冯富强医生的科普号

2024年全国癌症报告显示，中国新发病例482.47万人，发病率201.61/10万，按照山西3400万人口计算，每年新发癌症患者约7万人。这其中60-80%都在遭受中到重度的疼痛，其中10-20%属于难治性癌痛，每年能达到1万人。如果算上累计存活的所有癌症患者，保守估计山西当下有10万人正在遭受严重癌痛的折磨。癌痛患者中疼痛的发生率，肺癌有45.4%，结直肠超过70%，胰腺癌约72%，前列腺癌约24%，患者真的很疼，尤其是消化道肿瘤患者，长期口服阿片类镇痛药，吃不进去，拉不出来，痛苦至极。根据疼痛的四阶梯治疗指南，现在除了非阿片类药物（布洛芬，双氯芬酸钠，对乙酰氨基酚），弱阿片类药物（可待因，曲马多，目前已不强烈推荐），强阿片类药物（吗啡，羟考酮，氢吗啡酮，芬太尼贴剂）使用外，还可以做微创介入治疗，比如患者自控镇痛（PCA），神经毁损及射频热凝，脊髓电刺激（SCS），还有椎管内镇痛泵植入（IDDS）。其中，椎管内镇痛泵植入术，药量用的少，为口服的1/300，副作用极小，可以明显改善消化道症状，可以减少便秘，食欲不振等症状，所以备受推崇。癌痛治疗是一个全程关注的问题，每次就诊都要进行良好的评估，评分，才能精确的诊断，给予准确的治疗措施，然后去处理不良反应，包括院外的随访和管理，做到真正贯穿始终的呵护。癌痛控制好了，患者才能更好的接受放化疗等常规抗癌治疗，才能有效的延长其生命，二者必须同步进行。生命不仅仅要有长度，更得有温度和厚度，这部分工作，值得我们永远用心付出。

所有实体瘤患者40%会发生脑转移，其中5%为脑膜转移。目前文献显示生存期在1年左右。其主要症状表现为两点，一是脑积水，二是神经浸润症状。脑膜转移最常见的症状为头痛和恶心（60%），其他表现有复视，听力损伤，吞咽困难，精神变化，癫痫，还有脊柱的神经症状。其典型影像学表现为线样强化，或者结节样强化，或者二者皆有，也有表现为单纯脑积水的。脑膜转移的诊断金标准是脑脊液中检测出肿瘤细胞，但这种阳性率只有60-80%，其他的患者只能靠临床症状和核磁表现去经验诊断，治疗要跟患者家属一起商量确认。腰穿抽取脑脊液一般不超过3次，每次争取达到10ml，抽完后迅速送往病理科检测，最迟不超过90分钟。如果是在检测不出肿瘤细胞，也可以去做基因检测，看脑脊液里有没有突变的DNA片段，协助诊断。脑膜转移的治疗，就是解决上述两个症状。脑积水需要做分流，把脑子里多余的水引流到腹腔，让腹膜帮着吸收。有脑室腹腔分流术，也有腰大池腹腔分流术，我们做腰大池腹腔分流术，又快又简单。神经浸润症状，需要做鞘内化疗，一般在头部植入一个ommaya囊，从囊内打化疗药到脑室，打的药有甲氨蝶呤，培美曲塞，塞替派，还有打曲妥珠单抗，也有一些研究打PD1，还有CAT细胞等。文献报道，脑膜转移做分流术可以持久缓解脑积水症状，而且还不会带来腹膜种植的风险。如果通过鞘内化疗联合腰大池腹腔分流还不能缓解头痛，可以往脑室泵入吗啡止痛，也是一种选择。脑膜转移做鞘内化疗和分流，是一种非常好的选择，处理完之后，每2-3个月要复查头颅核磁，看线样强化和结节样有没消失，同时送检脑脊液，观察肿瘤细胞数目有没减少和消失。

我觉得手术而言，有的时候是技术问题，有的时候是心理问题，这二者都会影响最终的手术效果。 说实话，我是同意一次性把瘤子切干净的，因为没有人愿意再做一次，除非这个瘤子恶性程度特别高。垂体瘤，相对而言偏良性，所以应该争取一切性把问题解决。除了减少复发，还能彻底纠正内分泌症状。但是，相对而言，切的越干净，对颈内动脉，垂体柄的骚扰就越大，还有发生脑脊液漏的风险，所以这个风险患者就要承担了。 但是，大家都知道的，就是医疗环境不平和。一旦发生颈内动脉损伤，势必造成严重后果，甚至死亡。发生垂体柄下丘脑损伤，势必造成体温升高，电解质紊乱，内环境失衡。一旦发生脑脊液漏，势必造成颅内感染，抗生素使用增加，患者经济负担加重。等等等等吧，所以约束了很多医生的胆量。 当然，还有一部分原因是，老派的手术匠，虽然也学会了粘膜瓣，双人四手，但是一上台就开始单人单手操作，因为技术方法的不先进，再加上担心激进切除导致副损伤，带来后续治疗上一系列的麻烦，所以手术片子当然就好不到哪儿去了。这个问题，涉及技术和心理双重因素，其实真的不可取。 所以，我觉得，做医生，有时候还是得扛着点压力，使用新派技术，同时患者及家属也要给予足够的支持，争取一次性把垂体瘤拿干净。 如果做不干净，残留了一点，哪怕即使不多，患者不满意，自己心里也很不开心。所以，还是要尽120%的努力。

患者： 您不会因为我的问题简单而不回答吧？期待详细回复。西安唐都医院神经外科冯富强：脑胶质瘤I级，理论是可以通过手术切除治愈的，所以也就谈不上是恶性的，所谓恶性主要是生物学行为，越接近正常组织分化，恶性度越低。恶性肿瘤，因为其核异型性、有丝分裂、血管增生、坏死等组织改变，导致其恶性繁殖，极度侵袭，难以治愈。通俗来说，长的越正常，恶性程度越低；长的越不正常，恶性程度就越高。

