彭镜医生的科普号

进行性肌营养不良是一组遗传性肌肉病，主要表现为进行性加重的肌无力和肌萎缩，可以分为多种，常见的有：1. Duchenne型肌营养不良（DMD）；2. Becher型肌营养不良（BMD）；3. Emery-Dreifuss肌营养不良；4.肢带型肌营养不良；5.先天型肌营养不良；6. 远端型肌营养不良；7. 面肩肱型肌营养不良等。在这些类型中，DMD/BMD最为常见。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜DMD/BMD是一种遗传性肌肉病，发病率为每3500个男婴中就会有一个患者，因此，估计我国累积患者在7-8万人，已被列入罕见病范围。DMD的致病基因是人类最大的基因，其中2/3来自携带基因但没有症状的父母，1/3父母的基因正常，是患者自己的基因突变引起的。这个基因编码的蛋白叫抗肌萎缩蛋白（dystrophin），分布在肌肉表面肌膜上，起到保护肌肉避免磨损的作用。如果基因发生缺陷，严重就会导致DMD，部分缺陷就会导致BMD。因此，DMD/BMD是同一基因缺陷导致的谱系疾病，但BMD起病晚、临床症状轻、进展速度慢、患者的生活质量显著优于DMD。目前，DMD还没有办法彻底治愈，但基因治疗成为全球基因研究和临床药物试验的前沿课题方向。国内外的科研工作者、临床医生、社会工作者、基金会和病友会都在积极推动DMD诊疗方法的进步，目前DMD的基因治疗已经取得了突破性的进展，很多药物已经进入II期、III期临床实验。爱让父母变得坚强和伟大。DMD孩子的父母令人钦佩，他们靠自己的努力正在创造奇迹。在多学科团队的帮助下，正确接受药物治疗，结合康复以及无创呼吸机的使用，已经显著提高了DMD患儿的生存时间和生活质量。在欧美国家，DMD的生存时间已经从过去的18-20岁延长到了40岁。随着基因治疗的临床应用，DMD患者的整体预后一定会得到更加显著的改善。对于DMD患者需要重视几个问题：1.激素治疗：是目前明确可以延缓运动衰退能力的治疗方法，建议在合适的年龄开始评估使用，如果不联合激素，单独使用艾地苯醌不能起到较好的效果；2.康复训练与骨骼健康问题：坚持家庭康复训练，佩戴合适肢具，及时补充维生素钙，优质蛋白饮食，多晒阳光，保持户外运动，控制体重，避免过度肥胖；3.呼吸、心脏、眼科等问题：患者及女性携带者应该定期监测，必要的药物干预；4.无创呼吸器的早期使用；5.关注学龄期儿童的心理健康。

激素，对于大多数人而言是个既熟悉又陌生的名词。DMD患儿是一个特殊的群体，尽管在国内外有关DMD的指南和专家共识里面，激素一直是常规治疗，很多家长在自己孩子确诊为DMD的同时都会面临一个选择，是用激素？还是不用？ 本期我们就带大家一起来探讨一下DMD患儿为什么要用激素这个问题。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜什么是DMD的激素治疗？国内各种新闻里面都会提到激素，什么“饲料里面添加了激素”、“垃圾食品里面有激素”以及最近新冠病毒流行期间常常说到的“激素治疗”等等。激素（hormone），他有一个非常接地气的别名，“荷尔蒙”，是一个非常大的概念，在自然生物界广泛存在，里面包括的物质种类非常之多，如果离开他们，则生物的基本日常活动难以维持。如糖尿病密切相关的胰岛素和影响我们身高的生长激素等等，都是激素。而我们这里提到的激素治疗里面的激素是个比较狭义的概念，是专指的糖皮质激素（GC），为机体内极为重要的一类调节分子，有着多种功能作用，同时也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂。临床常见的糖皮质激素类药物有泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、得宝松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松等。目前临床上对DMD的常用糖皮质激素药物多为：强的松（也就是泼尼松，Prednisone）、泼尼松龙（Predisolone）和地夫考特（Deflazacort）。使用糖皮质激素治疗对DMD患儿作用。1981年，CIDD (Clinical Investigation of Duchenne Dystrophy Group)建立，随后该组织主导开展了一系列关于DMD的临床研究。其中一项对99名DMD儿童有关泼尼松的研究显示，使用泼尼松患儿的肌力要优于未使用患儿（见图1）[1]。此外 Ohio State University Medical Center一项对143名DMD患儿的长期GC使用情况随访研究表明，长期接受皮质类固醇治疗的DMD患儿脊柱侧弯的风险明显降低（接受GC治疗组11.6 vs 未接受GC治疗组33.2），且可延长3年以上的独立行走时间[2]。University of Toronto 对于74名病程长达10-18年的DMD患儿进行随访研究发现，使用地夫考特治疗患儿较未接受激素治疗患儿而言，其丧失从仰卧到站立、爬楼梯、无辅助下步行10米的时间推迟了3-5年，同时其肺功能优于未使用激素患儿，必须使用呼吸机辅助呼吸的时间也明显延迟（见图2）[3]。此外在保护心肌、延缓心功能减退等方面也具有一定作用。2016年美国神经病学会更新了DMD皮质类固醇激素治疗指南，指出泼尼松对于改善DMD患儿的肌力及肺功能证据等级为B级，对于减少脊柱侧弯手术需求及延缓心肌病发病年龄为C级证据，肯定了糖皮质激素治疗对DMD患儿的作用。国内的吴士文教授团队对我国肌营养不良注册登记数据库中996例DMD病例统计数据显示，目前我国DMD患儿中只有35.2%规律使用糖皮质激素治疗，而目前世界多国激素平均普及率约为60%。在患者丧失行走能力的平均年龄（激素组vs.非激素组 = 11.880.33岁 vs 10.500.37岁）、7～12岁时保留独立行走能力（同上，94.2% vs. 76.5%）、6min步行距离（同上，329.0011.48m vs. 126.31.09m）、卧立位时间（同上，9.840.71s vs. 10.021.41s）等多项指标上，使用激素的患儿都明显优于不使用激素的患儿[4]。然而长期使用糖皮质激素也会难以避免的带来不同程度的副作用，最常见的有生长发育减缓，体重增加，白内障和类固醇肌肉病等发生率增加等， 具体的防治策略我们在后续会具体讨论。小结虽然就目前情况而言，DMD尚缺乏有效的治愈手段，糖皮质激素已被循证医学证实是有效的、可延缓DMD 病程的药物，具体的使用时机和剂量将在下篇展开讨论。同时我们也可以看到，国内DMD患儿使用糖皮质激素治疗的比例远远低于国外水平，因此亟待提高患儿家属对激素治疗的认识水平。参考文献[1] Griggs, R. C. (1991).Prednisone in Duchenne Dystrophy. Archives of Neurology, 48(4), 383.[2] King, W. M., Ruttencutter, R., Nagaraja, H. N., Matkovic, V., Landoll, J., Hoyle, C., … Kissel, J. T. (2007). Orthopedic outcomes of long-term daily corticosteroid treatment in Duchenne muscular dystrophy. Neurology, 68(19), 1607-1613.[3] Biggar, W. D., Harris, V. A., Eliasoph, L., & Alman, B. (2006).Long-term benefits of deflazacort treatment for boys with Duchenne muscular dystrophy in their second decade. Neuromuscular Disorders, 16(4), 249255.[4] 张淑,王丹,张昊, 等.糖皮质激素对Duchenne型肌营养不良患者运动功能的影响[J].武警医学,2018,29(6):545-548.

