复旦大学附属闵行医院普外科科普号

痔疮是常见病,多发病，很多人都有，时不时会加重，有很多朋友忍一忍，忙了就顾不上了，虽然是一个小毛病，有出血风险，脱垂瘙痒等不适，给生活带来不便。有很多有痔之士，羞于启齿，难言之隐，能忍就忍。今天专业人士告诉大家，痔疮这一小毛病，无需再忍，有病求医，有很多治疗方法，今天讲的PPH篇，又称痔上黏膜环切术，痛苦小，效果好，适合有出血，脱垂等患者，术后立竿见影。

黄色肉芽肿性胆囊炎（XGC）又称为纤维性黄色肉芽肿性胆囊炎，胆囊蜡样色素肉芽肿，胆囊类蜡样色素组织细胞性肉芽肿，胆汁肉芽肿性胆囊炎，是一种少见特殊类型的胆囊炎性疾病。在胆囊壁内形成黄色斑块或蜡样质性的肉芽肿为本病特征。XGC的病因及发病机理尚不清楚。XGC病理形态分为2种：1、局限性。胆囊壁间形成单个或多灶性黄绿色结节，本例即是此型；2、弥漫性。病变弥漫，向内侵及粘膜，向外侵及脂肪结缔组织与邻近器官。当胆石阻塞合并感染发生组织坏死时，胆汁浸润到组织间质Rokitansky-Aschoff氏窦，引起其破裂，其内的胆汁和粘蛋白释放并浸润胆囊壁及周围组织，同时胆汁中的胆固醇和脂质诱发组织细胞增生并吞噬胆固醇形成特有的泡沫细胞。因此，XGC的形成是间质组织对胆汁外渗的反应。XGC临床无特异性。常见于女性。病人常有慢性胆囊炎及胆囊结石史，主诉右上腹疼痛，常有急性发作，伴有恶心、呕吐，间有嗳气及血性呕吐液，黑便，体重下降。B超检查，胆囊壁增厚或有充盈缺损，轮廓不规则，大多数病例可发现胆囊结石。CT可见胆囊壁局限性或弥漫性不规则增厚，有时可见胆囊床有浸润性肿块，常被诊断为胆囊癌伴周围浸润。XGC的治疗是胆囊切除术。术中易与胆囊癌或周围器官的恶性肿瘤相混淆，术中切取胆囊壁组织冰冻活检有助于诊断，必要时重复冰冻切片检查。手术时应切除病灶及其浸润到肝面的胆囊床。手术效果满意，术后无复

结肠癌转移皮肤的症状一般呈肉色带蒂或悬垂性结节、炎症性癌、成群血管性结节、或偶尔为肛周结节和炎性损害而提示化脓性汗腺炎。有时可呈结节和硬皮病样斑块。可根据临床表现、皮损特点和组织病理学特点进行诊断。1、临床上，在短时间内，即6~12个月内快速生长的肿瘤结节分布在原发肿瘤手术区或相应淋巴引流区附近的皮肤上，其组织病理学形态与原发肿瘤相似，尤其是当其具有多发或多发性肿瘤病灶的特征时，应将其视为皮肤转移癌。2、皮肤或皮下脂肪血管或淋巴管有癌栓。肿瘤的分布形态为从下到上呈窄梯状，一般与表皮无关。肿瘤细胞周围有少量炎性细胞浸润，汗腺导管角质膜无分化。通常以转移性皮肤肿瘤为特征。3、免疫组化标记有助于区分原发性和转移性。当患者发生结肠癌骨转移时，不仅转移部位会出现剧烈疼痛，甚至可能出现瘫痪迹象。此外，身体可能有其他异常症状，如肠梗阻症状和头痛等全身不适。此外，还可能发生并发症，如贫血。结肠癌骨转移最常见的症状是疼痛，常导致胸壁明显压痛。这种感觉也可能是其他局部疼痛。这取决于肿瘤转移的位置。例如，如果肿瘤转移到颈椎或腰椎，将导致颈椎或腰椎疼痛，严重时甚至瘫痪。结肠癌的骨转移也可能给患者带来其他症状，如身体肿胀和腹水，以及全身不适，如虚弱、头晕和发热。一些患者可能有其他并发症，如贫血。同时，可以清楚地发现患者有过度减肥的现象。结肠癌皮肤转移有自己独立的特点。

在这个“谈癌色变”的时代，大家提起癌症治疗，除了手术就是要化疗，而一想到化疗，第一反应就是要吐，吃不下东西；要脱发，以后头发一撮一撮掉；要白血球下降，抵抗力很差很容易感冒，等等，让人心惊胆战，充满恐惧。随着科技的进步和药物的研发，免疫治疗逐步成为癌症治疗中的明星手段。那么，什么是免疫治疗呢？正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但为了生存，肿瘤细胞能够采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。这就是著名的十大肿瘤特征之一的：免疫逃逸。免疫治疗主要是通过免疫治疗药物帮助自身免疫系统识别肿瘤细胞，以此达到杀死肿瘤细胞的目的。随着免疫治疗如火如荼的发展，正掀起一场肿瘤治疗的革命。目前肿瘤的免疫治疗主要有4类：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1)、肿瘤疫苗、细胞免疫细胞治疗（CAR-T）以及非特异性免疫调节剂。其中现在使用最多也是最成熟的是第一种免疫检查点抑制剂。当体内产生肿瘤细胞后，强大的免疫系统应该会识别并攻击它，但由于免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，这种分子会保证正常机体不被免疫系统误伤。然而肿瘤细胞也利用这种机制从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种抑制作用，让免疫细胞重新激活工作，消灭肿瘤细胞。现在市面上已经有几十上百种的免疫检查点抑制剂，对于肝癌患者来说，有哪些已经批准用于晚期肝癌呢？一图就可以有个初步的了解。目前我国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于肝癌的免疫治疗方案有4种，2种为一线方案，2种为二线方案。其中阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）于2020年10月获批，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（IBI305）于2021年6月获批，均为用于一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。而卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗分别于2020年3月和2021年6月获批，用于既往接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统治疗的晚期肝细胞癌患者。而在国外，美国食品药物管理局（FDA）也曾批准4种方案用于肝癌的免疫治疗。其中纳武利尤单抗（O药）于2017年9月获批用于经索拉非尼经治疗后进展或不耐受的肝细胞癌，拉开了肝癌免疫治疗的序幕。但在2021年FDA撤回纳武利尤单抗单药用于肝癌二线治疗的适应症。帕博丽珠（K药）于2018年11月被FDA批准其用于晚期肝癌的二线治疗。纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）于2020年3月获批用于晚期肝癌二线治疗，目前Y药国内尚未上市。与国内相同的是，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）于2020年5月获批用于未接受过系统治疗的不可切除。客观缓解率ORR是肝癌转化治疗的关键指标。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗具有更高的客观缓解率和更低的不良反应发生率。与单一用药比较，联合用药将开启肝癌转化治疗的新篇章，进一步提高晚期肝癌客观缓解率，达到“1+1>2”的效果。现有药物的联合用药的探索和新兴免疫药物的开发，必将在未来使免疫治疗在肝癌治疗中迸发出更多光彩。 关键词：原发性肝癌；晚期；免疫治疗；PD-1/PD-L1；客观缓解率适用人群：三级预防人群（已发生肝癌的患者）分级：中高级延伸阅读上海市健康科普专项计划立项项目，项目编号：JKKPZX-2022-B22参考文献：1、樊嘉,高强.肝癌的免疫治疗：有希望便是光明[J].中华消化外科杂志,2022,21(2):199-204.2、El-KhoueiryA.B.,SangroB.,YauT.,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial.Lancet[J].2017;389:2492-2502.3、QinS.,RenZ.,MengZ.,etal.Camrelizumabinpatientswithpreviouslytreatedadvancedhepatocellularcarcinoma:amulticentre,open-label,parallel-group,randomised,phase2trial.LancetOncol[J].2020;21:571-5804、YauT.,KangY.K.,KimT.Y.,etal.EfficacyandSafetyofNivolumabPlusIpilimumabinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomaPreviouslyTreatedWithSorafenib:TheCheckMate040RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol[J].2020;6:e204564.5、RenZ.,XuJ.,BaiY.,etal.Sintilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI305)versussorafenibinunresectablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3study.LancetOncol[J].2021;22:977-990.6、ZhuA.X.,FinnR.S.,EdelineJ.,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomapreviouslytreatedwithsorafenib(KEYNOTE-224):anon-randomised,open-labelphase2trial.LancetOncol[J].2018;19:940-952.7、XuJ.,ShenJ.,GuS.,etal.CamrelizumabinCombinationwithApatinibinPatientswithAdvancedHepatocellularCarcinoma(RESCUE):ANonrandomized,Open-label,PhaseIITrial.ClinCancerRes[J].2021;27:1003-1011.

