2013年7月28日是第3个“世界肝炎日”,今年我国“世界肝炎日”的宣传主题是“这就是肝炎。了解它,面对它”。那么什么是肝炎呢?肝炎:肝炎(学名:Hepatitis)是肝脏的炎症。肝炎的原因可能不同,泛泛的来讲,肝炎的原因可以分为如下十大类:①病毒性肝炎:病毒性肝炎(viralhepatitis)是由多种肝炎病毒引起的一组以肝脏害为主的一组传染病。这个概念里面的关键词包括“肝炎病毒”“肝脏损害为主”“一组传染病”。肝炎病毒包括甲乙丙丁戊五种;此外好多病毒,譬如EB病毒,巨细胞病毒(CMV),出血热病毒等等,也可引起肝脏损害,但那不是病毒性肝炎。②酒精性肝炎:酒精性肝炎是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病,严重酗酒时可诱发广泛性肝细胞坏死甚至肝衰竭。该病也是我国的常见肝脏疾病之一,有流行病学调查资料显示,成人群体中酒精性肝炎患病率为4.3%一6.5%;在我国因酒精所致的肝损害已经成为一个不可忽视的问题。③非酒精性脂肪性肝炎:非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。④药物性肝炎:药物性肝病(druginducedliverdisease)简称药肝,是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人,在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害,均称药肝。目前至少有600多种药物可引起药肝,其表现与人类各种肝病的表现相同,可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高,占所有黄疸住院病人的2%,占暴发性肝功能衰竭中的10%~20%。慢性肝炎中的1/4到2/3属药肝,其中以老年人为多见。⑤自身免疫性肝炎(AIH):自身免疫性肝炎是由自身免疫反应引起的肝脏慢性炎症,肝组织改变与慢性病毒性肝炎相一致,但血清病毒标志物阴性。自身免疫性肝炎是自身免疫性肝病的一种类型,除自身免疫性肝炎外,自身免疫性肝病还包括原发性胆汁性肝硬化(PBS)和原发性硬化性胆管炎(PSC)以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征,常同时合并肝外免疫性疾病。其诊断主要依据特异性生化异常,自身抗体及肝脏组织特征。随着认识及诊断水平的提高,国内外报道自身免疫性肝病患病率逐年升高,因而越来越受到重视和关注。⑥感染中毒性肝炎:细菌、立克次体、钩端螺旋体、其他病毒(不包括肝炎病毒)等感染可以引起肝功异常,常见的有EB病毒啊,巨细胞病毒(CMV)什么的;此类疾病多有应的表现,肝炎是其全身疾病的一个表现。⑦胆源性肝炎:此类肝炎主要是由于各种原发的胆系疾病譬如胆系感染、结石、息肉等引起的胆汁淤积,或其他疾病引起的胆汁排出不畅,继发的肝脏炎症。这个与“胆汁淤积型肝炎”不是一个概念,后者又叫肝内胆汁淤积,系指多种原因所致的细胞分泌胆汁发生障碍,毛细胆管、细胞骨架和高尔基体等细胞器功能异常,使胆汁分泌减少,导致正常数量的胆汁不能下达十二指肠,并使胆汁成分 (结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等)返流至血液。临床上是一组有黄疸、瘙痒,伴血清结合胆红素、胆固醇、胆汁酸、ALP、5-核苷酸酶和白蛋白增高的症状体征。胆汁淤积型肝炎常见的病因有病毒性胆汁淤积型肝炎、药物性胆汁淤积型肝炎和原发性胆汁性肝硬化。⑧遗传代谢性肝炎:遗传代谢性肝炎是指因基因突变所引起的肝脏代谢障碍性疾病,此类疾病不经控制也可进展为肝硬化,遗传代谢性肝炎及其肝硬化可统称为遗传代谢性肝病。遗传代谢性肝病的种类也有很多,包括铜代谢病、铁代谢异常、糖类代谢异常、脂类代谢异常、蛋白代谢异常和氨基酸代谢病等,在临床内科中最常见的三种遗传性肝病是威尔逊氏病(wilson病,肝豆状核变性)、血色病以及α1-抗胰蛋白酶缺乏症。近年来,随着对此类疾病认知的不断深入,一些原本认为相当罕见的遗传代谢性肝病譬如Citrin缺陷病、瓜氨酸血症、遗传性酪氨酸血症……等等也开始引起大家越来越多的关注。⑨寄生虫性肝炎(parasitic hepatitis):有些寄生虫譬如血吸虫或肝吸虫等虫体在门脉系统寄居,虫卵随门脉血流沉积于肝内,引起门静脉小分支栓塞,虫卵大于肝小叶门静脉输入分支的直径,故栓塞在汇管区引起炎症,进而导致肉芽肿和纤维组织增生,使汇管区扩大,破坏肝小叶界板,累及小叶边缘的肝细胞,临床也可以表现为肝炎。如果不能得到有效控制,寄生虫性肝炎也会进展为肝硬化。⑩其他原因肝损害:除了上述9类病因外,还有些病因不方便归类,统称为其他原因引起的肝损害。譬如心源性肝病,临床常见的是心源性肝硬化,其实在疾病早期,此类患者尚达不到肝硬化诊断标准时,称为心源性肝病似乎更准确;此外,还有由肝静脉流出道阻塞所引起的布-加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)等等。可见,只要肝脏发炎,就是“肝炎”。肝炎绝不等同于“乙型肝炎”或者说是“乙肝”,“乙肝”只是引起肝炎的这十大类几十乃至上百种病因中的一种而已;同理,由于大多数肝炎不经控制都可以逐步进展为“肝硬化”,那肝硬化也不等同于“乙型肝炎肝硬化”,“乙型肝炎肝硬化”也只是众多肝硬化病因中的一种罢了。认识肝炎,了解它,才能面对它。
浙江大学医学院附属二院药剂科 徐翔 整理抗生素合理应用 自从1928年弗莱明发现了青霉素以来,不断有新的抗生素被发现,新的半合成青霉素被开发,加上喹诺酮类等合成的抗菌药物,在治疗细菌性感染疾病中发挥了不可替代的作用。抗生素被科学家誉为THE CROWN JEWELS OF MEDICINE。 现在临床上的抗生素种类繁多,更新换代快,造成一些滥用抗生素的情况。另外在食用动物的喂养中添加抗生素,增加了人畜共患的细菌耐药株出现的可能。这些使我们必须对使用抗生素有一个正确的认识,否则随着耐药菌株的泛滥,感染性疾病将会越来越难以控制,人类重回到抗生素发现之前的状况并不是危言耸听。合理使用抗生素已成为当务之急。因此在应用抗生素过程,应注意以下几点:1、进行病原学检查,掌握适应症 例如上呼吸道的感染多为病毒性感染,即使是细菌性感染也多有自限性。据资料统计,在没有并发症的情况下,急性中耳炎的自愈率在81%~86%之间,链球菌感染性咽炎自愈率大于90%,而急性鼻窦炎的自愈率也有69%。那么在这种情况下抗生素是否应用就要因人而异。急性鼻炎、喉炎、气管炎,只是病毒性感染,并不需要使用抗生素;而扁桃体炎则很有可能是链球菌感染,用青霉素就足够了。在决定使用抗生素后,也要根据感染性质和程度进行准确选择。各种抗菌素的抗菌谱不尽相同,作用特点及毒副作用都有很大差异,应分别对待。对一般轻度感染,要从一线青霉素用起,而不是大病小病都用二线头孢菌素。对比较严重的感染或怀疑耐药菌感染的,要尽可能地先做药敏实验,并结合病人的具体情况,做到准确用药。2、选用适当的给药方案和疗程(1)口服制剂的吸收 要对抗菌药物的药代动力学和吸收效果有一定的了解。例如口服制剂的吸收利用问题,目前临床常用抗生素中吸收率大于80%的有:阿莫西林、头孢拉定、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素(四环素口服吸收20%—40%)、甲硝唑、复方新诺明、青霉素V(phenoxymethyl penicillin)等。(2)、“屏障”穿透力或组织亲和力 不同的生理屏障易通过的药物不同,不同的组织易吸收不同药物(分布)。 容易穿透血-脑屏障的药物有磺胺、青霉素类(炎症时)、头孢孟多、头孢呋辛、氨曲南、林可霉素、磷霉素、万古霉素、氯霉素、氟康唑、5一氟胞嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等。 容易穿透细胞膜的有:氟喹酮、异烟肼、吡嗪酰胺; 骨组织浓度高的有:(氯)林可霉素、头孢孟多; 胃肠道中浓度高的有:萘啶青霉素、氨基糖苷类; 肝脏及胆汁中浓度高的有哌拉西林、头孢曲松、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢吡胺、林可霉素、吡哌酸、酮康唑; 泌尿生殖道浓度高的有:匹氨西林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢西丁、头孢美唑、头孢孟多、头孢曲松、头孢噻肟、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素、大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、复方新诺明、呋喃妥因。(3)剂量及给药方法 一般主张及时、足量、适当疗程。具体的给药方法主要取决于两个因素:A、抗生素的半衰期(t1/2) ~每3~4个半衰期给药一次。 短t1/2:大多数青霉素类和碳青霉烯类半衰期在1h左右,头孢菌素(第三代的个别品种及第四代除外)的半衰期大多在1~2h。宜将一日量分多次给药,不宜溶于500—1000ml溶液中缓慢静滴。理由:a难以达到有效的血浆杀菌浓度;b青霉素类抗菌素在葡萄糖液中极不稳定;c代谢产物易引起患者过敏。 