林洁医生的科普号

我们经常会在看病的时候遇到一些问题，比如去看病之前会心里打好很多的盘算，有一堆的问题要问医生。“我该怎么办我该吃什么药？”，“我这个到底是什么病?”但是到了医生的诊室里，刚坐下，开始紧张，不知道从哪里起头，也忘了问医生的问题。然后就想到哪里，说到哪里。而在离开诊室之后，走在回家路上，才想起来我怎么还有这个问题没有问医生啊！！！这个问题这么重要，我怎么就忘了问。我们来讲一讲，如何提高看病效率。

上个月，一个慢性眼外肌麻痹的老病人因为胆囊炎需要做胆囊切除术。当地医院一听是线粒体病的患者，纷纷摇头，表示没法做。病人忍着疼痛，非常苦恼。要知道，胆囊切除术对普外科医生来说难度并不大。为什么他们纷纷摇头呢？实在没有办法，病人联系到了我。我说，那就来我们医院做吧，我们医院的普外科还是不错的。这可好，算是给我们的普外科医生出了一道难题。普外科医生接纳了，没想到，麻醉科医生不干了，线粒体病怎么麻醉？麻醉药物这也不行，那也不行。对于胆囊手术，常用的麻醉药物是丙泊酚，但是在我们的小册子上明确说明丙泊酚禁用，还专门用红色字体强调。麻醉医生指着几个扎眼的红字说，你叫我们怎么办？而手册上建议使用的吸入麻醉药物，在麻醉师眼里更危险，容易引起恶性高热，这在中国几乎没有解药。于是，普外科医生，麻醉科医生和我神经科医生分头找文献，找证据。终于，在取得病人理解的前提下，经普外科医生的同意，我全力保驾护航，麻醉师最终选择了丙泊酚给药方式。手术顺利完成，我们都松了一口气。问：线粒体病患者能做手术吗？当然可以。对于急症，重症，限期手术的疾病，比如阑尾炎，胆囊炎，肾结石，恶性肿瘤等等疾病，应该选择手术。问：手术风险在哪里？线粒体病是一种能量缺乏或易失衡导致的疾病，任何的应激状态，如手术，急症，都会引起线粒体能量供应失衡，出现需要大量能量的组织或器官发生问题。我们知道，感冒，腹泻，饥饿都可能引起线粒体病的爆发，更何况一次手术。其次，麻醉苏醒是一大难题。这也是我们这个病人最让我们麻醉医生头痛的地方。本来，线粒体能量不足会引起脑病，意识或认知障碍。这时候，麻醉医生会很难判断患者术后不醒是因为麻醉药物过量或不当原因，还是疾病本身爆发。这个时候，非常需要专业的神经科大夫协助判断和紧急处理。最后，术后恢复在线粒体病人也可能比一般患者来得困难。或者，因为手术原有的线粒体病加重。问：如何选择麻醉药物?首先，需要评估患者疾病严重程度，目前的线粒体病控制状态。麻醉药物分类包括吸入麻醉药，静脉麻醉药，肌肉松弛类，局部麻醉药，阿片类镇静药。确实，指南文献都有指出丙泊酚禁用，吸入麻醉药物慎用，其原理大多与呼吸链功能抑制相关。但是，以目前的医疗手段，我们常用的依然是这两类麻醉药物。正如这位患者所遇到的情况，我们依然选择了丙泊酚治疗。因为，根据此前日本文献，丙泊酚在慢性眼外肌麻痹的患者风险并不高。而恶性高热却是我们的大忌。但是，像MELAS，Leigh这样的发作性线粒体病，在麻醉药物的选择上是需要个体化判别的。问：术后风险如何管控？首先，密切观察与线粒体病相关的症状，尤其是意识认知，肌力等。其次，补充必要的能量药物，在这一阶段尤为重要。另外，住院期间可以勤查血气，乳酸指标，起到提前预警的作用。术后检测是一项重要而又需要非常细心的工作，任何的发作前的蛛丝马迹都要留心。