局部进展期直肠癌TNT治疗模式的发展及应用 2021年9月26日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会在线上线下持续进行中。中山大学附属肿瘤医院陈功教授在本次CSCO大会上带来了「TNT治疗模式对局部进展期直肠癌（LARC）的应用价值分析」。现在就陈功教授所带来的精彩报告进行介绍。所谓TN4T，即TNT：TotalNeoadjuvantTherapy,全程新辅助治疗。具体就是，在局部进展期直肠癌（LARC）围手术期治疗中，将更多或全部的术后辅助性化疗前移到手术前来进行的治疗模式。研究背景常规LARC治疗中，我们发现:术后辅助化疗的依从性较差，生存获益有争议；RT/CRT结束至手术的间隔期的长短与肿瘤的退缩有关，呈S型曲线变化，在手术间隔0-15周之间，随着间隔时间延长，达到pCR的机会明显增加。术后依从性较差，EORTC22921和Italiantrial研究表明，只有接近50%的患者术后完全接受了常规化疗。分析原因有：药物毒性作用，患者拒绝进一步治疗，疾病进展。争议点：在如此低的术后辅助治疗情况下，辅助治疗对患者术后的生存获益存在争议。其中EORTC22921研究10年随访结果显示术后辅助化疗在LARC中未带来OS生存获益。一项纳入4项RCT的Meta分析结果也显示，与无辅助治疗相比，术后辅助治疗的OS、DFS、疾病复发率并无明显差异。这些研究结果不免引起研究者进一步的思考：术后辅助治疗的优势如何能明显的发挥出来？TNT模式下的LARC治疗TNT模式的出现就是来解决我们临床实践中的依从性差，手术间隔短的问题，从而使患者在治疗过程中获得最大的收益。其核心目的是：强化术前全身化疗；延长手术等候间隔。TNT模式分类：按术前治疗疗程多少分类：全TNT（FullTNT）：术后化疗全部前移到术前类TNT（TNTlike）：只将部分术后辅助化疗前移到术前按放疗与化疗的关系分类：诱导化疗型TNT（INCT-TNT）：全身化疗-CRT/SCRT-TME–巩固化疗型TNT（CNCT-TNT）：CRT/SCRT-全身化疗-TME试验探索ASCO2017年就做过相关报道，对于改进直肠癌的治疗模式，国内外做过较多的临床试验，来明确这一改进方向。GCR-3：一项由西班牙学者组织开展的研究，108例高危型LARC分为两组试验：一组行TNT模式治疗；另一组常规CRT治疗。最终结果显示，TNT组明显增加了用药的安全及提高了依从性，但是两组在生存结局上没有明显差异。POLISHII：一项有515例高危型LARC患者，分为2组试验：一组CRT；另一组术前相同放疗后加3个周期的FOLFOX化疗，即TNT组。结果显示，额外增加3个周期的术前化疗组能延长3年的总体生存期，且有明显统计学意义（P=0.046），而其余结局指标仍未体现差异性。2009-2015年MSKCC回顾性分析628例LARC患者接受NeoCT-CRT/SCPRT-TME对比CRT-TME-ACT模式，最终发现经过TNT的治疗模式下，能形成更佳的临床依从性，达到更多的临床疾病缓解率，也能避免更多的手术。经过上述一些临床研究，我们不得不思考，TNT治疗模式究竟对患者有哪些优势呢，尽管有足够的试验证实，TNT治疗模式能明显提高患者的依从性，但是对是否能使生存受益、或者更多的保全器官这些问题仍未明确。对我们临床带来的更多思考是如何能优化LARC术前治疗模式，从而能达到「疗效」和「功能」的win-win。RAPIDO一项随机试验，试验组423例LARC，用TNT治疗模式；标准组398例，行常规术前CRT治疗。结果显示，两组R0切除率接近，术中造口机率也相近，且两项指标的差异均无统计学意义。但试验组的pCR明显高于标准组，且达到了翻倍的显著性差异（28.4%vs14.3%）。基于此试验，TNT模式下的治疗，能将DrTF从30.4%降至23.9%，将远处转移率由26.8%降至20.0%，pCR翻倍，且均是在没有带来额外毒性、手术、术后并发症、生存质量等的情况下。但是反思的疑问就是：如此高的pCR并没有改善手术中器官保全率，即能明确获得了疗效，但是保全功能方面并没有体现优势。同样，PRODIG23 设计的试验，最初设想是，TNT模式下3年的无病进展期能增加10%，CRT组218例，TNT组213例，较CRT组术前增加了3个月6个周期的mFOLFIRINOX方案。结局显示DFRTNT组75.7%，CRT组68.5%，HR=0.69，p=0.034；MFSTNT组78.8%，CRT组71.7%，HR=0.64，p=0.017，说明两个指标均是TNT组效果较好，而在总体肿瘤复发机率无差异。本试验最终结论说明，mFOLFIRINOX是一种有效且毒性可控的化疗方案，额外增加此化疗方案，能提高患者的pCR、提高手术的耐受力，增加DFS和MFS。两组试验的QoL评分无差异，也就是说在用mFOLFIRINOX化疗方案下的TNT模式治疗对T3-4期直肠癌患者的治疗是一种可选择的方法，研究最后同样暴露出，尽管pCR高，却没有转变成器官保全功能的优势。通过以上试验，两种TNT治疗的模式，改善LARC无疾病生存率、减少远处转移。未来需要进一步探讨的是如何将较高的pCR转变成器官功能保全的优势。最新一项OPRA试验研究：试验组以手术前分期以决定是否手术；对照组：CRT之后即行TME手术，术前经辅助治疗后，试验组重新行临床分期，「三模式」临床决策，达到cCR行WW（Watch&Wait），nCR行经肛门局部切除或者直肠癌根治术，iCR直接行直肠癌根治术。最终结论显示，试验组能提高器官保全。OPRA试验和传统的「三明治」模式历史对照，虽然两种TNT模式均可看到生存获益，但在器官功能保全方面却得到极大改善，传统模式下患者3年无需行TME手术（此种情况下功能最好）的比率一般为20%，但INCT-TNT模式下可翻一倍而提高至43%，而CNCT-TNT模式下则可达到59%，也就意味着这些基线无法保肛的极低位LARC患者，通过TNT模式治疗，最终接近50%的患者得以保全了肛门功能，而生存并未受损。尤其是CRT先行的CNCT-TNT模式，保肛优势最明显。德国CAO/ARO/AIO-12研究：诱导化疗vs巩固化疗，其中诱导组先化疗，再行放疗；巩固组先放疗，再行化疗，然后两组均接受TME手术。结果显示，放化疗先行的巩固化疗组pCR率更高，放化疗期间毒性反应更低，放化疗完成度更好。2021年在TheOncologist上发表的一篇Meta分析表明TNT模式治疗下，总体pCR率增高（OR=1.77，95%CI：1.28～2.45），在DFS、MFS上，TNT模式治疗组均体现出优势。但是对于OS、LR，两组没有明显差异性，或者说差异没有明显的统计学意义。通过前人的试验，我们明确证实TNT模式下患者的依从性更高（RAPIDO试验说明）、改善生存受益率（RAPIDO、PRODIGE23、GREECAR4试验）器官功能保全（OPRA试验）。所以说，有足够的证据表明，TNT模式的应用价值。成果CSCO结直肠癌临床实践指南2020版开始推荐TNT，到2021版修订后TNT推荐进一步得到夯实。LARC的治疗模式演变及价值：我们回顾历史，分为了「辅助治疗」时代、「新辅助治疗」时代、「全程新辅助治疗」时代。我们的临床工作者和科研者一直走在前进和探索的路上。拟行TNT模式治疗的患者，需要术前评估患者风险，拟定合适的治疗模式，其中评估为肛门功能保全高风险者行巩固化疗型TNT（CNCT-TNT）：CRT/SCRT-全身化疗-TME，即TNT模式1；评估为远处转移高风险者，行诱导化疗型TNT（INCT-TNT）：全身化疗-CRT/SCRT-TME，即TNT模式2；评估为平均风险者，则行传统的「三明治」方案，术前新辅助，TME，术后化疗。总结LARC围手术期治疗中的TNT价值体现在，明显提高患者的依从性，使全身化疗完成度更高。明显改善DFS、DMFS，提高肿瘤缓解，提高cCR/pCR，对于有明确保肛要求的患者，「三模式」临床决策已决定后期的治疗方式：W&W、局部切除或者直肠癌根治术。尽管TNT模式下的治疗方案，体现着明显的优势，但是为了避免过度治疗，必须在术前对患者进行充分及精确评估，实施分层施治，而这治疗模式尤其适用于伴有远处转移高风险和肛门括约肌保全高风险的患者。最终获得功与疗效的获益。✩本文仅供医疗卫生等专业人士和病人参考

