2017-06-01人民日报 本文专家观点: 中国工程院院士孙燕 中国工程院院士郝希山 为何很多癌症一发现就是晚期? 第一个重要的原因是,病人的“讳疾”心理。有病不愿意去信去看。 第二个重要因素是,癌症的早期症状与很多普通疾病相似,容易被忽视。 第三个重要因素是,忽视平时对肿瘤的预防。这点最重要! 中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师孙燕曾经提到: 我是个有肿瘤家族史的人,也早就跨入了老年人的行列,如今已经是“80后”了,按说是肿瘤高发人群。 不过至今肿瘤还没有入侵成功,而且,我可以自信地说,哪怕出现了问题,那也肯定是早期,通过积极治疗,也是能够控制的。敢这么自信,就是因为对于防癌知识,我不仅仅是知道,而且能够身体力行。 目前的科普信息并不难获得,随便问个非医务工作者,对于一些防癌知识也能知道很多。但近年来我国的癌症发病率还在不断上升,有一个重要原因就是很多人对于防癌知识只是口头说说,没有真的做起来,执行力度可是差了一大截。 战胜肿瘤君,最好的方法就是让它别找上门来,能够“不战而屈人之兵”。也就是要重在预防! 远离肿瘤,做好这10点 1能不气就不气 生气、郁闷就会导致情志失调,在中医看来,情志失调很容易引起肝胆失和、肝郁等问题。如果肝胆失和,疏泄不利,那我们的身体就会出现各种问题,积攒得多了,甚至有可能引来癌症。 中医博士罗大论提到,有几位外地的朋友托我去找医院的某老中医看乳腺癌,这位老中医的号都挂到几个月以后了,真没想到患乳腺癌的人现在如此之多。其实,这个病和肝气不舒有着直接的关系,这个病的增加,和我们压力大有很大的关系,家庭的、工作的压力都会导致女性的情绪不稳,最后积攒在一起,就会致病。 2不用营养品防癌 “我坚决反对用营养品防癌。”中国工程院院士郝希山表示,“不光在中国,在世界各地都有各种各样的营养品宣称有这样那样的防癌作用,但这些都可能只是在细胞培养时或动物身上有一定作用。据我所知,至今还没有一个营养品、保健品真正地通过循证医学的对照研究证明,在人身上确实能够防癌。” 只有合理膳食才能有效地预防癌症发生,此外就是多吃蔬菜和水果,但不包括泡菜、腌菜。 3坚持回家吃饭 中国人喜欢在饭桌上谈事的陋习导致了很多人长期饮食无规律,越是社会上所谓的成功人士,越是难得回家好好地吃一顿饭。 饮食不规律,饭局上的烟、酒以及不知不觉过度饮食,使我们的肠胃始终处在受损状态,再加上体重超标,长期下去就可能诱发癌变。远离癌症,从回家吃晚饭做起。 4不吃油炸食品 防癌一定要避免吃过多的高脂、高盐、高糖的食物。油炸作为一种极不健康的烹调方式,受到了多位肿瘤专家的抨击。因为长期吃油炸食品会诱发肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤。 说起油炸食品,孙燕回想起了他年轻时在美国工作时一位教授的做法。这位美国的教授极其反对吃油炸食品,自己是一口都不吃,看见别人吃也会马上去阻止。这也让他养成了不吃油炸食品的习惯。 5远离剩饭剩菜 中国的部分老人有个习惯,常常是家里的剩菜剩饭全给包了,过去条件不好时是这样,现在生活好了,一些家庭还是这样。然而,很多人都不知道这一不良习惯可能诱发胃癌。隔夜菜和霉变腐烂的食物里亚硝酸盐含量较高,长期食用,亚硝酸盐就会在身体里日积月累,积累到一定程度,就会诱发消化道癌症。 6能瘦就别胖 越瘦的人得上癌症的机会越小,这是全球21位科学家基于对患癌人群和健康人群历经5年研究后提出的十大防癌建议中的第一条内容。 在孙燕院士看来,饿着要比撑着强、瘦的要比胖的好。因为肥胖可能为多种癌症埋下隐患,特别是平时摄入较多动物脂肪、红肉以及喜欢吃煎炸食物的人更要适当控制自己的胃口来减少患癌风险,比如肠癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌等都与肥胖有关。 7每年两次体检 早期发现肿瘤最主要的一个途径就是一年体检一次,但与大家不同的是,孙院士却额外给自己增加了一次体检——每年全身查体两次。 “我这样做,原因是有的肿瘤隐蔽性比较高,偶然一次体检未必能发现。比如,早期肺癌可能只有一半患者是通过胸片、X线、痰液被发现的,增加体检次数可提高早期发现肿瘤的机会。” 8坚决不吸烟 吸烟与肺癌有关,同样也是鼻咽癌发病的主要因素。目前的研究显示,长期吸烟的人更容易患鼻咽癌,因为烟焦油中含有多种致癌物质和促癌物质,当烟雾被吸入时,这些致癌物就可能附着在鼻咽部,经长期慢性刺激会诱发癌变。 9远离不良习惯 不少肿瘤,可以说是被自己不良的生活习惯“诱发”出来的。比如过多食用高脂饮食、喜欢吃肉、不吃蔬菜就容易诱发出越来越多的肠癌患者;吸烟人增多则会导致很多无辜的“二手烟”肺癌患者;性生活混乱、感染HPV(人乳头状病毒)则使得宫颈癌发病上升——然而,这些不良因素完全是可以控制的。 另外,胃溃疡、慢性萎缩性胃炎、慢性肝炎、宫颈糜烂等疾病,就是我们常说的“癌前病变”,如不及时处理,在这些病变的基础上非常容易发展为癌症。因此,如果已查出上述癌前病变,一定要早治疗。 10学会没心没肺 在丰富的诊治经验后,孙燕院士发现,癌症患者都有着相同的一个诱因——压力大、长期抑郁、过分忧虑、勾心斗角。一个研究发现,长期不良情绪会使人体产生应激反应,过强的应激反应就会降低人体免疫力,使癌细胞有可乘之机。 现在的生活节奏快,每个人背负的压力都不小,建议大家不折腾、不钻牛角尖,凡事都想开点,做个没心没肺的人,因为精神愉快、身心健康确实能给你一个好的身体。 肿瘤十大早期征兆 世卫组织曾提出恶性肿瘤的“十大”早期征兆: 1、身体任何部位,如乳腺、皮肤、唇舌或其他部位有可触及的硬结或不消的肿块; 2、疣或黑痣有颜色加深、迅速增大、瘙痒脱发、溃烂或出血等改变; 3、持续性消化不良; 4、吞咽粗硬物有哽噎感,胸骨后不适,灼痛或食道有异物感; 5、耳鸣、重听、鼻塞、头痛、咽部分泌物带血,颈部肿块; 6、持续性声哑,干咳或痰中带血; 7、原因不明的大便带血,无痛性血尿、外耳道出血; 8、月经不正常,大出血,月经期外或绝经后不规则阴道出血; 9、久治不愈溃疡; 10、原因不明的体重减轻或低热。总的来说,在不明原因的不适持续较长时间后,就应该及时去医院进行检查。 特别提醒,出现以上症状不一定是恶性肿瘤,但应及早就医。 来源:健康时报(ID:jksb2013) 本期编辑:胡洪江、赵雅娇
概述(一)前言原发性肺癌 (以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心 2014 年发布的数据显示,2010 年,我国新发肺癌病例 60.59 万(男性 41.63 万,女性 18.96 万),居恶性肿瘤首位(男性首位,女性第 2 位),占恶性肿瘤新发病例的 19.59%(男性 23. 03%,女性 14. 75%)。肺癌发病率为 35. 23/10 万(男性 49.27/10 万,女性 21.66/10 万)。同期,我国肺癌死亡人数为 48.66 万(男性 33.68 万,女性 16.62 万),占恶性肿瘤死因的 24.87%(男性 26. 85%,女性 21. 32%)。肺癌死亡率为 27. 93/10 万(男性 39. 79/10 万,女性 16.62/10 万)。在 高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌,提高治愈率。低剂量 CT(low-dose computed tomography,LDCT)发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4-10 倍,可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示,LDCT 年度筛查能发现 85% 的 I期周围型肺癌,术后 10 年预期生存率达 92%。美国全国肺癌筛查试验证明,LDCT 筛查可降低 20% 的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用 LDCT 对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。风险状态分 3 组:(1)高危组:年龄 55~74 岁,吸烟史≥30 包年,戒烟史<15 年(1 类);或年龄≥50 岁,吸烟史≥20包年,另外具有被动吸烟除外的项危险因素(2B 类)。(2) 中危组:年龄≥50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史≥20 包年,无其他危险因素。(3)低危组:年龄<50 岁,吸烟史<20 包年。NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危组进行筛查。为进一步规范我国肺癌的诊疗行为,提高医疗机构肺癌的诊疗水平,改善肺癌患者的预后,保障医疗质量和医疗安全,国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范(2010 版)》的基础上进行了更新,制订了本规范。(二)临床表现1.肺癌早期可无明显症状,当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过 2 周,经对症治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:(1) 肿瘤侵犯喉返神经出现声音嘶哑。(2) 肿瘤侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。(3) 肿瘤侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。(4) 肿瘤侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。(5) 上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。(6) 近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。(7) 持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。(8) 右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能。(9) 皮下转移时可在皮下触及结节。(10) 血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。(三)体格检查1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner 征、Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四)影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括:X 线胸片、CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。1.胸部 X 线检查:胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法,通常包括胸正、侧位片。当对胸片基本影像有疑问,或需要了解胸片显示影像的细节,或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时,应有针对性地选择进一步的影像检查方法。2.胸部 CT 检查:胸部 CT 能够显示许多在X 线胸片上难以发现的影像信息,可以有效地检出早期周围型肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可鉴别其良、恶性,是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像手段。对于肺癌初诊患者胸部 CT 扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变,可采用 CT 引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。对于高危人群的肺癌筛查,推荐采用胸部 LDCT 扫描。CT 和薄层重建是肺结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内≤2 cm 孤立性结节,应常规进行薄层重建和多平面重建;对于初诊不能明确诊断的结节,视结节大小、密度不同,给予 CT 随诊间隔;随诊中关注结节大小、密度变化,尤其是部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分。3.MRI检查:MRI 检查在胸部可选择性地用于以下情况:判定胸壁或纵隔是否受侵;显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系;区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限;对禁忌注射碘造影剂的患者,是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法;对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移,脑增强 MRI 应作为肺癌术前常规分期检查。MRI 对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高,可根据临床需求选用。4.超声检查:主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,对可疑部位进行 MRI、CT 或 PET-CT 等检查验证。6.PET-CT检查:有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。(五)内窥镜检查1.支气管镜检查:支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经支气管针吸活检术 (transbronchial needle aspiration,TBNA) 和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA):可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块,有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统 TBNA 根据胸部 CT 定位操作,对术者要求较高,不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。