2015 六月 UMDF（United mitochondrial disease foundation）推荐了线粒体病的鸡尾酒疗法，具体用药方案:一线推荐：辅酶Q10:5-15mg/kg/天；左卡尼汀:起始剂量30mg/kg/天,最大剂量100mg/kg/天；维生素B2:100-400 mg/天二线推荐：乙酰左卡尼汀:250-1000 mg/天；维生素B1:500-1000mg/天；维生素B3:50-100 mg/天；维生素E:200-400 IU;1-3次/天；维生素C:100-500 mg;1-3次/天；硫辛酸：60-200 mg;3次/天；硒：25-50微克/天；β-胡萝卜素：10，000 IU，隔天或每天；生物素：2.5-10 mg/天；叶酸：1-10mg/天；维生素K3：5-30mg/天；钙、镁、磷酌情；琥珀酸：6 mg/天；肌酸：5mg，1天2次，尿苷、柠檬酸、强的松视情况而定。这是间歇期或相对稳定期的推荐，但可以从中看到，大多数的药物依然是与能量供给密切相关。也有患者顾虑这么多药，真的要每天一把一把地吞吗？由于线粒体病患者很多时候会并发胃肠功能异常，甚至疾病发作期根本就无法进食。在美国，这样的患者自备电子泵，这些药物不仅有片剂，而且也都有液体剂型。所以，定时通过泵就可以补充体内所需。虽然有了推荐，但针对不同类型的线粒体疾病，根据基因检测结果和患者具体情况，我们的侧重还是会有不同。具体情况具体分析。

脑白质受累是线粒体脑病的一个常见表现,往往是由于线粒体基因或核基因缺陷引起.经典的线粒体基因突变所致的线粒体病有MELAS,Leigh和KSS.呼吸链复合物I,II,V常引起Leigh,其中大多是由于核基因缺陷,结果出现一组临床表现为早发白质脑病.保持线粒体基因完整和拷贝数量的核基因一旦发生缺陷,临床也可以表现为脑白质受累.例如TYMP基因缺陷导致的MNGIE,MPV17基因缺陷导致的NNH,以及POLG基因缺陷导致的Alper综合征.最近还有报道一疾病,出现了脑干和脊髓受累,乳酸升高(LBSL),结果是由于DARS2基因突变所致.DARS2突变引起线粒体tRNA合成缺陷.如果出现多系统损害包括脑,骨骼肌,周围神经,或其他系统受累,则要考虑线粒体病.但最终正确地诊断是基于临床,生化,影像学和基因诊断的结果.