结直肠锯齿状息肉/病变的诊断、癌变及随访问题 锯齿状息肉（SSL）诊断与鉴别诊断:诊断：SSL：沿粘膜肌层的水平生长，隐窝基底（隐窝的基部三分之一）扩张（通常不对称），和/或延伸到隐窝底部的锯齿状改变的隐窝；如果形态典型，一个异常隐窝即可诊断；隐窝如果呈对称性扩张，不支持SSL的诊断。鉴别诊断：1. 无蒂锯齿状息肉与增生性息肉（微泡增生性息肉）的准确区分在各级病理学家之间的诊断一致性仍有较大问题（增生性息肉通常被认为是完全良性肿瘤，而SSL常有一定较低的恶变机率）。在丹麦的一项研究中，四位胃肠病理学家对25%的锯齿状病变诊断不能达成一致！仔细观察形态结构（通常必要有明确的形态学体现）、深切等常规措施可能有一定帮助。2. 锯齿状改变还可能是慢性炎症性肠病的并发症，UC出现孤立性锯齿上皮的意义目前还不确定；锯齿状改变也可为继发现象。如结直肠的间质来源肿瘤（神经纤维瘤、神经束膜瘤、良性纤维母细胞性息肉、脂肪瘤、粘膜脱垂等均可见可能为继发的锯齿状改变。发生假说推测无蒂锯齿状息肉在隐窝底部和隐窝腔多个位点有增殖灶，上皮细胞从这些增殖中心可向管腔和基底扩散（正常隐窝和增生性息肉中上皮细胞为有序向管腔迁移），因此组织学形态上形成至少一种特征：a隐窝不对称扩张（L形或倒T形）、b隐窝沿粘膜肌层水平生长、c延伸到隐窝深处的夸张锯齿状结构伴有基底隐窝扩张。 伴异型增生的诊断：无蒂锯齿状齿状息肉伴异型增生罕见，占所有锯齿状息肉的2-5％，占所有大肠息肉<0.5％。有研究显示无蒂锯齿状息肉在发展为异型增生的无蒂锯齿状息肉之前的平均时间为17年；伴有异型增生的无蒂锯齿状息肉更常见于近端结肠（盲肠和升结肠），女性老年患者更多见。32％的>20毫米的锯齿状病变可见异型增生，因此病灶大者需格外留意；但也可能在<5毫米的病变中发现异型增生。活检诊断伴异型增生的无蒂锯齿状息肉应谨慎，因为这很可能是常规腺瘤的一部分。 目前认为有四种异型增生的形态模式，包括锯齿状、腺瘤性、微偏型、非特指。最后一类显示出多种结构和细胞学异常，有明显异型增生，是SSL最常见的异型增生类型，表现为细胞没有经典腺瘤中的典型嗜碱性外观、异常细胞常分布于息肉全层、细胞学形态变化较为多样；这些病例中的绝大多数是MLH1缺陷的，但锯齿状及腺瘤型异型增生细胞中MLH1缺失机率较小；MLH1染色在微偏型中是必要条件，但一个或几个组织学不明确的锯齿状隐窝的基部MLH1偶然丢失不能视为异型增生的无蒂锯齿状息肉。微偏型中，MLH1表达将累及多个相邻隐窝的全长，这些异常隐窝总是在HE染色切片上可辨认。但实际上并无必要对异型增生进行分型，重要的是识别这些病变的形态变异正确诊断。 恶变机率从长远来看，没有异型增生的锯齿状息肉确实也是结直肠癌的一个危险因素，但短期的恶性肿瘤风险几乎很低。研究显示在无蒂锯齿状息肉都被诊断为增生性息肉的年代中，23个≥10毫米“增生性息肉”虽留在原位，但在11年的中位随访期间没有进展；更多的研究表明，所谓的癌症进展其实可能与肠镜遗漏较大肿瘤的可能更大。 结肠镜检查的间隔：由于患有结直肠腺瘤（包括管状腺瘤、传统锯齿状腺瘤或无高度异型增生的无蒂锯齿状腺），5年左右再检查即可；如果患有绒毛状或管状绒毛状腺瘤或具有高度异型增生的腺瘤，可能需要在3年内进行结肠镜检查。具体的间隔时间应以主治医师建议为准。如果腺瘤做了活检但未完全切除，需要与主治医师详细讨论后续措施和程序。理论上，所有的腺瘤都需要完全切除。在腺瘤较小时可在结肠镜下行腺瘤切除术；但如果腺瘤太大而无法由胃肠病学家使用内窥镜切除时，可能需要外科医生介入处切除。 美国结直肠癌工作组推荐间隔时间：结肠镜检查正常，或<20个增生性息肉，直径<10毫米：10年1-2个小于10毫米的腺瘤：7-10年3-4个小于10毫米的腺瘤：3-5年5-10个腺瘤，腺瘤≥10mm，或有绒毛状成分或高度异型增生：3年超过10个腺瘤：1年，根据腺瘤负荷、年龄和家族史考虑进行基因检测≥20mm腺瘤的整块切除术：6个月，然后1年后，然后在第二次检查后3年1-2个无蒂锯齿状息肉(SSP/L)<10毫米：5-10年3-4个SSP/L<10mm或增生性息肉≥10mm：3-5年5-10个SSP/L，SSP/L   ≥10mm，SSP伴异型增生，或传统锯齿状腺瘤：3   年 欧洲内镜学会：1-4个<10mm腺瘤伴低级别异型增生，无论有无绒毛成分或锯齿状成分，无需要内镜监测，重新筛查即可；如果没有活检，建议在10年后再次进行结肠镜检查。完全切除至少1个≥10mm或高级别异型增生的腺瘤的患者，或≥5个腺瘤，或任何≥10mm的伴有异型增生的锯齿状息肉，应在3年后复查。零碎性内镜切除≥20毫米息肉术后，尽早3-6个月进行重复结肠镜检查；之后12个月后进行第一次结肠镜检查监测；若首次未发现需要监测的息肉，5年后进行第二次监测结肠镜检查。如果在监测的第一次时间即发现新发腺瘤，建议3年监测。发现≥10个腺瘤患者，建议行基因检测。经典的锯齿状息肉（TSA）TSA是以前被称为serratedadenoma病变，多见于左侧结肠和直肠，大小为10mm，TSA的癌变率大约为10%。内镜下呈Isp型、Ip型等隆起型或带蒂形态，表面发红，呈松荫状或枝状珊瑚状，也可呈绒毛状，需要与绒毛腺瘤相区别的（两者白光内镜有时很难区分，可借助靛胭脂、结晶紫染色及放大NBI区别）。色素内镜下呈现IIIH、IVH型Pit的情况多见，NBI观察，与HP和SSA/P不同，呈现出“蕨类”叶子以及“松塔样”的特征性表现。SSA/P更名为SSL，多见于右侧结肠和回盲部，是大肠的癌前病变，癌变率大约10%。内镜下观察平坦型较多，主要特征：黏液帽（黏液蛋白的缘故）、云雾状外观、扩张的II型腺管（OpenII型）、分支扩张、蛇形的血管。当病变出现有蒂或亚蒂、隆起中有隆起、中央明显凹陷、病灶明显发红、合并IIIL、IV、Vi、VN型腺管表现时应想到癌变的可能性。 结直肠锯齿状腺瘤/息肉介绍2020年06月21日·来自专栏医学科普1996年可以算作是大肠息肉认知的分水岭。在此之前，大家普遍认为，传统的特别是有绒毛的腺瘤性息肉是结直肠癌的癌前病变，而增生性息肉不是。其后，2002年Hawkins等提出了可能存在增生性息肉-锯齿状息肉-锯齿状腺癌的途径，再次激起了人们对锯齿状息肉的研究兴趣。目前将Longacre等总结的腺瘤类型归入传统锯齿状腺瘤(TSA)，而将Torlakovic等提出的归入无蒂锯齿状腺瘤(SSA/P)。2010年世界卫生组织(WHO)将锯齿状息肉正式分为增生性息肉、无蒂锯齿状息肉和传统锯齿状息肉。1.增生性息肉(HP)超过75%的锯齿状息肉是增生性息肉。这类息肉的特点主要有：(1)大多数直径为2～5mm；(2)内镜下表现为扁平苍白的病灶；(3)通常位于远端结肠黏膜上皮皱褶的顶端，且一般不伴有异型增生。增生性息肉包括三个类型：微泡型增生性息肉、杯状细胞型增生性息肉以及黏蛋白缺失型增生性息肉。一直以来，增生性息肉被普遍认为无或者仅有轻度恶变潜能。目前的研究表明超过80%的微泡型增生性息肉含有BRAF基因突变，因此可能是锯齿状腺瘤或者锯齿状癌变通路的早期病变。杯状细胞增生型与之不同，癌变机制可能为KRAS基因突变，引起DNA修复基因MGMT甲基化和CpG岛广泛甲基化等。2.无蒂锯齿状息肉(SSA/P)无蒂锯齿状息肉占锯齿状息肉的15%～20%。这类息肉过去常被漏诊或误诊,因其边界模糊,表面苍白,与黏膜背景颜色近似而难以发现。