在上一篇提到我们为什么要使用激素治疗，使用糖皮质激素对DMD患儿的好处，那么家长们问题就来了，那我孩子什么时候开始用激素？该怎么用？既然激素可以延缓肌肉功能减退，还有保护心肌、肺功能的作用，那么是不是一诊断这个病要马上开始激素治疗呢？本文我们就这个问题和大家一起讨论研究一番。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜激素时机选择的临床试验虽然DMD的家长非医务人员，但在长期管理孩子的过程中已经具有一定的知识背景，因此我们的公众号虽然是科普推文，但会尽量提供一些专业数据供大家参考。首先数据说话，我们来看一组关于激素开始使用时机的临床研究：2012年，Merlini et al 在Muscle&Nerve杂志上将他们对5名2-4岁就开始使用激素治疗的DMD患儿长达14年随访研究结果发表。其中一名患儿10岁时便丧失了行动能力，而其余4名患儿，在16～18岁时行动能力均存在，其中3名患儿还可以爬楼梯。两名患儿肺功能明显下降。从Merlini的研究看来，早期使用激素似乎是可取。到了2017年时，Kim et al 对MD STARnet数据库内的726例DMD患儿研究结果发现，激素用得越早，其临床效益并不见得越好。其结果发现早期接受皮质类固醇治疗的DMD患者（接受激素治疗时间5岁）与晚期接受皮质类固醇治疗（接受激素治疗时间>5岁）或不接受治疗的患者相比，发生早发性心肌病、骨折风险的更高（见图1）。而从丧失行动能力及发生脊柱侧弯的发生率来看，早期治疗组和晚期治疗组之间并没有统计学意义上的差异。由此可见，激素选用时机并不是越早越好。图1 Kaplan-Meier图 激素使用时机和患儿行动能力(ambulation)、心功能(cardiac function)、脊柱侧弯(scoliosis)、骨折(fracture)之间的关系。Nave:未接受激素治疗组；Early:早期接受激素治疗组；Late:晚期接受激素治疗组。实际临床工作中激素时机的选择根据美国2010年DMD Care Considerations Working Group，2016年美国神经病学会DMD皮质类固醇激素治疗指南及2018年DMD家庭指南-激素的管理中对DMD诊断与管理提出的建议。首先，开始使用糖皮质激素治疗的时间一定基于每个患者个体情况来考虑，要综合评估其疫苗接种情况、运动功能情况、年龄、已存在的不良反应等风险因素，建议首次使用激素在面诊评估后再开始。不建议在患儿其运动功能发育仍处于进步期，尤其是年龄小于2岁时开始激素治疗。而当其运动发育处于平台期时，若年龄小于2岁时，这种情况并不常见，可以暂时不启用激素治疗，但是一定要密切进行临床监控。若年龄超过两岁，处于平台期时我们就应该及时启用激素治疗。对于运动发育处于减退期的患儿，一经诊断我们就要立刻开始激素治疗（见下图）。而对于已经丧失运动能力的患儿而言，正如我们之前关于“为什么使用激素”文章里面讨论的，此时使用激素治疗对其心肌、肺功能等方面仍然有一定的保护作用，所以也是可以考虑使用激素治疗的。激素治疗方案选择目前来说，每日疗法的应用最为普遍，同时其效果较其他替代方案好。常见的泼尼松治疗方案见表1。但是DMD的激素治疗方案还是需要个体化制定，建议定期随访，由专科医生评估后调整。若患儿体重或行为问题持续存在，可考虑改为间歇疗法；若患儿依从性差可考虑改为周末疗法。如果患儿出现无法耐受的不良反应，如肥胖、严重感染时需减量，原则为1月内减少每日剂量25～33%，若仍无法耐受可继续减量，最低有效剂量为0.3mg/kg/d。对于病情恶化出现不能行走等情况，则建议可以按照0.3～0.6mg/kg/d继续服用泼尼松治疗。此外，地夫考特0.9mg/kg/d等效于泼尼松0.75mg/kg/d，而地夫考特具有不易引起患儿体重增加，但在改善心脏功能方面优势不明显。小结关于激素开始使用时机选择，是临床医生与家长们共同关注的问题。在实际生活中，要密切观察患儿运动功能的变化情况，把握好进步期、平台期与恶化期的精准判断，定期随访，充分解释患儿肌酸激酶和肌肉核磁改变，制定合理的激素治疗方案。但是总的来说，对于DMD患儿，激素治疗是必要的。在后期我们会推出激素治疗中常见的副作用及防治指导，大家关注的温和激素等，敬请关注。参考文献[1] Merlini, L., Gennari, M., Malaspina, E., Cecconi, I., Armaroli, A., Gnudi, S., Franzoni, E. (2012).Early corticosteroid treatment in 4 duchenne muscular dystrophy patients: 14-year follow-up. Muscle & Nerve, 45(6), 796802.[2] Kim S, Zhu Y, Romitti PA, Fox DJ, Sheehan DW, Valdez R, Matthews D, Barber BJ; MD STARnet. (2017). Associations between timing of corticosteroid treatment initiation and clinical outcomes in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 27(8):730-737. [3] Bushby, K., Finkel, R., Birnkrant, D. J., Case, L. E., Clemens, P. R., Cripe, L., Constantin, C. (2010).Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology, 9(1), 7793.[4] Gloss, D., Moxley, R. T., 3rd, Ashwal, S., & Oskoui, M. (2016). Practice guideline update summary: Corticosteroid treatment of Duchenne muscular dystrophy: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 86(5), 465472. [5] Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. (2018). Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management. Lancet Neurol.17(3):251-267.

