董漪医生的科普号

1.肌萎缩侧索硬化症是一种进展性神经退行性疾病，症状几乎不能缓解，随着时间推移还会日益加重2.ALS的发展速度决定于1）疾病本身：虽然说，通常3—5年气管插管丧失基本所有行动能力，但有些患者非常慢，我们也有病人今天已经到40年，也有病人非常快，一年不到就去世了。这部分我和你都无能为力2）消瘦速度：有研究发现消瘦会加速疾病，所以建议您尽量保持体重，多吃点肉，吃不下也尽量多餐多吃点3）药物：利鲁唑，依达拉奉，熊去氧胆酸苯丁酸钠等药物都只能轻度延缓疾病发展。轻度，很难量化，很多病人反映感受不到昂贵的药费带来的获益。根据研究报道，利鲁唑大概服用一年延长三个月，依达拉奉大概部分病人延缓2分ALSFRS进展，仅此而已。4）心态：不言而喻，积极乐观，每一天都是在让家人感受到你的存在，你的温暖和关爱。即使长期不能站立的霍金或者蔡磊，都是竭尽所能向世界展示自己的价值。作为普通人的你我，让家人让子女感受依然感受到你的爱和关心，对照料者的互相体谅，家庭的完整，是多么平凡的幸福啊！怨天尤人对于战胜疾病没有帮助，把坏情绪转移给家人和照料者，只会让大家都想逃离你，何必互相折磨在这个疾病上，我目前只能常常安慰，没有治愈的，否则就是我看走眼了