这类息肉的特点是：(1)内镜通常表现为粘膜稍隆起，表面多被覆粘液帽，窄带成像内镜下见隐窝开口处小的暗区、形状不规则，放大内镜可以观察到微血管增粗、腺管开口呈圆形或扩大（II-O或II-d型）；(2)可出现在结肠的任何位置，但以近端结肠为多见；(3)息肉直径通常>10mm；(4)通常伴有异型增生，且异型增生常发生在隐窝的一侧，形成隐窝分支、隐窝基底部扩张、呈L型或倒T型并水平延伸的病理学特征；(5)具有高度的CpG岛甲基化表型、BRAF突变率高等分子特点。伴异型增生的无蒂锯齿状腺瘤高发MLH1甲基化,恶性化速度加快，容易发展成结肠腺癌。国外报道了伴有细胞异型增生的两个病例,分别在8个月和11个月成为进展期结肠癌。这种特殊类型的息肉，好发于右半结肠,扁平隆起，中央凹陷，伴有结节、发红，部分亚蒂或带蒂，直径>10mm,表面苍白,覆盖“黏液帽”，应仔细识别。3.传统锯齿状息肉（TSA）传统锯齿状息肉是一种相对少见类型，大约占锯齿状息肉5%。该型息肉常常突出于肠腔，主要特点有:(1)约60%发生在远端结肠;(2)好发于中老年;(3)在组织学上表现为明显的锯齿状突起以及在突起上伴有指样突出，且排列结构也比一般的绒毛状或管状-绒毛状腺瘤更复杂；(4)具有CpG岛甲基化表型程度低、多数为KRAS突变等分子特点。TSA的生物学潜能尚未明确，有研究表明可能为结直肠侵袭性浸润性癌的前期病变。日本消化协会对结直肠息肉管理指南推荐：>10mm的SSA/P、>5mm的TSA应行内镜下切除；近端结肠>10mm的增生性息肉也应行内镜下切除；<5mm的增生性息肉建议随访。英国胃肠病学会建议切除近端结肠所有超过10mm的SSA/P，而且鉴于无蒂或者扁平的形态特点，切除最好由技术水平较高的医师施行。日本消化协会推荐息肉切除术后3年内应复查一次结肠镜。国际共识小组的建议是：SSA/P伴有异型增生或者直径>10mm，每1～3年行结肠镜检查。4.锯齿状息肉病综合征（SPS）WHO公布的SPS诊断标准包括:(1)在近端结肠中发现至少有5个锯齿状病变，并且2个以上锯齿状息肉直径>10mm。(2)患者有SPS家族史，且发现1个结直肠锯齿状息肉。(3)在整个结直肠肠腔中发现>20个锯齿状息肉。符合上述之一者即可诊断为SPS。SPS的临床特征:(1)发病中位年龄为50～60岁，无明显的性别偏向；(2)发病率无明显种族差异。(3)10%～15%的SPS患者都有结直肠癌的家族史，而且其一级家属患有SPS和结直肠癌的风险也比一般人要高；(4)吸烟与SPS发病有关;(5)左半结肠的SPS发生与肥胖、吸烟、高脂肪饮食和摄食红肉有关，而右半结肠的SPS发生与叶酸摄入和息肉家族史有关。对于SPS患者的管理建议：(1)患有SPS的患者应2可能切除所有直径超过3～5mm的息肉，且每1～2年行全结直肠内镜检查。(2)如果因息肉大小或数量问题而不能完全切除息肉、不愿行频繁的结肠镜检查或已经被检测出结直肠癌的患者，应该考虑结肠全切除、空肠直肠吻合术。(3)如果患者有严重的合并症或拒绝手术，且所有的息肉直径>5mm，不能内镜下切除时，可行肠镜活检和（或）切除最大及外观最像腺瘤的病变，但必须告知患者这样做有漏诊早期癌变的风险。(4)SPS的一级亲属应该在比家族中最早确诊为SPS的年龄提前10年开始接受结直肠内镜筛查。(专业术语：hyperplasticpolyp,HP；sessileserratedadenoma/polyp，SSA/P;traditionalserratedadenoma,TSA)参考文献：1.董世濠,陈劲松.锯齿状息肉病综合征的研究进展,中华胃肠外科杂志,2016，19(10):1197-1200.2.杜沁仁.锯齿状息肉的研究进展.胃肠病学,2018,23(1):59-61.3.邓果明,钱凯,庄小端等。无蒂锯齿状腺瘤/息肉的研究进展。现代消化及介入诊疗,2019,24(5):554-557.4.吕文浩,卢小强,赵芯等.结直肠锯齿状腺瘤或息肉的内镜表现分析.中华消化内镜杂志,2018,35(3):175-179.5.沈颖筱,史冬涛,张德庆等.结直肠锯齿状腺瘤恶变潜能研究进展.中华消化杂志,2018,38(3):214-216.

直肠癌是近年来发病率较高的一种恶性肿瘤，由于特殊的解剖位置和肿瘤生物学的要求，低位直肠癌手术存在一定的难度。与结肠癌和上段直肠癌单一、规范的手术方式不同，探索这一问题的学者较多，形成的手术方式也多种多样。 我国直肠癌的发病特点是以中低位多见（位于距齿状线7cm 以内，腹膜反折下的癌），约占直肠癌的70%～75%。目前尚无对低位直肠癌的精确定义。男性解剖学肛管长约2cm，女性约1.5 cm。直肠长度12～15 cm，可分为上、中、下3部分。因此，低位直肠癌通常被定义为距离肛缘＜5 cm或距离肛管直肠交界处＜3 cm的直肠癌。 直肠的分部 低位直肠癌的手术方式主要有10种： （1）经肛门的局部切除； （2）经骶后入路的局部切除； （3）经肛门全直肠系膜切除（transanal total mesorectal excision，TaTME）； （4）Hartmann术（肿瘤切除远端封闭，近端造口）； （5）Dixon术（低位直肠癌前切除术）； （6）Parks术（结肠-肛管吻合术）； （7）Bacon术（结肠经肛拖出吻合术）； （8）括约肌间切除术（intersphincteric resection，ISR）； （9）Miles术（腹会阴联合切除术，abdomen perineal resection，APR）； （10）腹会阴柱状切除术（extralevator abdominoperineal excision，ELAPE）。 1、经肛门局部切除 经肛门局部切除主要分直视下经肛门切除和利用肛门内镜显微手术（TEM），主要适用于特定的早期直肠癌，对T、N分期有较严格的限制，直径在3cm内，术前MRI和直肠内超声检查评估淋巴结必须为阴性（淋巴结直径＜3 mm）。严格掌握适应证，可取得良好的长期预后。术中仍要求肠壁全层切除，切除边界1 cm以上，肠壁缺损反复冲洗后予以缝合，切除标本须做连续大切片病理学检查，明确环周切缘阴性，否则须追加手术。对于本文探讨的距肛缘5cm的低位直肠癌，充分扩肌后自动拉勾牵开肛门，直视下已能顺利切除缝合，一般无须行肛门镜平台的手术。 2、经骶尾部入路直肠癌切除 经骶尾入路的直肠癌切除术主要有两种：Kraske术和Mason术，Kraske术不切断肛管括约肌，而Mason术切断肛管括约肌。经骶尾入路的局部切除，术野显露好，切缘易掌握，切断的括约肌用粗丝线对合缝合后，不影响肛管括约功能。但有较高的感染和吻合口漏发生率（约20%），术野须充分冲洗，放置有效引流，引流管引出口靠近肛缘，一旦出现漏，可按单纯肛瘘处理。经骶尾入路只适用于T分期在T1以内、MRI和直肠内超声无淋巴结转移的早期低位直肠癌，肿瘤大小不受限制，可行肠段切除吻合。 3、TaTME TaTME是近5年逐渐开展并受到结直肠外科医生广泛关注的一种手术方式。TaTME是完全经肛门，由下往上分离直肠系膜直至肠系膜下动静脉的手术方式，其优点是良好的下切缘和环周切缘，适用于腹膜反折下的直肠癌，有学者将其用于距肛缘≤6 cm的直肠癌，尤其适用于肥胖、强壮和骨盆相对狭窄的青壮年男性病人。笔者认为，不要刻意强调完全经肛门切除，腹腔镜辅助下的TaTME更安全，副损伤少，且容易清扫肠系膜下动脉根部淋巴结。在左结肠动脉缺如的变异情况下，游离肠系膜下动脉，保留乙状结肠动脉分支以保证近端结肠血供非常重要。完全经肛门手术完成乙状结肠动脉的保留、仅结扎直肠上动脉并清扫肠系膜下动脉根部淋巴结是极有难度的，几乎不能完美实现。 4、Hartmann术 Hartmann术为直肠肿瘤切除后远端封闭、近端造口的手术方式。该手术主要用于不能耐受手术，或已有肛门功能不全的老年病人。分离到足够切缘后，由于是针对低位直肠癌，会阴组医生经肛门内荷包缝合将肿瘤隔离，充分冲洗残留直肠肛管后，经腹用闭合器离断或经肛门离断，封闭残端。该手术对部分病人可免去肛门切除手术，术后恢复快，远期疗效待商榷。 5、Dixon术 随着圆形吻合器的发明和应用，低位肠段吻合的难度大大降低，低位前切除术也被应用于治疗低位直肠癌。