慢性炎性多发性神经根神经病（CIDP）是一种免疫介导的周围神经病。患者临床表现为四肢麻木无力，行走不稳，严重者可能需要柱拐杖或坐轮椅。现有的治疗包括激素、丙球和血浆交换；有些患者在减药停药后，出现症状复发，往往会加用免疫抑制剂和单抗药物，比如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环孢霉素、利妥昔单抗等。但依然有部分CIDP患者对各种药物疗效欠佳。不少患者打听，国内是不是有CIDP临床试验可以尝试。因此，我们总结了国内目前在研的CIDP临床试验。 目前，共有三项在研的CIDP临床试验，分别是Riliprubart，Nipocalimab，Efgartigimod。Riliprubart是补体抑制剂，后两种均为FcRn拮抗剂。Riliprubart和Nipocalimab正在招募患者，Efgartigimod已经结束招募，研究正在进行中。 下面我们简单介绍以下招募项目的入组和排除标准。 1,一项评估Riliprubart对比丙种球蛋白在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)中的疗效和安全性3期随机双盲对照研究招募患者基本条件签署知情同意书时年满18岁的成年人。根据欧洲神经学会联合会(EFNS)/周围神经学会(PNS)工作组第一次修订，记录明确或可能诊断为CIDP（典型CIDP、纯运动CIDP或Lewis-Sumner综合症）。常规使用丙球治疗有效的患者 2，一项评估Riliprubart在常规治疗无效的难治性慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)中的疗效和安全性3期双盲安慰剂对照研究招募患者基本条件签署知情同意书时年满18岁的成年人。根据欧洲神经学会联合会(EFNS)/周围神经学会(PNS)工作组第一次修订，记录明确或可能诊断为CIDP（典型CIDP、纯运动CIDP或Lewis-Sumner综合症）。对丙球或激素治疗无效的患者 3，在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）成年患者中评价Nipocalimab给药的有效性和安全性的II/III期、多阶段、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、撤药研究 纳入标准年龄≥18岁根据EAN/PNS2021标准被诊断为CIDP（进展型或复发型）。CIDP诊断结果将在筛选期间由独立委员会裁定校正后的INCAT残疾评分在2-9分之间（必须有2分来自腿部残疾）。满足以下任一治疗条件：a.目前接受脉冲式皮质类固醇激素、口服皮质类固醇激素和/或IVIg或SCIg治疗，并且患者愿意在导入期首次访视时终止或逐渐减少该治疗；或b.既往未接受过治疗（初治）；或在筛选前至少3个月终止皮质类固醇和/或IVIg或SCIg治疗（目前未接受治疗）确定为活动性疾病（CIDP疾病活动状态[CDAS]评分≥3）。有足够的静脉通路，可以根据研究方案要求进行输注给药和血样采集。排除标准纯感觉型CIDP或CISP（EAN/PNS定义）其他原因引起的多发性神经病，包括：多灶性运动神经病（MMN）；意义不明的单克隆丙种球蛋白病伴抗髓鞘相关糖蛋白（抗MAG）免疫球蛋白M（IgM）抗体；遗传性运动神经病；遗传性压迫易感性神经病（HNPP）；多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变综合征；腰骶神经根丛神经病；最可能由糖尿病引起的多发性神经病；最可能由全身性疾病引起的多发性神经病；药物或毒素诱导的多发性神经病。注：如果受试者同时被诊断有CIDP和其他原因的多发性神经病（例如，轻度、稳定的糖尿病多发性神经病），且CIDP被证实为主要诊断，则不一定要排除该受试者，具体应由研究者确定并经裁定委员会确认。能够更好地解释患者体征和症状的任何其他疾病，例如卒中或中枢神经系统（CNS）创伤导致的显著持续性神经功能缺损或其他原因导致的周围神经病，如结缔组织疾病或系统性红斑狼疮。有脊髓病病史或中枢脱髓鞘证据。目前罹患恶性肿瘤或筛选前3年内有恶性肿瘤史（接受过充分治疗且研究药物首次给药前至少3个月[定义为至少12周]无复发证据的局部基底细胞癌和/或皮肤鳞状细胞癌或接受过治疗且研究药物首次给药前至少3个月无复发证据的宫颈原位癌除外）。已知对Nipocalimab或其辅料过敏、有超敏反应或不能耐受既往出现重度速发型超敏反应，例如对治疗性蛋白质（例如，单克隆抗体）的速发过敏反应。在筛选前12周内发生过心肌梗死、不稳定型缺血性心脏病或卒中。根据《精神障碍诊断和统计手册》（第5版）（DSM-5）标准，在筛选前1年内有中度或重度物质或酒精使用障碍史，尼古丁或咖啡因除外。（解剖学或功能性）无脾目前正处于哺乳期或妊娠期、计划在研究期间妊娠或计划在研究期间或研究药物末次给药后30天内捐献卵子的女性受试者。参加本研究期间或研究药物末次给药后90天内有生育计划的男性受试者。接受以下治疗：-筛选前3个月（或药物的5个半衰期，以较长者为准）内：血浆置换或免疫吸附、合并使用含Fc的治疗药物（包括激素或酶替代疗法）或其他生物制剂，或任何其他临床试验用药品。-筛选前6个月内：利妥昔单抗、阿仑单抗、任何其他单克隆抗体、环磷酰胺、干扰素、肿瘤坏死因子α抑制剂、芬戈莫德、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和任何其他免疫调节或免疫抑制药物。注：不排除吸入性、关节内、局部或眼部皮质类固醇用药。-既往接受过Nipocalimab。研究药物首次给药前1年内接种过卡介苗。以上信息仅供参考。华山医院神经内科参与了以上各项CIDP临床研究。CIDP患者可以至周围神经病专病门诊就具体问题进行咨询或在好大夫平台上咨询林洁大夫。时间：每周三上午8：00地点：华山医院（乌鲁木齐中路12号）门诊五楼36号诊室。

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