直播时间：2023年06月18日14:13主讲人：董漪副主任医师复旦大学附属华山医院神经内科

随着国内COVID管控的降级及国内大中城市疫情的持续发酵，越来越多的老百姓对于特效药Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦，nirmatrelvir/ritonavir）有所耳闻。近日，上海各区的社区医院也逐渐都配备了Paxlovid，因此可能发展成重症的高龄或合并基础疾病的患者，有机会获得Paxlovid。由于奈玛特韦nirmatrelvir是一种3CL蛋白酶抑制剂，3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中水解RNA编码的多聚前体蛋白产生功能蛋白的关键蛋白酶，是抑制SARS-CoV-2病毒复制的关键成分。但它是CYP3A4同工酶(CYP3a4)的底物，并通过这个途径被迅速代谢，为了克服这一局限性，奈玛特韦与利托那韦结合使用，利托那韦ritonavir是一种著名的药代动力学增强剂，具有强有力的CYP3A4抑制特性。两者联合使用，可以抑制CYP3A4介导的奈玛特韦代谢，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。由于多种药物的代谢涉及CYP3A4途径，所以Paxlovid产生的药物相互作用较多，由于对于需要多药同服的老年患者或其他疾病患者，在服用Paxlovid时考虑药物相互作用是必需的。既然，我们脑卒中的病人也可以能会遇到自己服用Paxlovid的机会，那就让我们梳理一下Paxlovid与目前常用的脑血管病治疗药物的相互作用和可能的调整方案。本文主要参考率《JACC》及相关综述文章，所有罗列的药物相互作用和推荐，有三种情况：第一，安全用药：Paxlovid与心脑血管用药可安全共用。在下文中，用绿色表示。第二，调整剂量或暂停：辉瑞神药与某些心脑血管用药有潜在的相互作用。在运用Paxlovid的过程中，需要调整用药。在下文中，用黑色表示。第三，禁忌：用这些心脑血管疾病药物时，不能用Paxlovid；或者，在应用Paxlovid时，不能用的心脑血管疾病药物。在下文中，用红色表示。阿司匹林：阿司匹林是脑梗死患者的一个重要用药，可同时服用Paxlovid，安全！氯吡格雷：Paxlovid会降低氯吡格雷的浓度，导致血栓形成风险.推荐，短期内做过颅内/颈内血管支架的患者，建议短期内氯吡格雷75mg每天一次，改为普拉格雷10mg每天两次。未行颅内支架或者中高危的颅内血管狭窄也可以短期换成西洛他唑50mg每天两次。华法林：合并有房颤的脑梗患者的经典抗凝药。Paxlovid可增加也可以降低华法林的血药浓度，出血或者缺血的风险均有可能存在。推荐：注意监测INR值并以此为根据调整华法林的剂量。其他口服抗凝药物阿哌沙班、达比加群、艾多沙班都可能收到Paxlovid的影响。推荐：短期内替换为低分子肝素皮下注射治疗。利伐沙班：合并有房颤的脑梗患者的最常用抗凝药之一。推荐：短期内替换为低分子肝素皮下注射治疗。替格瑞洛：脑卒中高危的长期用药方案。推荐：短期内做过颅内/颈内血管支架的患者，建议短期内改为普拉格雷10mg每天两次。未行颅内支架或者中高危的颅内血管狭窄也可以短期改为普拉格雷10mg每天一次或西洛他唑50mg每天两次。普伐他汀：稳定斑块的中强度他汀氟伐他汀：低强度他汀匹伐他汀：低强度他汀依折麦布：非他汀降脂药物，通常作为辅助降脂药物非诺贝特：常用的降甘油三酯为主的降脂药物PCSK9抑制剂：阿利单抗和依洛昔单抗：新型皮下注射降脂药物阿托伐他汀和瑞舒伐他汀：脑梗死患者中最常用的强他汀药物。Paxlovid会增加它们的血药浓度，导致他汀相关的肌肉相关的不良反应增加。推荐：稳定的卒中患者可短期停用这两种他汀。在Paxlovid服用结束后，再继续服用以上两种他汀。高危卒中人群，建议换用其他他汀或者PCSK9抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀推荐：稳定的卒中患者可短期停用这两种他汀。在Paxlovid服用结束后，再继续服用以上两种他汀。高危卒中人群，建议换用其他他汀或者PCSK9抑制剂美托洛尔普莱洛尔卡维地洛艾司洛尔心痛定及其他硝酸甘油药物地尔硫卓推荐：倍他洛克可短期代替25mg每天一次。氢氯噻嗪坎地沙坦奥美沙坦替米沙坦螺内酯夫塞米托拉塞米氨氯地平：最常见的钙离拮抗剂之一，推荐：需要需要减量，建议检测血压，通常可减半。非洛地平：最常见的钙离拮抗剂之一推荐：需要监测血压多沙唑嗪：不仅是高血压药物，也是男士前列腺相关药物。推荐：需要监测血压厄贝沙坦ACEI降压药物，Paxlovid使厄贝沙坦的浓度降低，降压效果下降。推荐：需要监测血压氯沙坦、缬沙坦、沙库巴曲/缬沙坦：Paxlovid使上述三个心衰/降压药的浓度增加推荐：需要监测血压或减少剂量参考文献【1】CardiovascularDrugInteractionsWithNirmatrelvir/RitonavirinPatientsWithCOVID-19:JACCReviewTopicoftheWeek,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology(2022).DOI:10.1016/j.jacc.2022.08.80【2】LemaitreF,GrégoireM,MonchaudC,etal.Managementofdrug-druginteractionswithnirmatrelvir/ritonavirinpatientstreatedforCovid-19:GuidelinesfromtheFrenchSocietyofPharmacologyandTherapeutics(SFPT).Therapie.2022;77(5):509-521.doi:10.1016/j.therap.2022.03.005