EBUS-TBNA 实时进行胸内病灶的穿刺,对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断,且更具有安全性和可靠性。3.经支气管肺活检术 (transbronchial lung biopsy,TBLB):可在 X 线、CT、气道超声探头、虚拟支气管镜、电磁导航支气管镜和细支气管镜引导下进行,适合诊断中外 2/3 的肺外周病变 (peripheral pulmonary lesions,PPL),在诊断 PPL 的同时检查了管腔内情况,是非外科诊断肺部结节的重要手段。4.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。 5.胸腔镜检查:可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于 TBLB 和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术 (transthoracic needleaspiration,TTNA) 等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除,可达到明确诊断及治疗目的。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的组织和细胞学检查,为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。(六)其他检查技术1.痰细胞学检查:是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。2. TTNA: 可在 CT 或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。3.胸腔穿刺术:胸腔穿刺术可以获取胸腔积液,进行细胞学检查。4.胸膜活检术:对于诊断不明的胸腔积液,胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结及皮下转移结节活检术:对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者,应常规进行针吸或活检,以获得病理学诊断。(七)实验室检查1.实验室一般检测:患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。(1) 血常规检测;(2) 肝肾功能等检测及其他必要的生化检查;(3) 如需进行有创检查或手术治疗的患者,还需进行必要的凝血功能检测。2.血清学肿瘤标志物检测:目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA),神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE),细胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment,CYFRA21-1) 和胃泌素释放肽前体 (pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP),以及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC) 等。以上肿瘤标志物联合使用,可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。(1) 辅助诊断:临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。①小细胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC):NSE 和 ProGRP 是诊断 SCLC 的理想指标。②非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC):在患者的血清中,CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSCLC 的诊断。SCC 和CYFRA21-1 一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和 SCC 等指标联合检测,可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。(2) 疗效监测:治疗前(包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前)需要进行首次检测,选择对患者敏感的 2-3 种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后,根据肿瘤标志物半衰期的不同可再次检测。SCLC 患者在接受化疗后 NSE 和ProGRP 较之前升高,提示可能预后不良,或生存期较短;而治疗后明显下降则提示预后可能较好。仅有血清标志物升高而没有影像学进展的依据时,不要改变肺癌原有的治疗策略。(3) 随访观察:建议患者在治疗开始后 1-3 年内,应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物;3-5 年内每半年 1 次;5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高(超过 25%),应在 1 个月内复测 1 次,如果仍然升高,则提示可能复发或存在转移。NSE 和 ProGRP 对 SCLC 的复发有较好的预测价值,超过 50% 的患者复发时 NSE 和ProGRP 水平升高(定义:连续 2 次 NSE 和 ProGRP 升高水平较前次测定增加 >10%,或 1 次测定较之前增加 >50%);对于 NSCLC 患者,术后 CEA 水平仍升高提示预后不良,应密切随访。(4) 注意事项:①肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关,不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中,如果检测方法变动,必须使用原检测方法同时平行测定,以免产生错误的医疗解释。②各实验室应研究所使用的检测方法,建立适当的参考区间(表 1)。
【摘要】 磨玻璃结节(ground-glass nodules, GGNs)是肺结节中的特殊类型,随着高分辨薄层计算机断层扫描(high resolution computed tomography, HRCT)的应用,GGNs检出率逐年升高并受到日益广泛的关注。由于缺乏特征性临床症状,肺癌的早期诊断难度较大,而既往研究证实GGNs的出现常常提示与肺癌相关,因此加强筛查及管理有助于早期诊断及治疗肺癌。本文回顾既往相关研究,就GGNs的定义、分类、影像学特征、自然生长史、分子病理特征及诊治流程作一小结。【关键词】 肺肿瘤;磨玻璃结节;影像学;病理分型 随着计算机断层扫描(comput ed tomog r aphy ,CT),尤其是高分辨薄层CT(high resolution CT,HRCT)的广泛使用,肺部结节的检出率逐年升高。磨玻璃结节(ground-glass nodules, GGNs)为其中的特殊类型,他的出现与肿瘤密切相关,同时常常提示病变处于早期阶段。因此,加强对GGNs的认识可有效地指导随访及治疗,有助于改善肺癌患者预后。1 概述 GGNs又被称为磨玻璃影(ground-glass opacities,GGOs),指肺内局灶性、结节状、淡薄密度增高影,结节内部原有结构如血管、气道及小叶间隔仍可见[1]。GGNs可分为两大类,其中不含实性成分的为单纯性GGNs(pure GGNs, pGGNs);伴有实性成分、掩盖部分肺纹理的为混合性GGNs(mixed GGNs, mGGNs)或部分实性GGNs(part-solid GGNs)[2]。 GGNs 是一种非特异性病变, 其形成与含气腔内的局部浸润有关。当肺泡腔或腺泡内存在液体渗出、炎性浸润、出血或新生物时,局部组织密度增高,气体含量减少,即可出现GGNs。GGNs可为良性病变,如局灶性间质纤维化(focal interstitial fibrosis,FIF)、感染、出血、水肿等;可为腺癌浸润前病变,如原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)、非典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)等;也可为恶性病变,如微浸润性腺癌(minima l lyinvasive adenocarcinoma, MIA)、浸润性腺癌(invasiveadenocarcinoma, IA)等[3,4]。2 GGNs与肺癌相关性研究 既往多项研究关注GGNs在肺癌中所占比例,但由于纳入人群基线情况的差异,目前尚无一致结论。总体而言,与实性结节相比,GGNs与肺癌的关系更为密切。尤其是mGGNs的出现,常常高度提示肺腺癌。而就肺鳞癌而言,除少数个案报道提出GGNs最终被确诊为鳞癌外[5,6],其余研究均证实GGNs与肺鳞癌无直接相关性[7,8]。 Henschke等[9]回顾性纳入了233例低剂量CT发现的肺结节,44例(19%)为GGNs,其中15例诊断为肺癌,其恶性构成比为34.1%;而实性结节仅7%为肺癌。进一步研究发现,上述肺结节中pGGNs及mGGNs的恶性构成比分别为18%(5/28)、63%(10/16),后者远高于前者(P<0.05)。该结论在后续多项研究中被证实:cho等[10]对330例已接受手术治疗的ggns患者进< span="">行研究发现,其恶性构成比为95.2%(314/330),其中AIS占12.1%(n=38),MIA占20.1%(n=63),IA占67.8%(n=213);在Heo等[11]的研究中,90%(45/50)GGNs被诊断为肺癌。Yamaguchi等[12]回顾性纳入了33例手术患者、共47例pGGNs进入研究,分析发现高达41例(87.2%)结节病理诊断为腺癌。此外,在Kim等[13]的研究中49例pGGNs被纳入,随访1个月无变化;分析发现40例(81.6%)被诊断为肺癌,分别为细支气管肺泡癌(broncholoalveolar cell carcinoma, BAC)(n=36)、以BAC为主的腺癌(n=4)。3 GGNs与肺腺癌病理分型、影像学特征的相关性研究 2011年, 国际肿瘤研究协会( I n t e r n a t i o n a lAssociation for the Study of Lung Cancer, IASLC)、美国胸科协会(American Thoracic Society, ATS)以及欧洲呼吸学会(European Respiratory Society, ERS)对肺腺癌的分型制订了新的标准[14]。多项研究发现根据该分型标准,各亚型与GGNs的不同影像学表现具有明显相关性。 AAH在CT上通常表现为直径<5 mm的pGGNs,极少数情况下直径可达1 cm-2 cm[15,16]。在Oda等[17]的研究中,单因素及多因素分析均证实圆球形pGGNs与AAH相关(OR=0.059, P<0.001; or="0.125," p="0.042)。非粘液性AIS一般为直径">5 mm的pGGNs,部分病例由于内部结构崩解也可表现为mGGNs[18]。粘液性AIS较为少见,多为孤立性实性结节[14]。手术切除后,AIS的疾病相关生存率可达100%[13]。 MIA是IASLC/ATS/ERS分类标准中新增的类型,目前相关研究较少。由于间质浸润深度≤5 mm,非粘液性MIA通常表现为pGGNs或含有极少量实性成分的mGGNs[19]。粘液性MIA更为罕见,通常表现为实性为主的结节[14]。在Zhang等[20]的研究中,MIA被证实多为较大的、分叶或边缘不规则的mGGNs,且实性成分直径多大于5 mm。MIA预后佳,手术切除后疾病相关生存也可达100%[14]。 实性为主型IA表现为实性结节,边缘多光滑[21]。贴壁状为主型IA多为实性结节或以实性为主的pGGNs,极少数可表现为mGGNs[22];其亚实性成分为贴壁生长的细胞,而实性成分则为浸润性病变;多分布在外周,边缘常不清楚[21]。Lim等[23]研究发现,支气管气相(P=0.012)、结节直径(cutoff=16.4 mm, P=0.032)以及结节质量(cutoff=0.472, P=0.040)等因素可有效鉴别IA与AIS、MIA。其他种类的IA多表现为实性结节或以实性成分为主的mGGNs,且其预后普遍较贴壁状为主型差。 此外,既往研究多采用Noguich分型标准[24]进行病理分型,其病理影像学特征与上述研究结果一致。4 GGNs影像学特征与肺癌的相关性研究 GGNs的发现依赖于体检筛查。既往筛查手段主要为胸部X光,但由于GGNs密度较低,胸片上常常较难发现,易发生漏诊。近年来,随着胸部CT、特别是HRCT的广泛使用,对GGNs的诊断得到了大幅提升。4.1 GGNs大小与肺癌 Cho等[10]的研究发现,良性GGNs的直径(15.1±9.3)mm明显小于恶性GGNs(20.3±11.0)mm,较大直径是恶性病变的独立危险因素(OR=1.086;95%CI: 1.001-1.178; P=0.047)。Heo等[11]的研究也得到了一致结论,良性与恶性GGNs的最大径分别为(11±3)mm、(19±9)mm(P<0.05)。但在fan等[25]的研究中,对82例ggns进行统计分析发现:良性ggns的最大径(23.3±7.1)mm与恶性ggns(23.6±7.3)mm无明显差异;lee等[26]纳入96例ggns研究发现:最大径>10 mm的GGNs与最大径≤10 mm的GGNs恶性构成比相近(50%vs 51.2%)。造成不同结论的原因可能为纳入人群存在差异:前两项研究纳入标准为手术切除的GGNs,对于术前明确诊断的GGNs予以排除,其恶性构成比分别为95.2%及90.0%;而后两项研究纳入标准为CT筛查发现的GGNs,确诊方式包括手术、活检及临床诊断,恶性构成比分别为74.3%、51.0%,明显低于前者。4.2 实性成分的比例与肺癌 既往研究证实:mGGNs恶性程度较pGGNs高,但关于实性成分比例与恶性程度的关系,不同研究间存在差异。