长t1/2:头孢曲松(6-8h)、罗红霉素(11.9h) 、阿奇霉素(iv 41h)、培氟沙星(7.5~11h)、洛美沙星(6.81~7.95h)、氟罗沙星(10h)等,可减少每日给药次数,每日1~2次即可。B、抗生素后效应(post-antibiotic effect,PAE)是指抗菌药物体内浓度虽已低于最小抑菌浓度(minimuminhibitory concentration,MIC),但仍在一定时间里发挥持续抑菌作用。试验表明:氨基糖苷类在体外1~3h,体内4-8h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等仍有作用;大环内酯类3~3.5h内对流感杆菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌有作用。PAE为延长给药间期,减少给药次数提供了合理依据。如氨基糖苷类给药由每日3次改为每日1次后,疗效无差别,且不良反应发生率降低。 疗程及更换:一般抗生素用至体温正常、症状消退后3-5天。遇下列疾病时就适当延长使用时间:金葡菌肺炎、脓毒血症一般用4-6周,肺脓疡一般用8~12周,感染性心内膜炎一般用6-8周,伤寒一般用2-3周,结核病一般用1年左右。若疗效不显著,可考虑更换新的抗生素。(4)、联合应用抗生素应该有严格指征 其适应症为:严重感染,混合感染,病原未明的感染,特殊部位的感染。为防止二重感染,延迟耐药性的产生,一般用二联即可,最多不超过三联。 抗生素最新进展:随着抗生素的广泛使用,耐药菌株已成为引起临床感染较为常见的病原菌。而相应有效的抗菌药物不足,使治疗成为临床处理的难题,特别是院内感染,耐药菌株的感染使病死率大幅增加。目前临床常见的重要耐药革兰阳性菌有:耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌(MRSE)、对青霉素耐药的肺炎球菌(PRSP)和万古霉素耐药的肠球菌(VRE);耐药革兰阴性杆菌主要有产超广谱β—内酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌,具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌,此外,耐氟康唑的念珠菌,耐药的结核杆菌的比例也在增加。近年来,各国大力研究可用于治疗各种耐药菌的抗菌药物,获得一定的进展。1、对耐药革兰阳性菌效的新型抗生素 无论是院外还是院内获得性感染,革兰阳性菌株感染均呈增多趋势,金黄色葡萄球菌和肺炎球菌已成为院内感染的主要病原菌,其中MRSA、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)引起的感染明显增多。 我国各地报道MRSA发生率在20%—80%之间,对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药,万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢,因而常联合应用利福平、磷霉素等。在动物实验中,应用阿莫西林/克拉维酸治疗MRSA性心内膜炎曾获得成功,但由于需使用大量的克拉维酸,临床难以实施。目前对MRSA、MRCNS较为有效的药物有:奎奴普汀-达福普汀、利奈唑胺、阿贝卡星等。 肺炎链球菌是社区获得性脑膜炎、中耳炎、菌血症的常见病原菌,多年来,青霉素一直是肺炎链球菌感染时的首选药物;虽然目前我国PRSP的发生率2.5%~5%,但低敏的比例较高,而东南亚某些国家地区PRSP已高达40%~50%,使其成为耐药阳性球菌感染中引入注目的焦点之一。PRSP分离率上升与β-内酰胺类抗生素和非β-内酰胺类抗生素的大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系。治疗PRSP感染,制定合理治疗方案十分重要。可选用阿莫西林/克拉维酸,阿莫西林的剂量应适当提高,必要时参照药敏感试验结果及病人的反应选用头孢曲松或头孢噻肟,也可联合对阳性菌作用较强的氟喹诺酮类,新型抗生素利奈唑胺、链阳霉素等都有较强的抗阳性球菌作用,可予选用。由于蓄牧业大量使用糖肽类药物,使多种动物成为VRE的源泉。而临床上广泛使用糖肽类药万古霉素治疗革兰阳性菌株感染,更加使耐万古霉素的肠球菌引起院内感染的比例迅速上升。对于VRE需联合使用具有协同作用的杀菌药物,可用阿莫西林或糖肽类药物加氨基糖苷类药物,也可再联用β—内酰胺类药物(或加磷霉素)。体外试验发现大多数VRE对氯霉素仍敏感,故也可以选用。目前新上市的有效药物有:利奈唑胺、甘氨酰环素类、奎奴普汀—达福普汀(对屎肠球菌有效,但对粪肠球菌无效),新的半合成的糖肽类药LY333328、酮内脂类、克林沙星,对于全身性感染VRE的病人,可用杆菌肽加庆大霉素或雷冒拉宁(Ramoplanin)去除肠道的感染源。另外,随着糖肽类药物的广泛应用,近年来对万古霉素或其他糖肽类药物中度耐药的金黄色葡萄球菌(VISA/GISA)及万古霉素依赖性肠球菌(VDE)引起的感染呈增多趋势,使临床治疗更加困难,虽可通过体外试验测定MIC,从而遴选出有效的药物,但加强耐药株的监测,严格实施感染控制和合理应用药物对这类菌株感染尤为重要,对于VISA,新型碳青霉烯类药L-786,392有较强的作用。(1)链阳霉素类 奎奴普汀—达福普汀(Quinupristin-Dalfoprisdn)的复合制剂,商品名Synercid,在欧美已正式上市,两者均来源于Streptomycespristinaspiralis,单独应用时均为抑菌药,联合应用具有协同杀菌作用,通过被动扩散作用进入细菌,不可逆地与核糖体50S亚基结合,达福普汀与核糖体结合后,可使核糖体变构,增加其与奎奴普汀的亲和力,奎奴普汀—达福普汀使蛋白质的合成停止于转肽阶段,阻断核糖体合成的蛋白质的外排,使细菌死亡。本药对MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)、MRCNS、链球菌属、屎肠球菌(包括万古霉素耐药菌)均有较强的杀灭作用,对厌氧菌、军团菌及支原体也有良好的抗菌作用,但对粪肠球菌作用差,对多数革兰阴性菌无作用。半衰期为1.5小时,主要经胆汁从肠道排出,少量经尿排出,在各种组织和胆汁中浓度高,但难以透过血脑屏障和胎盘。(2)恶唑烷酮类(Oxazolidinones) 本类药通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合,抑制起始复合物的形成,在翻译的早期阻断蛋白的合成,为抑菌剂,对革兰阳性菌具有较强的作用,如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌MSSE、甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌MRSE、链球菌属、屎肠球菌(包括万古霉素耐药菌)、青霉素耐药的肺炎链球菌。对厌氧菌、结核杆菌及其他分枝杆菌也有良好的抗菌作用。由于该药独特的作用特点,故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药发生。Eperezo1id和利奈唑胺(Linezolid),已获准上市。利奈唑胺作用较Eperezolid强,能抑制葡萄球菌产生粘质素,而粘质素与葡萄球菌的定植及毒力密切相关,口服后吸收迅速,生物利用度100%,蛋白结合率31%,半衰期5~7小时,主要在肝脏中代谢。成人剂量600mg,每日两次,口服或静滴。该药对MRSA等多重耐药革兰阳性菌的疗效优于万古霉素。本品不宜用于小儿,推荐使用于万古霉素无效的革兰阳性菌引起的严重感染。目前仅本药及奎奴普汀—达福普汀获得FDA批准,可以用于耐万古霉素的肠球菌(VRE)所致严重感染。(3)糖肽类药 通过与细菌细胞壁的D—丙氨酰—D—丙氨酸结合,抑制肽聚糖的合成,因而抑制细胞壁的合成,适用于各种革兰阳性菌感染。除万古霉素外,目前已获准上市的有:(A)、替考拉宁(Teicoplanin),本药对链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的作用优于万古霉素,耐万古霉素的肠球菌对本品仍敏感。但对凝固酶阴性葡萄球菌的疗效不及万古霉素,且细菌对其易产生耐药性,不能透过血脑屏障。本药可供肌注或静滴,半衰期长达88—182小时,在体内不代谢,主要以原形从肾中排出。由于其肝肾毒性较万古霉素低,特别适用于万古霉素难以接受者。不良反应发生率低,与环孢素A联用不增加其肾毒性,但与万古霉素交叉过敏,不良反应有:发热、皮疹、静脉炎。本药主要用于除凝固酶阴性葡萄球菌以外的耐药阳性菌感染;(B)Oritavancin (LY333328),为半合成糖肽类药物,是天然糖肽类药LY264826的衍生物。其作用机制可能与万古霉素相似,可能还有减少RNA合成的作用,具有浓度依赖性杀菌的作用特点,对MRSA、PRSP、VRE均具有良好作用,是对VRE抗菌活性最强的药物之一。该药半衰期长,且抗生素后效应时间长达18.7小时,氨苄西林、庆大霉素和奎奴普汀—达福普汀与本药有协同杀菌作用。(4)碳青霉烯类 通过与细菌的青霉素结合蛋白特异性结合,干扰细胞壁的合成。本类药的原型药为亚胺培南,常与酶抑制剂配伍使用;本药具抗菌谱广,对β—内酰胺酶极为稳定,杀菌效果佳等特点,吸引了众多厂家以其为基本骨架,通过对侧链基团的改造形成了一大批对耐药革兰阳性菌及铜绿假单胞菌有很强的抗菌活性的新药,且新开发的碳青霉烯类药基本克服了碳青霉烯构架对肾脱氢酶不稳定的特点。 