不忘调护脏腑，扶养气血，清除余邪，以期巩固疗效，获得长期缓解。（四）、随症加减：症见发热则须临证区分外感，邪热内伏，骨蒸劳热的差别。外感多可加用银花、连翘、荆芥、防风、柴胡、大青叶等；邪热内伏伴白细胞增高可加用白花蛇舌草、白英、山豆根、大青叶等清解伏毒；骨蒸劳热则加用青蒿、地骨皮、鳖甲等。出血实证可伍用茜草根、水牛角、丹皮、凤尾草等清泻热毒，凉血止血；虚证则用龙骨、牡蛎、山萸肉、参三七等固摄止血。脾胃后天生化之本，赖其补养气血，可按脾胃润燥，升降之机随证用药。治疗中同时注意调肝，随症舒肝气，柔肝阴，清肝火。三、讨论：1997年国际MDS预后分析研讨会遴选出骨髓原始细胞百分比，染色体核型和外周血细胞减少系列数这三个预后意义最强的参数，制定出一个国际预后积分系统（IPSS），将MDS分为低危，中危-I，中危-II和高危等4个危变组。IPSS对MDS提示预后和指导治疗的作用在随后不同作者的研究中得到了肯定。迄今，IPSS已基本取代了以前的各种预后判断系统而被各国血液学工作者广泛接受。现代医学在MDS的疾病机制研究上，对机体的保护性机制导致的机体自身抑制恶性克隆增殖与因此导致细胞过度凋亡这一矛盾，以及自身免疫损伤与免疫妥协导致恶性克隆增殖的矛盾上，尚无法有效的解决，这也提示临床单纯的抑制免疫或无选择性的抑制免疫，都对疾病的治疗不利，加重了临床病患的痛苦，甚至死亡率，也解释了为何临床使用免疫抑制剂，并不断推出多种免疫抑制剂，但临床疗效尚不尽如人意。而通过中医整体辨病辨证的理论体系，将MDS定义精髓亏乏，气血双亏是为本，邪毒内蕴相兼，正邪消长为轴，恰恰能解决这些矛盾，我们在临床工作中按MDS危险分级，疾病各期各阶段杂证变证的特点，正邪消长的趋势，辨证辨病相结合，益气养阴扶正的同时，适当加入具有抗肿瘤活性的清热解毒中药。在低危型病人治疗中常可大胆使用温肾填精益髓的血肉有情之品；而在中危型病人诊治过程中，解毒救髓当为重中之重，同时兼顾扶正、健脾、益肾、活血、化瘀，辨证施治；对高危型患者，以扶正抗癌，增免抑瘤中药配合化疗诱导则对病人改善症状，克服骨髓抑制，减少化疗药物对胃肠道及肝肾功能的影响有所帮助，同时在疾病的发病及预防再复发上，以及疾病的前期治疗上，尤其针对免疫系统的紊乱，细胞的修复，抗氧化，抗突变，抗凋亡，受体的增敏性，中药治疗以及中西药结合治疗，有其明显的优势。而在目前疾病诊治手段尚不完善的情况下，中药治疗以及中西药结合治疗则更有其不可替代的地位。