目前，腹腔镜低位直肠前切除术是直肠癌手术中保留肛门控便功能及根治效果最为满意的术式。根据全直肠系膜切除（TME）原则，距离肿瘤2cm的远端切断，保留完整的肛管，若能保留3~4 cm的直肠残端，更能保证肛门排便功能的完整性。应用吻合器的Dixon手术目前仍为首选，其长期存活率和无病存活率均不亚于Miles术。而对于距离肛缘＜5 cm的肿瘤，须特别注意远切缘是否足够，如切除在齿状线以下时往往不能进行常规吻合，此时可以采用其他吻合技术，如Parks术、Bacon术和ISR。这些不同的吻合方式，严格意义上仍然是低位直肠癌前切除术的延伸或演变。 6、改良Parks术 该术式为在腹部手术切除肿瘤后，由会阴组医师从齿状线上方1 cm切断直肠，再行结肠断端全层与齿状线处黏膜及肌层的吻合，吻合口位于齿状线附近。适用于距齿状线上4～6cm以内无法行Dixon术或吻合器吻合者，但Parks手术导致粪便存储功能锐减，造成早期排便功能控制欠佳。由于Parks术后吻合口漏发生率较高，需要常规进行腹部结肠造口，给病人带来不便和再次手术的经济负担，近年来应用在减少。 7、Bacon术 该术式的腹部操作与Dixon术相似，一般于结肠内置入小儿麻醉螺旋导管作支架，拖出肛门结肠浆肌层与肛管缝合6~8针固定，10d左右自动脱落，但增加了会阴部手术过程，将结肠经腹拖出切除肿瘤然后与肛管吻合，适用于低位直肠癌、直肠阴道瘘、部分放疗后、低位吻合失效和低位吻合口漏再手术的病人。由于该手术需要较长的近端游离肠段，术后肛门括约肌功能不甚满意，控便功能差。将肠管结扎在螺纹导管上的距离应在肛门外2cm，过长可能须二期切除多余肠管，此术式因在体内无吻合口，发生漏的机会少，但有部分病人出现肠管回缩。 改良Bacon术（手术顺序：左上→左下→右） 9、括约肌间切除术（ISR） 相比较Bacon术和Parks术，ISR的肿瘤位置更低。近年来，ISR逐渐用于距齿状线2～5 cm以内的早期直肠癌（T1或部分T2），能达到肿瘤彻底切除和获得满意的排便控制功能。该术式是用腹腔镜从腹腔分离直肠到达盆底后，会阴组在肛门直视下从肿瘤下缘足够处切开至肛管内外括约肌之间，随后向上游离达肛提肌处与腹腔镜组会合。该术式保留肛门外括约肌及部分内括约肌，可以获得足够的远端切缘，从而达到肿瘤根治及保留肛门（保肛）的目的。适用于距齿状线2～5 cm、未侵犯内括约肌且分化程度高的直肠癌病人。 有研究证实，腹腔镜ISR是安全可行的，ISR的R0切除率为97.0%，围手术期病死率为0.8%，总并发症发生率为25.8%，局部复发率为6.7%（中位随访时间56个月），5年中位存活率为86.3%、无病存活率为78.6%。其根治效果和长期预后不亚于Miles术；术后短期内肛门功能明显受损，但6个月后发现肛门功能逐渐恢复，并随时间延长甚至接近术前水平。内括约肌是否完全切除为影响术后肛门功能的主要因素，行全内括约肌切除病人的控便功能较差。 10、 腹会阴联合切除和柱状切除 传统直肠癌APR仍是不可保肛的低位直肠癌病人首选的治疗手段，尽管采用了TME技术，但在直肠游离阶段，一般随着系膜的缩小，必然导致标本形成狭窄的“腰部”。文献报道狭窄处正是肿瘤残存复发之处，严重影响病人存活率，其术后效果仍没有得到明显改善。近年来对T3~T4期低位直肠癌病人逐渐推广了ELAPE，标本呈圆柱状，其效果可明显降低环周切缘阳性率以及术后局部复发率。柱状切除的不便是术中须更换体位，两次消毒铺巾。这两种手术都切除了肛门，病人的生存质量受到影响，由于局部晚期的低位直肠癌常规推荐新辅助放化疗，且可用环周切缘来判断手术质量，故柱状切除似无必要。 （声明：本文摘选自《中国实用外科杂志》

最近我们病房收治了低位直肠占位病变病人，直肠指诊感觉不像上皮来源的癌，疙疙瘩瘩感觉，病理考虑恶性胃肠道神经外胚层肿瘤，我们一起认识一下这一类疾病。恶性胃肠道神经外胚层肿瘤英文名称：malignantgastrointestinalneuroectodermaltumor(MGNET)曾用名胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤；胃肠道富于破骨样巨细胞类似于软组织透明细胞肉瘤的肿瘤概述：发生在胃肠道、在形态学上与软组织透明细胞肉瘤明显相似，免疫组化染表达原始神经嵴和神经内分泌标志物，遗传学上具有EWSR1-CREB1或EWSR1-ATF1融合基因的过表达，超微结构上显示原始神经外胚层细胞特征、无黑色素生成的证据发病部位：小肠最为多见（回肠和空肠为主），其次为胃和食管，结直肠及腹膜少见诊断要点：1. 好发于年轻成人（10岁～81岁，中位年龄约35岁），无性别好发倾向；所有病例均位于腹腔内，以小肠最为多见（回肠和空肠为主），其次为胃和食管，结直肠及腹膜少见；2. 表现为腹痛、肠梗阻或腹腔内肿块等非特异性症状；3. 大体上肿瘤一般位于肠壁固有肌层透壁或环周生长，较大的肿瘤可见凸向肠腔呈息肉样伴粘膜溃疡形成；瘤体直径2.4～15cm（中位大小约4.5cm），切面实性灰白多结节状，常伴有不同程度的出血、坏死或囊性变。4.镜下，肿瘤呈片状和多结节状于肌层浸润，常见浆膜和粘膜累及；5. 肿瘤由弥漫一致的小圆至中等大上皮样细胞组成，胞浆弱嗜酸性，稀少至中等量，部分病例可见透明胞浆；其它常见的组织学构型包括假腺泡、假乳头、微囊、束状以及梁状结构；罕见的情况下可见顿挫的菊形团样结构，提示其神经外胚层分化的证据；6. 瘤细胞胞浆稀少，偶见丰富的嗜酸性胞浆，核浆比例高，核呈空泡状伴染色质边集，常见细小核仁；7. 核分裂象一般比较活跃（平均6个/10高倍镜视野），常见不同程度的肿瘤性坏死;8.MGNET高度特征性的组织学表现为肿瘤内散在分布的破骨样巨细胞，与肿瘤细胞具有不同的核形态提示其反应性本质。破骨样巨细胞在不同肿瘤之间甚至同一肿瘤的不同区域之间分布具有明显的差异，有时候低倍镜下即可明显感知，有时需要更高倍数的视野仔细观察，有些病例可能完全缺如，特别是在活检标本中更是如此.图片：肿瘤弥漫累及肠壁伴表面溃疡形成瘤细胞呈小蓝圆型，弥漫片状排列，可见顿挫的菊型团结构局部可见胞浆稍丰富的透明细胞巢状排列间质内散在的破骨样巨细胞弥漫表达S100蛋白表达SYN假乳头状结构弥漫表达S100蛋白CD68染色勾勒出肿瘤内散在浸润的破骨巨细胞样细胞免疫组织化学染色：一致性的表达S100和SOX10，前者从斑驳状阳性至弥漫强阳性不等，后者几乎总是弥漫强阳性;约76%表达至少1项下列神经内分泌标注物（CgA、Syn、CD56或者神经元特异烯醇化酶）；瘤细胞不表达黑色素细胞标志物(HMB45和Melan-A);一般不表达上皮、胃肠道间质瘤标志物(DOG1、CD117和CD34)、尤文氏肉瘤标志物(CD99、Fli-1和ERG)以及肌源性标志物(SMA、Desmin和H-caldesmon)等。分子标记：90%的MGNET存在EWSR1基因重排，t(12;22)(q13;q12)和t(2;22)(q32.3;q12)易位分别导致EWSR1-ATF1和EWSR1-CREB1融合基因的过表达鉴别诊断：GNET:胃肠道神经外胚层肿瘤；PEComa:血管周具有上皮样细胞分化的肿瘤； MPNST:恶性外周神经鞘膜瘤；PNET:原始神经外胚层肿瘤治疗：治疗上首选手术切除并在术后影像学密切监控和随访，到目前为止，术后辅助治疗在恶性GNET中的经验尚有限，文献中仅有1例合并结肠腺癌的恶性GNET术后接受治疗。下面附上一篇文献复旦大学肿瘤医院病例，全面了解一下这个疾病的病理特点和治疗策略。1概要恶性胃肠道神经外胚层肿瘤(GNET)罕见，因此还有待完全了解。本研究旨在介绍GNET的临床病理特征，包括治疗信息。作者纳入19例GNET患者，平均肿瘤大小为4.2cm。最常见的肿瘤发生部位为小肠(57.9%)，其次为胃(15.8%)、结肠(10.5%)、回盲交界处(5.3%)、食管下段(5.3%)和肛管(5.3%)。镜下可见上皮样细胞，胞浆嗜酸性或透明，呈巢状、片状、乳头状或假腺泡状排列；梭形肿瘤细胞，胞浆嗜酸性呈束状排列。