在Matsuguma等[27]的研究中,根据实性成分比例,GGNs被分为了I度(0%)、II度(1%-25%)、III度(26%-50%)、IV度(51%-75%)、V度(76%-100%),结果表明实性成分增多是淋巴结转移的独立危险因素(OR=4.87; 95%CI: 1.51-15.77),实性成分比例越高,肺癌侵袭能力越强。Lee等[26]纳入18例GGNs,采用类似分度标准,将GGNs分为1度(≤25%,n=6)、2度(26%-50%, n=4)、3度(51%-75%, n=5)、4度(>75%, n=3),其恶性构成比(83%, 100%, 100%,100%)无明显差别。4.3 GGNs边缘及内部征象与肺癌 一项纳入82例GGNs的研究发现,分叶征(14.3 vs 83.6, P<0.001)、短毛刺征(4.8 vs 34.4, P=0.008)、长毛刺征(0.0 vs 29.5,P=0.004)、边界不清(66.7 vs 1.6, P<0.001、不规则边缘(33.3 vs 93.4, P<0.001)、含气征(14.3 vs 59.0,P<0.001)、胸膜凹陷征(4.8 vs 70.5, P<0.001)、血管集束征(4.8 vs 36.1, P=0.006)等均提示恶性病变[25]。Heo等[11]的研究也发现,在50例GGNs患者中空泡征和不规则边缘仅见于恶性GGNs。上述结论被Lee等[28]的研究证实:恶性pGGNs、恶性mGGNs出现分叶征的比例明显高于良性(63.6% vs 8.0%, P<0.05; 94.4% vs 62.5%, P<0.05),且< span="">分叶征是恶性病变的独立危险因素(OR=13.769, P=0.016;OR=10.200, P=0.024)。 但在另一项纳入53例pGGNs的研究中,Kim等[13]将GGNs的边缘分为光滑、毛刺、分叶及毛刺伴分叶,分析发现边缘特征与GGNs的恶性程度无明显相关性。5 GGNs与PET/CT的相关性研究 正电子发射-计算机断层扫描(positron emissiontomography-computed tomography, PET/CT)是鉴别肺结节良恶性的重要手段,他结合了CT及FDG-PET两种检查方式,其中前者可检出形态结构改变,而后者提供细胞生长、代谢等功能学信息。一般情况下,肿瘤细胞对氟[18F]脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)摄取率高,在PET/CT中表现为SUV值(maximum standardizeduptake value, SUVmax)增高。多项研究发现,SUV值的改变有助于鉴别肺结节良恶性。Lowe等[29]证实:SUV值>2.5可诊断恶性肺结节,其敏感度、特异度分别为92%、90%。但对于GGNs而言,由于其生长代谢不活跃,PET/CT较易出现假阴性。Chun等[30]对68例GGNs研究发现:恶性pGGNs与良性pGGNs相比,SUV值接近[(0.64±0.19), range 0.43-0.96; (0.74±0.28), range 0.32-1.00],差异无统计学意义(P=0.37);而恶性mGGNs与良性mGGNs相比,前者SUV值[(1.26±0.71), range 0.32-2.6; (2.00±1.18),range 0.48-5.60]较小,差异有统计学意义(P=0.018)。Tsushima等[31]的研究发现:良性GGNs的平均SUV值及最大SUV值明显高于恶性GGNs(P<0.001),且suv>1.5用于诊断良性病变的敏感度、特异度、准确度分别为100.0%、96.4%、100.0%。但Chiu等[32]的研究发现:最大SUV值在良恶性GGNs间无明显差异。上述研究表明PET/CT在鉴别GGNs良恶性方面并非首选。此外,GGNs通常不伴随淋巴结转移及远处转移,降低了PET/CT诊断恶性病变的敏感度。6 GGNs的自然生长史 研究GGNs的自然生长史对于指导GGNs的随访、治疗具有重要意义。GGNs生长较实性结节缓慢[33],且与多种因素有关[34-36];体积倍增时间是反映结节自然生长状况的重要指标,关于GGNs的平均倍增时间目前仍不明确,但大量研究证实体积、密度的改变在结节随访中均有重要意义。在Matsuguma等[37]的研究中共纳入178例GGNs,其中pGGNs 98例,mGGNs 76例,中位随访时间为29(1-136)个月,定义直径增长2 mm及以上为结节生长;在pGGNs中,2年生长率及5年生长率分别为13%、23%;而在mGGNs中,分别为38%、55%。Kobayashi等[38]采用相同标准定义结节生长,对120例GGNs进行观察,中位随访时间为4.2年,共观察到34例(28.3%)结节生长;进一步分析发现:吸烟史、结节直径1.1 cm-3.0 cm(vs 直径≤1 cm)是结节生长的独立危险因素。该结论与Lee等[36]研究一致:在136例pGGNs、77例mGGNs中,pGGNs≥10 mm及mGGNs≥8 mm均提示结节增长较快。此外,另一项纳入125例GGNs的研究亦证实:结节大小、肺癌病史是GGNs生长的独立危险因素[39]。上述研究均表明:GGNs实性成分比例、直径大小、肺癌病史等因素均与结节生长有关。 此外,Eguchi等[40]的研究证实结节CT值也可影响GGNs的生长。通过HRCT随访124例pGGNs患者,中位随访时间为57.0个月,其中64例(51.6%)直径增大,其平均CT值较直径不变的结节高[(-602.9±90.7)HU vs(-705.7±77.7)HU, P<0.000,1];同时,CT值≥-670 HU的pGGNs更易出现直径增大(P<0.000,1)。< span=""> 在GGNs中,pGGNs是生长速度最为缓慢的类型,即使随访2年未见体积改变,仍不能完全排除恶性病变的可能。Chang等[41]使用低剂量CT对122例pGGNs进行随访,中位随访时间为59个月,结果显示:仅12例pGGNs(9.8%)体积增大,其中位体积倍增时间为769天,病理诊断证实其中11例为早期肺癌。在另一项研究[12]中,共89例pGGNs患者纳入随访;其中仅8例患者结节直径增大,3例CT值升高,其中位生长时间为20.6个月。7 GGNs的分子病理特征 随着生物靶向治疗的进展,越来越多的研究开始着眼于肺癌相关的驱动基因,加强其管理、监测变得极为迫切。肺腺癌中较为常见的驱动基因包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、HER2、p53等,其中EGFR、ALK在GGNs中的研究较多。 不同驱动基因阳性率在不同群体中差异较大。Ko b a y a s h i 等的研究[ 4 2 ]纳入1 0 4 例GGNs , 其中7 5%(78/104)检出驱动基因,EGFR、KRAS、ALK、HER2阳性率分别为64%、4%、3%及4%。在另一项纳入35例患者、60例GGNs的研究中,Wu等[43]通过手术标本检测了EGFR、HER2、KRAS、BRAF、EML4-ALK、ROS1等基因,仅6例患者驱动基因改变情况一致。 既往研究发现驱动基因阳性率与腺癌分型、实性成分比例、结节直径等因素有关。EGFR阳性者多为MIA/IA,阴性者多为AAH/AIS[42];且其21外显子缺失在贴壁状为主型IA中更为常见[44]。同时,Yang等[45]的研究证实EGFR突变与GGNs的直径及体积密切相关。但关于实性成分比例与驱动基因的关系,目前尚无一致结论。Takatoshi等[46]的研究发现EGFR突变率在pGGNs、mGGNs中分别为36%、45%,而p53突变在pGGNs(n=14)中均为阴性,在mGGNs(n=11)中存在6例(55%)阳性;这与Wang等[47]的结论一致,他们发现在212例Ia期肺癌患者中,实性成分比例越高,EGFR及KRAS突变率越高;而Yang等[45]则指出EGFR/KRAS突变、EML4-ALK融合在GGNs、实性结节中频率相当。该论点有待后续大样本量的高质量研究证实。图 1 GGNs诊治流程建议Fig 1 Suggested guideline for management of GGNs. CT: computed tomography; HRCT: high resolution CT; GGNs: ground-glass nodules; pGGNs:pure GGNs; PET/CT: positron emission tomography/computed tomography. 驱动基因的改变还与结节进展状况密切相关,既往多项研究均已证实EGFR突变与结节生长具有相关性。Kobayashi等的研究[42]发现EGFR阳性的GGNs在随访过程中体积有增长(P<0.01),而阴性者结节体积无明显改变(P<0.01);这一结论与takatoshi等[46]的研究一致。8 GGNs诊治流程 美国Fleischner学会[48]综合IASLC、ATS及ERS的内容,对GGNs的诊治流程提出了建议。GGNs为肺结节的一种特殊类型,其基因突变、生长代谢等均与其他肺结节不同。GGNs对于肺腺癌具有高度提示作用,合理应用HRCT及PET/CT等手段有助于早期发现肺癌,改善预后。参 考 文 献 (略)详见《中国肺癌杂志》2016年2月第19卷第2期 Chin J Lung Cancer, February, 2016, Vol.19, No.2
车祸猛于虎!!!经常收到车祸伤后肋骨骨折的病员,有些医生主张保守治疗(慢慢养),有些医生主张手术治疗。搞的病员无所适从,不知哪种方式更好。肋骨和胸骨是我们胸腔的主要骨性组成部分,主要起到保护胸内脏器和辅助呼吸的作用。肋骨共24根,(男女相同)左右各半。当肋骨骨折错位较重,疼痛剧烈,骨折一般大于3根以上,胸壁浮动,影响呼吸及咳嗽时,是应该手术治疗的,好处是能够明显减轻骨性疼痛,利于患者呼吸、排痰,降低呼吸衰竭的发生率,使患者快速康复。最佳手术时间是伤后24-48小时。手术方式为肋骨骨折切开复位内固定,手术简单并发症少。
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我院胸心外科成功为一名48岁男性胸腺瘤患者实施了剑突下胸腔镜辅助全胸腺切除术。手术在三个微创切口(剑突下2cm切口、左右肋弓下各1cm切口)下完成,完整切除胸腺肿瘤及纵隔脂肪,手术顺利,手术时间不到2小时,出血不到30毫升,术后患者未诉疼痛,次日拔管下床活动,术后第3天出院。 全胸腺切除的手术方式主要有两种:一是胸骨正中劈开胸腺扩大切除;二是胸腔镜下经右侧或左侧胸腔胸腺切除术。前者创伤大,切口长度超过20cm,胸骨须正中锯开,术后疼痛明显,恢复时间长;而胸腔镜下经右侧或左侧胸腔胸腺切除创伤较小,但对侧纵隔脂肪组织难以彻底切除,影响疗效。剑突下胸腔镜辅助全胸腺切除术是目前最新术式,兼有两者的优点:仅需剑突下三个小切口即可完成胸腺(瘤)切除及纵隔脂肪彻底清扫;该手术不仅能达到和开放手术相同的治疗效果,还能明显减少患者痛苦,缩短住院时间并能兼顾美观的效果。剑突下胸腔镜辅助全胸腺切除术是国内外治疗胸腺瘤最新最佳的手术方式。我科室已经常规开展该手术,到目前为止所有患者均顺利出院,无一例患者出现并发症。
冬季是慢支炎肺气肿、COPD急发的多发季节。对于巨型肺大疱部分患者有手术切除治疗指征。肺大疱定义为扩张状态下,直径超过1cm的肺内气腔,巨型肺大疱一词是指至少占据一侧胸腔30%的大疱。单个巨型肺大疱可能被正常肺组织包绕,也可能伴有一些较小的临近肺大疱。对于有大疱性肺气肿的患者,大疱切除术涉及手术去除一个或多个巨型肺大疱,以改善症状和呼气功能。潜在获益—目前尚未进行巨型肺大疱切除术的随机试验。然而,病例系列研究的观察结果提示:在经仔细选择的患者中切除巨型肺大疱会在60%-90%的患者中带来持续大于等于5年的症状及功能改善。一项纳入41例连续患者的观察性队列研究显示:患者大疱切除术后呼吸困难、肺容积、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)和FEV1/用力肺活量(forced vital capacity, FVC)比在基线水平上都有显著改善,且这些改善持续2年。术后第5年时,这些参数仍然较术前改善,不过改善程度有所下降。有弥漫性肺气肿的患者恶化快于无弥漫性肺气肿的患者。一项关于巨型肺大疱切除术的系统评价发现:与肺量计检查参数或一氧化碳弥散量(diffusing capacity, DLCO)相比,低氧血症更有可能改善。有肺受压放射影像学证据的患者最可能出现氧合改善,而放射影像学显示弥漫性肺气肿、低DLCO或高碳酸血症的患者不太可能改善,不过未描述改善的确切程度。其他病例系列研究发现,巨型肺大疱切除术后患者的运动耐量有所改善。一项纳入12例患者的病例系列研究发现:相对基线值,患者的有氧运动能力和动态深吸气量改善(即,动态过度充气下降)。另一项病例系列研究发现:动脉血二氧化碳分压术后轻度下降(平均为43下降至40mmHg),不过术后第3年时这种改善不复存在。 切除巨型肺大疱改善肺功能的生理机制包括:●减少过度充气的肺与胸腔之间的大小不匹配,能够恢复对细支气管的环周外向牵拉,从而改善呼气气流并减少空气潴留。●消除肺大疱的占位效应并减少空气潴留,有助于膈肌恢复到更呈穹顶的形状,这样膈肌运动更有效。●正常肺组织被膨胀的肺大疱压迫后导致生理死腔,被压缩的区域复张可减少生理死腔并改善肺通气血流灌注匹配。●气道阻力、空气潴留和生理死腔减少可降低呼吸功。大疱切除术最常见的指征包括:1. 由巨型肺大疱(即,占据大于等于30%的一侧胸腔)导致的重度呼吸困难,其为药物或肺康复难治性;2. 继发性自发气胸。对于存在与巨型肺大疱相关的继发性自发气胸的患者,其气胸复发率高,即使没有大疱切除术的指征(如,弥漫性大疱性肺气肿患者),也通常需要行胸膜固定术。由巨型肺大疱引起的纵隔移位和/或疝已作为额外的临床指征被提及,不过目前缺乏结局数据。对临床医生的一个重要挑战是选择能够从大疱切除术中获益最大且并发症发生率和死亡率最低的患者。一个提示大疱切除术可能尤其有益的因素是肺大疱占据约30%以上一侧胸腔。大疱压迫临近正常(而非气肿的)肺实质的放射影像学证据(即,肺不张或临近血管拥挤的放射影像学征象)也是行大疱切除术的有利因素。下表描述了支持行大疱切除术的其他具体特点。大疱切除术的禁忌证包括:持续吸烟、严重共存疾病、胸部影像学显示不明确的肺大疱、肺高压和有手术禁忌风险的共存疾病,如心力衰竭、不稳定型冠状动脉疾病。由于目前还没有大疱切除术的随机研究,因此大多数禁忌证来源于一些病例系列研究和肺减容术的相关经验。在一些较早期的研究中,患者年龄大于50岁与并发症发生率和死亡率升高相关。然而,在一项纳入41例行大疱切除术患者的病例系列研究中,纳入的患者年龄最高达77岁。风险增加与年龄较大无关,不过研究结果未根据年龄分层。在另一项纳入43例患者的病例系列研究中,患者的平均年龄为56岁,年龄并不是死亡的危险因素。因此,我们目前把年龄大于60岁视为不太有利的特征,但并不是禁忌证。在一项关于巨型大疱切除术的系统评价中,与那些没有慢性咳痰或频繁肺部感染的患者相比,有这些临床特征的患者不太可能得到改善。转诊行大疱切除术的巨型肺大疱患者,通常有基线水平的呼吸功能不全,并且其围手术期并发症风险增高。应恰当联合应用吸入性糖皮质激素、长效抗胆碱能药物和长效β受体激动剂积极治疗有基础COPD的患者,以达到尽可能好的基线肺功能水平。吸入性药物通常在手术当天早晨给予。根据需要可在手术期间通过呼吸器管路递送吸入性支气管扩张剂(如,异丙托胺和沙丁胺醇)。对于极少数使用茶碱的患者,手术前一天的晚上停用该药,因为茶碱与围手术期使用的很多药物有相互作用。
