吴国明医生的科普号

吉非替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），也是研究最为成熟的第一个非小细胞肺癌（NSCLC）靶向药物。目前，研究表明，EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变的晚期NSLCLC患者中位无进展生存期（PFS）已达到9-10月，总生存时间（OS）达2年以上；即使用于维持或二线及以上治疗，明显获益的也是EGFR突变患者〔1〕。我们经治1例吉非替尼维持治疗已生存8年的肺腺癌患者，现报道如下：1 临床资料患者杜某，男，63岁。2004年6月初患者因发现左胸部皮下结节来我院就诊，经活检诊断为转移性腺癌，6月8日胸部CT检测发现左下肺3.3×2.5cm的阴影（见图1），经皮肺活检诊断为肺腺癌，确诊为左下肺腺癌伴皮下转移，IV期。经6个周期的吉西他滨联合顺铂化疗，左下肺病灶缩小为2.3×1.5cm（见图2），缩小30.3%，疗效为部分缓解（RECIST标准）。从2004年10月26日开始口服吉非替尼250mg/d至今（已存活8年），左下肺病灶在服吉非替尼3个月后即从2.3×1.5cm变为纤维条索影（见图3），近期复查仍为纤维条索影（见图4）。目前无肿瘤复发和转移的征象，生活质量如常人。图1 化疗前胸部CT，左下肺见 图2 化疗后胸部CT，左下肺3.3×2.5cm的阴影 病灶缩小为2.3×1.5cm图3 吉非替尼治疗3月后胸部CT， 图4 2012年5月胸部CT (8年后)， 左下肺病灶处仅见条索影 左下肺仅见条索影2 讨论 肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤，其死亡率也居恶性肿瘤的首位。肺癌中的85％为NSCLC，超过半数的NSCLC患者就诊时已发生转移，失去了手术机会。对这类晚期NSCLC传统的主要治疗一般为铂类联合三代化疗药物的化疗，尽管目前化疗仍然是其主要治疗手段，但各种方案的客观反应率（ORR）仅为20～30%，中位OS为8-10月，1年生存率在30%-40%〔2〕，化疗的疗效已达到一个平台，且毒副反应限制了它的应用。吉非替尼的临床应用为NSCLC提供了全新的治疗手段，已经成为晚期NSCLC最重要的治疗措施之一，并极大地提高了NSCLC的生存时间和生活质量。在最初的研究中发现吉非替尼对东方人、腺癌、不吸烟和女性患者疗效更好，被称为优势人群〔1〕。后来的研究发现，这类人群之所以疗效更好，主要跟其EGFR突变率高有关。IPASS研究是发现EGFR突变为 吉非替尼获益的分子标志物最重要的临床研究〔3〕，因此，被誉为具有里程碑意义的研究，其结果得到了随后几个大型临床研究的证实〔4-6〕。因此，多个国际肺癌治疗指南均将吉非替尼等EGFR-TKIs列为EGFR突变患者的一线治疗。同样，INFORM研究表明〔7〕，吉非替尼维持治疗的主要获益对象也是EGFR突变患者。本例患者在接受6个周期的化疗并获得部分缓解后，接受了吉非替尼维持治疗，在服吉非替尼3个月后肿瘤病灶消失，变为纤维条索病灶，经7年多的维持治疗及观察，病灶处始终为条索样改变，无任何局部复发或转移表现，生活质量如常人。我们认为，该患者生存超过5年，已经度过了复发和转移的危险期，其局部的纤维条索影类似于结核病灶愈合后遗留的条索影，对患者生存和生活质量没有影响。晚期NSCLC能生存8年以上极为少见，推测该患者存在EGFR突变，才能获得如此良好的疗效。我们有理由相信，如果能选择合适的人群，通过靶向治疗完全有可能把肺癌变为慢性病。参考文献1. Cataldo VD, Gibbons DL, Pérez-Soler R, et.al. Treatment of Non–Small-Cell Lung Cancer with Erlotinib or Gefitinib. N Engl J Med, 2011,364(10):947-955.2. Schiller J，Harrington D，Belani C，et al．Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small—cell lung cancer．N Engl J Med, 2002,346(2):92-98.3.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S，et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361(10):947-957.4.Rosell R, Carcereny E, Gervais R,et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012, 13(3):239-246.5.Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med, 2010, 362(25):2380-2388.6.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011, 12(8):735-742.7.Zhang L, Ma S, Song X, et al.Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2012,13(5):466-475.注：本文已发表在第三军医大学学报，2012，24（25）：1491

46岁的刘女士（化名）2个月前出现咳嗽，于是前往当地医院就诊，查肺部CT后发现“肺炎”。住院后完善气管镜检查也没有找出原因，经过反复抗感染、化痰治疗效果欠佳，并逐渐出现胸闷气急。平时健步如飞的她，现在只能坐在轮椅上，甚至吃饭都无法自理。这给年龄不大的刘女士造成了很大的困扰，也给刘女士一家的生活蒙上了一层阴影。几经辗转，刘女士来到我院呼吸与危重症医学科就诊，经过查体发现刘女士已经出现明显的口唇紫绀，甚至连一句完整的话都不能连续说完。陆明主治医师仔细查看外院及我院肺部CT后发现刘女士肺部影像不像普通的肺炎。刘女士的肺部CT显示双肺弥漫性小叶间隔增厚及中央间质增厚，高度考虑“癌性淋巴管炎”。经过询问病史得知，刘女士半年前患有结肠癌，经过手术治疗及化疗后病情一直平稳。结合刘女士病史及肺部影像表现，推测可能是结肠癌复发及肺部转移造成刘女士迁延不愈的“肺炎”，这个“肺炎”其实是肺癌性淋巴管炎。我们再次给刘女士进行了气管镜检查，并在支气管镜下对支气管黏膜及肺组织进行了活检，病理提示转移性恶性肿瘤，免疫组化结果提示来源于肠道可能性大。至此，缠绕刘女士两个月的病魔终于浮出水面，刘女士也被安排至专科进行针对性治疗。肺癌性淋巴管炎（PLC）是肺内、外肿瘤肺转移的一种特殊的临床表现。肺部影像学表现主要为肺间质病变，易误诊为其它肺间质病变。临床症状主要表现为咳嗽、进行性加重的呼吸困难，可先于X线出现，呼吸困难与X线不成比例。咳嗽难于控制，强力镇咳剂疗效也不明显，解痉药物无效。痰中带血少见，咯血罕见，如伴发支气管内膜损伤也可咯血。患者常无寒战、发热、盗汗等，当病变累及胸壁，则胸痛明显。肺部体征轻微，听诊可听到捻发音,偶可闻及细小水泡音，吸气末velcro音。肺功能呈正常或限制性通气障碍，常伴弥散功能障碍。影像学表现：胸部CT尤其是高分辨CT有一定的特异性表现:01小叶间隔光滑或串珠样增厚，肺叶内细小网状结节影，以肺野中外带和肺底多见（图1）；02不均一支气管血管束结节增厚，以肺门向外周呈放射状，部分分支末梢直达胸膜（图2）；03胸膜不规则结节增厚（图3）；部分可见肺门纵隔淋巴结增大。肺癌性淋巴管炎目前治疗以原发性肿瘤治疗为主，可以辅助止咳、平喘等对症治疗。