神经外科，通俗来说就是脑外科，老百姓喜欢叫脑外科。脑子是人体的司令部，无论是吃饭喝水行走坐卧，还是呼吸心跳谈天说地，都需要脑子的指挥。所以，一旦大脑失灵，人类就会变得非常无能为力。 一般而言，出现脑子相关疾病，比较急的临床表现，主要是几样，头疼，头晕，呕吐，肢体活动不好，突然走不了路了，或者说不了话了，这个时候，一定要赶紧去医院，可能脑袋出问题了，抓紧时间做CT，看有没有脑出血，如果没有，赶紧做核磁，担心怕是脑梗塞。这两个都需要外科干预，一个是做手术（当然量少了，可以保守）把血清理出去，一个需要把血栓溶解了，或者采用介入的手段把血管闹通。 有高血压病史的人，冬天要注意，因为冬天天气寒冷，血管脆性增加，如果不好好服药，血压波动太大，就容易发生脑出血。中国发生脑出血最多的就在东北，东北人冬天都去三亚过冬，也是这个原因。所以，冬天一定要控制血压。如果一旦发生脑出血，还是建议去大的医院，如果有条件的话，好的手术是成功康复的一半（好的开始是成功的一半），等恢复不良再转上级医院，其实很多时候就是事倍功半了，或留有很多遗憾。 希望每个人都拥有健康的体魄，和良好的心情。 冬至快乐，新年快来了，2020，一切都是新的开始。

老年胶质母细胞瘤的治疗Current Treatment Options in Oncology (2011) 12:253–262DOI 10.1007/s11864-011-0158-0 由于人口老龄化的到来，超过65岁的新诊断的胶质母细胞瘤患者在明显增加。同小于65岁的患者相比，这组患者预后较差。分析临床证据，老年患者可以从手术切除、放疗及替莫唑胺化疗中受益。因此，大于65岁的身体健康的患者推荐手术尽可能全切，后续病灶（60Gy/30f）放疗，以及替莫唑胺同步化疗和后续6周期辅助化疗。超过65岁的新诊断或复发的胶质母细胞瘤患者都应该纳入此治疗范畴。年龄不是实施治疗的影响因素。胶质母细胞瘤是一类侵袭性及难以治愈恶性肿瘤。一般状况良好的患者尽管通过积极手术、放疗、化疗，其中位生存期仍只为14-19个月。仅有10%的人活到5年。胶母会导致神经功能进行性缺失，包括：癫痫大发作、运动及语言功能缺失、认知和性格的改变。因此，患者常常需要格外的照顾及密切的看护，带来家庭在人力和财力上的巨大压力，以及社会医疗的不当配置。胶质母细胞瘤的治疗会带来很多并发症，手术的并发症包括：神经功能缺失及静脉血栓形成；化疗并发症包括：骨髓抑制、免疫力低下、和呕吐；放疗的并发症包括：劳累、脱发、以及正常脑组织的损伤；激素的应用会导致情绪不稳定、向心性肥胖、体重增加和高血糖。预期寿命的提高，意味着在医学领域定义“老年”应该大于其平均值，大于65岁的人群正在急剧增加，在美国这部分人将从2000年的350万增加至2030年的700万。胶母的发病率随着年龄在增加，平均年龄在60岁。未来，65岁以上的胶母患者会越来越多，年龄是本病的最重要的预后指标，45岁以后本病的生存期随年龄的增长直线而下。65岁以上的患者2年生存率不超过5%，而相比较，50岁以下的患者可以达到26%。但是准确的转折年龄，现有的采取治疗的各种统计模型还不能给出答案。因为老年患者预后差、并发症多，以及治疗带来的毒性发应较重，所以，人们对老年胶质母细胞瘤的治疗犹豫踌躇，这种犹豫导致治疗的不积极，影响总的生存目标。本文就现有的关于65岁以上胶母患者的治疗的文章给予回顾，希望可以给出此类患者客观的治疗方法。当下的治疗标准：历史性回顾新诊断胶母的治疗在过去十年取得了巨大进步。以前<10%的患者可以活2年，大约1%可以活到5年。现研究报道，3年生存率可以达到26%-40%，5年生存率至少可以达到10%。当下胶母的标准治疗包括手术的最大安全切除，替莫唑胺同步放化疗，以及6周期的辅助化疗。Gliadel wafers被FDA批准应用于新诊断的或复发的高级别的星形细胞瘤，以及贝伐单抗应用于复发的胶母。Gliadel wafers证实在高级别胶质瘤中可延长中位生存期，而且在III级胶质瘤中的效果优于胶母中，在胶母中未见长期的生存获益。贝伐单抗仅被批准应用于复发胶母，即使在复发胶母中其生存获益仍未被证实。关于放疗+替莫唑胺+贝伐单抗联合应用是否会提高新诊断的胶母生存的III期临床试验正在进行。现代第一批神经外科医生已经深深认识到了胶质瘤的浸润性，Cushing强调其“侵袭特性”，这种肿瘤的趋势是：“蔓延并吞没正常脑组织并使其无边界可循”；Dandy也给出相同结论，他描述了恶性胶质瘤行半球切除术后，在对侧半球出现新的病灶；后续的研究发现在MRIT2像水肿带中也有胶质母细胞瘤细胞。同样的结果在尸检中也得到证实。运用现代技术，细胞减数外科可以比单纯活检提高总生存率。因为完全切除肿瘤后术后神经功能不产生缺失的概率非常低，所以现代手术争取在尽可能切除肿瘤的基础上不给患者带来功能障碍。