高价脊肌萎缩症（SMA）治疗药物的医保谈判刷屏后，很多肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者及家属都问我们这个药物他们能不能用，我们只能很遗憾地回答，不是同一种病。 首先来了解一下SMA，这是一种罕见、严重、致残致死性的神经肌肉疾病，特点为运动神经元变性导致患者进行性的肌肉无力、萎缩，不影响认知和智力。乍一看跟ALS没啥区别。两者最大的区别在于致病机制，SMA是由于SMN1基因（运动神经元元存活基因1）纯合缺失或突变所导致的，而绝大部分的ALS的病因未明，但至少10%病例是家族性的或由于各种基因突变致病的。在中国最常见的基因突变为SOD1、FUS等基因突变，国外最常见的基因突变还有C9orf72基因。 令人激动的是，昨日在Nature Medicine上发表了一篇关于FUS 基因突变的基因治疗研究。 ? 在这项研究中，使用了和SMA上市药物类似的一种反义寡核苷酸药物（ASO），通过阻止细胞产生异常蛋白质来抑制FUS基因的致病作用，从而延缓了小鼠和患者的运动神经元退化的速度。 ? ? 背景知识：FUS基因具有重要的生物学功能。先前的研究证明，FUS的基因突变会导致异常蛋白质的产生并聚集成团，从而引起运动神经元退化及死亡。而ASO通过抑制有毒FUS蛋白的方式靶向基因治疗，从而起到延缓以及防止疾病进展的治疗作用。 该研究首先向小鼠的脑室(大脑周围充满液体的空间)注射ASO治疗药物，研究结果提示可以延缓运动神经元退化至少6个月，并使得FUS异常蛋白水平持续下降超过4个月。因此，该结果展现了在ALS-FUS基因突变患者中的治疗潜力。 在得到令人鼓舞的结果后，他们向美国食品和药物管理局 (FDA) 提交了一项单个患者的研究性新药申请，将药物用以治疗一名25岁 FUS-P525L基因突变 ALS的患者。患者接受了10个月的椎管内药物治疗。在治疗期间，患者对药物的耐受性良好，没有出现严重的不良反应，并且患者运动功能恶化速度明显减慢。但由于治疗开始于临床发病后的6个多月，且当时她的症状已经发展到比较严重程度，因此患者最终仍由于并发症死亡。但通过研究患者捐献的大脑和脊髓组织，研究人员发现，该药物确实让整个神经系统的FUS异常蛋白沉积减少，并逆转了FUS和其他疾病相关蛋白的毒性。 ? 图a：该患者的ALSFRS-R评分在治疗开始后出现持续稳定，表明在用药后疾病进展速度明显减慢。 ?? 图b：提示ASO治疗后，患者中的异常蛋白沉积减少。 参考文献：Korobeynikov, V.A., et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis. Nature Medicine, January 24, 2022. DOI: 10.1038/s41591-021-01615-z 门诊信息：周三上午 华山医院总院5楼 35号运动神经元专病门诊。

口臭吗？渐冻人患者机体抵抗力减弱，唾液腺分泌减少，溶菌酶杀菌作用降低，为口腔内内细菌大量繁殖创造了条件，若不注意口腔卫生，不仅容易发生口臭及口腔炎，影响食欲及消化功能，而且可因口腔感染导致腮腺炎。因此口腔护理非常常规也很重要。 口腔护理技巧口腔护理时，卧床患者头偏向一侧或侧卧，颈下垫一干毛巾，口角处放一小碗，应协助刷牙。如果病人张嘴伸舌困难时，可用消毒后的镊子夹紧盐水棉球，或用手指缠绕上消毒纱布，由外至内擦净牙齿各面、舌及口腔粘膜，擦拭时注意多更换几次棉球。 注意要点做口腔护理时，动作要轻，防止损伤口腔粘膜。口腔护理至少早晚各一次，必要时餐前餐后也应进行。

一般ALS的患者均有自主呼吸，只是随着病程的进展，呼吸肌力减退了，呼气力气减弱了，因此会导致二氧化碳潴留。这时，需要考虑家用无创BiPAP双水平S/T 模式帮助患者换气? 先选择S/T模式，然后设定以下初始参数。 1）IPAP：初始可设定为 6~8 cmH2O，虽然这个压力基本没有支持通气的作用，但是可帮助患者，尤其是没有用过无创呼吸机的患者逐渐适应。十几分钟后待病人适应之后再慢慢往上加。一般 12~20 cmH2O，以患者呼吸困难减轻、呼吸频率减慢、临床症状改善，血气分析PaCO2下降为标准。基本要到 10 cmH2O 以上才有支持呼吸的作用。当 IPAP 超过 20 cmH2O 时会引起胃肠胀气或其他副作用。 2）EPAP：初始可设定为 5 cmH2O，可每隔 5~10 min上调 1~2 cmH2O ，一般 4~8 cmH2O。很少超 10 cmH2O（超过此数值的患者大多应该插管）。 3）BPM/RR：指南建议 10~20 次/分，经验上一般低于病人呼吸频率 4~6 次/分。RR 不能太快，因为强制送气会增加消化道胀气。 4）Ti 或 I : E：Ti 范围 0.5-3 秒； I : E 在 1 : 2~1 : 4（1 : 1.5~6）。 5）FiO2：大多数ALS患者的氧合好，不需要接氧气，也不需要调整这个人参数。只有合并肺部炎症或者其他肺部疾病时，可从 21% 开始；如患者氧合小于 90%，可从高往低调整，最终应小于 60%，防止氧中毒。 6）PIP：一般不建议 PIP 大于 30 cmH2O，否则会引起胃肠胀气及增加气漏等副作用，若 PIP 过高需要警惕有无潮气量过大、痰堵、支气管痉挛或是发生肺炎 等使肺顺应性减小的因素。 在刚开始上机的时候，很多病人是不适应的，因此需要嘱咐患者放松呼吸。