肺癌患者确诊时大多已出现转移,过去化疗是延长患者生存的唯一有效方式,而靶向治疗的发展颠覆了这种状态。来自科罗拉多大学的Hirsch教授在The Lancet上对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗方案做了系统综述。 目前靶向治疗的靶点包括驱动突变、与肿瘤细胞增殖和存活密切相关的分子以及免疫检查点(参见文后表1)。 驱动突变靶向治疗 大多数驱动突变是互斥的,每个NSCLC患者体内只存在其中的一种,靶向药物抑制驱动能够诱导显著的肿瘤应答,相比传统细胞毒性药物,其应答率更高、患者无病生存(PFS)和总生存(OS)更长。目前的靶向驱动突变包括常见的EGFR突变、KRAS突变、ALK易位,以及不常见的ROS1易位、RET易位、BRAF突变、HER2突变、NTRK易位、MET扩增或突变。 在肺腺癌中驱动突变的比例约为:EGFR 15%,KRAS 25%,ALK 7%,HER2 2%,BRAFV600E 2%,ROS1 2%,RET 2%,NTRK1 0.5%,MET 3%,MAP2K1 0.5%,PIK3CA 1%,NRAS 0.5%。 在鳞状细胞癌中驱动突变的比例约为:EGFR 5%,DDR2 4%,FGFR1 17%,PIK3CA 14%,PTEN 18%,PDGFRA 9%,FGFR2 3%。 1.常见的驱动突变 (1)EGFR突变 多项大型III期临床试验证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗,因此几乎所有的指南都推荐EGFR TKI(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。 研究显示不同位点EGFR突变患者对不同的EGFR TKI的反应存在差异,相比传统化疗,阿法替尼能够显著提高第19号外显子(del19)EGFR突变患者的OS,而对第21号外显子突变无显著优势;而第20号外显子插入突变的患者对目前市场上所有的EGFR TKI都不敏感。 该研究还显示阿法替尼的疗效似乎略优于吉非替尼,二者的中位PFS分别为11.0月和10.9月,HR为0.73。因此药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应,如吉非替尼更易发生肝毒性反应,而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。 为了提高疗效,也有研究尝试联合应用EGFR TKI和细胞毒药物或贝伐单抗,结果显示厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高EGFR突变阳性患者PFS。 尽管单独使用EGFR TKI使一些患者多年保持良好的疗效,但几乎所有的患者最终会由于获得性耐药出现疾病进展。此外,研究显示吉非替尼联合铂类化疗的患者出现疾病进展后继续使用吉非替尼不能延长PFS,因此不建议联合使用TKI和化疗。 临床实践中,化疗常常在TKI治疗出现获得性耐药时使用。对于单独使用EGFR TKI治疗后出现寡进展的患者,推荐局部放疗或手术切除联合EGFR TKI继续治疗。 (2)KRAS突变 KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变,但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS突变有很多不同的类型,它们可能刺激不同的下游通路。此外,KRAS突变与TP53、STK11、CDKN2A/B等基因突变相关,不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式,比如高表达ERBB3和E-cadherin的上皮表型,或高表达波形蛋白、FGFR1和FRS2的间充质表型,不同表型的肿瘤可能需要不同的治疗。 临床前研究显示成纤维生长因子受体(FGFR)拮抗剂能够抑制曲美替尼的药物抵抗,并且对于KRAS突变的肺癌,尤其是间充质表型的肿瘤有效。联合MEK和CDK4抑制剂,或CHK1和MK2抑制剂也在前期试验中显示出良好的疗效。 (3)ALK易位 2007年的统计数据显示约3%~5%的NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因易位。研究显示克唑替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS,因而克唑替尼在美国、欧洲和日本均被批准用于肺癌患者治疗。 但克唑替尼的耐药不容忽视,其最主要的耐药机制是ALK继发突变,目前已知的突变包括1151Tins、Leu1152Arg、Cys1156Tyr、Ile1171Thr、Phe1174Leu、Val1180Leu、Leu1196Met、Gly1202Arg、Ser1206Tyr和Gly1296Ala。 目前仍需要等待更完整的数据才能判断目前新型ALK抑制剂能否作为一线治疗方案或克唑替尼耐药后的二线治疗方案。 2.不常见的驱动突变 为了改善不存在EGFR突变或ALK易位的NSCLC患者的预后,研究者识别出了很多新型驱动突变,作为治疗的靶点。 (1)ROS1易位 NSCLC患者中约有1%~2%存在ROS1基因易位,以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗。色瑞替尼、卡博替尼等ROS1抑制剂仍在临床试验阶段。 (2)RET易位 NSCLC患者中约有1%~2%存在RET基因易位,不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点TKI对RET激酶有效,如凡德他尼、卡博替尼、盐酸阿雷替尼、阿帕替尼等,目前处于临床1或2期试验阶段。 (3)BRAF突变 BRAF是KRAS下游的重要信号分子,能够激活MAP激酶通路。约2%的肺癌患者存在BRAF突变,尤其是吸烟的腺癌患者多见,其中一半为BRAFV600E突变。BRAF抑制剂能够使RAS信号代偿性增加,因此研究者观察了BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的疗效,结果显示BRAFV600E突变阳性肺癌患者联合用药的应答率更高,非BRAFV600E突变患者的治疗仍有待进一步研究。 (4)HER2突变 1%~2%的NSCLC患者存在HER2突变,女性、不吸烟者和腺癌多见。目前针对HER2突变的靶向治疗药物的效果存在争议,有待进一步研究。 除了上述突变之外,NTRK易位和MET扩增或突变也可见于肺腺癌,而鳞状细胞癌的驱动突变报道较少,目前已知的包括FGFR1扩增和DDR2突变。 肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子 主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂: EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用,EGFR蛋白广泛表达于支气管发育不良,鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活。研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存,Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗。 血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程,VEGF是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳,VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效,其中雷莫芦单抗(ramucirumab)已被EMA和FDA批准用于临床治疗。 免疫检查点 近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注,尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。抑制免疫逃逸的免疫靶向治疗在晚期NSCLC疗效显著。 抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)。CTLA-4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86;PD-L1或PD-L2通过结合T细胞表面的PD-1同样能够抑制T细胞激活。抗CTLA-4、PD-1和PD-L1抗体在多种癌症中都显示出良好的疗效,纳武单抗(nivolumab)和帕母单抗(pembroluzimab)已被FDA和EMA批准用于晚期NSCLC患者。
关于癌症的最强深度科普,看了脑洞大开 2016-05-03 德国优才计划 "德国优才计划"已升级至欧洲优才计划,请添加 toeurope关注 本专题中杜克大学分子癌症生物学博士李治中用深入浅出的话语,对癌症做了全方位介绍。这些癌症科普不同于我们之前见到的,满满的干货,更有实践意义。 近日,发表在《英国癌症杂志》(British Journal of Cancer)上的一项研究中,根据英国癌症研究(Cancer Research)数据最新的预测显示,英国每两人中将会有一人在人生的某个阶段患癌症。 这听起来恐怖吗?再看看中国:世界癌症报告估计,2012年中国癌症发病人数为306.5万,约占全球发病的五分之一;癌症死亡人数为220.5万,约占全球癌症死亡人数的四分之一。 随着发病率走高,癌症正越来越多地侵入人们的生活。由于种种原因,人们对于癌症的起因、防治存在不少成见和误解,影响了对癌症的早发现、早诊断、早治疗。 2月4日是世界癌症日,这一天的设立标志着全球共同攻克癌症的决心与期盼。 本专题根据杜克大学分子癌症生物学博士李治中的《可能是关于癌症最好的深度科普》一文从十五个方面为大家深度科普癌症多方面的信息以及最新的进展。其中1-5板块为基础知识篇、6-10板块为疑问解答篇(6-7与致癌相关、8-10与治癌相关)、11-12板块为最新动态篇、13板块为实用篇、14-15板块为总结与展望篇。 一、癌症和肿瘤 进入正式的科普前,先来介绍一个可能困扰着很多人的一个小问题。癌症与肿瘤究竟有什么区别? 癌症和肿瘤这两个词经常通用,一般情况下也确实没太大问题。一定要纠结的话,这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”,癌症的属性是“恶性”,所以恶性固体肿瘤就是癌症,血液癌症不是肿瘤,良性肿瘤不是癌症,清楚了么? 用数学公式来表示的话: 癌症=恶性肿瘤+血癌 肿瘤=良性肿瘤+恶性肿瘤 良性癌症=说错了 二、什么导致了癌症 导致癌症最重要的因素是什么?基因?污染?饮食?抽烟?都不是,和癌症发生率最相关的因素是年龄! 2013年中国第一次发表了《肿瘤年报》,从下图中可以清晰地看出:第一:无论男女,癌症发病率从40岁以后就是指数增长;第二:老年男性比女性得癌症概率高,主要是前列腺癌。 绝大多数我们熟悉的癌症:肺癌,肝癌,胃癌,直肠癌等等都是老年病!小孩能得白血病,但你什么时候听说过小孩得肺癌,肝癌的?(下一节会详细介绍儿童会得哪些癌症) 随着人类平均寿命的增加,得癌症的概率越来越高是不可避免的。为啥苍蝇很少得癌症?因为他们寿命很短,还没得癌症就挂了。我们的宠物狗和猫都会得癌症,原因是他们的寿命可以到10多年,相当于人的70~100岁,因此得癌症概率不低。 那么其它因素有关系么?肯定有。 癌症发生的原因是基因突变。我们体内大概有两万多个基因,真正和癌症有直接关系的的大概一百多个,这些癌症基因中突变一个或者几个,癌症发生的概率就非常高[1]。那基因为啥会突变,啥时候突变?基因突变发生在细胞分裂的时候,每一次细胞分裂的时候都会产生突变,但是多数突变都不在关键基因上,因此癌症发生仍然是小概率事件。细胞啥时候分裂?生长或者修复组织的时候。 总结的数学公式是: 癌症发生概率 (p) = 细胞分裂次数 (a) X 每次分裂产生突变数目 (b) X 突变基因是致癌基因概率 (e) 在这个公式中,e 对每个人都是一样的,关键是a和b两个因子。我觉得很多和癌症相关的原因都可以用这个公式推导和解释: (a)岁数越大,细胞需要分裂次数越多,所以老人比年轻人容易得癌症。 (b)人体器官受到损伤越多,需要修复就越多。组织修复都需要靠细胞分裂完成,因此细胞分裂次数就越多。因此长期器官损伤,反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞,因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关;抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞,因此长期抽烟容易得肺癌;吃刺激性和受污染的食物,损伤消化道表皮细胞,因此长期吃重辣,污染食物会增加食道癌,胃癌,大肠癌,直肠癌发生;慢性乙肝病毒伤害肝细胞,因此乙肝病毒携带者容易得肝癌,等等等等。 (c)每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响,有些人天生就携带一些基因突变,这些突变虽然不能直接导致癌症,但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。