治疗药物的陆续出现给 DMD社区带来了希望。DMD病友群中关于治疗进展的咨询逐渐增多。国内相关DMD关爱中心、罕见病和基因治疗的公众号如：“湘雅儿科DMD关爱中心”、“健点子ihealth”、“北京至爱杜氏肌营养不良关爱中心”、“集爱肌病关爱中心”、“肌营养不良诊治交流”、“赛基论道”和“DMD最新消息”等均有系列介绍，大家可以关注一下。但由于治疗方法众多，尤其是各种基因治疗让DMD家长既激动也茫然。因此，小编就目前针对DMD的治疗药物做一个简单概述，后期将按照DMD不同类型的治疗方法逐一推文介绍，希望能帮助DMD患者及家属快速理顺，并对每种治疗方法有正确的预期。中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜中南大学湘雅医院小儿神经专科彭镜目前在研的，针对DMD的治疗药物大致分为五大类：一是外显子跳跃治疗；二是迷你蛋白基因治疗；三是抑制肌肉炎症反应的对症治疗，包括激素疗法和激素替代疗法；第四是减轻肌肉纤维化和细胞治疗；第五是针对无义突变和基因编辑的治疗方法。一、外显子跳跃治疗外显子（exon）是基因中编码蛋白质的DNA片段，相邻的外显子由内含子（intron）分隔开来。在基因转录为信使RNA的过程中，内含子被剪切掉，只留下外显子拼接在一起成为信使RNA。DMD是人类基因组最大的基因之一，共79个外显子，指导机体合成抗肌营养不良蛋白，以保护肌肉纤维膜在肌肉收缩过程中免受损害。DMD最常见的突变类型为一个或多个外显子缺失（约占60-70%），导致信使RNA产生无义突变，生成蛋白质的终止信号——终止密码子（stop codon），提前出现，机体只能产生无功能的截短蛋白，极易被降解，导致机体缺乏抗肌营养不良蛋白，产生严重的临床症状。外显子跳跃治疗是通过反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, AON）结合信使RNA，遮盖提前产生的终止信号，鼓励细胞在蛋白质生成过程中忽略这个终止信号，继续对其它外显子序列进行读取。尽管此时的蛋白质产物比正常产物稍短，但仍有功能，使疾病变得不那么严重。虽然这种治疗方法并不能治愈本病，但可以显著改善症状，可能适用于60-80%的DMD患者。外显子跳跃治疗的局限性在于一种药物只能针对特定突变的DMD患者，所以获批的Exondys 51能治疗大约14%的DMD患者，而Vyondys 53 和casimersen（外显子45）能分别治疗8%的DMD患者。且这些药物都是静脉给药，需要反复输注。二、迷你蛋白基因疗法基因疗法是将正常的DMD基因装载在腺相关病毒（AAV）载体中注入患者体内。病毒可以被用作向我们细胞传递“修正作用”的基因工具，而不是导致疾病。AAV能够将DMD基因导入患者的肌肉细胞中，生成正常的抗肌萎缩蛋白。从某种意义上来讲，基因治疗的竞争就是病毒载体的竞争。AAV是一种非常小的、非致病性的病毒，剂量较低，影响不大。但对于高剂量的基因疗法，要进行毒理研究，需要严密关注肝脏、肾脏、造血系统和横纹肌溶解等毒副作用。迷你蛋白基因疗法对突变类型没有严格要求，治疗适用于绝大部分DMD患者。由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因是人类基因组中最大的基因之一，而递送基因疗法的AAV病毒载体能够容纳的基因长度有限，因此，目前装载进入AAV载体的DMD转基因表达的为“迷你抗肌萎缩蛋白”。辉瑞公司利用迷你肌营养不良蛋白作为治疗手段的PF-06939926将在春季或夏初进入临床三期。Seprapta公司的SRP-9001是一款使用从非人灵长类动物中分离的AAVrh74载体的基因疗法，2019年公布的早期临床试验数据表明具有良好的安全性，而且在所有患者中都能够驱动微抗肌萎缩蛋白的表达，其平均值达到正常水平的74.3%。静脉途径给药，一次输注。三、抑制肌肉炎症的药物，包括激素疗法和激素替代疗法 肌肉损伤后肌肉炎症、水肿和坏死，导致肌肉反复纤维化和功能进行性下降。激素治疗可以减轻炎症反应，因此适用于整个DMD人群。PTC公司的Emflaza（Deflazacort地夫考特）是2017年2月获得FDA批准，成为第二个获批的DMD新药。VAMOROLONE（温和激素）是一种治疗DMD的新型化合物，药物的设计理念是达到目前传统激素的疗效，而没有那么多副作用。这种新研制的药物在对DMD实验鼠的研究中显示了积极的效果，用温和激素后，这些实验鼠肌肉细胞中的炎症显著被清除，同时没有看到使用传统激素时产生的严重的副作用。EB002，口服合成黄烷醇，具有抗氧化和抗炎特性，2020年获得美国FDA孤儿药资格。Becker MD患者仍能够产生肌营养不良蛋白，但蛋白功能失调或水平不足，可导致肌肉无力和心脏问题。BeckerMD患者不建议常规使用激素治疗，而EB002可能促进新的线粒体形成，并可能刺激肌肉健康所需的蛋白质产生，适用于DMD和BMD。Catabasis公司的edasalonxenet（CAT-1004），Edasalonexent是一种核因子NF-kB抑制剂，其在DMD患者骨骼肌和心肌病理中扮演了基础的角色，持续72周的二期临床试验的结果显示Edasalonexent药物保护了患者的肌肉功能，实质性的减缓了疾病的进程，而该药的三期临床试验目前正在开展中。TAS-205：该药物的二期临床结果表明，服用TAS-205使PGD2（前列腺素D2本身参与调节DMD患者的炎症反应和肌肉组织的坏死）产物被抑制、DMD患者小腿肌肉退化程度减少、6MWD（6分钟步行距离）下降得以减缓。四、抗肌肉纤维化和细胞治疗肌营养不良的主要症状，就是反复的肌肉纤维化，导致肌肉炎症和功能下降。Italfamaco公司正在临床试验的新药，是专有的组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂Givinostat（吉诺维司它）。和外显子跳跃的治疗不同的是，Givinostat不分突变类型，针对所有DMD患者，包括那些适合DMD基因靶向治疗的患者。有研究发现，使用Givinostat治疗后，可显著提高了肌肉活检中肌肉组织的分数，并减少了纤维化组织的数量。此外，Gininostat还大大减少了组织坏死和脂肪替代。此外，这个药物的安全性良好，患者依从性高。至今为止，FDA已经授予吉维诺司它治疗DMD和BMD的孤儿药物资格，该药目前已经进入三期临床试验阶段。其它药物包括FibroGen的Pamrevlumab，Santhera公司的艾地苯醌；安斯泰来公司的ASP0367；Caprico公司的CAP-1002心肌衍生细胞疗法；Cumberland公司的心肌细胞保护药物Ifetroban。五、针对无义突变和基因编辑的治疗方法携带DMD基因无义突变的患者约占DMD患者总数的13%，无义突变导致信使RNA提前产生终止密码子（premature stop codon），使蛋白生成提前结束，机体只能生成截短的抗肌萎缩蛋白，易被降解。Translarna能使细胞忽略提前终止密码子，继续表达完整蛋白质。该药目前在欧洲部分上市，日前，Ataluren在中国临床实验正在进行中。2020年最新公布结果显示，与国际神经肌肉合作研究小组的DMD自然病史研究数据相比，Translarna的中位行走能力下降年龄为14.5岁，相比自然病史队列的12年，能够延长独立行走3.5年。其他受益还包括肺功能和日常活动能力的提升。口服，长期给药。CRISPR/Cas9基因编辑：Exonics公司正在使用AAV将基因编辑CRISPR/Cas9的质粒送入DMD患者体内。只需一次注射，就能得到长期改善肌肉功能的效果。目前没有出现脱靶等不良反应，还在临床前研究阶段。