放疗应用于胶质瘤起源于1930年，标准剂量60Gy/30f的确立在1970年，一项621名患者纳入的颅内肿瘤的治疗方案的研究得出该结论。该研究认为至少接受60Gy的放射剂量可以提高总生存率。1980-1990现代技术的革新，包括三位适形及调强、立体定向放射外科，促使一些剂量升级方案应用于神经外科。不幸的是无论是加大剂量、放射手术、近距离辅助放疗，都未显示出明显的受益，60Gy仍是标准剂量。过去30年，研究人员进行了大量的研究，看单一手段或手术联合放化疗能否解决该难题。直至2005年，Stuup的文章给人以鼓舞，新诊断的胶母通过同步放化疗及辅助6周期化疗方案，2年总生存率同步组VS单纯放疗组：27%：10%，5年生存率比为：10%：2%。这项实验自1970年手术+辅助放疗后第一次显示出化疗带来的显著进步。但该项实验将70岁以上年龄组排除在外。但是60-70岁之间的分组仍然是有效的。为什么老年患者生存率如此低？1、老年患者胶质瘤生物特异性不同于青年患者；2、很多有效的治疗手段不适用于老年患者；3、手术、放疗、化疗对老年患者效果差；4、激进的治疗可能导致严重的神经毒性，导致患者过早死亡。老年胶质母细胞瘤的生物学特性 起源于先前诊断为低级别胶质瘤的胶质母细胞瘤患者（即通常说的继发性胶质母细胞瘤），预后较原发性胶质母细胞瘤要好。因为继发性胶质母细胞瘤的患者的发病率随着年龄的增长在递减，这个原因也可以作为老年患者预后差的一种解释。但是，继发性胶质母细胞瘤仅占全部胶质母细胞瘤的不到10%，所以他不能完全说明青年患者和老年患者生存存在巨大差异的原因。此外，正在进行的试验通过年龄校正分析后发现：原发胶质母细胞瘤和继发性胶质母细胞瘤预后并无差异。胶质母细胞瘤患者目前唯一的具有积极意义预后基因标记就是MGMT启动子的甲基化。目前的数据证实MGMT启动子甲基化与年龄无关，年龄不再是有意义的预后指标。目前进行的一项分析，针对83名年龄超过70岁的患者，给予替莫唑胺同步放化疗，支持MGMT在老年患者中作为临床靶标的重要性。在这项研究中，MGMT启动子甲基化的患者中位生存为15个月，2年总生存率为28%；而非甲基化的患者中位生存仅为10个月，2年总生存为10%。一项回顾性报导认为，不同的基因改变会产生不同的预后影响。老年患者如果伴有EGFR扩增预后较好，但是伴有TP53突变的患者则预后较差。这项发现还未被完全证实。虽然还有别的基因或生物靶标被认为与老年胶质母细胞瘤预后差相关，但是目前尚无确凿证据显示老年和青年胶质母细胞瘤患者的生物学行为存在显著差异。老年患者的治疗模式老年胶质母细胞瘤患者中预后差的另一种可能的解释是这类病人未接受过标准的治疗。现行的标准是在EORTC/NCIC试验后建立的，即是在手术最大切除的基础上，进行替莫唑胺同步放化疗，再加替莫唑胺维持治疗。最近进行的两个大样本量临床试验分析显示，65岁以上GBM患者中，大约有1/3到1/2的患者没有接受标准的手术和/或放疗。Iwamoto等基于1994年到2002年之间接受治疗的4137例65岁以上患者进行SEER数据分析，显示随着病人年龄的增长，病人接受手术和/或放射治疗比率明显降低。在老年人中手术的比例比较低，但随着时间的推移有轻微上升（从2000年以前的60%到2000至2002期间的63%）。接受RT的比例从1997年以前的63%增长到1997至2002期间的66%。平均生存时间只有4个月。这份研究没有报导同时接受手术和放射治疗的病人数目，也没有检测治疗对总生存率的作用。另一个最近出版的SEER分析报导2836例70岁以上在1993至2005年间治疗的病人，86%这些病人中接受了某种单一治疗，只有46%同时接受手术和辅助放疗。迄今为止，关于应用替莫唑胺的模式尚未可行。手术、放疗或化疗对老年GBM的疗效手术在一项从Memorial Sloan Kattering 癌症中心回顾性的研究中，394个中位年龄72岁的GBM病人，接受大体全切除的病人在死亡风险上降低60%，相比之下接受部分切除的病人是40%。Mayo Clinic关于128名超过65岁患者的序贯研究同样证实，同活检比较，手术切除会带来显著生存获益。进行手术的患者病灶均广泛强化，不位于中线，且中线移位至少1.5cm。尽管手术会带来额外的疾病风险，但也带来明显的生存获益（27 VS 15周）。放疗不能弥补手术带来的益处，手术+放疗总生存30周VS17周活检+放疗。John Hopkins进行一项回顾性病例对照研究，对比手术和活检，各40名患者，同样证明手术组生存获益。Finland进行的一项随机临床试验，比较颅内恶性胶质瘤活检和手术切除，30名患者被随机化，23名被诊断为胶质母细胞瘤，纳入分析。尽管病例数有限，但仍然观察到手术组明显的生存获益（5.6VS2.8月）。这些回顾性分析的结果需谨慎参考，因为可以手术的多为幕上、健康状况良好，病灶局限等生物学特性较好的病例。