L786,392,具有可释放性的亲脂性侧链,侧链的亲脂性显著提高其与PBPza的亲和力,对革兰阳性菌有很强的抗菌活性,体外试验对MRSA、VISA及VRE均有较强的抗菌活性;三环碳青霉烯类(Trinems),该药C-4位为吡咯烷基,对革兰阳性菌有很强的抗菌活性,口服制剂Sanfetrinem cilexetil对青霉素耐药的肺炎球菌有效,可用于治疗社区获得性呼吸道感染,该类口服制剂体内试验与体外相比,疗效明显为低。新开发的静脉制剂GVl29606对MRSA的作用较亚胺培南强,对耐头孢他定铜绿假单胞菌有效,且与美罗培南一样对超广谱β—内酰胺酶稳定。(5)酮内酯类(Ketolides) 属于大环内酯类,其与细胞的50SrRNA的结合比红霉素强,对青霉素耐药的肺炎链球菌有较高的抗菌活性,对耐红霉素的金黄色葡萄球菌和MRSA、VRE的作用差。泰利霉素(Telithromycin)是第一个用于临床的酮内酯类抗生素,半衰期长达11—14小时,生物利用度57%,进食不影响吸收,在呼吸道中浓度较高。泰利霉素作用机制与大环内酯类抗生素相似,主要通过直接与细菌核糖体的50s亚基结合,抑制蛋白质的合成,并阻抑其翻译和装配。Ketck已获FDA批准用于社区获得性呼吸道感染,但不宜用于扁桃体炎。(6)氨酰环素类(Glycylcyclines) 米诺环素衍生物,通过与细胞核糖体30S亚单位结合,抑制蛋白质合成。抗菌谱广,对MRSA、GISA、VRE、PRSP均具有抗菌活性,非发酵菌如不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌均对本品敏感,本晶对铜绿假单胞菌的作用差,可用于多重耐药菌引起的感染。(7)达托霉素(Daptomycin) 为酸性酯肽类合成抗生素,通过改变细胞膜电位,阻止转糖基从而干扰肽聚糖的合成,对各种革兰阳性菌均有强大的杀灭作用。本品半衰期8.5小时,对各种细菌的抗生素后效应时间达1~6小时。本晶可用于皮肤软组织感染,对金黄色葡萄球性心内膜炎的疗效不佳,目前仍在临床试验阶段。(8)雷冒拉宁(Ramoplanin) 为酯糖羧肽,通过作用与细胞壁合成的脂质形成阶段,而起杀菌作用,对革兰阳性菌有强大的杀灭作用。本药在肌注及静滴时,耐受性差,不宜全身用药。可用于清除肠道VRE或局部用药。(9)阿贝卡星(Arbekacin) 为氨基糖苷类抗生素Dibekacin的衍生物,对MRSA效价与万古霉素、替考拉宁相当,而且目前未发现同时对万古霉素和阿贝卡星耐药的MRSA菌株,对庆大霉素、妥布霉素耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科菌属多数对本品仍敏感。可单用或与其他药物联用,尤其适用于MRSA与革兰阴性杆菌引起的混合感染。(10)喹诺酮类 新开发的喹诺酮类抗菌药在对革兰阴性杆菌保留良好的抗菌活性的基础上,对革兰阳性菌的抗菌活性明显加强,耐大环内酯类、四环素类的链球菌对此类药物多敏感,该类药对VRE效果不佳。新上市的品种有加替沙星(Gatirloxacin)、莫昔沙星(Moxifloxacin), 曲伐沙星(Trovafloxacin),格珀沙星(Grepofloxacon),半衰期长,生物利用度高。克林沙星是目前抗MRSA最有效的喹诺酮类药物,由于毒副作用大,未获上市,格珀沙星因心脏毒性、曲伐沙星因肝脏毒性使其临床应用受到限制。而目前正在研究中的8—甲基无氟喹诺酮类,对耐青霉素肺炎球菌及多重耐药的金黄色葡萄球菌的抗菌活性较加替沙星和莫昔沙星更好。3、对多重耐药的非发酵革兰阴性杆菌有效的新型抗生素 铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌,由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散,常导致致命性的感染。其耐药率高,耐药机制复杂。常用一种β-内酰胺类抗生素为基础,联合应用氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药。目前上市更为有效的抗菌药有第四代头孢菌素如:头孢克定、头孢吡肟;碳青霉烯药如比阿培南、美罗培南等。随着高效、广谱抗生素碳青霉烯类的广泛使用,具有多重耐药特性的不动杆菌属(主要是伯曼不动杆菌)和嗜麦芽窄食单胞菌等已成为ICU内危重病患者及免疫抑制病人的重要病原菌,BlondeauJM等通过体外试验发现,头孢他定对嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活性较强,但仅40.6%有效;其他较有效的抗菌药物有替卡西林/克拉维酸,复方SMZ、曲伐沙星。对不动杆菌属推荐联合使用氨基糖苷类和含舒巴坦等酶抑制剂的药物或碳青霉烯类、吉米沙星等新喹诺酮类药物。产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌,对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升, 国内因β—内酰胺类抗生素及其酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定,可以选用,碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。(1)头孢克定(Cefclidin) 是第四代头孢菌素,本晶抗菌谱较广,对绝大多数革兰阴性菌,尤其是肠杆菌科细胞具有强大抗菌作用,对部分革兰阳性菌及厌氧菌具有良好的抗菌作用。最突出的特点是具有高度抗铜绿假单胞菌活性,对染色体介导的头孢菌素酶稳定,而且亲水性好,对细菌细胞膜穿透性好,为目前抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌药之一,该药对耐其它头孢菌素的醋酸钙不动杆菌有效,对产生β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌及脑膜炎球菌也有很好的抗菌作用。对MRSA、MRSE、肠球菌无效。(2)头孢吡肟(Cefepime) 本品为第四代头孢菌素,具有高度水溶性,能快速穿透革兰阴性菌外膜带负电的微孔通道,对许多广谱β-内酰胺酶稳定,其作用部位为许多主要青霉素的结合蛋白(PBPs),从而影响细菌细胞壁的合成和代谢。其杀菌力强,抗菌谱广,对绿脓杆菌和其他非发酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他定,对链球菌具有高度的抗菌活性,但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和耐甲氧西林的金葡萄菌的抗菌活性较差。(3)头孢匹罗(Cefporome) 为第四代头孢菌素,对革兰阳性菌、革兰阴性菌及部分厌氧菌均具有很高的抗菌作用。对β-内酰胺酶如青霉素酶、头孢菌素酶、肟基头孢菌素酶等均有很高的稳定性,对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌的抗菌活性在第三、四代头孢菌素中最强。多数不动杆菌对本品敏感,对铜绿假单胞菌的抗菌活性是头孢他定的1/2。(4)氨曲南(Aztreonam) 为单环β-内酰胺类抗生素,对革兰阴性菌有很强的抗菌活性,对多种质粒和染色体介导的β-内酰胺酶稳定,通过与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白结合,抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。对铜绿假单胞菌的抗菌活性次于头孢他定,与氨基糖苷类具有协同作用,对耐阿米卡星的铜绿假单胞菌具有较高的抗菌活性,对不动肝菌、产碱杆菌、厌氧菌、革兰阳性菌无效。静脉给药后,广泛分布于各组织及体液中,可透过炎性血脑屏障。主要用于革兰阴性菌,包括铜绿假单胞菌的严重感染,特别是对青霉素、头孢菌素过敏者。(5)美罗培南(Meropenem) 为对人体脱氢肽酶-1稳定的碳青霉烯类抗生素,通过干扰细菌细胞壁的合成而起到抗菌、杀菌作用。本品易透过细菌细胞壁,对所有与临床相关的β—内酰胺酶包括超广谱β-内酰胺酶均稳定,并且与青霉素结合蛋白(PBPS)有高度亲和性,因此美罗培南对铜绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、表皮葡萄球菌(包括产β—内酰胺酶菌株)、肺炎链球菌等具有较强的抗菌活性。是产超广谱β-内酰胺酶菌株引起的严重感染的首选药物;成人剂量:1.5~6.0g/d,分三次静滴。该药的中枢神经系统毒性远低于亚胺培南,可有下列不良反应:血栓性静脉炎、皮疹、瘙痒、转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶浓度可逆性升高、感觉异常等。(6)比阿培南(Biapenem) 为新型碳青霉烯类抗生素,对人体脱氢肽酶-1稳定,其侧链上的四铵阳离子基团使其更易于透过细胞膜,从而加强了对铜绿假单胞菌的抗菌活性,主要经尿路排泄,半衰期1.0~1.8h,蛋白结合率低,可被透析出。本药可用于耐药铜绿假单胞菌等引起的严重感染。