去年好莱坞著名影星安吉丽娜·朱莉 (Angelina Jolie)在纽约时报撰文,说为了防止得乳腺癌而预防性切除双乳。该新闻轰动全球。她作此决定的原因就是她家族和她本人都携带BRAC1基因突变,有了这个突变,她的细胞分裂产生的突变比正常高百倍,因此她家族多名女性,包括她的母亲都很早就得乳腺癌,她个人被估计有87%的可能性得乳腺癌,50%可能性得卵巢癌。她的这个举动,当时我从科学眼光看有点冲动,因为不能保证其它部位(尤其是卵巢)不会发生癌变,但是她的勇气还是让我无比佩服。后来我听说朱莉要把卵巢也切除,我只能想到一个词:“壮士断腕”。 大家不妨把自己感兴趣的因素找出来,看看这个公式是否真的适用。 三、儿童为啥会得癌症 通常,癌症是一种老年病,随着年龄增加,各种癌症的发病率都直线上升。但是凡事都有例外,我们生活中应该听说过不少年轻人,小孩甚至婴儿得癌症,尤其是白血病的故事,这是为什么? 癌症是由突变引起的,后天因素导致突变需要时间积累,在短短几年以内是不可能纯靠后天因素导致癌症的。因此可以肯定,婴儿,或者几岁的儿童得癌症必然有先天因素的:要不然就是父母遗传了致癌基因,要不然就是在怀孕的过程中因为种种原因胎儿产生了突变。 现在生物检测技术的一个重要任务,就是在怀孕过程中尽早检测出先天突变,如果证明宝宝有严重遗传疾病,父母至少能选择是否流产。基因检测技术的成熟和致癌基因的认识,让我相信父母是否携带致癌突变应该会成为孕前体检的常规项目。而在怀孕过程中出现的突变检测相对要困难很多,主要原因是胎儿发育中要获取样品很困难。传统的检测如唐氏综合症筛选还依赖于羊水穿刺,这是一个手术,对胎儿发育也有一定的风险。很多的人正在为无穿刺检测技术而努力,这是一个巨大的市场,相信几年之内就会有突破性进展。 但是无论检测技术如何先进,一个让人头痛的难题将始终存在:即使知道胎儿有了基因突变,由于生物体的复杂性,也不一定100%会得癌症,这个时候父母将面临一个非常困难且没有正确答案的选择。是冒险生下来还是继续等待下一个健康的宝宝?相信随着基因检测技术的成熟和广泛应用,这个问题将日益突出。 现在全世界大概有50万儿童患有各种癌症,癌症是儿童死亡的第一杀手。儿童癌症中最常见的是白血病,占了近40%(见下图),这是我们为什么老是听到儿童得了白血病需要骨髓捐赠的故事。其次是神经系统肿瘤,然后是骨头和各种软组织肿瘤。 治疗儿童肿瘤采用的办法也是手术+化疗+放疗。对比成人癌症,化疗和放疗对于儿童癌症往往有着惊人的效果,即使不考虑骨髓移植治愈白血病,很多儿童病人也能够被传统化疗放疗治愈。其中的原因可能是复杂的。第一:儿童癌症的突变往往很少,因此癌症产生抗药性的可能性低;第二,和传统想法不同,儿童接收化疗和放疗的剂量相对体重来说往往超过了成年人,这是由于儿童组织修复能力比较强,能够忍受更强的化疗和放疗带来的副作用。这两点是儿童癌症的治愈率远远高于成人肿瘤的重要因素。 但是有得就有失,高剂量化疗放疗在治愈肿瘤的同时,会给儿童带来各种各样长期且严重的副作用:神经发育不全,智力低下,抑郁容易自杀,不孕不育等等 。因此,对儿童癌症的药物开发迫在眉睫。 可惜,相对于我们对成人癌症的投入,对儿童癌症的研究远远落后。根本原因是由于儿童癌症数量较少。这一方面导致样品数量不足,因此基础研究到医学转化研究的实验室都比较少。更重要的原因,由于病人少,大药厂往往不愿意投入人力物力财力来专门研究儿童癌症,其一是临床试验很难进行,其二是因为即使做出药来也不能收回成本。最后,因为周围儿童癌症病人少,社会对这种疾病的关注不够,对政府的压力也不足。 近几年开始参与儿童癌症的研究,和各方面的人都有很多接触,感触良多。上个礼拜去长岛冷泉港开了个横纹肌肉瘤的会议,赞助者是一对夫妇,他们的儿子去年由于这个疾病而去世了。横纹肌肉瘤全美国一年只有400个左右病例,多数是儿童。由于病人少,这个疾病的存活率在过去30年没有任何变化!该夫妇家境非常富裕,在全美国最好的肿瘤医院使用了最贵的药物,但是在治疗过程中仍然深感绝望。因此在儿子去世之后设立基金,希望能够唤起社会对这类“ 罕见病”的重视。 在会上,我见到了他们和其他几对患者父母,听到几位医生讲诉病人的故事,有治愈的幸福故事,也有不幸的悲情故事。我觉得只有亲身见到这样的例子,科研工作者才会知道自己的使命和责任。 和这些科研临床的朋友一起,我们建立了横纹肌肉瘤一个的宣传公益组织 (http://focusonrhabdo.org)。这里面有我们能找到的所有和横纹肌肉瘤相关的内容,所有科研文章和进展都会随时更新,每个月会有科研,临床的专家进行网上讲座。病人家属之间也能互相交流和鼓励。在中国, 横纹肌肉瘤的研究就更加匮乏,很多医生都没有见过这种肿瘤,因此有很多的人到最后都不知道自己到底得了什么病。在空闲时间,我会慢慢把 http://focusonrhabdo.org上的重要网页翻译成中文,方便国内的医生和患者查询。 面对儿童癌症,一方面是病人家属的无奈,另一方面是科研资源的匮乏和药物开发的停滞。强烈呼吁大家增加对该方向的关注,只有社会和舆论推动政府作为,才有可能迫使药厂进行更多的投入。希望有一天没有儿童会再被癌症打倒! 四、癌症到底怎么致命的 大家谈癌色变,主要的原因是其高死亡率。但是说起来癌症到底是怎么让病人死亡的,可能很多人都说不上来了。为什么有人长了很大的肿瘤,做完手术就没事,但是有人的肿瘤还没有看到,病人就去世了呢? 首先说癌症的严重性和肿瘤的大小没有相关性,2012年有个著名的越南人Nguyen Duy Hai,4岁开始就长肿瘤,等到30岁的时候右腿肿瘤已达到惊人的180斤!在这26年中,他慢慢失去行动能力,但是奇怪的是,他居然没有太多别的症状,在做完手术后,看起来也比较正常。这种肿瘤看起来很恐怖,但是如果位置不在关键内脏,实际上对生命的危害相对较小。这种巨大的肿瘤几乎肯定是良性肿瘤,因为如果是恶性,是没有机会长这么大的。 良性肿瘤和恶性肿瘤的区别是啥?是看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移,属于“钉子户”,所以只要手术切除肿瘤本身,基本就算治好了。而恶性肿瘤不论大小,都已经发生了转移,有可能在血液系统里,可能在淋巴系统里,也可能已经到了身体的其他器官。很多癌症(比如乳腺癌)转移一般首先到达淋巴结,然后才顺着淋巴系统到达其他系统,所以临床上对肿瘤病人常常进行淋巴结穿刺检查,如果淋巴结里面没有肿瘤细胞,病人风险较小,一般化疗和放疗以后就能控制住疾病。 那癌症到底是怎么致命的呢?首先得说这个问题没有确定答案,每个病人个体情况都不同,最终造成死亡的原因也不同。但是大致说起来,往往和器官衰竭有关,或是某一器官衰竭,或是系统性衰竭。肿瘤,不论是否恶性,是否转移,过度生长都可能会压迫关键器官,比如脑瘤往往压迫重要神经导致死亡,肺癌生长填充肺部空间,导致肺部氧气交换能力大大降低,最后功能衰竭而死,白血病导致正常血细胞枯竭造成系统性缺氧缺营养等等。 癌症如果转移以后,危险性大大增加,一个原因是一个肿瘤转移就成了N个肿瘤,危害自然就大,另一个原因是转移的地方往往是很重要的地方,比较要命的地方是脑转移,肺转移,骨转移和肝转移。这三个地方还有一个共同特点:由于器官的重要性,手术往往很保守,很难完全去除肿瘤。所以乳腺癌发现得早一般没事,手术摘除乳房就好了,病人可以正常存活几十年,但是如果乳腺癌转移到了肺部或者脑部,就很难治疗了,因为你不能把肺或者大脑全部摘除。所以大家自己,还是自己父母一定要每年去医院定期体检,早发现几个月,也许就能多活几十年。 癌症致死有时候并不是某一个器官衰竭造成的,而是一个系统衰竭。有很多癌症,由于现在还不清楚的原因,会导致病人体重迅速下降,肌肉和脂肪都迅速丢失,这个叫“恶病质”(Cachexia)。这个过程现在无药可治,是不可逆的,无论病人吃多少东西,输多少蛋白质都没用。由于肌肉和脂肪对整个机体的能量供应,内分泌调节至关重要,病人很快会出现系统衰竭。 例如全民偶像乔布斯,靠金钱支撑,在诊断胰腺癌后活了8年,可谓是不小的奇迹,但是大家仔细看他得病前后照片对比,能清楚发现他身上的肌肉和脂肪几乎消失殆尽。最后还是由于呼吸衰竭而去世。 五、癌症为啥这么难治 在我长大的过程中,癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名词。如果你问我,癌症和艾滋病哪个会先被攻克?我的答案肯定是艾滋病。 癌症为啥那么难搞?我看来有三个主要原因。 第一个原因是癌症是“内源性疾病”: 癌细胞是病人身体的一部分。 对待“外源性疾病”,比如细菌感染,我们有抗生素。抗生素为啥好用,因为它只对细菌有毒性,而对人体细胞没有作用,因此抗生素可以用到很高浓度,让所有细菌死光光,而病人全身而退。 搞定癌症就没那么简单了,癌细胞虽然是变坏了人体细胞,但仍然是人体细胞。所以要搞定他们,几乎是杀敌一千,自损八百的勾当,这就是大家常听到的 “副作用”。比如传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞,对癌细胞当然很有用,但是可惜,我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的,比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要,化疗药物杀死癌细胞的同时,也杀死了毛囊细胞,这是为啥化疗的病人头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死,因此化疗病人的免疫系统会非常弱,极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死,于是病人严重拉肚子,没有食欲,等等等等。 这样严重的副作用,让医生只能在治好癌症和维持病人基本生命之间不断权衡,甚至 “妥协”。所以化疗的药物浓度都必须严格控制,而且不能一直使用,必须一个疗程一个疗程来。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用,癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因,毕竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。 第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病,而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶,世界上也没有两个完全一样的癌症。 比如肺癌,这是在中国癌症中新任第一杀手,30年来发病率增加465%。中国现在每年近60万肺癌病人,美国也有16万。常有人问我:美国有什么新的治肺癌的药么?我说:有是有,但是只对很小一部分病人有用。比如诺华最新的抗肺癌药Ceritinib上礼拜刚被FDA批准,它对1%左右的肺癌有很好的效果。但为啥我们研究了这么久的新药只对1%的病人有效呢? 肺癌简单按照病理学分类,分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢?不是的。我们知道,癌症是由于基因突变造成的,而每一个癌症里的突变基因数目不止一个,千差万别。最近一项系统性基因测序研究表明,肺癌病人平均每人突变数目接近5千个!这么多的变量随机组合,导致每个病人都有点不同。中国这60多万肺癌病人,其实更像60万种不同的疾病。 当然,这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。因为5千个突变里面,只有几个突变是关键的,抓住了这几个关键基因,我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何,制药公司新开发的药,即使是灵丹妙药,也不可能治好所有的肺癌病人。回到刚才的问题,为啥诺华的新药Ceritinib只对1%的肺癌病人有效?因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因,而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突变。(这个药中国还没上市,目前正在中国做临床试验,期待在不久的将来,中国的ALK突变肺癌病人能用上这个药)。 因为癌症的多样性,药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物,每一个新药的开发成本?10年时间+20亿美金!这样大的时间金钱投入,导致我们进展缓慢,要攻克所有的癌症,即使不是遥遥无期,也是任重道远。 第三是癌症的突变抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的,让大家头疼的地方。 也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前,金黄色葡萄球菌感染是致命的,比如败血症。但是青霉素出现以后,金黄色葡萄球菌就怂掉了。 但是生物的进化无比神奇,由于我们滥用青霉素,在它杀死了99.999999%的细菌时,一个或者两个细菌突然进化出了抗药性,他们不再怕青霉素。于是人类又发明了别的抗生素,比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌,这就是超级细菌。 生物进化是一把是双刃剑。自然赐予我们这种能力,让我们适应不同的环境,但是癌细胞不仅保留了基本进化能力,而且更强,针对我们给它的药物,癌细胞不断变化,想方设法躲避药物的作用。 Ceritinib在临床试验的时候,就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因,而产生新的突变来帮助癌症生长,这么快的进化速度,总是让我感叹自然界面前人类的渺小。 六、转基因食物会导致癌症么 “转基因”绝对是近几年在各个媒体出勤率最高的词汇之一,所有能炒的都炒过了,所有能吵也都吵过了。我只想负责任地说:目前为止没有任何一篇经得起推敲的高质量研究论文证明转基因食物能致癌。网上盛传的法国研究的大鼠吃转基因食物致癌的文章,我专业的评语是:”扯蛋”。当然很欣慰地看到这种哗众取宠的垃圾论文已经被撤稿了。 “转基因食物完全无害”,本身就是一个在科学上无法证明的命题。即使它一直无害,保不齐100年后会不会有一个人因为转基因而嗝屁了呢? 作为严谨的科学家,我们只能说,在有人能证明它有害之前,它是无害的。作为不太严谨的科学家,我个人觉得转基因有害的可能性是微乎其微的。 这个一方面可以理解为自我安慰,因为我知道自己在美国长期吃各种转基因食物,所以说美国人不吃转基因的可以歇菜了。 科学家没事搞转基因干嘛?一是为了省钱,二是为了赚钱。 