遗传代谢障碍疾病产品名录注：红色字体为疾病名称及产品名称甲基丙二酸血症和丙酸血症Ⅰ段15.5%400克/瓶不含蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸甲基丙二酸血症和丙酸血症蛋白粉98.5%300克/瓶不含蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸戊二酸血症Ⅰ段15.5%400克/瓶不含色氨酸、赖氨酸戊二酸血症蛋白粉98.5%300克/瓶不含色氨酸、赖氨酸酪氨酸血症15.5%400克/瓶不含苯丙氨酸、酪氨酸酪氨酸血症蛋白粉98.5%300克/瓶不含苯丙氨酸、酪氨酸同型半胱氨酸血症15.5%400克/瓶不含蛋氨酸（甲硫氨酸）异戊酸血症15.5%不含亮氨酸400克/瓶异戊酸血症蛋白粉98.5%不含亮氨酸300克/瓶枫糖尿症15.5%400克/瓶不含支链氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸）枫糖尿症蛋白粉98.5%不含支链氨基酸（异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸）300克/瓶

确诊为CDKL5综合征对孩子而言是成长道路上的一重大挫折，对整个家庭来说也是相当艰难的时刻。在中南大学湘雅医院小儿神经专科，我们诊治和随访了大量此类患者，深深感受到了患者家庭的焦虑和诊治需求。因此，我们将致力于建立这个平台来传递CDKL5的基础知识和前沿进展，并为患者家庭交流沟通提供平台。在这里，您可以获得知识、结交朋友；在这里，您可以分享您和孩子成长奋斗的故事；在这里，我们会定期更新知识和解答问题；在这里，我们将为每一名患儿有针对性地制定治疗方案，并持续跟进不断优化诊疗过程；我们会专注于临床研究，服务于家庭，在这条荆棘的道路上与您携手前行。为了孩子健康，为了让他们拥有美好的未来，欢迎您加入CDKL5综合征大家庭。1.什么是CDKL5？CDKL5为类细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5基因的简称，定位于Xp22.13，基因组坐标为ChrX：18,425,604-18,653,628，包含21个外显子，编码1030个氨基酸，编码的蛋白广泛分布在所有组织中，脑，胸腺和睾丸中表达水平最高，在神经元细胞内CDKL5主要位于细胞核中，参与树突极化、轴突生长、脊柱形成，是大脑发育的必须蛋白。CDKL5模式图2.什么是CDKL5综合征？CDKL5综合征是2004年首次被提出，是由于CDKL5基因突变导致的一系列神经系统症状，包括癫痫发作、发育迟滞、自闭症、肌张力低下、厌食症、脊柱侧凸畸形、喂养困难、手失用、语言落后等临床表现。近十年来CDKL5常被人们同Rett综合征、癫痫脑病联系在一起。目前CDKL5基因突变所致神经系统疾病均被统称为CDKL5综合征。其遗传学方式为X染色体显性遗传（XD），发病人群主要为女性患儿，但男性患儿不能排除该病。3.CDKL5综合征具体临床表型有哪些？2003年Kalscheuer等人在2例女性婴儿痉挛患儿中分别发现t(X;7)(p22.3;p15)、t(X;6)(p22.3;q14)，上述易位导致CDKL5异常表达，2004年Weaving等人在一对诊断为婴儿痉挛的双胞胎姐妹中发现CDKL5c.183delT，导致CDKL5编码在第75位氨基酸提前终止，2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT综合征中发现CDKL5突变。下面对CDKL5综合征具体表型进行阐述：1）早发型癫痫脑病2型（EIEE2）：早发性癫痫脑病（EIEE）是指于新生儿或婴儿早期发病的一类癫痫，其频繁的癫痫发作与痫样放电对大脑发育和成熟极为有害，严重影响婴幼儿的认知功能及感觉和运动发育。随二代测序技术的快速发展，越来越多单基因被发现与癫痫脑病发病相关，OMIM数据库上目前与EIEE相关的单基因已有56种，如CDKL5、KCNQ2、STXBP1、SCN1A等，目前将CDKL5所致EIEE定义为早发型癫痫脑病2型（EIEE2）。EIEE2是CDKL5综合征的核心临床表型，CDKL5基因突变率在癫痫脑病女性患者中可达8%-16%,在男性患者中可达5.4%，同时CDKL5突变可以解释10%婴儿痉挛（早发型癫痫脑病的常见类型）患者的病因。Bahi-Buisson等人研究表明CDKL5致癫痫脑病的癫痫发作可大致分为3个阶段：（1）生后数周出现、反复发作的强直发作，间期脑电图正常；（2）逐渐发展至婴儿痉挛，发作间期脑电图示高度失律；（3）最后发展为难治性强直、肌阵挛发作。同时可合并有严重精神运动发育迟滞如竖头不稳、不会说话等，常有肌张力低下的表现。2）早发癫痫变异型Rett综合征：2006年Bienvenu and Chelly首次在不典型RETT综合征中发现CDKL5突变，除了有典型Rett综合征的临床表现如精神运动发育倒退、手刻板动作、手失用、自发微笑、进展性小头畸形等，该类患儿多在出现精神运动发育倒退前已有癫痫发作，被归为早发癫痫变异型Rett综合征。3）其他表型：除上述两种常见表型外，目前在Lennox-Gastaut综合征（LGS）、类Angelman综合征（类AS）、自闭症等患儿中也可见CDKL5突变。LGS是药物难治性癫痫脑病，好发于3-5岁儿童，目前已知致病基因有18个，如CDKL5、ALG13、CACNA1A、CHD2等。Angelman综合征（快乐木偶综合征）是指由于大脑中UBE3A表达缺乏引起精神运动发育迟滞，癫痫，共济失调，过度运动，语言缺乏为主要临床表现的一类综合征，但在临床上有接近10%的患者有AS的临床表现，却不伴UBE3A突变，被称为类AS，在这类患者中发现有CDKL5基因突变，同时伴随早发癫痫变异型Rett综合征临床表现。类似的报道在自闭症患者也存在，近年来在青春期早熟的患儿中也有CDKL5基因突变的报道。4.是否还有其他病人？随着基因诊断的进步，越来越多的CDKL5综合征被诊断，至今国内外确诊患者已经超过两百例，目前国内已知的相关网站有湘雅医院儿童遗传性癫痫病友会，除了此网站外我们还组建了微信群、论坛，为大家咨询及交流经验提供平台，你们可以注册账号或加入微信群，分享你们的故事；国外也有相关网站（http://curecdkl5.org/news/category/cdkl5-research-ID-4、http://www.supporting-cdkl5.co.uk/）可供浏览。5.如何诊断CDKL5综合征？目前CDKL5综合征的诊断依赖于临床特点及分子遗传学检测。临床特点：1）癫痫起病年龄早，多在生后数小时或数天内，发作形式多为部分性发作、强直发作、肌阵挛发作，大多数患者有痉挛发作，首次脑电图检查常正常，出现痉挛发作后脑电图可表现为高度失律；2）有类似Rett综合征表现如自闭症、手失用、语言发育落后；3）有严重发育落后，如3月不能竖头，不会追光追物，6月不能独坐，7月不能抓物，对外界反应差；4）部分患儿有睡眠障碍、喂养困难、消化功能障碍；5）患儿常有肌张力低下、足小、小头畸形表现；分子遗传学检测：取患儿外周血提取DNA，通过分子遗传学诊断（二代测序或全基因组CNV检测）二代测序的方法检测是否存在CDKL5突变或CDKL5缺失，若存在变异，需进一步行父母基因验证，根据结果判断该变异来自父母还是新生突变，有些机构可通过提取唾液中的DNA进行检查；基因检测是该病诊断的金标准，但基因检测结果正常不能排除该诊断，异常结果需经具备遗传学知识的专业人士解读后方可诊断。