(7)ER-35786 为新型1—β甲基碳青霉烯类抗生素,通过与青霉素结合蛋白(PBPS)结合,干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。体外试验表明本药对铜绿假单胞菌的抗菌活性是美罗培南的2倍,亚胺培南的4倍,且对美罗培南耐药株和亚胺培南耐药株有良好的抗菌活性,对MRSA的抗菌活性优于亚胺培南,对中枢神经和肾的毒副反应比与亚胺培南低。目前仍在临床试验阶段。3、对耐氟康唑的念珠菌有效的新型抗真菌药(1)伏立康唑(Voriconazole) 为第二代三唑类药物,通过选择性作用于真菌依赖P450的去甲基酶,抑制细胞膜中麦角固醇的合成,具有广谱抗真菌作用。半衰期6小时,生物利用度90%,由于其分子量低,呈亲脂性,因而有良好的组织渗透性,在肝脏中代谢,呈非线性药代动力学特点。成人剂量口服200mg,每日两次,静脉给药3~6mg,每日两次。对耐药念珠菌的抗菌效果优于伊曲康唑,主要用于预防和治疗耐药念珠菌和曲菌的感染。(2)Caspofungin Acetate 本药为半合成酯肽类化合物,已获FDA批准上市,通过抑制真菌细胞壁的β-D葡聚糖合成酶,抑制真菌细胞壁的形成。由于细胞壁对真菌来说非常重要,本药抗菌谱广,包括念珠菌和曲菌,对部分两性霉素耐药株也有效。但对新生隐球菌无效,对念珠菌属具很强的抗菌活性。有肝脏中通过水解和N-乙酰化降解,半衰期9~11h,蛋白结合率低,主要用于耐药的念珠菌和侵袭性曲菌的感染。
九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证 一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。 对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗(II)。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) , 疗程至少1年才能获得较好的疗效(Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%;停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% 。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率 。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <104拷贝/mL(相当于2000?2 IU/mL)的患者为43%,停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 108?2 拷贝/ml;[< 107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)?4 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出(II)。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素 。 有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理 1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。 3.精神异常,可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。; 4.自身免疫性疾病:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和(或)血小板计数<50* 109/L,总胆红素〉51μmol/L(特别是以间接胆红素为主者。) 十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% 。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高,故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。 4.替比夫定(telbivudine,LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA?及ALT<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异。 (二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。 4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。 5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月a1.普通IFN- (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-a -2a 180μg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药(II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 (II)。 6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1.普通IFN-a:剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180μg,剂量用法同前,疗程至少1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药(II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别(当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。 十六、特殊情况的处理 (一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。 (二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。 当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。 HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗(III)。 (七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC) 初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期,因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。 (八)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II) (九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。 (十)儿童患者 a对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似,剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 或核苷 (酸)a有研究表明,经IFN- 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附1.本指南推荐意见所依据的证据分级 证据等级 定义 Ⅰ 随机对照临床试验 Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验 Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究 Ⅱ-3 多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验 Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附2、抗病毒治疗应答相关名词解释 1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。 2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。 4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。 7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。 9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。 10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。 11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。