免疫组织化学染色S100、SOX10、vimentin、Syn、CD56、CD99、CD117阳性或部分阳性，HMB45、MelanA、DOG1、CD34、AE1/AE3、CAM5.2、CgA、SMA、desmin阴性。15例中有14例(93.3%)EWSR1基因信号与EWSR1染色体易位一致。平均随访29.7个月(3-63个月)，2/15(13.3%)患者死于疾病，5(33.3%)患者活于疾病，8(53.3%)无疾病证据。2例患者对阿帕替尼部分应答，1例患者对安洛替尼部分应答。综上所述，GNET具有独特的形态学、免疫组化和分子遗传学特征，应与其他胃肠道恶性肿瘤相鉴别。阿帕替尼和安洛替尼可能对晚期GNET有效，并可延长患者的生存期。2关键词恶性神经外胚层肿瘤，EWSR1，鉴别诊断，治疗。3介绍恶性胃肠道神经外胚层肿瘤(GNET)是最近发现的一种原发性胃肠道恶性间质肿瘤。在被Stockman等人指定为GNET之前，GNET被报道为胃肠道透明细胞肉瘤样肿瘤(CCSLTGT)或具有类似透明细胞肉瘤(CCS)特征的胃肠道破骨细胞丰富的肿瘤，因为它与传统的软组织透明细胞肉瘤或肌腱腱膜透明细胞肉瘤(CCSTA)在形态学和分子上有相似之处。在形态学上，GNET以上皮样和/或梭形肿瘤细胞排列为特征。在分子上，GNET的标志是EWSR1基因重排【即t(12;22)(q13;q12)，导致EWSR1-ATF1融合基因，以及t(2;22)(q32.3;q12)，导致EWSR1-CREB1融合】。GNET极其罕见，仅仅发表了病例报告和少量系列报道。最大的是Stockman等人报告的16例病例。在病理上，这种具有上皮样和/或梭形肿瘤细胞的新实体很容易被误诊为其他更常见的原发性胃肠道肿瘤，这些肿瘤有不同的治疗策略，包括胃肠道间质瘤(GIST)、神经内分泌瘤(NET)、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、或其他间充质恶性肿瘤。临床上，GNET被报道为高度侵袭性的恶性肿瘤。然而，由于其罕见，GNET的预后信息有限，没有分期标准，并没有一致的治疗。此外，GNET对化疗和靶向治疗的反应尚不清楚。因此，本研究旨在描述GNET的临床、病理、免疫表型和分子特征，着重鉴别诊断，进一步了解其病理特征和临床行为，避免误诊和不当治疗。此外，临床治疗和反应，特别是靶向治疗，也进行了调查，以提供更多的临床治疗GNET的知识。4材料与方法病例选择数据来源于2010年1月1日至2019年8月31日期间诊断的19例GNET会诊病例，资料来源于复旦大学病理学系上海肿瘤中心外科病理档案。在所有病例中，2名资深病理学家(B.C和J.W.)回顾了HE染色的组织学切片(1至23张)。记录组织学形态、浸润深度、局部组织扩展、淋巴结及远处转移。临床资料包括性别、年龄、临床病史和表现、大体描述和临床治疗。对免疫组化研究和荧光原位杂交(FISH)试验可用的代表性石蜡块或未染色切片进行评估。分期依据美国癌症联合委员会(AJCC，第8版)腹部和胸部脏器肉瘤的TNM分期标准。截至2019年8月，通过审查医疗记录和进行电话随访更新了后续信息。根据实体瘤疗效评价标准评价治疗效果。这项研究是按照规定进行的，并得到了我们机构审查委员会的批准。所有患者均获得知情同意。免疫组化根据制造商的方案，通过VentanaBenchmark自动染色仪(VentanaMedicalSystemsInc.，Tucson,AZ)对代表性的切片进行免疫组化染色。热诱导表位检索作为筛选标记的预处理。一抗总结见表1。所有免疫标记物染色同时进行阳性和阴性对照。表1-抗体、来源和稀释：FISH我们使用VysisEWSR1分离FISH探针试剂盒(AbbottMolecular,AbbottPark,IL)检测了15例GNET患者中EWSR1基因易位的情况(4例患者因患者拒绝或材料缺乏而未进行分子检测)。FISH是根据制造商的说明进行的。玻片与EWSR1(22q12)双色断裂重排探针杂交。简单地说，4μm肿瘤组织切片脱蜡，再水合，在0.05%胃蛋白酶/0.1MHCl溶液中37℃孵育10分钟，然后在磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次5分钟。部分受到微波预处理以0.1m柠檬酸钠缓冲(pH值6.0),脱水乙醇分级系列解决方案,在丙酮孵化20℃10分钟,固定在Carnoy溶液在室温下5分钟,和70%甲酰胺变性/2x标准柠檬酸钠在73℃5分钟。10μl探针混合物在73℃变性5分钟，并应用于变性样本组织切片。切片用盖玻片覆盖，用橡胶水泥密封，在37℃的湿室中培养16小时。常规进行甲基化后洗涤，并用4’,6-二氨基-2-苯基吲哚-II抗褪色溶液对切片进行反染色。利用荧光显微镜观察杂交信号，并用电荷耦合装置相机捕捉图像。分析只包括不重叠的核。两位不同的研究者统计了至少200个同时显示绿色和红色信号的核。计算绿色、红色和分离信号的百分比。组织切片，其中>20%表现出分离信号的核被认为是阳性的。一例已知含有EWSR1-FLI1融合基因的尤文氏肉瘤作为阳性对照。一个横纹肌肉瘤病例作为阴性对照。5结果GNET的临床特征表2-GNET的临床病理特征：表2总结了患者的临床病理表现。19例患者中，男性8例，女性11例(男女比例为1:1.4)。患者平均年龄为43岁(范围:25-64岁)，63%的患者年龄在45岁以下。临床症状包括腹痛、腹胀、肠梗阻、腹部肿块、腹水、盆腔积液。三名病人经体格检查及电脑断层扫描发现腹部肿块。19例患者中，1例(病例6)11年前曾诊断为胃内低黏附性癌(J.W.和B.C.回顾了切片)，1例(病例11)怀孕10周时诊断为胃内低黏附性癌(表3)。19例患者均无黑色素瘤或软组织CCS病史。表3-GNET的临床特征：GNET位于小肠11例(57.9%)；胃,3例(15.8%)；大肠2例(10.5%)；回盲结1例(5.3%)；肛管1例(5.3%)；食管下部1例(5.3%)。2例发生于大肠，1例发生于乙状结肠，1例发生于右结肠。在19例会诊病例中，只有3例(15.8%)在初始诊断时被正确识别为GNET(表2)。其他16例初诊断为恶性间质瘤、MPNST、梭形细胞脂肪肉瘤、滑膜肉瘤(SS)、GIST、NET，2级、神经内分泌癌、未分化肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、黑色素瘤、CCS、低度恶性神经鞘瘤、淋巴瘤。23.5%(4/17)的患者最初出现淋巴结转移，5.9%(1/17)的患者在诊断时发现肝转移(表2,3)。1例(病例1)失访，1例(病例7)转移状态和分期不明。在随访期间，7/15(46.7%)的患者在诊断和转移之间的平均间隔13.3个月(范围:4至27个月)发生肝转移。其中1例在最初诊断后27个月出现肝和肺转移(病例6)。在平均29.7个月的临床随访中(范围:3至63个月)，2/15(13.3%)的患者在初次诊断36和61个月后死于GNET。5例(33.3%)肿瘤患者存活，平均随访30.0个月(4-48个月)；其中4例有肝转移(平均随访15.2个月；范围:4-27个月)，2个有淋巴结转移和/或局部复发(14和27个月随访)(病例6有肝脏和淋巴结转移)。在最后一次随访3个月和63个月(平均24.9个月)时，8例患者(53.3%)存活，无肿瘤迹象。4例患者失访。6GNET的病理特征肉眼特征肿瘤最大直径3.0-8.0cm(平均4.2cm)。共有16例(84.2%)肿瘤以内生结节形式向肠腔突出。3例(15.8例)肿瘤呈周向生长。8例(42.1%)显示肠壁透壁浸润，5例(26.3%)显示溃疡形成。8/17(47.1%)病例在肠系膜或大网膜内形成结节性肿块。肿瘤呈灰白色或红色，实性，硬或软，分叶状，有出血灶，切面边界不清。组织学发现1例肿瘤(病例4)位于黏膜下层和固有肌层(图1A)；16例肿瘤侵犯深层及/或侵犯黏膜。镜下，肿瘤由上皮样和/或梭形肿瘤细胞组成。