6.预后：CDKL5综合征患儿临床表现严重程度与突变位点、突变形式等密切相关，如大多数位于2-12号外显子的突变更为严重，19-21号外显子的变异被认为非致病性或轻度致病性突变。预后与临床表现严重程度密切相关，同时该类患儿需积极抗癫痫治疗同时需细心护理，未规律用药及积极治疗患儿常因癫痫持续状态、肺部感染等疾病早夭，癫痫症状控制后患儿智力发育可出现进步。7.我可以做什么？1）学习知识孩子一旦患病，家长肯定是着急又心疼。正所谓关心则乱，癫痫不同于其他普通疾病，为了更好的帮助孩子，我们要学习癫痫相关知识，在诊疗过程中积极配合医生，才能更好地让孩子早日康复。2）理性就诊在临床上，癫痫的病因表现往往是多样化的，治疗过程复杂又困难。因此，癫痫的治疗不仅仅要求医生采用先进的治疗方法，同时也对病患家属提出了更高的要求。如果家属对癫痫知识了解很少，那么就很容易相信偏方，或者失去信心，甚至造成误解产生医患矛盾。幸运的是，我们有一群具有奉献精神的专业的医生和研究人员，只要我们相信科学、相信医生，理性就诊一定可以战胜病魔。3）加入我们癫痫虽然是小儿神经科最常见的疾病之一，但是特殊致病基因导致的癫痫脑病报道数目少如CDKL5综合征、KCNQ2-EOEE、PCDH19-相关癫痫等，其发病率低，属于罕见病，需要大家一起努力，贡献自己的宝贵经验，帮助自己的同时也帮助他人。8.常见问题解答1）我的孩子诊断为CDKL5综合征，这会给我们的生活带来怎样的影响？CDKL5综合征多数患儿在生后数月内即出现抽搐，常常合并严重精神运动发育迟滞，同时可出现类似Rett综合征的表现如语言能力丧失，手部功能失用，重复刻板动作，也可出现睡眠障碍、过度通气、脊柱侧弯等现象。大多数CDKL5综合征患者在日常生活的各个方面都需要家人最大化的帮助，如喂养，洗浴，穿衣，如厕以及喂药。患儿不能自主活动，需要家人抱、背、扶，休息时调整姿势，更换口水巾。家人需要知道如何设置语音设备如手机或MP3，全天播放音频用以培养孩子的语言能力。家长也需要了解如何找到适合的专家，合适的疗法，寻找合适的学校或者活动，并且为孩子提供特殊设备。家长需要用心去处理疾病，以及它给家庭带来的影响。尽管目前我们无法根治CDKL5综合征，但是我们可以一起面对。诚然，我们要尽一切努力去做到最好，同时也要意识到目前医疗水平的不足。湘雅医院收集了上千位家长、护师、专家的意见，全力改进现有治疗及护理，与您一块共创孩子的明天。2）宝宝的基因突变意味着什么？血样基因检测出CDKL5突变可以为诊断提供依据，但确诊CDKL5综合征仍然要考虑患儿是否有相应临床表现和病史。同时因为CDKL5综合征具体表型复杂，与RETT综合征等疾病的临床表现之间存在交叉重叠部分，因此在部分高度怀疑CDKL5综合征患儿但未检测到该基因突变者需进行MECP等基因检测。3）孩子的突变类型会决定他/她的临床特征（症状）吗？任何疾病的病情都有轻重。就目前医疗水平来说预知个人的病情症状轻重程度有一定难度。目前研究表明，孩子的突变类型、突变位点会影响疾病的严重程度，如位于C端的突变常比N端突变临床表现严重，但是即使是同一突变在不同患者中临床表现会存在差异。4）如果这是遗传性的，是否意味着我的下一个孩子也会有CDKL5综合征？CDKL5综合征的遗传方式为X连锁显性遗传，大多数患者均为新生突变，再生育出现CDKL5综合征患者的几率很小，如果患者基因突变来自父母，请向有经验的遗传学家咨询。5）其他家庭成员需要接受基因测试吗？在孕育下一个孩子之前，父母双方应当接受胚系突变的基因测试。如果母亲携带有突变基因，其表型正常的女儿可能为无症状携带者，应在其生育年龄时接受相关基因检测。对于家族中其他成员来说，相关的产前检查可以考虑。这些检查的必要性请咨询有经验的遗传学家。

孩子被诊断为Rett综合征，对孩子和家庭来说可能是人生道路上一个重大的转折，和其他Rett综合征-相关癫痫患儿的家长一样，初次听到这个诊断会带来许多的疑惑，甚至是恐惧。在湘雅医院儿科，我们诊治和随访了这类患者，感受到了家庭深深的焦虑和强烈需求。因此，希望通过建立这个平台来传递基本的知识、前沿的进展，并将Rett综合征家庭紧紧联系在一起。在这里，您可以获得知识、结交朋友；在这里，您可以分享您和孩子成长奋斗的故事；在这里，您可以回答问题帮助其他患儿及家庭。在这里，我们会定期更新知识、解答问题；我们会专注于临床研究，服务于家庭，在这条荆棘的道路上与您携手前行。帮助孩子、帮助自己，欢迎您加入Rett综合征大家庭。什么是Rett综合征？Rett综合征为罕见的婴幼儿期起病的神经发育障碍疾病，多见于女性，男性少见。发病无人种和种族差别。什么是男性Rett综合征？因为MECP2为X染色体相关基因，Rett综合征被认为通常只影响女性。现在，我们对于男性的Rett综合征有了更多的了解：①男性通常只携带1个X染色体和1个Y染色体。对于携带了2条X染色体的男性（Klinefelter综合征患者）来说，如果一条X染色体上携带了MECP2突变基因，他们将会表现出类似于女性的Rett综合征。②受精后部分胚胎细胞发生了MECP2基因突变。但并不是所有的X染色体都携带了此突变。在胚胎的生长发育过程中，一部分细胞携带了此突变，这种散发的突变基因导致了与女性典型Rett综合征（X染色体随机灭活型）相似的临床症状。③携带典型XY染色体及MECP2突变的男性患儿，由于缺乏正常X染色体的补偿作用，病情通常比女性患儿更严重。此类型的男性常在出生前或出生后不久夭折，但也有少数此类型的男性存活，且病情轻微，其原因未知。其他MECP2相关疾病还有哪些？①MECP2重复综合征（MECP2 Duplication Syndrome）：导致轻度到中度的智能障碍，男性多于女性。患儿在婴儿期表现出低肌张力，喂养困难，语言障碍，肌强直及难治性癫痫。后出现生长运动发育迟缓，坐立行走延迟。有些出现发育倒退。大约有1/3的患儿不能独立行走。大部分易患呼吸道感染，且大部分死于呼吸道感染。约1/2的患者寿命不超过25岁。②MECP2相关严重新生儿脑病：神经性脑病，多发于男性。患儿通常表现为小头畸形，婴儿期低肌张力，运动障碍，僵硬及癫痫。出生后一周出现严重脑病。患儿喂养困难，体重增长缓慢，智力发育严重障碍，呼吸紊乱，常有呼吸暂停，且随年龄加重。严重时需要呼吸机维持。多数患儿2岁时因呼吸衰竭死亡。我的孩子诊断为Rett综合征，这会给我们的生活带来怎样的影响？Rett综合征患者多在第6到18个月大时发病，发病前生长发育情况基本正常。最初表现为智能的停滞或下降，语言能力丧失，手部功能失用。出现重复洗手样动作，异常步态，头部生长明显迟缓。其他还可能出现的症状包括癫痫，清醒时紊乱呼吸，脊柱侧弯及失眠等。早期可出现激惹，自闭，自泣等现象，后期激惹现象改善，眼神交流有提高，运动障碍加重。大多数Rett综合征患者在日常生活的各个方面都需要家人最大化的帮助，如喂养，洗浴，穿衣，如厕以及喂药。患儿不能自主活动，需要家人抱、背、扶，休息时调整姿势，更换口水巾。家人需要知道如何设置语音设备如手机或MP3，全天播放音频用以培养孩子的语言能力。