我们这种无聊科学家,搞些转基因农作物或者动物,无非是为了让它们在生长中产生竞争优势,要么长得壮,要么长得快,要么多结果,要么不被虫咬。归根到底,都是为了降低成本,喂饱更多人,这其实和以前袁隆平做人工选育水稻目的是一致的,只不过随着科学家对生物科学,尤其是基因重组技术理解的增加,我们终于可以不靠天吃饭,而自己能够构造出更优良的动植物来卖钱。地球人口还在高速增长,在2040年左右预计将达到80亿。对食物的需求会翻一倍,如果没有转基因作物,随着土地减少,人口增加,很多人吃不饱,到时候还有人在乎转基因不转基因么? 大家谈转基因色变,但是到底什么是转基因,我估计除了被“二十一世纪是生物的世纪”忽悠进生物系的人之外,绝大多数人只是凭空想象。 转基因的本质是给细胞加入新的功能蛋白质,这些新蛋白质或许能促进生物体生长,或者能生产抗药性等等,但是无论如何,它们只是蛋白质。所以我们吃转基因食物,就是吃了传统食物+新蛋白质。那转基因食物是否致病的争论的本质就应该是新引入的蛋白质是否对人体有害。 我之所以觉得转基因有害的可能性微乎其微,是因为这种新引入的蛋白质有害的可能性微乎其微。 第一:人类还没有掌握自己创造全新功能蛋白质的能力。转基因引入的所谓新蛋白质,其实都是自然界存在的,只是我们把生物体A的某种优势蛋白,加入到生物体B中,让B获得这种特性。比如给牛转基因,加上人的胰岛素蛋白,这样牛奶中就可以提取胰岛素了,牛吧!既然是自然界中存在的蛋白质,那么转基因蛋白就没有理由比正常蛋白更有害。 第二:所有的蛋白质都是20种基本氨基酸构成的,在人的胃和小肠里都会被蛋白酶分解成氨基酸而被吸收。所以无论蛋白质是啥转基因的产物,最终被人体吸收的都是那么20种氨基酸。红烧转基因荧光双眼皮鲨鱼和红烧青藏高原纯净无污染鲤鱼,吃到肚子里都是一样的;麦当劳专供转基因五彩玉米饭和黑土地五谷杂粮营养饭,吃到肚子里也都是一样的。 总而言之,而对于转基因,大家大可不必谈“转”色变。我支持大家吃健康的食物,也尊重个人选择,如果你真的怕转基因,又能买到确定非转基因的食品,那固然好。如果像我一样,没有条件也没时间去鉴别每种食物是不是转基因,不如放轻松一点,与其天天窝在网上看转基因的新闻,不如出去跑跑步来得健康。 七、酸性体质容易得癌症么 近几年,“酸性体质” 这个概念大火。按照 “专家” 的说法,酸性体质容易得各种疾病包括癌症。大家纷纷想知道自己是不是酸性体质,如果是的话,怎么才能调节平衡,弄得碱一点?!吃咸菜有用么? “健康人的血液是呈弱碱性的,大概 pH 值是 7.35 到 7.45 之间,一般初生婴儿也都属弱碱性体液。但随着体外环境污染及体内不正常生活及饮食习惯,使我们的体质逐渐转为酸性。酸性体质者常会感到身体疲乏、记忆力减退、腰酸腿痛、四肢无力、头昏、耳鸣、睡眠不实、失眠、腹泻、便秘等…… 85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者,都是酸性体质。因此,医学专家提出:人体的酸性化是 ‘百病之源’。” ——摘自搜狐健康。 这一段话完美地诠释了我上次说的:第一句是科学的伪科学才是优秀的伪科学。健康人的血液确实是弱碱性PH7.4左右,出生婴儿也是7.4左右。但是搜狐的科学水平也就到此结束了,后面的全是伪科学。事实上,不管你是婴儿,还是90岁老顽童,血液的PH值几乎一样,都是弱碱性! 人体内有三套系统来保证血液PH值是7.4弱碱性:呼吸系统,肾脏尿液排泄系统和体液系统 (1)。如果身体酸性或碱性短暂增强,呼吸系统将会在几分钟之内就反应,加速或减缓排出二氧化碳 (酸性),从而在几分钟之内就把PH值调节回去;肾脏系统的反应会慢一点,但是也会在几天内慢慢增加或减少酸性物质进入尿液。人的尿液PH正常范围是4.6到8.0,也就是说酸性和碱性都正常,这是一个非常强大的平衡系统。 体液调节PH值主要靠里面的各种蛋白和缓冲离子。因为构成蛋白质的氨基酸既有酸性,也有碱性,可以吸收或者释放酸性氢离子,所以蛋白质是超强大的PH缓冲系统。好消息是,我们身体中有大量大量的蛋白质! 在这三套强大酸碱调节系统的监管下,没有人的血液是酸性的 (PH>7.0),所以也就不会有酸性体质致病这种说法。事实上,如果血液PH到了中性 (PH=7.0),人就已经死了。 “酸性体质” 这个伪科学其实比较容易被揭穿:你到医院去问一下,能帮我测测我身体是酸性还是碱性的么?没人能帮你,因为全世界没有一个医院给大家测身体的 “酸碱度”,反正一量都是7.4。既然没有医院常规测试酸碱性体质,那 “85﹪的痛风、高血压、癌症、高脂血症患者,都是酸性体质” 这种结论 (鬼话) 是从哪里来的数据呢?只能是 “医学专家” 编造的。都是为了卖一些所谓能 “排酸” 的 “保健品” 罢了。 中国正在大踏步地迈进老龄化,大家对医疗保健空前重视。投机商家和伪保健品专家们也看准了这个机会,借由各种 “科普” 的机会给大家宣扬各种莫须有的保健知识。我的一位好朋友刚回中国顶尖大学之一当教授,他说不时收到各种保健品企业要送他一大笔钱,换取他为某保健产品的书面支持,这样企业就可以堂而皇之地贴上 “哈佛大学博士,XX大学医学院教授郑重推荐” 的标签,我相信这样的广告是很有迷惑性和吸引力的。我的朋友不愿意收取这种钱,但是肯定有人愿意 (比如下图这俩 “专家”)。所以大家无论看到什么样的专家,请记得基础研究也好,临床医学也好,任何真正的科学都是有据可查的,没有引用文献的 “专家语录” 都是 “伪科学”。并不是白头发多的老头说话就靠谱。 “酸性体质” 论者还常拿出 “酸中毒” 这个概念来混淆视听,忽悠大家。”酸中毒” 还真是严重的临床问题 (2),它往往是因为呼吸系统有了问题,无法正常排出二氧化碳,或者是肾脏出了问题,无法通过尿液排酸,但这只是肺部或者肾脏疾病的急性临床表现之一,而和慢性酸性体质没有半毛钱的关系。其实对应 “酸中毒”,临床上还有 “碱中毒” (持续呕吐,过度失去胃酸可以引起碱中毒),甚至还有 “水中毒”,当短期内饮用水过量时 (比如无聊的喝水比赛),会导致体内电解质浓度过度降低,从而影响大脑功能,特别严重还能致死。显然我们不会因为 “水中毒” 的存在而得出 “水体质有害,我们要常常排水” 的结论;相似的道理,“酸中毒” 也不能给所谓的 “酸性体质要排酸” 提供任何依据。 总之,我认为 “酸性体质致癌” 是彻头彻尾的谣言,大家大可不必担心,也不要购买任何的保健品和药物。还是那句话,均衡饮食,加强锻炼和良好的心态能增强免疫系统,这是每个人与生俱来的抗击癌症最好的武器,任何药物效果都难以望其项背。 后记:有人很快指出 “酸性体质” 不一定指PH>7,而是一种身体状态,就像中医里面那种 “阴虚阳虚” 之类的说法。我觉得(1)如果这个理论是从婴儿出生和人健康时PH=7.4是弱碱性开始的话,酸性体质就一定和PH相关,要不然你就不要拿PH7.4来做你的参考。(2)如果 “酸性体质” 和PH无关,你至少得告诉我用什么客观标准 (可以不是西医的理论,脉象,气啥的也可以,只要客观) 来检测,并公布大规模人体数据来支持你的结论,别颠倒因果告诉我 “得病了身体就是酸性的,健康就是碱性的”。 如果你说 “菠萝,你是一个被西方科学洗脑了的伪科学家,根本不懂中国传统医学”,我认了,欢迎大家批评讨论。 但如果你硬要说 “我没法告诉你什么是酸性体质,没法告诉你怎么检测酸性体质,但是大家吃了我的药或者保健品就会改善体质,预防癌症和其它疾病”,那我希望你的家人长期服用该药物并无疾而终。 八、中医能治疗癌症么 说完转基因这种“敏感”词汇,再来谈谈另一个网络热门话题:“中医”,基本就是继续找骂的节奏。 先说明一下,这部分以及后面板块的部分内容是我写的系列里面最不 “科学” 的一次,里面充满了我个人情感和个人价值观,与 “科学家” 身份无关。 我从小身体孱弱,中药汤吃了无数,西药也吃了很多。所以个人作为优秀小白鼠,对中医西医都有丰富的第一手资料。扁桃体发炎的时候有时吃青霉素胶囊,也有时候喝板蓝根冲剂,青霉素来得快,板蓝根来得很慢,但是最后反正都好了。很多 “小毛病” 都是这样,选中药确实没啥问题。 双盲实验,西医证明一个药物是否有效的基本实验原则。 但是到了癌症这里,西医基本实现了垄断,从放疗,化疗,靶点药物,骨髓移植到最近火得不行的免疫治疗,无一不是西医的理论和实践。 那么中医能治疗癌症么?作为普通群众,我觉得答案应该是 “能”,毕竟在现实中确实有光吃中药就稳定下来的癌症病人;但是作为被西方科学系统 “洗脑” 过的科学家,我又非常犹豫,因为我们并不知道病人 "如何/为什么” 被中药治好了。 中医和西医之争,我觉得更多是哲学之争,而非纯粹科学之争。中医强调 “系统” 和 “经验”,西医强调 “对症” 和 “证据”。在西医系统里面,你不仅需要治好病人,而且还要明确知道为什么治好了,所以我们在药厂一方面开发药物,一方面拼命寻找和药效相关的 “生物标记”(biomarker)。有一个能预测药效的 “生物标记”,是很重要的,比如诺华最新的抗肺癌药ZYKADIA?,只对ALK基因突变的病人才有用 。在临床试验和目前进入市场后,只有基因测序是ALK突变的病人才会使用ZYKADIA。 中医则完全没有这个 “困扰”,只要治好了病人,即使100个里面只治好了一两个,我们就会说中药有效!这是很多西方人不相信中医,很多中国科学家近年来对中医排斥的重要原因:中医到底是拼运气还是真科学?! 但是在癌症这件事情上,治愈率低不是根本问题。因为即使西方上市的抗癌药,不用 “生物标记”,而用到不筛选的癌症病人身上,效果也是很差的。比如ZYKADIA用到所有肺癌病人身上,有效率不会超过3%(因为只有4%左右肺癌病人有ALK突变,而ZYKADIA对70%左右ALK突变病人有效)。 其实,以往在 “生物标记” 被广泛理解和应用之前,很多抗癌药都过不了临床试验,因为这些试验药物对绝大多数(95%以上)病人都没效果。现在美国的药监局(FDA)正在联合各大药厂开展一个大项目:从以前 “失败” 的药物中淘金子。理由是虽然 “失败” 的试验药物在大规模临床试验中对多数病人都没啥效果,但是如果对其中有一个或者几个病人有效,如果我们现在能用新的生物检测技术,知道这一个或者几个病人有什么特别之处(基因突变,肿瘤代谢,表观基因组学之类的),也许这些 “失败” 的药物就能焕发青春,被开发成只针对有这类病人的 “特效药”。 我觉得相似的道理,中医治疗癌症之所以不受大家待见,是因为它对绝大多数人都没啥效果,但是如果能把 “生物标记” 的概念引入中医,是不是能从一定程度上改变大家的观点呢?还没那么简单。因为中药还有一个严重不符合西方科学观的东西:靶点是未知的!西药的 “生物标记” 绝大多数时候都和药物的靶点直接相关,比如ZYKADIA直接针对的就是突变的ALK蛋白活性,这同时也是 “生物标记”。中药就麻烦了,”调养五脏六腑” “增强身体机能” “促进代谢废物排出”,说白了,就是 “综合调理”。但是在西方科学家眼中,这简直就是伪科学和民科。 我们之所以不知道中药的靶点,是因为我们不知道中药里到底有什么,特别是什么是有效成分。一堆的草药,动物尸体,粪便(不信啊,去查查 “夜明砂”)之类的东西煮在一起,谁知道里面到底啥是有效成分?别说中药了,你知道 “小鸡炖蘑菇” 里面啥是有效成分么? 现在很多人尝试用现代科学的方法分离中药中的核心有效成分,可惜成功的很少,但是偶尔也有运气好的,比如大名鼎鼎的 “青蒿素”,这种从中药青蒿中提取的化合物对治疟疾有奇效,在世界上救了几百万人,在2011年得到了号称 “诺贝尔奖前传”的 “拉斯克奖临床医学奖” 。我个人觉得如果中药是 “单方”,提纯化合物可能还有希望,如果是 “复方”,用现在的技术和理念,大家真可以洗洗睡了。可惜,中药绝大多数都是复方。 目前,我觉得纯靠中医取代化疗放疗来治癌症风险太大,成功率不会超过1%。但是中医作为西医化疗放疗后的身体调理,可能比用西医更好。西医因为靶点太单一,要做全面身体调理基本不可能的,这个时候,也许 “一锅乱炖” 的中药反而会好一些。 改变中医在抗癌界地位的最终办法还得是大规模临床双盲实验,让客观效果说了算。这是不变的真理,对各种医疗办法和技术都适用,无论你是东方医学还是西方医学,喜欢混沌还是单一。 最后说句不科学的幻想:最近两年癌症研究领域的最大突破是临床上免疫疗法的成功,虽然目前还是早期,只测试了很小部分病人,但是临床实验结果确实让人鼓舞,比如在皮肤癌中的效果超越了现有的所有药物,让很多只能活几个月的病人多活了几年 ! 我一直觉得中医中很多药强调的所谓 “系统调理”,也许靶点是在免疫系统?!如果是这样,也许我们真有幸有一天在抗癌药物领域看到中国传统医药大发异彩了。 九、神奇的抗氧化保健品 小时候在四川常常跟着爷爷和爸爸泡茶馆。在美国,喝茶近20年也慢慢流行起来,因为相对咖啡,茶含有相似量的咖啡因,但是喝茶对身体更好,因为茶有保健功能,茶富含抗氧化的成分。 不知从何时开始,“抗氧化” 成了家喻户晓的词,尤其是各类保健品们,都愿意给自己带上 “抗氧化” 的标签。从简单的维生素E,胡萝卜素,到名字更高级的 “灵芝孢子粉” “葡萄籽油” “虾青素”,无一不是以 “抗氧化” 作为主要卖点。抗氧化保健品能预防衰老,预防癌症,预防糖尿病,预防老年痴呆,增加怀孕几率,改善皮肤,改善睡眠和减肥。总之,很神奇! 商家的观点主要是:(1)我们的身体无时无刻不受到各种内在的外在的摧残,于是产生了氧化自由基,破坏DNA;(2)坏细胞会导致衰老或者癌症;(3)抗氧化的保健品就能阻止氧化自由基的形成,从而预防衰老或者癌症。 这里面的(1)是有科学依据的,(2)单独看是对的,(3)则是彻头彻底的 “洗脑广告”。一个优秀的 “伪科学”,一定要包含一定的真科学成分。抗氧化保健品无疑是个携带优秀基因的 “伪科学”。 氧化自由基破坏DNA,破坏任何东西,都是在细胞层面,绝大多数 (>99.99%) 被自由基破坏的细胞都会被我们的免疫系统自动清除,根本轮不到它们来引起衰老或者癌症,真正导致衰老和癌症的,都是系统性的变化。即使退一步,有个别被自由基破坏的细胞活下来了,也没有任何证据证明靠外源吃抗氧化剂就能清除这种细胞,或者预防这种细胞的产生。抗氧化产品的一切好处都发生在群众的想象之中。 而唤起群众想象,把抗氧化保健品真正推向广大消费者的,不是医生,而是另一些有社会号召力的人,比如鲍林同学 (Linus Pauling)。 鲍林是美国最有名的化学家之一,在量子化学和结构化学上有相当牛x的贡献。他先在54年得了诺贝尔化学奖,又在62年得了诺贝尔和平奖,成为历史上两位得过两个不同的诺贝尔奖的人 (另一个是居里夫人,但我觉得和平奖就是一个笑话)。也许是鲍林想得第三个医学生理诺贝尔奖,成为宇宙第一人,又所谓不想当好医生的和平使者不是好化学家。鲍林在后半生开始拼命推崇用维他命C来治病,开始是感冒,后来发展到癌症。还和医生合作,象模象样地设计临床试验来证明癌症病人吃维他命C能延长寿命,发了好文章。结果很快就被人发现他的临床试验设计有严重问题:吃维C的病人本来症状就轻一些,当然活得久。 