今年56岁的许先生平时身体一直不错，半月前他逐渐出现腰背部发麻、全身不适及活动后胸闷，于是来到我院神经内科住院诊治。入院后完善神经系统检查未发现明显器质性病变，在给予营养神经等药物治疗，效果不理想，许先生比较焦虑，觉得自己应该是得了什么怪病。主管医师给许先生做了肺部CT发现有肺部炎症渗出伴纵膈淋巴结肿大，同时出现双侧胸腔积液（图1），于是联系了树兰（杭州）医院呼吸与危重症医学科的姜寒水副主任会诊。姜主任看了许先生的肺部CT后觉得这不是普通的肺炎，高度怀疑肺结节病可能，经过检查后发现许先生已经出现了明显的Ⅰ型呼吸衰竭，病情比较严重了。于是姜主任尽快给许先生安排普通支气管镜及超声支气管镜检查尽早明确诊断。考虑到肺部渗出炎症渗出性质不明确，到底是间质性肺炎合并结节病还是单纯结节病累及，两者治疗方案和疗程是不一样的。于是姜主任分别在气管镜下进行了肺组织活检和淋巴结穿刺活检，术后病理结果均提示是肉芽肿性炎，结核菌荧光染色阴性（图2）。根据许先生的症状以及检查和检验结果，吴国明主任组织科室病例讨论并复习了纵膈淋巴结肿大疾病谱及鉴别诊断，最终大家一致考虑为肺结节病，并且可能伴有神经系统受累；并为许先生制定了治疗方案。经过治疗后许先生胸闷、气急很快就得到缓解，但此时许先生仍然有一个心结，自己的腰麻症状是不是结节病引起，会不会得到缓解，还是另有其他疾病可能，我们让许先生放松心情，把疑问交给时间。经过10天的治疗后，许先生腰麻症状逐渐好转直至完全缓解。治疗10天后许先生复查了肺部CT发现肺部病灶明显吸收，他也开心的带药出院了（图3）。肺结节病是一种原因不明的、以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性肉芽肿性疾病。该病几乎可以累及全身各个器官，但以肺及胸内淋巴结最易受累，其次是皮肤和眼部。各个国家及人种和不同季节发病率不一。瑞典的年发病率高达160/10万人，美国白人年发病率为49.8/10万人，而非裔美国人为141/10万人，日本年发病率约1.01/10万人，我国尚缺乏相关流行病学资料。鉴于我国较大的人群基数，肺结节病发病总数较大。肺结节病的临床表现缺乏特异性，1/3左右的活动期结节病患者可出现乏力、低热、体重下降、盗汗和关节痛等，部分患者可表现为高热。常见的呼吸系统症状为干咳、胸闷、气短、喘息和胸痛，可见于1/3~1/2的结节病患者。胸骨后胸痛相对多见，但患者常不能明确的定位胸痛部位；大多数为隐痛。咯血少见。几乎90%及以上的结节病患者胸部影像学上都有不同类型、不同程度的肺、胸内淋巴结（纵隔淋巴结、肺门淋巴结）肿大（图4、5）。目前的结节病分期还是20世纪60年代提出的根据胸部平片表现进行的Scadding分期：0期：双肺正常；Ⅰ期：双肺门淋巴结肿大；Ⅱ期：双肺门淋巴结肿大伴肺内浸润影；Ⅲ期：仅有肺内浸润影；Ⅳ期：肺纤维化。但X线胸片对于胸内淋巴结及肺内病灶的评价价值很有限，建议对于胸片表现疑诊结节病的患者常规安排胸部CT检查。肺结节病的诊断主要依据：（1）具有相应的临床和（或）影像学特征；（2）组织学显示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；（3）除外有相似的组织学或临床表现的其他疾病。肺结节病的治疗需要根据临床表现、受累部位及其严重程度、患者治疗意愿以及基础疾病，制定个体化治疗方案。目前，糖皮质激素仍是结节病的首选治疗方式。糖皮质激素可抑制巨噬细胞及淋巴细胞的活化，并可调控部分参与肉芽肿浸润的细胞因子，但并不能改变疾病进程，长期使用也有较多副作用。细胞毒性药物作为结节病的二线治疗药物，当糖皮质激素治疗无效、疾病进展或患者不耐受时可考虑使用，主要包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特及霉酚酸酯等。不同结节病患者的受累组织和（或）器官、临床表现、治疗反应及预后都具有较大的异质性。大多数患者预后良好，部分呈现自限性病程。约25%左右的患者表现为慢性、进展性病程，最终导致肺纤维化、肝硬化、致死性心律失常和失明等不可逆病变，严重影响患者的生活质量和寿命。结节病的死亡率约7.6%，其中一半的患者是因肺纤维化进展死亡，其次是心脏、中枢神经系统及肝脏受累。结节病患者多数预后较好，甚至部分患者可自行缓解。但无法自行缓解患者使用激素后复发率较高且使用激素疗程较长。约20%～70%的结节病患者需要系统性治疗，包括糖皮质激素及免疫抑制剂等。