尽管有此担忧，但是有效的数据仍然支持60岁及以上健康状况良好的患者应该进行标准减数手术（见表1）。放疗 最新公布的SEER数据库研究将近3000名超过70岁的胶质母细胞瘤患者，多因素分析显示，手术和放疗与生存改善都相关。该研究的特性使其很难决定体力状况和其他相关因素对病人的选择和结果转归的影响，但是随机资料仍然可以证实辅助放疗在老年患者中意义。2007年，一项关于85名超过70岁患者的临床试验，对手术或活检后放疗和支持治疗进行比较。放疗耐受良好，死亡风险下降1/2，中位总生存放疗组和支持治疗组比较为：29VS17周。手术切除程度可预示放疗获益患者的生存，且手术因素相对独立。两组间健康相关生活质量之间无差异。该结果强有力的证明了60岁及以上无明显生活质量下降的患者，接受辅助放疗，能够延长生存。体力状况差的老年患者，提倡低分割放疗（疗程缩短，总次数减少，单次放疗剂量增大）。预后较差的患者，缩短治疗时间，可改善生活质量。研究最常用的低分割放疗方案为：40Gy/15f。放射生物学的观点认为，这个剂量能达到60Gy/30f相似的肿瘤控制。但是，单次剂量增加意味着神经功能的毒性风险也随着增加。因为这种迟发性的副作用常常发生在放疗结束后的数月至1年，所以预期寿命低于1年的患者发生这种毒性反应的风险相对较低。Roa等在大于60岁的老年患者中比较两组放疗方案（60Gy/30f VS 40Gy/15f），标准放疗组和低分割放疗组中位总生存为：5.1VS5.6m。基于此，作者推断低分割放疗和标准剂量放疗结果相似。迟发性神经毒性不是研究终点，在本研究方案中未做报导。这个实验组中的患者手术切除率低，相关患者体力状况较差，替莫唑胺未常规应用，所以，该试验结果很难常规应用于目前超过60岁的胶质母细胞瘤患者。关于低分割放疗在老年患者中的角色仍存在许多问题。短程放疗会减少同步放化疗中替莫唑胺的剂量，单次大剂量放疗联合替莫唑胺化疗的安全性罕有报导。还有潜在的担忧就是，联合治疗的患者脑水肿和假性进展的发生率会增加。这种生存获益可能缘于替莫唑胺，因为同步治疗中放射性坏死的发生率明显增加，本来这种迟发性反应应该发生在治疗结束后的数月到1年。化疗上面提到，EORTC/NCIC试验建立了治疗胶质母细胞瘤的标准治疗方案，即：替莫唑胺同步放化疗。但是该结果将大于70岁的患者排除在外。但是，试验中30%的患者年龄在60-70岁之间。这个亚组中，可见生存获益，替莫唑胺治疗组与单独放疗组，2年总生存相比：22% VS 6%。为了降低高危患者的治疗强度，研究者对老年胶质母细胞瘤患者采用单一治疗模式（替莫唑胺或放疗单独应用）。北欧脑肿瘤研究组织将超过60岁的342名患者随机分为：1）60Gy/30f；2）34Gy/10f；3）替莫唑胺单用。从放疗到替莫唑胺进行横渡混杂评价，三组结果相似。但是，这些组的患者中位生存短（6-9.6月），其中很多患者相对年轻且体力状况好。德国肿瘤协会神经肿瘤工作组将超过65岁的412名患者随机分为替莫唑胺单独化疗组和单独放疗组（54-60Gy），数据显示放疗较替莫唑胺单独化疗有明显优势，但是两组总生存均差：7.4 VS 8.4m。表格1总结了老年胶质母细胞瘤的大型研究结果。采用目前技术发展水平治疗（手术+放疗+化疗）的研究会带来最长的生存，单一模式的试验中位生存常规低于1年。老年患者积极治疗的耐受性表格1为超过65岁的胶质母细胞瘤患者给予标准的手术、放疗和替莫唑胺化疗的数据公布，所有这些试验的治疗相关毒性均未报导。常见的毒性反应为血液学毒性。一项研究报导完成放化疗后，1/3的患者会发生神经症状的短暂性加剧。但是，大多数的神经功能缺失在增加激素应用后可逆转，可能归功于肿瘤假性进展。目前为止，没有数据显示标准三维治疗模式会“缩短”生存预期，但是大量的数据显示老年患者可以耐受胶质母细胞瘤标准治疗，并从中获益。虚弱的老年人群（相较于任何年龄患者，严重的医学并发症和较差的体力状况），MGMT状态有益于制定治疗计划。非甲基化的患者总生存较差，从标准治疗的获益较少。所以，MGMT非甲基化患者最好降低治疗强度，需要进一步研究评价新的治疗方案。MGMT启动子甲基化的患者，联合治疗的危害收益比高，同步放化疗应该被慎重考虑。

胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤。肿瘤起源于神经间质细胞，即神经胶质、室管膜、脉络丛上皮和神经实质细胞，即神经元。神经胶质肿瘤肿瘤的发生率约是神经元细胞瘤的100倍。在各类神经胶质肿瘤中，以星形细胞瘤最为常见（75%），其次分别为少枝胶质细胞肿瘤（8.8%），室管膜细胞肿瘤（7.3%），髓母细胞瘤（3%），其余不到1%。自从Virshow应用胶质瘤（glioma）一词来描述脑内原发性肿瘤，系指整个神经上皮组织来源的，包括各类胶质细胞和神经元的肿瘤。这些肿瘤在神经外科临床和神经影象学统称为胶质瘤，即广义上所称的胶质瘤。胶质瘤手术的个体化治疗，主要体现为两点：第一、切多切少很重要；手术是治疗脑胶质瘤最有利的手段与工具，但是如何做到肿瘤切除达到95%以上，又保护脑功能是我们临床中需要认真考虑与研究的问题。在MRIT1像上，切除环状增强区域外放2cm可以达到切除98%以上，单存切除环状增强区域仅仅切除肿瘤92%，这种切除方法有害无利，不仅不能改善患者存活期，反而，迅速激活环状增强区域外存在的静止期（G0）的瘤细胞迅速进入G1期，有的患者在手术后，住院期间肿瘤迅速生长起来。所以恶性脑胶质瘤扩大切除有利于患者存活期的延长。低级别胶质瘤，尤其是WHOI级的胶质瘤，理论上可以通过外科手术切除治愈，必须在保证功能的前提下做扩大切除，才能提高治愈率。相对而言，WHOIII、IV级肿瘤，由于其预后差，自然生存周期短，所以应该在保证其功能的前提下做最大范围的安全切除，保证术后的生活质量更应该被重视。第二、能不能切很关键。位于功能区如运动区、感觉区、基底节区、脑干等部位的胶质瘤，于周围正常正常组织互相浸润，边界不清，在这种“寸土寸金”的部位随意切除或扩大切除，必然会导致不可挽回的神经功能缺失，导致患者术后偏瘫、失语等症状，致其生活质量严重下降，给社会和家庭带来无止境的负担。所以现阶段有大量的新技术、新业务对功能区的胶质瘤投以关注。以下为相关简单介绍：术前患者可以通过现有脑功能成像技术，如脑磁图MEG、增强MRI、正电子发射断层成像术PET、血氧水平依赖功能磁共振成像BOLD-fMRI、弥散张量成像DTI等，鉴别肿瘤的良恶性级别，显示肿瘤与脑白质纤维的关系，确定语言与感觉运动区域，结合神经导航，锚定手术工作靶区。术中则通过以下技术进行精确制导。1、术中新超声技术。胶质瘤手术治疗术中准确、安全地实施胶质瘤完全切除，取决于对胶质瘤边界的精确识别。神经胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤高度浸润性生长的生物学特点，常规超声难以确定肿瘤边界与瘤周同水肿组织带。即使使用高分辨率术中超声，仍存在困难。解决此问题需要引入新的超声技术与手段，根据肿瘤病理组织学改变，如肿瘤血管生成(angiogenesis)，血管生成导致的胶质瘤内微血管增多和新生血管结构异常可望作为功能性超声成像诊断技术应用的病理解剖学基础。能量多普勒成像(PDU)具有对低速血流极高的敏感性且不受 流方向影响的特点，可以在富血管生成的瘤灶范围内显示丰富低速血流信号，与瘤周水肿带的超声影像问出现明显差别。高级别脑胶质瘤内部与瘤周水肿组织问血管生成水平的显著差异，是术中能量多普勒成像(PDU)应用可靠的病理学基础。在功能区皮层下脑胶质瘤切除术中，PDU可以帮助选择安全手术入路，在术中准确判定残余肿瘤及其与功能区皮层关系，对选择、确立术中肿瘤切除与保护功能区之问取舍的界限，以及控制肿瘤切除范围，保护功能区皮层结构有极高的辅助价值。PDU应用可进一步准确可靠、地区分高级别脑胶质瘤与瘤周水肿组织，但具体应用技术方法尚待进一步完善。应用新的超声技术途径，提高超声在脑胶质瘤切除术中对肿瘤边界的识别能力及其精确控制切除范围具有重要的应用价值。2、术中神经导航技术。神经导航系统通过计算机把病人的影像学资料和病人术中位置结合起来，准确地显示 颅内肿瘤的三维空间位置及临近的重要神经血管结构，通过定位装置能够对空间内任何一点精确定位，又能达到实时跟踪。它的精确定位功能不仅有助于设计手术人路，还可以实时、客观地指导术中操作，使手术达到更精确、精细的目的。脑功能成像下的神经影像导航技术便是将MRI获得的病变和颅脑三维信息与功能成像获得的肿瘤与功能区的关系融合起来，不仅可增大切除范围，提高手术精度，而且还可以减少或者避免对功能的损伤。3、术中MRI影像技术。术前常规影像学检查结果(如常规MRI、CT等)只能显示解剖影像，并不能显示如语言区或是弓状束此类脑功能结构。而脑磁图(MEG)虽能定位语言区皮层，却无法显示白质纤维束，且机器设备亦未得到普及。术前的皮层电极埋藏和刺激，需开颅，患者较难接受。而术中皮层电刺激，虽然是目前皮层功能定位的“金标准”，但具有操作较复杂，患者需术中唤醒，对麻醉和手术要求较高等缺点，且无法在术前提供功能区定位信息以供术前计划之用。基于以上难点，长期以来，手术人路的设计，肿瘤的定位和切除范围估计，以及语言相关功能结构的术中保护在很大程度上依赖于手术医生的经验和判断，缺少科学、客观的检验和判断指标。如果病变呈浸润性生长(如胶质瘤)，与周围脑组织缺乏可见的解剖边界，或是正常解剖结构已遭破坏，那么即使是经验丰富的手术者亦很难借助手术显微镜准确判断病变边界，更加无法分辨语言相关的脑皮层或是白质纤维束，难以做到最大化切除病变的同时兼顾保护重要语言功能结构。功能神经导航的临床应用，解决了这一难题。