家长也需要了解如何找到适合的专家，合适的疗法，寻找合适的学校或者活动，并且为孩子提供特殊设备。家长需要用心去处理疾病，以及它给家庭带来的影响。尽管目前我们无法根治Rett综合征，但是我们可以一起面对。诚然，我们要尽一切努力去做到最好，同时也要意识到目前医疗水平的不足。湘雅医院收集了上千位家长、护师、专家的意见，全力改进现有治疗及护理，与您共创孩子的明天。孩子目前看起来很正常，是不是误诊了？MECP2基因突变导致相关蛋白（MECP2）的缩短或缺失，导致负责调节婴儿大脑的感觉，情感，运动和植物神经功能发育的基因失调，无法确保孩子的发育如期进行，部分大脑区域的发育受到影响，进而表现出智力障碍。此进程需要一定时间。这解释了为什么在发病前，孩子看起来与正常人差不多。宝宝的基因突变意味着什么？血样基因检测出MECP2可以为诊断提供依据，但确诊MECP2仍然要考虑患儿是否有相应临床表现和病史。目前，有85%已诊断的Rett综合征患者检测出了MECP2突变，但这不意味着另15%未检测出该突变的患者没有Rett综合征。基因突变能帮助确诊，但并非诊断必须。患儿可能存在MECP2未知区域的突变，或者还有其他基因突变可导致Rett综合征。因此，95%以上满足临床诊断标准的女性被证实有MECP2区域的基因突变。此外，我们已开始检测男性的MECP2变异，有些男性符合Rett综合征的临床特征。如果Rett综合征孩子过去没有检测出MECP2突变，请考虑其他的相关检测。CDKL5等其他基因突变也可以造成非典型Rett综合征。此类患者常检测不出MECP2突变。此突变还可导致婴儿痉挛，早发型癫痫和自闭症等。如果你认为孩子需要进行该项测试，请向当地医院的儿童神经科医生或遗传专家咨询。孩子的突变类型会决定他/她的临床特征（症状）吗？任何疾病的病情都有轻重。就目前医疗水平来说预知个人的病情症状轻重程度有一定难度。比如到了可以独立行走的年纪，有些患儿会表现出明显的发育迟缓，或者无法独立行走。而有些能独立行走的患儿随着疾病的进展会失去了行走能力，但是也有小孩终生保留了行走能力。还有患者直到青春期或者成年才能独立行走。此规律不适用于手部及其他部位的功能。疾病的临床特点组成了个体的表现型。特定的基因组决定了个人的基因型。通过比较这两者，我们将临床表型与某种特定的突变联系了起来。患其病程和病情取决于突变基因的位点，类型和严重程度及X染色体失用。因此，即使是两个有同样基因突变的同龄女孩，也可以有不同的疾病表现。对于Rett综合征来说，此联系确保我们能根据某些特定的突变位点，预测患者是否会发生脊柱侧弯以及癫痫。为完善此类预后推测，还有更多的数据有待收集。如果这是遗传性的，是否意味着我的下一个孩子也会有Rett综合征？如果您家族中无患其他人Rett综合征，此种情况发生的概率将小于1%。如果家庭中还有其他人患Rett综合征，请向有经验的遗传学家咨询。其他家庭成员需要接受基因测试吗？在孕育下一个孩子之前，父母双方应当接受胚系突变的基因测试。如果母亲携带有突变基因，其表型正常的女儿可能为无症状携带者，应在其生育年龄时接受相关基因检测。对于家族中其他成员来说，相关的产前检查可以考虑。这些检查的必要性请咨询有经验的遗传学家。我的孩子会有哪方面的不足？运动失协调，即不能完成特定活动，是Rett综合征最常见也是最严重的影响。孩子的肢体动作不受支配，不能完成诸如凝视和说话等动作。大多数传统的智力测试方法要求手部动作配合，以及语言评估。由于缺乏适宜的方法，我们暂时不能对Rett综合征患儿进行准确的智力评估。他们的运动能力有所延迟，并且发现有爬行和行走障碍。Rett综合征是退行性疾病吗？不是。Rett综合征既往一直被描述为神经退行性疾病，预后不良。然而近期的科学研究重新定义Rett综合征是一种神经发育迟滞，发生于出生前后，大脑和神经突触发育的关键时期。研究也提出，初级传导异常可能源于神经营养因子异常，同时也影响了心脏和自主神经系统的成熟。这些神经营养因子可能也影响了小肠神经传导。这些研究为Rett综合征患者提供了更好的治疗角度，照亮了未来的道路；也为将来的教育和治疗规划的制定提供了理论依据。Rett综合征的发病率？目前，全世界女性Rett综合征的发病率为1:10,000-1:23,000，为苯丙酮尿症的2-3倍。Rett综合征容易被误诊为自闭症，脑瘫或非特异性发育迟缓。Rett综合是造成女性发育迟缓/智力障碍的常见因素。哪些疾病需要被排除？与Rett综合征相似的疾病，如天使综合征（Angelman Syndrome），神经元蜡样质脂褐质沉积症。女性Rett综合征患者经常被误诊为自闭症，脑瘫或非特异性发育迟缓。临床对患者进行仔细检查有助于排除这些疾病。Rett综合征与自闭症的区别？MECP2突变最常发生于Rett综合征。有些MECP2突变的孩子表现出来的症状更接近自闭症。然而Rett综合征多发生于女孩，自闭症常见于男孩。在这两种情况中，都有说话和情感交流损害的表现。然而，符合Rett综合征诊断标准的孩子往往不符合自闭症的诊断标准。Rett综合征的临床表现，包括头部发育停滞，手部技能受损，运动障碍，不规律呼吸模式等不与自闭症重叠。扑翼样手在自闭症儿童中常见；无意识手部刻板运动则多见于Rett综合征。大多数Rett综合征的孩子喜爱外界事物，并且享受被喜爱的感觉，自闭症孩子则反之。但是Rett综合征的孩子早期常常表现出自闭症类似症状，后期消失。如何确诊Rett综合征？Rett综合征诊断标准量表是全世界通用的诊断工具。医生将仔细评估孩子的早期生长发育情况，与当前的体格发育和神经系统发育情况相结合，再给出Rett综合征诊断。发现MECP2突变并不是诊断的必备条件。只要小孩符合以下某种类型。Rett综合征诊断九项必须标准：（出生前及围产期正常；出生6个月（可以到18个月）精神运动发育正常；出生时头围正常；5个月到4岁头围增长减慢；6个月至2岁半丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降；语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；手的刻板动作，如书写、洗手、拍手、拍打、咬手，绞手，搓手等，在有目的手的运动消失后出现；1-4岁出现共济失调步态及躯体的失用；直至2-5岁，才能作出尝试性的诊断）。Rett综合征诊断八条支持标准：（呼吸异常：清醒时，间断地呼吸暂停，间断地过度换气，屏气，凝视，强迫性地吐唾液、空气；脑电图异常：慢波背景或阵发的慢节律；痫样放电，惊厥发作可有可无；挛缩：与肌肉的废用和肌张力不全有关；惊厥；周围血管运动异常；脊柱侧弯；生长迟缓；萎缩性小足，肢端发凉）。经典Rett综合征：患者符合通用的诊断标准；非典型Rett综合征：并不满足经典型Rett综合征的所有诊断标准。满足至少2项主要诊断标准，5项支持性标准。 非典型Rett综合征在所有Rett综合征诊断中占15-20%。非典型Rett综合征包括：*先天发病型Rett综合征：发育迟滞出现于生后不久，无早期正常发育史；或婴儿期早发严重癫痫，导致发育受阻；*迟发型Rett综合征：症状于18月后出现，在有些报道中甚至10岁或更晚才出现；*言语功能保留型Rett综合征：症状轻微；*男性Rett综合征：多见于Klinefelter综合征（XXY）或体细胞镶嵌型患者。Rett综合征的阶段？