后来Mayo Clinic等大医院做了更大规模的试验,发现维C完全无效。但群众对名人的信任是无限的,无论这个名人是不是专家 (参见某央视主持在反基因中的号召力),一个想当好医生的化学家和和平使者成功给群众上了一个科普课。商家一看,机会来了,迅速推出产品给大家洗脑,一个抗氧化保健品的 “伪科学” 就此诞生。 戴.比尔斯 (De Beers) 公司1947年的一个广告:"A Diamond is Forever”,被评为20世纪最佳广告,因为这一个广告彻底改变了钻石的地位,钻石戒指成了订婚戒指的必然选择,在这之前很少有人见过戒指上带钻石,订婚一般是红蓝宝石之类。但现在,没人再去追究为啥 “钻石恒久远,一颗永流传”。情人节的巧克力和玫瑰花,万圣节的糖果和服装,圣诞节的装饰和礼物,无一不是各大相关商家推波助澜,在很短的时间内改变了整个社会的价值观和消费习惯。抗氧化营养品也是一个很成功的广告战役。 抗氧化保健品 (或者任何保健品) 在抗癌,抗衰老上的效果一直是有很大争议的。基本所有的大规模双盲临床实验都证明长期吃抗氧化保健品没有任何好处(1,2,3)。去年一篇很好的科学报道直接证明吃抗氧化药物反而增快了动物模型上癌症生长速度[4]。在美国国家癌症研究所(NCI)的官方网站上,也明确指出,吸烟的肺癌患者如果吃抗氧化药物,实际会加速肿瘤生长和复发(5,6)。现在正有几个很大的临床实验,在进一步验证抗氧化剂在放疗和化疗后对病人的影响,我们拭目以待,但是从历史上所有的数据来看,也许没有副作用就是最好的结论了。 在我看来,饮食均衡健康是王道,能少吃所谓的保健品就少吃,以后谁再给你推销神奇的抗氧化保健品,请三思后拒绝。 心情好才是真的好,免疫系统好才是真的好! 十、溶瘤病毒,以毒攻毒还是毒上加毒 能裂解癌细胞的病毒卡通画 最近中山大学的颜光美教授研究小组火了,因为他们在《美国科学院院刊》上发了一篇论文,阐述了一种60年代在海南岛发现的M1病毒,具有溶瘤的特性。M1在体外实验中能抑制癌细胞生长,而不影响正常细胞。媒体一时间大肆报道,认为中国找到了治疗癌症的新方法。据说现在颜教授一天要收到几百封电子邮件,还有病人亲自上门主动要求当临床实验的”小白鼠“。 好几个朋友转发M1的报道征求我的想法。我首先要说:溶瘤病毒是真实存在的,现在在美国有十多个公司的几十个临床实验在进行。颜教授团队这篇论文从实验设计到数据到结论也是严谨,合乎科学研究方法的。但我不得不迅速泼一盆冷水:M1病毒治疗癌症的数据目前看起来很弱,这种学术化研究离临床还非常遥远,类似这样的论文每年至少好几百篇,能真正转化到临床的凤毛麟角。大家不要期待太高。 我觉得整个事件特别像我们爱玩的一个游戏:传话。(一群人站成一排,第一个人开始说一句话给第二个人听,第二个给第三个人听,一个个传下去,等到最后一个人再说出来,经常让人捧腹大笑) 第一个(颜教授团队)说:M1溶瘤病毒在“体外” 对“有某些基因缺陷”的癌细胞生长有抑制作用,对正常细胞影响比较小,在"少数几种小鼠肿瘤模型"的体内实验中,能"减缓"肿瘤生长,对小鼠没有"太强"的毒性。(1)(大家注意一下引号里的内容,这些修饰词对科学严谨性至关重要) 第二个(有些科学素养的媒体)说:中山大学发现天然病毒能有效杀死多种癌细胞,对正常细胞无毒副作用![2] 第三个(基本没有科学素养的媒体)说:中国科学家发现天然病毒能像长了眼睛一样准确找到肿瘤组织并将其杀灭。[3] 第N个(无名真相群众)说:中国科学家发现天然抗癌病毒,人类将攻克癌症,有望冲击诺贝尔奖!(这是一位兴奋的广州出租车司机给我师兄说的) 几次传话(转载)以后,意思已经完全变了,从一个严谨的科学研究课题,变成了一场闹剧。就像我们刚造出了凤凰牌自行车,就有人讨论怎么上月球的问题了。我相信媒体的这种“热情”,也远远超出了颜教授团队的想象:本来只治好了几只老鼠,发了一篇还不错的文章,怎么一下子就似乎成了全人类的救星。这不是赶鸭子上架么? 颜教授现在也是骑虎难下了,今天开记者招待会说下周就要在猴子身上做实验(再感叹一下中国速度),3年内争取上临床。M1病毒这个课题值得继续做下去,只希望颜教授团队不要被媒体或政治因素绑架,认真,仔细,科学地进行下一步的毒理和效用研究。我相信会有中国人能在抗癌药物领域做出”突出“乃至”突破性”的贡献,但是前提得是”靠谱“。 好了,回到溶瘤病毒(Oncolytic Virus),到底是个神马东西,现在临床到什么地步了? 所谓溶瘤病毒,并不是特定的一种病毒,而是指一类倾向于感染肿瘤细胞,同时在癌细胞里面能够大量繁殖,最终让肿瘤细胞裂解,破碎,死亡的一类病毒。需要说明的是,溶瘤病毒也会感染正常细胞,只是因为各种原因,它们对正常细胞毒性弱很多。 用病毒来治疗癌症完全不是新鲜想法,100多年以前,有医生观察到有些癌症病人在得了病毒感染以后,癌症细胞会减少(4,5)。有人开始猜想是不是病毒感染能帮助抑制癌细胞,所谓“以毒攻毒”。于是开始有狂野的医生直接往癌症病人体内打入活体病毒,但是结果很惨淡,有效的例子极少,而且多数病人都被严重感染,甚至死掉了。”用病毒治疗癌症“,成了“毒上加毒”,这个狂野的想法也就暂时搁浅了。 到了1950年前后,新的临床实验规范慢慢建立,这时候出现了新一代狂野医生,希望用更规范的临床实验方法来研究病毒治疗癌症的可能性。和他们的前辈比,虽然新狂野医生实验设计规范了许多,但干的事情却基本是一样:肝炎病毒,黄热病毒,西尼罗河病毒,乌干达病毒,统统直接拿来往癌症病人身上用。当时还没有技术纯化病毒,所以基本就是把被病毒感染的病人血清直接打进癌症病人体内!可以想象当年人们对癌症有多么的束手无策,对新的治疗方法有多么的渴望。 新一代狂野医生的典型代表是Alice Moore和Chester Southam,这两人一个做动物模型,一个做临床,神雕侠侣,珠联璧合,尝试了很多病人,发了无数研究论文(6,7),顺利带领一批人炒作了溶瘤病毒这个概念,可惜理想是丰满的,现实是骨感的:最后的临床结果要不然就是无效,要不然就是不安全,总之一句话,没用! 但失败是成功的妈咪。这些年的研究也远非浪费,在无数的失败中,人们逐渐开始了解了一些病毒治疗癌症的关键科学问题。比如对人健康无害的病毒,也可以有溶瘤的效果,于是大家开始尝试人体内不致病的病毒,比如腺病毒,或者动物身上的病毒,比如鸡病毒,鸟病毒,猪病毒,狗病毒等等。虽然这些病毒临床效果也有限,但是至少安全性有保证。这次颜教授的M1病毒和60年前就已经发现使用的这些“溶瘤病毒”本质没有什么区别,所以我对直接使用M1的效果非常不乐观。 另外,大家发现很多病毒在体外杀癌效果很好,但是一上临床上就没效果。其中有一个重要原因是绝大多数病毒打到病人体内就被免疫系统识别,然后清除掉了,能到达肿瘤部位的微乎其微。 在后面的三,四十年,虽然大家一直在努力寻找更好的溶瘤病毒,但是受到科学和技术的限制,一直无法突破瓶颈。 直到1990年后人们能够对基因进行改造(传说中的转基因),曙光终于出现在天边。转基因溶瘤病毒相对自然界中的普通病毒,有很多的好处: 1、去掉病毒里的毒性基因,让它更安全。 2、给病毒的表面加上特殊蛋白,可以更特异地识别癌细胞。 3、给病毒转入刺激免疫细胞的基因。这样的病毒感染癌细胞后,不仅能杀死癌细胞,而且能激活免疫系统,形成更长期持久的治疗效果。 从1991年第一个转基因溶癌病毒被报道以后(8),群雄并起,在未来的20多年间上百种溶瘤病毒进入临床实验。到目前为止,美国FDA还没有批准任何一个溶癌病毒,但是现在有50多个临床实验在进行,其中安进(Amgen)的溶癌病毒T-Vec在三期临床中显现了一定的效果,现在正在寻求美国和欧洲药监局的上市批准。除去T-Vec,现在只有另外两个溶瘤病毒在三期临床:治疗膀胱癌的CG0070和治疗头颈部癌症的Reolysin。 值得一提的是,虽然美国和欧洲现在都还没有批准溶瘤病毒上市。中国早在2006年就批准了世界上第一个溶瘤病毒的上市(9)!这个叫H101的病毒在临床上基本无效,被美国和欧洲的药监局多次拍死,但中国药监局勇往直前,不走寻常路,对这样听起来很酷的“新药”大开绿灯。但是H101上市也这么多年了,钱倒是赚了不少,但是也没听说它有什么特别好的效果,安全性倒还好。没效果,但是安全,听起来感觉和吃馒头效果差不多。 总之,溶癌病毒是很古老,很有意思的概念,但临床效果一直很有限。在过去的100多年,这个概念几起几落,但是最近确实有一些临床突破,尤其是和免疫治疗结合以后,也许能产生意想不到的疗效,我们一起拭目以待。至于M1,我现在只能祝它好运了。 十一、免疫疗法,抗癌药物的第三次革命 这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生,科研工作者,病人和媒体大众都很兴奋。 “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破! 《科学》杂志给予评论:“This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ (今年是癌症治疗的一个重大转折点,因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功!) 在过去的20年,也有很多别的抗癌新药,为什么大家对”免疫疗法“特别推崇? 因为这是一次革命! 免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果,而且会革命性地改变治疗癌症的理念。 现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命: 第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物(cytotoxic chemoherapy),现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种,机理各有不同,但是无论机理如何,它们作用都是杀死快速分裂的细胞,因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞,因此化疗药物在杀死癌细胞的同时,也会杀死大量人体正常分类细胞,这就是为什么化疗对骨髓细胞,肝细胞,消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制:太少药物不能起到杀死癌细胞的作用,太多药物会产生过于严重的副作用,对病人造成”不可逆伤害”,乃至死亡。 有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用:砒霜 (三氧化二砷),这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎,臭名昭着的“中国好毒药”,现在被重新包装了以后,取了个洋气的名字Trisenox,居然被FDA批准在美国临床上发光发热,用于治疗白血病!这一方面说明任何事情都不绝对,坏蛋也有利用价值,另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂,不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高,都能当毒药用,杀人不眨眼。 药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index),描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大,说明药物越特异,越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大,相反抗生素的治疗指数就很大。 第二次革命是20世纪90年代开始研究,2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低,副作用强,科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能,因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在! 所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞,而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世,让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% (2)。 第二次革命出现了! 格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好,就是因为它对正常组织的毒性小,“治疗指数“比较高,病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用,因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物,可以预见在未来10年,应该会有几十种新的靶向药物上市。 第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功! 免疫疗法,相对传统化疗或靶向治疗,有一个本质逻辑区别: ”免疫疗法“针对的是免疫细胞,而不是癌症细胞。 以往,无论手术,化疗还是放疗,我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题:(一)化疗,放疗都是杀敌一千,自损八百的勾当,在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体,包括大大降低免疫抵抗力。(二)每个病人的癌细胞都不一样,所以绝大多数抗癌药,尤其是新一代的靶向药物,都只对一小部分病人有效。(三)癌细胞进化很快,所以抗药性很容易出现,导致癌症复发率很高。 ”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞,目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷,”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势:(一)它不直接损伤,反而增强免疫系统。(二)可以治疗多种癌症,对很多病人都会有效。(三)可以抑制癌细胞进化,复发率低。 2011年,百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy(ipilimumab,易普利姆玛)。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜,原因是它虽然增加了病人生存时间,但很多病人对它没有反应,而且它的副作用比较厉害,看起来不像是一个革命性的药物。到了2013年,作用于相同靶点PD-1的两个新药物,施贵宝的nivolumab(商品名:Opdivo)和默沙东的pembrolizumab(商品名:Keytruda),发布了令人震惊的临床效果:在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人(多数癌症已经转移)身上,这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年!要知道,这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间,而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)! 这就是第三次革命! 目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市,用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试,早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果,我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究,在更多的人力,物力和政策支持下,希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。 整个社会都在拭目以待。 作者:杜克大学分子癌症生物学博士 李治中 来源:生物探索(ID:biodiscover)