借助于fMRI-BOLD和DTI技术，语言区的主要皮层功能区(Broca和Wernicke区)以及二者之间的弓状束能够被重建出来，并被投射在手术显微镜下，从而使语言相关重要功能结构“可视化”，从而使术者能够直观、准确地避免损伤这些重要结构，显著提高了手术效率。配合高场强iMRI系统，有效而精确地解决了常规神经外科导航存在的“脑移位”误差问题。术中扫描可以显示移位后的脑重要功能结构，而如果术中扫描发现残留肿瘤，则可以在更新导航影像后，在导航的引导下进行扩大切除。这将有助于提高肿瘤切除程度，减少重要功能区受损的风险，降低手术致残率，提高患者的术后生存质量并最终延长患者的术后存活时问。但术中MRI使用比较耗时，且费用昂贵，普及应用较困难。4、术中唤醒麻醉技术。术中唤醒麻醉指在手术过程中的某个阶段要求患者在清醒状态下配合完成某些神经测试及指令动作的麻醉技术，主要包括局部麻醉联合镇静或真正的术中唤醒全麻技术。患者在清醒状态下接受脑功能区手术，便于术者随时了解患者语言、运动等功能的变化情况，这可使术者在切除肿瘤时能够及时观察到是否有患者神经功能损害的发生，避免脑功能区组织严重损害。所以术中唤醒麻醉可以确保彻底切除肿瘤，并保证脑功能区不受损害。5、术中神经电生理监测技术。术中神经电生理监测的目的是通过电生理技术，向手术和麻醉医生及时反馈术中神经功能完整性的变化情况，可以指导术者识别术野的靶神经、神经功能区和神经功能传导通路，及时采取防范措施，以避免不可逆的损害，降低术后神经功能障碍或缺失的发生率，提高患者术后生活质量。其中应用体感诱发电位位相倒置技术，肌源性运动诱发电位以及术中直接电刺激，均可准确地实现术中脑功能定位。由于占位效应，肿瘤组织常浸润、推移邻近的脑功能区，或引起功能重塑，术中常无法准确判断肿瘤与功能区的位置关系，限制了肿瘤的切除程度及神经功能的保存。术中直接电刺激可定位并监护肿瘤侵及或毗邻的功能组织，从而避免术后出现失语、偏瘫和感觉障碍，提高患者远期生活质量。运用术中直接电刺激技术，既可行术中皮层功能定位，又可行皮层下神经传导束的功能监护与追踪，是目前脑功能区定位的金标准。6、术中肿瘤显色技术。是近期兴起的研究热点，具有定位准确、快速、应用简便、灵敏度和特异度高等特点。Dufner等将肿瘤细胞和神经细胞与5一氨基酮戊(5-aminolevulinic acid，5一ALA)共同培育，利用荧光强度的不同，可以将肿瘤细胞与神经细胞区分开。目前有两种显色技术比较成熟，一种是荧光素钠法，利用肿瘤破坏血脑屏障，荧光素漏出不健康的血管壁，应用激光激活荧光素，通过特殊的光栅，可以判断出肿瘤边界；另一种是非荧光素钠途径即5一ALA方法，激活体内荧光原卟啉，这一过程需要亚铁血红素酶生物合成途径酶的参与。5一ALA荧光显色技术目前最成熟的显色技术，5一ALA 的特异性高于荧光素钠。但5一ALA光毒性较大，患者术后需避光24 h，相反荧光素钠法应用简便，经济实惠，并发症出现率低，若能克服其特异性低的缺点便可在临床广泛推广。所以，在临床工作中，行胶质瘤手术切除时，需认真读片，仔细查体，充分把握切除原则，应用现行技术手段，掌握切除分寸，让每一位患者都可以从个性化的治疗手段中获益。

摘要：尽管辅助放化疗的生存获益比较肯定，但大多数经过首次治疗后的恶性胶质瘤患者仍会复发。恶性胶质瘤复发后的治疗模式尚无标准，而且对标准的化疗方案应答率低于30%。大量证据显示MGMT启动子甲基化对化疗策略非常重要，因为MGMT耐药蛋白会对烷化剂的治疗抵抗；例如，延长使用TMZ将在强度和时间持久度上加大MGMT的耗竭。基于此原因，各种不同的剂量方案出炉，增加TMZ的使用时间及剂量累积，用以治疗标准方治疗后复发的恶性胶质瘤患者。被广泛研究的方案包括：1、21/28方案，75-100mg/m2/day；2、7/14，即7day7off方案，150mg/m2/day；3、持续给药:50mg/m2/day。这些备选方案，也许可以作为一个合理的选择，当患者经标准方案治疗后复发。正文：恶性胶质瘤是侵袭性很强的肿瘤，虽然现有治疗已经取得一定进步，但是大多数还是会在一线治疗后复发。复发的恶性胶质瘤的治疗目前没有标准，事实上针对此类患者没有统一的优化选择，尽管目前应用替莫唑胺作为一线辅助化疗，应用多个周期（常常大于6个周期）。替莫唑胺是一种口服的烷化剂，抗肿瘤活动，应用于原发的颅内肿瘤和黑色素瘤。其可以显著改善新诊断的胶质母细胞瘤的生存，通过同步放化疗，目前已经作为主要的治疗手段。很多研究显示MGMT修复DNA损伤，是导致肿瘤对烷化剂耐药的主要原因。研究显示MGMT启动子甲基化和低水平表达MGMT的患者更易在替莫唑胺主导的同步放化疗中获益。MGMT可有效修复TMZ介导的DNA损伤，但此过程中酶，即MGMT也会被耗竭掉。基于此，大家开始研探索解决MGMT诱导耐药的方法，事实也证明TMZ能减少MGMT在外周单核细胞中的活动，且延长TMZ的使用可导致MGMT的显著耗竭。