I 期（发病早期停滞期）：6－18个月发病，持续数月。表现为发育停滞，头部生长迟缓，对玩耍及周围的环境无兴趣，肌张力低下。Ⅱ期（发育快速倒退期）：1－3岁，持续数周至数月。表现为发育迅速倒退伴激惹，手部功能失用，出现刻板动作，惊厥，孤独症表现，语言丧失，失眠，自虐。Ⅲ期（假性稳定期）：2－10岁，持续数月至数年，表现为严重的智力倒退或智力低下，孤独症表现改善。可有惊厥，典型的手部刻板动作，运动失调，反射亢进，肢体僵硬，醒觉时呼吸暂停，食欲好但体重下降，早期的脊柱侧弯，咬牙。Ⅳ期（晚期运动恶化期）：10岁以上，持续数年，表现为上、下运动神经元受累的体征，进行性脊柱侧弯，肌肉废用，肌体僵硬，双足萎缩，失去独立行走的能力，生长迟缓，不能理解和运用语言，眼对眼的交流恢复，惊厥频率下降。所有的孩子都会经过上述阶段吗？不一定。发病阶段仅仅为理解疾病的自然进程提供参考。病程只能根据突变位点，X染色体的灭活情况，以及个体情况（发病年龄，病情进展和症状的严重程度）来判断。因此，即使是两个同时发病的孩子，他们的表现也可有明显差别。我的孩子将来能做些什么？尽管Rett综合征患儿在日常生活的许多地方都需要照料，但他们也可以学习使用扶助式马桶，用手进食或者使用辅助餐具。有的孩子可以学习使用扩音设备进行交流。尽管有不便，患儿们随着年龄的增长，也会学习享受家庭和交友。不论是在家庭还是社区中，他们可以表达充沛的情感，也可在社交，教育和娱乐活动中展示自己独特的人格魅力。哪些药物可以提供帮助？介绍常用药物的作用机制，但临床具体使用请咨询专业医生。① 左旋多巴，多巴胺的合成药物，晚期运动恶化期可用于改善肢体僵硬。长期使用效果不佳；② 环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮），鸦片类拮抗剂。独立研究表明，纳曲酮在较低或较高剂量使用时，对于改善患儿的不规则呼吸，癫痫及尖叫症状有帮助。然而由于其存在较多副作用，此药的使用并不常见。③ 溴麦角环肽（溴隐亭）对于症状轻微的女性患儿效果显著。有手部重复刻板动作，易激惹的患儿易收到良好效果，但停药后易反弹，且易产生耐受。④ 酪氨酸（多巴胺及去甲肾上腺素）和色氨酸（5-羟色胺）用于提高神经递质水平。⑤ 左旋肉毒碱，赖氨酸衍生物。抗惊厥药物可导致机体缺乏左旋肉毒碱。有病例报道称左旋肉毒碱有助于非典型Rett综合征患者的语言和意识水平改善。然而并未得到重复。某35个女性患儿参与的实验表明左旋肉碱100 mg/kg/day并未显示出任何神经系统方面的重大改善。但是，75%的家庭表示服药期间生活质量有提高，包括患儿的能动性，活动能力增高，日间睡眠减少，活力提高，便秘改善。有些患儿开始牙牙学语。大部分使用左旋肉碱的患儿出现了肌肉增长。并且，其副作用还包括大便松软（对于便秘儿童来说是个好作用）。预期寿命是多久？如果缺乏精细的护理和高水平的医疗照护，大多数患者的预期寿命低于18岁。但目前研究表明，如果合理的长程管理，患有Rett综合征的女孩有95%的机会活到20-25岁。在25-40岁之间的生存率为69%。诊断为Rett综合征的女性患儿平均预期寿命超过47岁。常见的死亡原因？国际Rett综合征基金会资料显示，只有不到5%的病例被报道有明确死因。这意味着其余的95%已登记病例均存活。最常报道的死亡原因（约占1/4）为无明显诱因，无法解释的猝死。我们推测为癫痫，吞咽困难或运动能力低下导致。理疗，专业治疗，营养状态和生活安排并不影响死亡事件的发生。脊柱侧弯和吞咽困难导致的肺炎，营养不良，肠穿孔或肠扭转，事故和其他疾病也可导致死亡。活在这个世界上，人人都要面对层出不穷的事故和难以预料的疾病。人人都会走向生命的终点。我们愿意倾听您的故事，学习您的经验，感恩您的分享。您可以参加Rett综合征相关研究，帮助人们更好地理解疾病。Rett综合征研究告诉了我们什么？Rett综合征患儿的大脑比正常人小30%，但无明显畸形，无感染迹象。大脑神经元也小于正常人，神经分支减少。用于思考，行动和感受的神经元突触只有正常人的一半。这些异常造成了如下的临床症状：额叶：额叶脑血流明显减少，常见于7周大患儿。此区域负责情感和情绪。尾叶：明显小于常人。此区域负责认知，意识及行为功能。壳核：无解剖学变化。此区域负责运动。颞叶（边缘系统）：无解剖学变化。此区域负责记忆，学习，情感及行为。小脑：部分细胞数量减少。此区域负责平衡与共济。海马：无解剖学变化。此区域负责信息加工处理。黒质体：色素及黑色素显著减少，细胞显著退化。此区域负责活动和思考。髓质（脑干）：发育不成熟，导致自主神经系统损伤，影响诸如睡眠，唾液分泌，呼吸，心率，吞咽，肠蠕动，肢端血液循环，以及痛觉迟钝。神经递质：降低。包括多巴胺，乙酰胆碱，谷氨酸等。Rett综合征研究有何发现？①自主神经系统：呼吸紊乱；血管舒缩障碍（蓝手蓝脚）；便秘（90%患者）；腹胀（50%患者）；②生化：脑脊液中β-内啡肽升高；脑脊液中多巴胺和去甲肾上腺素代谢物降低；③ 心血管方面：长QT综合征；不成熟的房室传导系统；④营养学方面：生长发育阻滞，大部分源于营养缺乏；在积极的营养补充治疗下仍有进行性的体重和身高停滞；重复无意识运动与能量消耗无关；睡眠时代谢率低，可通过营养支持改善；喂食增加，但身体消瘦；高氨基酸氧化和尿素循环障碍；肠道对于钙和维生素D摄入正常，但骨矿物质密度低；口咽功能失调（100%），胃食管功能障碍（69%）；口咽功能失调导致舌运动下降，食物清除率降低，食物吞咽受影响；食管运动受损，出现异常蠕动，排空延迟，胃食管反流，胃动力不足，胆囊功能不协调。⑤神经生理学：癫痫是常见现象；抽搐、偏头、凝视、自笑、瞳孔放大、屏息和高通气等常常容易被误认为癫痫发作，但实际上脑电图显示无明显变化；目前无Rett综合征特定的癫痫发作形式。必须做视频脑电图检查确定有无使用抗惊厥药物指征。⑥神经病理学：特征性的大脑重量减轻，其余器官重量与身高相符；无一致性证据表明有退行性，炎症或者缺血性病变；大脑形态无变化，MRI和脑电图也支持这一发现；目前最贴切的假说是Rett综合征导致了大脑的发育停滞，Golgi研究表明该停滞主要影响了额部，运动系统和边缘系统的树突大小；观察到神经递质改变，但无证据表明这是原发缺陷；线粒体疾病是否为Rett综合征的继发表现有待观察。孩子过度通气时会发生什么？孩子持续深呼吸状态会导致过度通气，导致体内二氧化碳含量降低，酸碱失衡，细胞功能受损，最终导致孩子感觉昏沉，出现手指刺痛的感觉。孩子屏息时会发生什么？血氧浓度降低。易致头晕，昏倒。不规律呼吸或震颤与癫痫发作有关吗？不规律呼吸也许与癫痫发作很像，但并不是。不规律呼吸会一直持续吗？面对不规律呼吸，我该怎么做？对于大部分Rett综合征患者来说，随着年龄的增长，不规律呼吸会变得越来越不明显。观察到孩子的不规律呼吸常常引起家长的焦虑，但是孩子可以自行转化成正常呼吸。专家推荐家长不必过度关注孩子的不规律呼吸，事实上他们最终会习惯这种不规律/规律呼吸的切换模式。家长只需保持冷静。为什么孩子清醒时的呼吸那么不规律，但是睡眠时的呼吸是规律的？Rett综合征患者的不规律呼吸只发生在清醒时，睡眠时极少发生。清醒时的不规律呼吸可能由不成熟的神经元对呼吸机制自主调控引起。在睡眠时，自主神经系统其主要作用，维持规律呼吸。当Rett综合征女孩出现睡眠时不规律呼吸时，大多数由腺体或是舌头肥大引起。