病理诊断评估(一)肺癌的标本固定标准使用 4% 甲醛固定液,避免使用含有重金属的固定液,固定液量应为所固定标本体积≥10 倍,常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过 30 min。活检标本直接放入固定液,肺叶或全肺切除标本可从支气管注入足量固定液,也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织固定。固定时间:支气管镜活检标本为 6-24 h;手术切除标本为 12-48 h。细胞学标本(痰液、胸水)固定应采用 95% 乙醇固定液,时间不宜少于 15 min,或采用非妇科液基细胞学固定液(固定时间和方法可按说明书进行操作);当需制成脱落细胞蜡块时,则可用 95% 乙醇固定,时间≥2 h。(二)标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材。1.局部肺切除标本:(1) 去除外科缝合线或金属钉。(2) 记录标本的大小以及胸膜表面的情况。(3) 垂直切缘切取肺实质组织块,描述肿块的大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)及其与胸膜和肺实质的关系,以及肿块边缘与切缘的距离。(4) 根据病变的部位和大小切取肿瘤、肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘等部位,当肿瘤<3 cm 时需将瘤体全部取材。(5) 切取非肿瘤部位肺组织。2.肺叶切除标本:(1) 检查肺的五大基本结构:气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小,以肺门给标本定位。(2) 取支气管切缘、血管切缘及肿瘤与胸膜最近处,或与其他肺叶的粘连处。(3) 查找肺门淋巴结。(4) 按照肿瘤的部位和状态,可有 2 种选择:一是沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织(可借助于插入气管内的探针)的标本,打开支气管及其分支,以便最好地暴露病变与各级支气管及周围肺组织的结构关系。二是对主支气管内注入甲醛的标本,每隔 0.5-1.0 切开,切面应为额平面,垂直于肺门。(5) 描述肿瘤大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围(局灶或转移)和远端或局部继发性改变。取材块数依据具体病变大小 (<3 cm 的肿瘤应全部取材)、具体部位、是否有伴随病变而定(与临床分期相关),应包含肿瘤与胸膜、肿瘤与叶或段支气管(以标本而不同)、肿瘤与周围肺或继发病变、肿瘤与肺断端或支气管断端等;跨叶标本取材还应包括肿瘤与所跨叶的关系部分。临床送检 N2 或其他部位淋巴结应全部计数取材。推荐取材组织块体积不大于 2.5 cm×1.5 cm×0.3 cm。(三)取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中,并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度,以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发 1 个月后,未接到临床反馈信息,未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后,由医院自行处理。(四)组织病理诊断小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型,对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类,尽量避免使用非特殊类型 (NSCLC-NOS) 的诊断。手术切除大标本肺癌组织学类型应根据国际最新病理分类标准(2011年国际多学科肺腺癌分类或即将更新的 WHO 肺癌分类标准版本)。原位腺癌、微小浸润性腺癌和大细胞癌不能在小活检标本、术中冰冻病理诊断中完成,需手术切除标本肿瘤全部或充分取材后方可诊断。(五)病理报告内容临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管(不同类型标本)或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围(支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等)、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要,并给出 pTNM 分期。(六) 免疫组化、特殊染色和分子病理检测 腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用 TTF-1、Napsin-A、p63、P40 和 CK5/6;神经内分泌肿瘤标记物宜选用 CD56、Syn、CgA、Ki-67 和 TTF-1,在具有神经内分泌形态学特征基础上,至少有一种神经内分泌标记物明确阳性,阳性细胞数应 > 10% 肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤;细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色;可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时常规进行表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 基因突变和间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK) 融合基因等检测,检测前应有送检标本的质控(包括亚型确认及样本量确认)。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块,检测方法推荐使用获国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。分期(一)NSCLCNSCLC 的TNM 分期采用国际肺癌研究协会 (International Association for theStudy of Lung Cancer, IASLC) 2009 年第七版分期标准 (IASLC 2009)。(二)SCLC对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期标准。治疗(一)治疗原则应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段,以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。(二)外科手术治疗1.手术治疗原则:解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除,以期达到完整地切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行精准的病理 TNM 分期,力争分子病理分型,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则。(1) 全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查,特别是精确的 N 分期)均应当在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。(2) 尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除,同时尽量保留有功能的正常肺组织。(3) 电视辅助胸腔镜外科 (video-assisted thoracic surgery,VATS) 是近年来已经成熟的胸部微创手术技术,在没有手术禁忌证的情况下,推荐使用 VATS 及其他微创手段。(4) 根据患者身体状况,可行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行亚肺叶切除,其中首选解剖性肺段切除,也可行楔形切除。(5) 解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为:①患者高龄或低肺功能,或有行肺叶切除术的主要风险;②CT 提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧 1/3),且病变直径≤2 cm,并具备以下一个特征:病理证实为腺癌;CT 随诊 1 年以上高度可疑癌;CT 提示磨玻璃样影中实性成份≤50%。③切除肺组织切缘距离病变边缘≥2 cm 或切缘距离≥病变直径,术中快速病理为切缘阴性;④在决定亚肺叶切除术之前,应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前,早期肺癌亚肺叶切除术式尚属临床研究阶段,鼓励参与临床研究,不能作为标准术式推广。(6) 完全性切除手术(R0 手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结(N1 和 N2 淋巴结)切除,并标明位置送病理学检查。最少对 3 个纵隔引流区(N2 站)的淋巴结进行清扫或采样,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为:2R、3a、3p、4R、7-9 组淋巴结和周围软组织,左胸淋巴结清除范围为:4L、5-9 组淋巴结和周围软组织。(7) 通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管,或依据术中实际情况决定处理顺序。(8) 支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证(包括支气管、肺动脉或静脉断端)切缘阴性的情况下,尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围,术后患者生活质量优于全肺切除术患者。(9) 肺癌完全性切除术后 6 个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。(10) 心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和Ⅱ期的 NSCLC 患者,可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。2.手术适应证:(1)I、Ⅱ期和部分ⅢA 期 (T1-2N2M0;T3N1-2M0;T4N0-1M0可完全性切除)NSCLC 和 I 期 SCLC(T1-2N0M0)。(2) 部分Ⅳ期 NSCLC,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(3)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可手术探查。3.手术禁忌证:(1) 全身状况不佳,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2) 绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分ⅢB 期和部分ⅢA 期 NSCLC。(5) 预防性放疗适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。(6) 同步放化疗适用范围:不能手术的ⅢA及ⅢB 期患者,建议同步放化疗方案为EP 方案(足叶乙甙 + 顺铂)、NP 方案(长春瑞滨 + 顺铂)和含紫杉类方案。如果患者不能耐受,可以行序贯化放疗。(7) 接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。(8) 采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术,建议在具有优良的放射物理技术条件下,开展立体放射治疗 (stereotactic body radiation therapy, SBRT)。(9) 放疗靶区勾画时,推荐增强 CT 定位或 PET-CT 定位。可以参考 PET-CT 的肿瘤生物影像,在增强 CT 定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。(10) 接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。