很多高级别的胶质瘤患者，经过替莫唑胺治疗数月后，均会出现疾病进展。复发后。以原先的剂量方案应用还没被推荐，因为会有毒性累积，以及可能的化疗抵抗。但是，备选方案，持续作用时间长和累积剂量高，被应用于复发胶质瘤，可以增强其抗肿瘤活性和克服化疗抵抗。较标准的5天方案，备选方案可耗竭肿瘤细胞中的MGMT，提高其对TMZ的敏感性。被广泛研究的方案包括以下几个：-21/28方案，75-100mg/m2/day；-7/14，即7day7off方案，150mg/m2/day；-持续给药:50mg/m2/day。Franceschi在2005年报导了14例疾病进展或复发的胶质瘤患者，之前接受过TMZ的首发治疗，再次给予TMZ治疗。客观反应或疾病稳定者为6例，且6个月无进展生存为36%，无明显的剂量累积毒性或血液学毒性反应在本组患者中。很多研究尝试21/28方案，75-100mg/m2/day。Strick报导了21例复发高级别胶质瘤（18例GBM和3例WHOIII级），之前应用过TMZ，给予21/28，100mg/m2/day方案，6个月无进展生存为39%，且其中2/7患者无MGMT启动子甲基化，且无进展生存超过6个月。所有患者均能忍受此剂量，且血液学毒性反应比较中和。RESCUE方案假设50mg/m2持续给药可克服标准治疗带来的耐药。研究者给之前接受过标准5/28恶性胶质瘤（GBM和AA）进展的患者，给予50mg/m2/day持续给药到1年或者到进展再次发生。6月无进展生存在GBM中为23.9%，AA中为35.7%，而且3-4级的血液学毒性反应并不常见。Wick回顾性比较了各种TMZ备选方案（standard5/28schedule,75mg/m2/dayondays1–21/28,1weekon–1weekoff,metronomicat40mg/m2/day)，6月无进展生存在GBM中为27.7%，AA中为48%，且40mg/day的毒性反应仅为1-2级。有人担忧备选方案会增加感染机会。但是剂量累积到此强度，未出现血小板减少症或粒细胞减少症，但有研究报导选择性淋巴细胞减少的机率较高，尤其是在21/28方案中。由于此原因，接受TMZ剂量密度方案，罹患卡氏肺囊虫机会会增加。但是高淋巴细胞减少症发生率与高感染率是否相关尚无定论。如，Tosoni报导21/28方案中12%的感染与淋巴细胞减少症有关，但是别的研究人员没有观察到此类似现象。总结，备选方案也许是胶质瘤标准治疗后复发的合适的选择。此外，加强和延长使用TMZ的方案，对没有MGMT甲基化的患者克服化疗抵抗仍然有效。

胶质瘤的治疗，必须是综合治疗，手术、放疗、化疗，以及靶向治疗、免疫治疗、和干细胞的治疗。因为其恶性倾向，所以，任何单一的治疗模式都不能取得良好的效果。 胶质瘤的的治疗，也必须是个性化的治疗，因为每一个病人的肿瘤位置、大小、病理类型都不相同，疾病的演变史以及对放化疗的耐受、敏感性都不一样，所以必须是个性化的治疗方案，针对每一个人具体的方案，才是最佳的选择。一视同仁，就是一塌糊涂。 胶质瘤的治疗，现代胶质瘤的治疗必须是基于询证医学的科学的治疗，不是一味的经验医疗。就手术技巧和经验而言，我们必须尊重“专家”、“教授”，因为这些实践性的东西需要时间的累积。但是治疗理念的改变，必须及时更新，一定要采用最新，最近的，标准的治疗指南来规范我们的治疗。如果某人说“我认为”“以我们长期的经验”来指导您的胶质瘤治疗，可能会把您带入一个误区。 手术，现代胶质瘤的外科手术，主要是“减数”手术，减少肿瘤细胞数量，减少肿瘤负荷，减轻颅腔压力，减除神经功能缺失。现代胶质瘤的手术，首先最大范围的安全切除，是保功能的手术，术后患者一定要是个健全的人，积极参与社会实践的人，完整的人，而不是生活不能自理，需要家人照顾，身体和精神残缺的人。现代胶质瘤手术，摘除了缺氧的对放化疗耐受的肿瘤细胞，提高了后续放化疗的敏感性。数据显示：92%的手术切除不伴神经功能缺失+放化疗 患者总的生存时间等同于 98%手术切除+可能的偏瘫、失语等神经功能缺失。所以，有时候，为了保您的功能，为了您有质量的生活，我们会选择在重要部位残留部分肿瘤，让您带瘤生存，后续给予放化疗解决残留。 放疗，局部杀伤肿瘤，对胶质瘤而言，三维适形放射治疗（3DCRT），和调强放射治疗{IMRT}是时下最流行也是最佳的放疗方式，既可以保证瘤区的照射剂量，还可以减少周边正常脑组织的损伤。而立体定向放射治疗（SRT）仅适用于<3cm的病变，对于胶质瘤这种广泛浸润和弥散的肿瘤，不适用，目前主要应用于肿瘤复发后的补充放射治疗。此外，粒子治疗，因为其先天的生物学分布优势，可能成为未来放射治疗的新选择。 化疗，经静脉，通过循环系统，到达瘤区，杀死残留肿瘤细胞。对于胶质瘤而言，经典的有PCV、替莫唑胺等，花样繁多。目前最流行的是替莫唑胺口服单药化疗方案，口服，不需输液，副作用小，容易耐受，服用方便，医患比较亲睐。