张口呼吸，打鼾及频繁耳部感染提示可能需要耳鼻喉专家干预治疗。呼吸问题会影响孩子的健康吗？当孩子出现不规律呼吸时，家长可能会感觉揪心，孩子也可能看起来不太舒服，但是这不会造成永久性的危害。但如果孩子出现睡眠时呼吸暂停，则要引起重视，可能会有气道阻塞方面的问题。我如何辨别孩子是否在吞咽空气？空气吞咽动作比较隐蔽，有些与屏息同时出现。孩子可能在进食中无意吞下大量气体，有时可以听到吞咽声。如果进食后腹部出现暂时性鼓胀，则说明孩子有吞咽空气。如果胃部有大量气体停留，会导致上腹部突发的鼓胀。胃部过度扩张会导致胃壁张力增高。如果孩子不能打嗝或是排气，长此以往会导致肠壁变薄，从而导致营养不良。家长做如下的事情：缩短用餐时间。减少压力和不适。饭后让孩子们保持在右侧半卧位，帮助他们打嗝，减少胃内积气。避免便秘，减少肠道内气体滞留。严重腹胀的情况下，可以酌情使用灌肠（平常不推荐）。当腹胀严重且不能缓解时，家长需要及时与医生取得联系，申请消化内科医生介入，避免腹胀进一步发展造成严重并发症。我应该让孩子做心电图吗？孩子心率失常如何处理？每个患儿从5岁起应当每两年做一次心电图。如有异常，应及时联系医生。非特异性的心电图改变不一定需要药物治疗，但是长QT综合征需要引起足够关注。我该去哪儿获得更多信息？北京大学包新华教授科普文章 http://blog.sina.com.cn/s/blog_6c1c30670100zbij.html中南大学湘雅医院彭镜教授学术文章http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/pengjing4346_5556059537.htm湘雅医院遗传性癫痫病友会科普文章及Rett综合征互助会入口http://www.xygea.com/?p=910

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热性惊厥概述一般情况而言，发热并抽搐在医学上称为“热性惊厥”(febrile seizures, FS)，以前也叫“高热惊厥”，指的是各种原因所致的发热，在孩子体温突然升高时出现的抽搐，但不包括脑炎、脑膜炎或其他颅内感染所致的抽搐发作。热性惊厥是儿童期最常见的惊厥性疾病，在5岁以下儿童中的发病率为2%-4%，发病年龄为6个月至6岁，多数发生在12-18月龄之间，发病时体温一般高于38C，抽搐后情况良好。患儿发作时看起来很令人恐惧，但是这种发作通常不会导致脑损伤和影响智力，患过热性惊厥也不意味着患了癫痫。导致热性惊厥的常见原因感染—伴随细菌或病毒感染的发热可能会导致热性惊厥，尤其是人疱疹病毒6型感染（又称作幼儿急疹或六号病）。免疫因素—发热可能是接种疫苗后的一种副作用，尤其是接种麻疹、腮腺炎和风疹联合疫苗后。这种发热一般在接种后持续8-14天。高危因素—热惊家族史增加孩子患病的风险。热性惊厥的临床表现热性惊厥通常出现在起病的第一天，有时惊厥为首发症状出现。大多数的惊厥出现在体温高于39 C时。热性惊厥分为单纯型热性惊厥和复杂型热性惊厥。根据持续时间和有无复发还可以分为热性惊厥持续状态和热性惊厥复发。单纯型热性惊厥—是最常见的一种类型。典型的表现为意识丧失、四肢对称性、节律性抽动，大多数发作持续时间少于1-2分钟，虽然有时候可以持续15分钟；24小时内无反复发作；发作后患儿可能会出现嗜睡，但不会出现四肢无力。复杂型热性惊厥—相对少见的，抽搐持续时间超过15分钟（如果表现为丛集式发作持续时间可达30分钟）；抽搐表现为限局性发作或为左右明显不对称；患儿发作后短时间内可以出现肢体无力。具备上述一条便可诊断为复杂型热性惊厥。热性惊厥持续状态—是指一次惊厥持续时间>30分钟；或反复惊厥，发作间期意识不恢复。热性惊厥复发—首次热性惊厥发作后，间隔数月至数年内，遇到发热后再次出现惊厥为热性惊厥的复发。发生率为30%-35%，通常在第一次发作后1年内，几乎均发生在患儿第一次发作后2年内。复发的高危因素有：年幼儿（小于15月龄儿）：首次热性惊厥在6个月以内出现复发者约占50%，若第一次发作在3岁以后，仅有20%出现复发。频繁发热者；父母或同胞有热性惊厥或癫痫病史；发热至惊厥发作潜伏期短者: 发热1小时内出现热性惊厥者容易复发，日后癫痫发病率也较高。热性惊厥的评估与治疗评估— 患儿一旦发生热性惊厥应该立刻去医院就诊，查明发热原因。特别是小于12月龄的患儿，需要谨慎排除脑膜炎。当出现以下情况的时候需要做腰椎穿刺检查。腰椎穿刺术是用一根穿刺针从下腰部穿入并从脊髓腔中抽出少量液体（即脑脊液或缩写成CSF）。当怀疑颅内感染时，其它的诊断方法如血生化、病原学、头颅影像学检查也是推荐应用的。当出现脑膜刺激征（小婴儿脑膜刺激征可以不明显），或其他临床特征（精神反应差、激惹、前囟隆起、神经系统查体异常）提示脑膜炎或颅内感染可能时；6-12月龄大，未接种B型流感嗜血杆菌或肺炎链球菌免疫的婴儿应考虑；当患者正在使用抗生素应该考虑行腰椎穿刺术，因为应用抗生素治疗可以掩盖脑膜炎的症状和体征。治疗—如果惊厥发作自行缓解，则不需应用止痉药物；对于惊厥持续时间长者（超过5分钟），通常给予止痉药物治疗，同时监测患儿心率、血压以及呼吸；除非有严重感染需要处理，否则简单热性惊厥患儿一般无需住院治疗。发作时确保患儿周围环境安全，头部置于软垫上，摘掉眼镜，让患儿头偏向一侧，避免口腔分泌物误吸导致的窒息；下颌可稍微抬起，有利于保持气道通畅；解松可能会限制活动的衣服或领带等；不要试图把舌头扯出来，这种错误的举动会导致大量不必要的损伤，包括牙齿脱落、牙龈损伤、舌头损伤甚至呼吸困难；不要按压患儿肢体，这种错误的举动会导致骨折、肌腱撕裂、软组织损伤；无需按压人中，目前没有科学依据证实按压人中或刺激患儿可以终止发作。发作时间超过5分钟，应立即在最近的医院就诊或呼叫120急救车，给予止痉处理；包括直肠给药或者静脉给药。同时控制体温、处理发热，可以给与对乙酰氨基酚、布洛芬口服或灌肠，或温水擦浴等物理方法退热。反复热性惊厥的患儿，可以教会其家庭治疗，包括发作时的一般处理，以及如何将备用的地西泮胶囊塞入患儿直肠中。热性惊厥的预防在大多数情况下，不推荐应用预防性治疗；因为每天应用抗惊厥药物的风险与潜在的副作用超过其效用。但是有学者认为，频繁热性惊厥(每年5次以上)使用间歇短程预防性治疗无效者，可长期口服抗癫药物预防发作。一般选择苯巴比妥3～5mg/(kgd)或丙戊酸钠20～30mg/(kgd)口服。同时，当患儿无发热时（如孩子只是感冒而无发热）不推荐使用药物（如对乙酰氨基酚或布洛芬）预防发热，因为它并不能减少热性惊厥再发的风险。对于体温大于38C的发热患儿给予退热及对症治疗是可取的。随访长期随访研究表明，无论是简单、复杂、复发、发生于感染或免疫后的热性惊厥均不会影响患儿智力及其它方面的发育。热性惊厥患儿日后患癫痫的风险仅比从未患过热性惊厥的儿童高一点点。目前，一些和热性惊厥密切相关的癫痫逐渐被发现，这些癫痫不是因为热性惊厥导致的，而是患儿本身存在某种基因突变而导致的一类综合征，在早期容易被误诊为热性惊厥，包括：全面性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）、婴儿期严重肌阵挛性癫痫（Dravet综合征）等。这些癫痫综合征需要有经验的小儿神经专科医生进行甄别和随访。