肌萎缩侧索硬化症是一种罕见的神经退行性疾病。近2年来，依达拉奉（MCI 186）逐渐被ALS医师及研究者关注，成为了第二个获得美国FDA批准的可用于治疗渐冻人的药物。 该研究发表于2017年《ALS&FTD》杂志，整体研究是阴性结果。也就是使用依达拉奉治疗并不能改善ALS患者的临床结局。临床结局评价是按照ALSFRS—R评估的，这是一个在ALS门诊常用的临床评估工具。 虽然整体人群是阴性的，但通过分析得出了一个有希望有效亚组人群，称为dpEESP2y人群。 EESP人群是指基本不存在呼吸困难（FVC%>80%）且每个ALSFRS-R项目总分大于2分，也就是说病情比较重轻的患者。而dpEESP2y则需要基于上面的临床基础外，需要临床达到确诊或者拟诊，且病程＜2年。 该亚组研究提示仅dpEESP2y的患者中使用依达拉奉可能与临床症状恶化减缓相关。 因此，临床医师应该慎重推荐在合适的ALS患者使用依达拉奉方案。

病史准备1. 至少需要完成一次肌电图检查 2. 总结发病的部位过程，有无诱因 3. 提供外伤史、饮酒、血糖的情况 4.类似病症的家属病例资料等 5. 曾有过基因检测的患者需要带上基因报告 就诊前准备1. 勿穿连裤袜 2. 有症状有萎缩的部位 要穿合适的衣裤方便检查时拉起或者解开 就诊前必要的检查贴士1. 言语含糊的患者需要提供头颅核磁共振 2. 手部症状的患者可能需要鉴别颈椎核磁共振检查 3. 腿部症状的患者可能需要鉴别腰椎核磁共振检查 4.提供相关的既往住院病史, 若多次肌电图检查的话需要按照时间顺序排列 5. 吞咽困难或者生声嘶的患者可能需要做喉镜或者胃镜检查 本文系董漪医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

脑血管病筛查脑血管病门诊可进行门诊筛查，并非医师把病人放到检测仪器上扫描一番而后得出患者有脑血管病或没有。医生也大多没有望闻问切之后告知还有几年能活。所谓筛查，就是根据患者目前的基础疾病状态，判断发生卒中的风险以及采取相应的干预措施和随访策略。 筛查门诊前的准备准备既往疾病病史及控制情况，资料以详实为宜，不要自己判断疾病或者根据影像学报告误导医师 准备相应的就诊记录，以影像胶片(大多报告意义不大，头颅CT结果参考价值有限)及具体实验报告为宜，住过院的患者最好能说明住院期间的治疗方案及相应疗效(出院小结)。 特殊用药需要格外备注，比如抗凝药物 曾出现过的药物过敏，服药后有明显副作用的药物需说明。 提供自己近期生活状态、吸烟饮酒情况、睡眠及工作压力等信息。 诊后提醒1. 按医嘱服用药物的种类、剂量和时间。 2. 注意随访要求。需服用他汀的患者一般2周内复查肝功能血脂肌酶，血管狭窄的患者最少一年复查一次，严重血管狭窄的患者需密切复查。 本文系董漪医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

直播时间：2024年06月21日14:11主讲人：董漪副主任医师复旦大学附属华山医院神经内科