去年起，已纳入医保报销，也逐渐被广泛大众所接受。如果经济条件稍差的患者，可以选择静脉化疗。但是具体使用方法，必须在专业医生的指导下进行，有些医生只负责开药，以为跟降压药等普通药一样服用，是不对的，必将贻误他人。 分子靶向、免疫治疗等可能会是未来胶质瘤治疗的突破瓶颈的关键，目前已经有部分产品应用于临床，更有大量的药物在进入III期临床实验，结果喜人。在我国，由于未经食品卫生管理局批准，一些治疗不能很好实施。此外，靶向药物等，治疗费用昂贵，不便于广泛推广，目前主要集中适用于那部分先富起来的人群。以下是我们团队，关于胶质瘤治疗的一些基本治疗原则，与大家共勉之：I级：手术切除后，观察，理论上可以治愈。II级：目前标准治疗没有定论，手术切除后需评估危险因素后再给出结论1、 年龄是否大于40岁；2、 肿瘤直径是否大于6cm；3、 肿瘤是否有跨中线浸润；4、 病理类型（少枝？星形？少枝星形？少枝预后好）5、 是否有神经功能缺失 如果小于2个危险因素，示为低危组，以观察为主，待肿瘤进展后再做后续治疗； 如果大于2个危险因素，示为高危组，放疗或化疗或观察；老年高危患者建议术后立即放疗。III级：同步放化疗应该做，虽然目前尚无定论，但由于其恶性程度相对较高，复发率高，所以建议进行；是否做后续6周期的辅助化疗，取决于肿瘤的生物学行为，是否有残余，以及影像学表现，如果花环样强化或中心有坏死囊变，建议行后续6周期的辅助化疗，此外，一部分III级（AA、AO、AOA）可能是IV级。IV级：多形性胶质母细胞瘤，GBM，同步放化疗，+后续6周期的辅助化疗，以及后续可能行 7day7off 或 50mg/m2 daily 方案，有条件的还建议分子靶向治疗，如贝伐单抗等。我会一直学习，一直致力于胶质瘤的研究，希望可以与病患一起携手共赢。

摘要：之前的研究已证实，作为高级别胶质瘤的二线化疗药，贝伐单抗呈现出可接受的安全性和积极的临床影像学应答。本为回顾现有的有关贝伐单抗的应用，单独的或联合使用，针对复发的高级别胶质瘤，以及关注其未来发展。方法主要是分析和讨论相关文献。贝伐单抗可能被作为复发高级别胶质瘤的单一辅助治疗，因其拥有好的临床影像学应答且对生存影响甚微。此外，还要研究有关MRI应答评价是否准确、抗凝支持导致治疗失败，这些相关的存在争议的事件。简介：胶质母细胞瘤的抗血管生成治疗已被证实有效；胶母是血管异常增生的实体肿瘤，产生大量VEGF，刺激新生血管生成和产生脑水肿。贝伐单抗联合化疗在局灶或转移的结直肠癌、非小细胞性肺癌、乳腺癌中已被证实有效。所以现在也在复发的高级别胶质瘤中受到关注，而且被FDA批准作为单一辅助治疗。在欧洲，其尚处在临床试验阶段，还没被EMEA批准。我们回顾迄今为止发表的证据，研究一下贝伐单抗在患者治疗中的未来发展和其劣势。结果和讨论：Vredenburgh发表的第一篇文章，复发的高级别胶质瘤的35名患者，给予贝伐单抗（10-15mg/kg，2-3周）联合伊立替康治疗，6个月无进展生存达46%，57%的患者有部分应答。4个患者发生血栓。作者认为贝伐单抗联合伊立替康治疗复发高级别胶质瘤有效。作者评价效果采用的是McDonald标准，加T2-FLAIR影像。3名早期进展的患者，认为是假性进展。本研究认为影像学反应，即增强效应减少或消失，可能与血脑屏障功能恢复有关，但这不代表真正的抗肿瘤活动，Norden也证实了该观点，他观察到贝伐单抗治疗的患者增强效应在减少，但仍然有肿瘤播散。但是相关的其他研究还是比较少。追随Vredenburgh的研究，另一个II期的多中心、随机、非对照的临床试验，评价6个月PFS和OS，给予贝伐单抗单独或联合伊立替康治疗。167名患者随机分为2组，单独组和联合组比较，6mPFS分别为：42.6% VS 50.3% ，客观应答率分别为：28.2% VS 37.8%。中位OS分别为：9.2m VS 8.7m，主要的副作用发生在联合组。和之前的研究，包括福莫司汀在内的一些II临床实验相比，未见明显进步。因为贝伐单抗治疗过的复发高级别胶质瘤后影像学评价很难界定，导致了RANO标准的面世，但是该标准依然需要继续完善。三个相关问题出现在贝伐单抗治疗高级别胶质瘤中：1、 贝伐单抗是否可以联合Stupp的标准治疗方案，来治疗新诊断的高级别的胶质瘤。两项大型的国际研究将会给出答案，在未来的18-24个月。2、 是否可以发展一个生物学测定和影像学模型来指导我们对应答的评价。目前的研究包括血浆VEGF水平，血管内皮细胞或通过MRI或CT肿瘤灌注显像。3、 贝伐单抗干扰抗凝机制不清楚，所以贝伐单抗治疗的患者给予抗凝治疗（预防性或治疗性）是否会提高风险值得商榷。针对这一点，Nghiempu在J.Neurooncol发表一篇文章，指出，贝伐单抗治疗的患者如给予低分子肝素或口服抗凝治疗，患者出血事件不容忽视（non-negligible frequency 不可忽视的频发）。