上皮样肿瘤细胞排列为巢状(图1B)、实性片状(图1C)、乳头状(图1D,E)、假腺泡状(图1F)、小梁状(图2A)和微囊状(图2B)。梭形肿瘤细胞呈束状排列(图2C)。19例中以上皮样细胞为主的肿瘤11例，上皮样和梭形肿瘤细胞混合的肿瘤7例(每种成分至少10%)，以梭形细胞为主的肿瘤1例(>90%)(表2)。高倍镜下，肿瘤细胞为中等大小的上皮样细胞，胞浆略丰富或中等数量的嗜酸性细胞(图2D)或透明细胞(图2E)，或梭形细胞，胞浆中有中等数量的嗜酸性细胞(图2C)。细胞核圆形或卵圆形，染色质细或泡状。大多数细胞有小到中等大小的核仁(图2C,D)。我们观察到1-30个核分裂象/10个HPF(平均9.6/10个HPF)。仅1例(病例14)可见散在的破骨巨细胞(图2F)，1例(病例18)可见多核肿瘤巨细胞。图1：GNET的组织学特征。肿瘤位于黏膜下层和固有肌层(A)，由上皮样细胞巢(B)排列呈实性片状(C)、乳头状(D,E)和假腺泡状(F)组成。图2：GNET的组织学和细胞学特征。GNET的小梁(A)和微囊结构(B)特征。GNET梭形细胞呈束状(C)。上皮样细胞，胞浆中嗜酸性，核圆形或卵圆形，染色质呈泡状，核仁小至中等(D)。上皮样细胞，胞浆透明(E)。偶见多核破骨细胞样巨细胞(例14)(F)。免疫组化所见免疫组化染色结果见表4。所有病例S100阳性(100%，19/19)(图3A)。17例S100呈强弥漫性核、胞浆阳性，1例弥漫性胞浆阳性，1例局灶性胞浆阳性。SOX10(图3B)和vimentin阳性分别为93.3%(14/15)和100%(17/17)。神经内分泌指标和CD99呈变异阳性：Syn,41.2%(7/17；弥漫性弱阳性4例，局部或局灶性弱阳性3例)；CD56为30.8%(4/13)，CD99为20%(1/5)。肿瘤细胞不表达黑色素细胞标记物：HMB45,0/19；MelanA,0/17；和MiTF，0/3。只有1例(病例19)(6.7%，1/15)CD117表达局灶性弱至中度(图3C)，而没有肿瘤表达DOG-1(0/15)和CD34(0/15)。上皮标记物AE1/AE3和CAM5.2均为阴性(分别为0/19和0/12)。肿瘤细胞的CgA(0/15)和平滑肌标记物SMA(0/13)和desmin(0/14)也呈阴性。表4-GNET的免疫组化染色特征及EWSR1相关易位：图3：GNET的免疫组织学和分子特征。S100表达呈弥漫强阳性，分布在细胞核和细胞质中(a)。肿瘤细胞在细胞核中表达SOX10(B)。FISH研究。EWSR1在肿瘤细胞中显示红色和绿色分裂信号。1例GNET患者(例19)细胞质CD117表达局灶性弱至中度阳性(C)。红色和绿色分开信号(箭头)，显示EWSR1在肿瘤细胞中重排的证据(D)。分子所见15例经FISH检测到EWSR1染色体易位。1例(病例19)肿瘤细胞EWSR1分裂信号阳性率为<10%，评估为阴性。共有14/15(93.3%)显示与EWSR1基因染色体易位一致的分裂信号(图3D)。10例肿瘤细胞中有50%-80%的EWSR1信号，4例肿瘤细胞中有>80%的EWSR1信号。临床治疗反应在我们的系列中，有13例患者有可用的临床治疗信息。4例局部复发和/或远端转移的患者接受了靶向治疗。2例患者(13例和17例)接受了阿帕替尼(850mg/d)治疗，阿帕替尼是一种特殊的血管内皮生长因子受体(VEGFR)2抑制剂。病例13为部分反应(PR)：肝转移结节在前2个月变小(最大直径5.5-4.0cm)，数量减少(5-3)，后2个月保持稳定。该患者随后因严重的阿帕替尼相关不良事件退出了临床试验。另1例患者(病例17)给予阿帕替尼5个月，奥沙利铂2个周期，盐酸伊立替康2个周期，紫杉醇2个周期，病情稳定(SD)。1例患者(病例6)口服舒尼替尼12周(37.5mg/d)，不仅肿瘤大小没有明显减小，而且出现严重的舒尼替尼相关不良事件。病人然后收到6个月anlotinib(12毫克,每天一次,治疗2周/停1周),目标包括VEGFR2和VEGFR3,多个受体酪氨酸激酶和肺转移病灶的显示公关(直径从2.7下降到1.8厘米),肝转移病灶(从1.4到1.0厘米),和稳定的肠系膜肿块(4.0厘米)。1例患者(病例14)接受了3个月的帕错帕尼(每天800mg)联合治疗，这是一种新的VEGFR多靶点抑制剂和抗程序细胞死亡蛋白1抗体派姆单抗(每3周200mg)。然而，由于严重的副作用，这改为抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼(每天20mg)和派姆单抗3个月。不幸的是，患者病情进展，肿块大小从5.0厘米增加到7.1厘米。因此，再次改用表阿霉素和异环磷酰胺治疗4个周期，产生SD。2例患者对阿帕替尼治疗出现PR(病例13)和SD(病例17)，1例患者对安洛替尼治疗出现PR(病例6)。提示阿帕替尼和安洛替尼可能是治疗晚期GNET的有效药物。4例患者在最佳手术后分别接受达卡巴嗪+顺铂6个周期(病例4)、长春新碱酰胺+阿霉素+环磷酰胺3个周期(病例15)、阿霉素+达卡巴嗪6个周期(病例16)、阿霉素+异环磷酰胺2个周期(病例18)的化疗。4例患者在末次随访时均存活，无肿瘤发生(随访时间分别为46、3、8、14个月)。5例患者(病例2、3、8、10、12)术后未接受任何化疗。其中2例患者在确诊时(10例)及术后8个月(3例)发现有肝转移，并进行肿瘤清扫及射频消融。在最后一次随访(33和60个月)中，这些患者均存活，无疾病迹象。6例术后治疗情况不明。7讨论GNET是罕见的，在英语文献中已经发表了50个病例，其中大多数是病例报告或小系列研究。最大的系列来自Stockman等人，他们报告了16例GNET。本系列包括19例GNET，我们进一步描述其独特的形态学特征、临床治疗和反应，特别是靶向治疗。GNET最初由Zambrano等人描述为胃肠道中富含破骨细胞的肿瘤，其特征类似于软组织的CCS；其他作者随后也报道了病例报告和小系列。GNET与CCSTA具有形态和分子相似性(EWSR1-ATF1和EWSR1-CREB1融合基因)，但不表达黑色素细胞标记物。最初，一些作者也将其描述为CCSLTGT，直到Stockman等根据其超微结构和免疫组化特征将其定义为恶性GNET。电镜下，GNET缺乏黑色素细胞分化的证据，表现出神经分化的特征，包括多个指间交叉的细胞突起，其中包含致密核颗粒和类似突触球的透明泡。GNET可能来自自主神经系统相关的神经嵴起源的原始细胞，显示出完全没有黑色素细胞特征的神经分化线。免疫组化，GNET至少表达局灶性神经或神经外胚层标记物(SOX10,S100,NSE和CD56)，而不表达黑色素细胞分化(HMB45,MelanA和MiTF)。GNET主要发生在青壮年。在我们的系列研究中，平均年龄为43岁，63%的患者年龄在45岁以下。在我们的研究中，19例患者中女性略占优势(男女比例为1:4.4)；GNET最常见的部位是小肠，其次是胃和大肠。我们还发现1例发生在肛管的GNET，这是第一次报道。总的来说，我们的案例涵盖了GNET的所有位置。在组织学上，GNET以上皮样和/或梭形肿瘤细胞为特征，肿瘤细胞排列形式多样，包括实性片状、巢状、乳头状、假腺泡状、小梁状、微囊状和束状结构。高倍镜下，肿瘤细胞含有适量的嗜酸性或透明的胞浆，圆形或卵圆形染色质，明显的小到中等大小的核仁。同时，虽然多核破骨细胞样巨细胞是GNET的特征性特征，但在我们的系列研究中只有1例出现，说明破骨细胞样巨细胞不是GNET敏感的形态学特征。由于GNET的罕见性和上皮样和/或梭形成分，很容易被误诊为另一种胃肠道肿瘤，如癌，是最常见的胃肠道肿瘤。肉瘤样癌(食道、胃、小肠、肛门)、癌肉瘤(结肠、直肠)、未分化癌(胃、结肠、直肠)应与GNET相鉴别。肿瘤细胞上皮标志物阳性，S100和SOX10阴性有助于鉴别诊断。未分化癌伴破骨巨细胞瘤常见于胰腺、甲状腺和肝内胆管，主要发生在老年患者(平均年龄:57.9岁)。GNET在胰腺未见报道，但有1例在胰腺发生CCS。早在1985年，Alpers和Beckstead就报道了GNET是空肠伴有破骨细胞样肿瘤巨细胞的NET。在我们的系列中，3例最初诊断为NET，因为上皮样肿瘤细胞排列在假腺状或实性片状，Syn和CD56染色阳性。上皮标记物和CgA阴性染色有助于GNET诊断。大多数GNET发生在小肠(57.9%)，早期肿瘤通常集中在胃肠道壁上。由于困难(例如，解剖范围的限制和程序的复杂性)，很少进行活检，因此成像，如计算机断层扫描和/或磁共振成像，将有助于诊断。在组织学上，GNET的梭形和上皮样成分提示GIST可能是胃肠道间质瘤，是最常见的胃肠道间质瘤。CD34、CD117/KIT、DOG1阴性，S100、SOX10阳性的肿瘤细胞支持GNET诊断。分子分析(EWSR1重排和/或KIT，血小板衍生生长因子受体-α突变)有助于疑难病例。在我们的研究中，有1例(病例19)CD117阳性，但这只是局部阳性(图3C)。然而，KIT和血小板衍生生长因子受体-α突变的分子分析均为阴性，而EWSR1重排为阳性，支持GNET的诊断。以梭形肿瘤细胞成分为主的GNET病例，特别是活检标本，由于S100和SOX10阳性，可能被误诊为MPNST。然而胃肠道MPNST极为罕见，EWSR1基因重排阴性有助于鉴别诊断。最近报道了一系列消化系统的原发性SS，其中大多数出现在胃和肠。大约30%-60%的SS表达S100，可能导致SS和GNET之间的诊断混淆。SS中阳性的上皮标记物对诊断有价值，而t(X;18)中特异性SS18重排，而非GNET中EWSR1重排有助于SS的诊断。GNET与CCS具有相似的形态学特征；vimentin、S100、SOX10阳性；t(12;22)(q13;q12):EWS-ATF1和t(2;22)(q32.3;q12)EWS-CREB1融合基因的分子易位相似。然而，CCS发生于四肢、躯干或四肢束带的深部软组织，多发生在肌腱、筋膜或腱膜附近，很少发生在胃肠道。缺乏黑色素细胞相关标记物的表达有助于胃肠道GNET和CCS的鉴别。其他恶性肿瘤，包括转移性或原发黑色素瘤，以及伴有破骨巨细胞的平滑肌肉瘤应与GNET相鉴别。最近也有一例嗜酸细胞变异的GNET，其活检形态学类似于恶性颗粒细胞瘤。尽管GNET被报道为一种高度侵袭性的恶性肿瘤，但其罕见性限制了随机临床试验的实施。因此，GNET的临床经验仅限于少数描述不一致治疗的病例报告。常见的治疗方法是肿瘤根治性切除，同时广泛切除淋巴结，并密切监测局部复发和转移情况。到目前为止，还没有任何患者术后接受放射治疗的报告。在Stockman等人的病例系列中，很大比例的GNET患者(7/16,43.6%)在出现时转移，主要转移到淋巴结或肝脏。此外，6/12(50%)的患者死于肿瘤(平均生存:32个月;2/12(16.7%)患者在无疾病迹象的情况下存活(随访时间:20和41个月)。与此同时，在我们的研究中，只有5/17(29.4%)的患者在就诊时发生转移(4例转移到淋巴结，1例转移到肝脏)。15例随访患者中，仅有2例(13.3%)在36和61个月时死亡。平均随访30.0个月(范围:4至48个月)，5例(33.3%)患者因肿瘤复发或转移而存活，而8例(53.3%)患者在平均随访24.9个月(范围:3至63个月)时无疾病迹象存活。我们系列的患者预后比Stockman及其同事系列的患者预后好，这可能部分归因于我们系列的辅助治疗，包括靶向治疗。我们的数据表明，恶性GNET可能不像以前报道的那样具有高度的侵袭性。在我们的临床研究中，有3例使用阿帕替尼或安洛替尼治疗的患者取得了初步的临床疗效(1个PR和1个SD给阿帕替尼，1个PR给阿帕替尼)，提示阿帕替尼和安洛替尼可能对晚期GNET有效，并能延长患者的生存期。在我们的系列研究中，有两名患者接受了肿瘤切除和肝转移瘤射频消融治疗，但未接受化疗，在最后一次随访时(33和60个月)，他们没有肿瘤迹象，仍然存活。提示肿瘤廓清和射频消融术对GNET肝转移病灶的治疗也是有用的。需要收集更多具有详细临床治疗信息的病例，进一步评估GNET的预后。GNET的确切病因尚不清楚。GNET具有典型的基因t(12;22)(q13;q12)和t(2;22)(q34;q12)重排，分别导致EWSR1-ATF1和EWSR1-CREB1嵌合融合蛋白。Stockman等报道86%(12/14)的病例中发现EWSR1基因重排，包括EWSR1-ATF(6/12,50%)和EWSR1-CREB1(3/12,25%)，ATF1和CREB1基因均未重排(2/12,16.7%)。1例(1/12,8.3%)EWSR1重排阳性患者未评估AFT1和CREB1重排。在我们的研究中，15例患者中有14例(93.3%)发现EWSR1基因重排。EWSR1重排不仅发生在GNET中，也发生在各种肿瘤中，包括传统的CCS。尤文氏肉瘤、涎腺玻璃样变透明细胞癌、肌上皮癌、骨外黏液样软骨肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、血管瘤样纤维组织细胞瘤和促纤维增生性小圆细胞肿瘤。除具有中间生物学行为的血管瘤样纤维组织细胞瘤外，这些肿瘤均为恶性肿瘤，提示EWSR1基因重排和随后转录因子的激活可能参与了肿瘤的发病过程，但并不是肿瘤特有的分子异常。涉及EWSR1基因的易位可能是肿瘤发生的第一步，而向特定肿瘤类型转化需要继发性遗传或表观遗传事件。这些具有常见染色体易位的不同肿瘤表型可能是受影响的前体细胞成熟或分化阶段的结果。据报道，在放射治疗婴儿神经母细胞瘤和儿童肝母细胞瘤后，每一例GNET作为继发性恶性肿瘤，表明放射治疗不能被排除为其发展的一个可能的促发因素。1例患者报告有同步结肠腺癌和瘤周免疫球蛋白g4相关的腹部硬化炎症。在我们的系列报道中，一位30岁的女性患者在11年前被诊断为胃印戒细胞癌(IIB期)。GNET作为一种罕见的疾病，与其他恶性肿瘤共病并不少见，其发展的潜在机制有待进一步研究。大多数GNET发生在胃肠道壁，尽管最近有1例发生在舌头和口腔的GNET。目前，还没有GNET的分期标准。在我们的系列中，一些病例是根据以前医院的胃肠道癌指南进行分期的。与胃肠道上皮性恶性肿瘤(起源于黏膜腺上皮)不同，GNET被假设为起源于胃肠道神经外胚层前体细胞。GNET通常位于胃肠道壁，以固有肌层为中心，并经常延伸到黏膜下层和浆膜下，有时甚至突出到肠腔内或侵犯胃肠外组织(如大网膜和肠系膜)。根据胃肠癌指南进行GNET分期是不合适的。我们建议改用腹胸脏器肉瘤的病理TNM分期(AJCC，第8版)，该分期也适用于GNET的肿瘤浸润、局部组织扩展、淋巴结及远端转移。我们的数据没有显示分期与患者生存率相关，这可能是由于病例数量有限和随访不充分。需要更多的病例来阐明分期是否与GNET中的生存有关。此外，对这种罕见肿瘤的进一步临床经验，包括预后和各种治疗的反应，是决定最佳治疗策略的重要因素。我们的研究的局限性之一是，只有EWSR1重排通过FISH进行评估，而不是融合伴侣。此外，本研究为回顾性研究，所有病例均为其他医院会诊病例。最后，还没有进一步分子研究的材料，包括通过逆转录聚合酶链反应检测特异性融合基因或通过直接测序检测其他分子事件。然而，我们的发现提供了重要的工具证据，以区分胃肠道其他恶性肿瘤及时诊断和更多的临床治疗GNET的知识。值得注意的是，Green等人最近的一项研究提供了关于特定融合的有用信息，可以用于进一步的分子研究。总之，GNET是一种罕见的间叶细胞恶性肿瘤，预后差，主要发生在青壮年。当胃肠道肿瘤由上皮样细胞和/或梭形细胞组成时，应怀疑GNET。免疫染色S100和SOX10表达阳性，上皮样和黑色素细胞标志物表达阴性，有助于诊断。建议通过EWSR1染色体重排累及的分子检测来确诊GENT。

今天先介绍一下术前分型的三层四分法。 比起传统的Sweiter分型，三层四分法更尤其明显的临床指导优势。 型的弊端总结为一句话：无法确定肿瘤的上界！ 因为Sweiter分型是依据肿瘤的中心位