五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。 (三)携带者 1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。 5.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)。
前言为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除。HBV已发现有A~I9个基因型,在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌;并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型。 二、流行病学HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%,5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播。三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染 (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年,或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 (I)。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要 (Ⅱ-3)。四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿,其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8% (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果 (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫(Ⅲ)。 (二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 g)。mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 ml) (四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》"临床诊断"),除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。
婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸,它具有潜在的危险因素,意味着肝胆功能的异常。早期发现胆汁淤积性黄疸,及早、正确诊断黄疸的病因,对于疾病的治疗和预后有重要意义。一、病因胆汁淤积性黄疸需要及时诊断和治疗。区分患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸具有重要意义。1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见原因是胆道闭锁和婴儿肝炎,其它原因还有:a1抗胰蛋白酶缺乏症、肝外胆道阻塞,如胆总管结石、胆囊管囊肿;代谢异常,如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下;胆汁酸代谢的先天缺陷;Alagille综合症;Citrin缺陷、感染;以及其它少见疾病。其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸,为急性起病,容易引起医生和家长的警惕,从而得到早期诊断和治疗。值得注意的是,有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好,生长正常,往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗,可改善病情,避免并发症。尤其胆道闭锁患儿,如果在45-60天内实施手术,可以重建胆汁流、达到肝脏最长期存活。二.对黄疸患儿的初步评估1、黄疸,白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积,尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是,有文献报道少数新生儿虽排出白色大便,但白便次数少于3次,经检查,这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性,部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常,如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁,可能大便颜色正常。而且由于导致黄疸的病因不同,大便颜色也不相同。深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过3周龄时,应进一步检测结合胆红素是否升高。2、总胆红素和直接胆红素的测定结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸,因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。2周龄婴儿发现黄疸,应该检测总胆红素(TB)和直接胆红素(DB)以进行临床评估。母乳喂养的患儿如果无其它病史(没有深色尿和浅色大便),体检正常,并能够确切监护,可以在3周龄时复诊。如黄疸持续存在,则进行总胆红素和直接胆红素的测定。TB<5mg/dL时, DB>1.0mg/dL;或TB>5mg/dL, DB占TB的比例>20%均为异常。三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。评估的目标是:确定胆汁淤积的病因,至少要能排除胆道闭锁。1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义项目特殊问题意义病史父母或同胞之间是否出现同样情况如父母有类似情况,提示常染色体显性遗传疾病;如出现在兄弟姐妹之间提示遗传性疾病或非遗传性疾病如:α-1AT缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、Alagille综合征、囊性纤维化(CF)血缘关系是否存在常染色体隐性遗传疾病?宫内感染对婴儿的影响TORCH感染、HBV、其它妊娠胆汁淤积家族性进行性肝内胆汁淤积胎儿超声发现有否胆总管囊肿和肠道异常ABO血型或Rh血型不合溶血出生体重小于胎龄儿要着重考虑胆道闭锁新生儿感染(尿路感染、败血症、病毒感染)常有结合胆红素升高喂养史和体重增长情况婴肝可以导致生长发育迟缓(FTT);代谢性疾病可导致厌食、FTT和黄疸肠道病史—呕吐和排便呕吐:代谢性疾病、幽门狭窄、肠梗阻;排便延迟:CF、甲低;腹泻:感染、代谢性疾病、PFIC1、CF白陶土样便:胆道闭锁营养来源母乳或配方乳品;配方奶粉:含半乳糖—半乳糖血症 含果糖或蔗糖—遗传性果糖不耐受情绪异常易激惹:可能与代谢性疾病有关嗜睡:甲低或全垂体功能减退尿色深色尿提示结合胆红素升高大便颜色白色或陶土样便提示胆汁淤积,注意排除胆道闭锁过量出血凝血异常、Vk缺乏体格检查生命体征;体重、身高、头围;健康状况整体评价;营养状况评价是否存在急性疾病五官检查有否Alagille综合征表现;有否巩膜黄染;眼底镜检查(有否宫内感染),裂隙灯检查是否有Alagille或白内障;是否婴儿鼻漏胸部和心脏检查肺炎:提示感染引起黄疸心衰:充血性肝病心脏杂音或其它先天性心脏疾病:胆道闭锁或Alagille综合征腹部检查腹胀、腹水、腹壁静脉曲张;肝脏大小、质地;脾脏大小、质地;有否肿块、脐疝观察尿布深黄色尿液提示结合胆红素升高白色或陶土样便:胆汁淤积,注意排除胆道闭锁皮肤神经系统有否外伤、瘀点、皮疹总体评估精力、发音语调、协调能力等2、半乳糖血症和甲状腺功能低下患儿,应评估或重复进行新生儿筛查,这些疾病需要尽快处理以避免后遗症。此外应该注意到,胆汁淤积症患儿尽管得到确诊,仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解,应当考虑应用其它方法进一步评估。3、超声检查超声检查有助于鉴别解剖结构异常,如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞,但是超声检查的敏感度只有73%,所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。对于不明病因导致的胆汁淤积症,推荐使用超声检查来进行评估和协助诊断。4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝,特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于帮助排除梗阻;低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病导致的肝内胆汁淤积。GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有帮助。四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积;区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积;需要用药物治疗还是手术处理。有价值的检测方法包括:经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。1、经皮肝穿刺活检经皮肝穿活检安全快速,有利于提供特异性诊断。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。肝活检诊断胆道闭锁(BA)的敏感度为99%,特异度为92%,诊断婴肝的特异性略低。需要注意的是,由于疾病的表现随时间而不同,肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤,能够提供特异性的诊断依据。例如, a1抗胰蛋白酶缺乏症,PAS阳性;Alagille综合征可见胆管缺乏;硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害;还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检,由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。在病程早期进行(小于6周龄)肝穿,如果病理结果不够明确,需要重复肝穿。2、核素扫描静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道,如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影,提示胆道阻塞或肝细胞性功能障碍。核素扫描诊断胆道闭锁的敏感性较高,完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。核素扫描诊断胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低,一些解剖结构正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。尽管核素扫描有较高的敏感度,但是耗费时间、价格昂贵,存在假阳性和假阴性结果,所以胆汁淤积指南委员会认为,只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下,核素扫描才有一定价值。3、十二指肠液抽吸分析通过置管或激发试验,收集十二指肠液,分析胆红素浓度,如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性结果。少量文献认为十二指肠抽吸液分析胆红素浓度以诊断胆道阻塞。十二指肠抽吸液分析方法敏感度与核素扫描相似,且技术要求不高、价格便宜。但是因为该技术耗费时间、侵入性、不方便,所以应用不广泛。指南认为,如果其它方法不能发现胆道阻塞,可考虑进行十二指肠抽吸液分析。4、磁共振胰胆管显像 (MRCP) MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症,委员会认为本方法不作为常规使用。5、内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹,并注入对比造影剂,使胆管系统显影,病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推进了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制,使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前,应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的原因,避免腹部探查手术,所以在有专业人员和设备的情况下,可对小婴儿实施ERCP。五、总结识别大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情,及时诊断。如果按照初步诊断经过适当治疗,病情未改善,应进一步完整评估。即使患儿外观表现较好,也应及时评估,因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病,如肝外胆道阻塞等。如果能够早期诊断并进行手术治疗,患者肝脏可以获得较长期存活。胆汁淤积症的实验室检查应包括直接胆红素。如果TB<5mg/dl,而DB>1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,应该考虑为异常。2周龄的婴儿发现黄疸,应该检测TB和DB以进行临床评估,对于母乳喂养的患儿,如果无其它病史(没有深色尿和浅色大便),体检正常,并能够确监护,可以在3周龄时复诊,如果黄疸持续存在,应检测TB和DB。肝穿刺活检诊断准确性最高。但是由于肝外胆道闭锁具有进展性和动态发展的特点,经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。核素扫描可排除肝外胆道阻塞。超声用来排除解剖学异常,随着影像学研究的进一步发展,如果“三角征”(肝门部纤维块)能够得到确证,超声可能会有更多的用途ERCP可以在设备状况良好以及拥有富有经验的儿童胃肠科医师的诊疗中心应用。MRCP的应用情况分析还较少。十二指肠抽吸液分析或激发试验应用于偏远地区的患儿或无其它检测条件时。总之,新生儿胆汁淤积症需要较快诊断,以达到较好的治疗效果,改善病人预后。指南有助于临床医师的诊断。在评估过程中,临床医师不应仅靠单一检测方法来确定导致胆汁淤积的病因;对病人保持警觉,及时发现黄疸,结合实际情况,选择合适的、节省时间的诊断方法;及时向上级医师汇报病情,及时转诊,以得到明确的诊断和及时的治疗。此外,本领域的科研工作也有待进一步深化和发展。参考美国儿科胆汁郁积指南
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 3月女婴,因“皮肤及巩膜黄染”就诊当地医院,肝功化验:谷丙62、谷草转氨酶87,直胆94,间胆51,TORCH筛查阴性,B超未发现异常,诊为婴肝症。 当地医院给予还原谷胱甘肽,维生素C,更昔洛韦抗病毒(病毒阴性,经验用药),住院期间出现发热、咳嗽,又加上抗菌药物,感冒症状消失后,停抗菌药物,期间曾送尿标本至北京儿童医院做遗传筛查,结果回示:尿中半乳糖等偏高,结合临床,考虑是肝功能受损引起的继发性改变,不排除半乳糖血症。住院18天后,复查肝功直胆、间胆恢复正常,转氨酶升高,谷丙127、谷草转氨酶110. AFP 很高1200。现已出院,口服保肝药物,小孩一般状况良好。 能够给一些治疗建议。烟台市传染病医院肝病科刘友德:婴儿肝炎综合征是指1岁以内婴儿(包括新生儿)由不同病因引起,主要以黄疸、肝功能损害、肝或脾大的一组症状。病因复杂多样,根据病因不同,预后差别巨大。一旦诊断“婴儿肝炎综合征”,应该一边治疗,一边积极寻找病因,尤其是那些可以治疗的病因。一般来讲,引起婴儿肝炎综合征的原因主要有如下几种:1.感染,除了一般医生考虑到的EBV+TORCH以外,细菌感染不能忽视。不过我看这方面,医生都已经考虑并给予相应处理了。另外,甲乙丙丁戊型肝炎病毒不知道查过没有?2.肝内胆管及间质发育障碍,主要包括先天性肝内胆管缺如、胆管发育不良、胆管囊性扩张,胆道闭锁和胆汁粘稠症等。这些病往往都有灰白色大便、肝脏进行性肿大、影像学检查多有异常。这个孩子,不支持。3.遗传代谢性疾病:A 糖代谢异常,包括糖原累积病、遗传性果糖不耐受、半乳糖血症啊什么的。既然你这个筛查过,考虑半乳糖血症不能排除,况且TORCH阴性都能给予试验性治疗,为什么半乳糖血症不能试验性治疗啊?B 氨基酸代谢异常,这里面有什么酪氨酸血症啊,瓜氨酸血症、尿素酶缺陷、Citrine蛋白缺陷病等等。也是通过血和尿的氨基酸水平的检查以鉴别。C脂类代谢异常 尼曼-匹克病、高雪病、而强酸尿症等。D 其他原因:wilson病,遗传性血色病,α抗胰蛋白酶缺乏症,进行性肌营养不良……综上建议有俩,供选择:第一、前往你送标本化验的那家医院(北京儿童医院吧)去就诊。第二、复旦大学上海儿科医院就诊(肝病科,王建设教授)。无论去哪,重点都应放在病因的鉴别上。除常规检查外,尤其要注意,血糖、尿糖层析、T3、T4、TSH、抗胰蛋白酶、尿有机酸、血及尿氨基酸测定,血气分析以及特异性酶学、染色体、基因检查等等。必要时还得复查B超或者肝脏CT、肝脏磁共振胆管成像(MRCP)。总之,大夫会考虑的。祝早日康复^_^
丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医学的原则,并参照国内外最新研究成果,制订了我国丙型肝炎防治指南。丙型肝炎的病原学(一)HCV特点 HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。 (二)HCV基因组结构特点 HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白,NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。(三)HCV灭活方法 HCV对一般化学消毒剂敏感;100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。丙型肝炎的流行病学 (一)世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈全球性流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.7亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。(二)我国丙型肝炎流行状况 全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,由1岁组的2.0%至50~59岁组的3.9%。男女间无明显差异。HCV1b和2a基因型在我国较为常见,其中以1b型为主;某些地区有1a、2b和3b型报道;6型主要见于香港和澳门地区,在南方边境省份也可见此基因型。(三)丙型肝炎传播途径1.HCV主要经血液传播,主要有:⑴ 经输血和血制品传播。我国自1993年对献血员筛查抗-HCV后,该途径得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗-HCV,因此,无法完全筛出HCV阳性者,大量输血和血液透析仍有可能感染HCV。⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式,在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等也是经皮传播的重要途径。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式。2.性传播:与HCV感染者性交及有性乱行为者感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。3.母婴传播:抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%。HCV病毒高载量可能增加传播的危险性。部分HCV感染者的传播途径不明。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。丙型肝炎的自然史 暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA。但在急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%患者抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转。 感染HCV后,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,丙型肝炎慢性化率为50%~85%。感染后20年,儿童和年轻女性肝硬化发生率为2%~94%;中年因输血感染者为20%~30%;一般人群为10%~15%。40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高;感染HCV时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下者可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒(HBV)感染、嗜酒(50g/d以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为1%~7%。上述促进丙型肝炎进展的因素以及糖尿病等均可促进HCC的发生。输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高。发生肝硬化和HCC患者的生活质量均有所下降。 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因,其中失代偿期肝硬化为最主要。有报道,一旦发生肝硬化,10年存活率约为80%,如出现失代偿,10年的存活率仅为25%。干扰素(IFNα)治疗后完全应答者(包括完全应答后复发者)的HCC;发生率较低,但无应答者的HCC发生率较高。HCV传播的预防 (一)丙型肝炎疫苗预防 目前尚无有效疫苗预防丙型肝炎。 (二)严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》,推行无偿献血。通过检测血清抗HCV、丙氨酸氨基转移酶(ALT),严格筛选献血员。应发展HCV抗原的检测方法,提高对窗口期感染者的检出率。(三)经皮和黏膜途径传播的预防 推行安全注射。对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员接触患者血液及体液时应戴手套。对静脉吸毒者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒。不共用剃须刀及牙具等,理发用具、穿刺和纹身等用具应严格消毒。(四)性传播的预防 对有性乱史者应定期检查,加强管理。建议HCV感染者在性交时使用安全套。对青少年应进行正确的性教育。(五)母婴传播的预防 对HCV RNA阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,减少新生儿暴露于母血的机会。丙型肝炎的临床诊断 (一)急性丙型肝炎的诊断1.流行病学史:有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。输血后急性丙型肝炎的潜伏期为2~16周(平均7周),散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究。2.临床表现:全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状,表现为隐匿性感染。3.实验室检查:ALT多呈轻度和中度升高,抗-HCV的HCV RNA阳性。HCV RNA常在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者。有上述1+2+3或2+3者可诊断。 (二)慢性丙型肝炎的诊断1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或发病日期不明、无肝炎史,但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎,或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断。 2.病变程度判定:病变程度判断可参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》(2000年,西安)中关于肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。HCV单独感染极少引起重型肝炎,HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同,可表现为急性、亚急性和慢性经过。3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。4.肝硬化与HCC:慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC。5.混合感染:HCV与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国HCV与HBV或HIV混合感染较为多见。6.肝脏移植后HCV感染的复发:丙型肝炎常在肝移植后复发,且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化,出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCV RNA水平及移植后免疫抑制程度有关。丙型肝炎的实验室诊断 (一)血清生化学检测 ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平变化可反映肝细胞损害程度,但ALT、AST水平与HCV感染引起的肝组织炎症分度和病情的严重程度不一定平行;急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平一般较低,但也有较高者。急性丙型肝炎患者的血清白蛋白、凝血酶原活动度和胆碱酯酶活性降低较少,但在病程较长的慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时可明显降低,其降低程度与疾病的严重程度成正比。 慢性丙型肝炎患者中,约30%ALT水平正常,约40%ALT水平低于2倍正常值上限。虽然大多数此类患者只有轻度肝损伤,但有部分患者可发展为肝硬化。ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标之一。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标,但迄今尚无一个或一组血清学标志可对肝纤维化进行准确分期。 (二)抗-HCV检测 抗-HCV酶免疫法(EIA)适用于高危人群筛查,也可用于HCV感染者的初筛。但抗-HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的指标。用第三代EIA法检测丙型肝炎患者,其敏感度和特异度可达99%,因此,不需要用重组免疫印迹法(RIBA)验证。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性,因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否合并感染HCV。(三)HCV RNA检测 在HCV急性感染期,在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105~107拷贝/ml。在HCV慢性感染者中,HCV RNA水平在不同个体之间存在很大差异,变化范围在5×104~5×106拷贝/ml之间,但同一名患者的血液中HCVRNA水平相对稳定。 1.HCV RNA定性检测:对抗-HCV阳性的HCV持续感染者,需要通过HCV RNA定性试验确证。HCV RNA定性检测的特异度在98%以上,只要一次病毒定性检测为阳性,即可确证HCV感染,但一次检测阴性并不能完全排除HCV感染,应重复检查。 2.HCV RNA定量检测:定量聚合酶链反应(qPCR)、分枝DNA(bDNA)、实时荧光定量PCR法均可检测HCV RNA病毒载量。国外HCV RNA定量检测试剂盒有PCR扩增的Cobas V2.0、SuperQuant、LCx HCV RNA定量分析法等,但bDNA的Versant HCVRNA 2.0和3.0定量分析法应用较为广泛。国内的实时荧光定量PCR法已获得国家食品药品监督管理局(SFDA)的正式批准。不同HCV RNA定量检测法可用拷贝/ml和IU/ml两种表示方法,两者之间进行换算时,应采用不同检测方法的换算公式,如罗氏公司Cobas V2.0的IU/ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数/ml换算公式是:IU/ml=0.854×拷贝数/ml+0.538。 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性,但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV RNA检测中,应注意可能存在假阳性和假阴性结果。 (四)HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多,国内外在抗病毒疗效考核研究中,应用Simmonds等1~6型分型法最为广泛。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案。丙型肝炎的病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效以及预后判断等方面至关重要。急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变。但也可观察到其他的一些组织学特征,如:⑴ 单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中,形成串珠状;⑵ 肝细胞大泡性脂肪变性;⑶ 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润,甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁,叶间胆管数量减少,类似于自身免疫性肝炎;⑷ 常见界面性炎症。 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内库普弗细胞或淋巴细胞聚集,这些较为特征性的组织学表现,对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。 肝组织炎症程度的分级、纤维化程度的分期诊断可参照《病毒性肝炎防治方案》中病理学诊断标准。对于科研或评估治疗药物的疗效,可根据不同需求,选用国内外各种半定量计分方法。抗病毒治疗目的和药物 (一)抗病毒治疗的目的 抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。(二)抗病毒治疗的有效药物 干扰素(IFN)α是抗HCV的有效药物,包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9μg相当于普通IFNα 3MU。PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案,其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFNα。国外最新临床试验结果显示,PEG-IFNα-2a (180μg)或PEG-IFNα-2b (1.5μg/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(SVR)率可达54%~56%;普通IFNα (3MU)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低,为44%~47%;单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25%~39%和12%~19%。我国的临床试验结果表明,PEG-IFNα-2a (180μg)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%,其中基因1型患者为35.4%,非1型患者为66.7%。因此,如无利巴韦林的禁忌证,均应采用联合疗法。抗病毒治疗的适应证 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 (一)一般丙型肝炎患者的治疗1.急性丙型肝炎:IFNα治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,如检测到HCV RNA阳性,即应开始抗病毒治疗目前对急性丙型肝炎治疗尚无统一方案,建议给予普通IFNα 3MU,隔日1次肌肉或皮下注射,疗程为24周,应同时服用利巴韦林800~1000 mg/d。2.慢性丙型肝炎:⑴ ALT或AST持续或反复升高,或肝组织学有明显炎症坏死(G≥2)或中度以上纤维化(S≥2)者,易进展为肝硬化,应给予积极治疗。⑵ ALT持续正常者大多数肝脏病变较轻,应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对已有明显纤维化(S2、S3)者,无论炎症坏死程度如何,均应给予抗病毒治疗;对轻微炎症坏死且无明显纤维化(S0、S1)者,可暂不治疗,但每隔3~6个月应检测肝功能。⑶ ALT水平并不是预测患者对IFNα应答的重要指标。既往曾报道,用普通IFNα治疗ALT正常的丙型肝炎患者无明显效果,因而不主张应用IFNα治疗。但最近有研究发现,用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合治疗ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒学应答率与ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此,对于ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者,只要HCV RNA阳性,也可进行治疗,但尚须积累更多病例作进一步临床研究。3.丙型肝炎肝硬化:⑴ 代偿期肝硬化(Child-Pugh A级)患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗。⑵ 失代偿期肝硬化患者,多难以耐受IFNα治疗的不良反应,有条件者应行肝脏移植术。4.肝移植后丙型肝炎复发:HCV相关的肝硬化或HCC患者经肝移植后,HCV感染复发率很高。IFNα治疗对此类患者有效果,但有促进对移植肝排斥反应的可能,可在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 (二)特殊丙型肝炎患者的治疗1.儿童和老年人:有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。初步临床研究结果显示,IFNα单一治疗的SVR率似高于成人,对药物的耐受性也较好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗,但一般对治疗的耐受性较差。因此,应根据患者的年龄、对药物的耐受性、并发症(如高血压、冠心病等)及患者的意愿等因素全面衡量,以决定是否给予抗病毒治疗。2.酗酒及吸毒者:慢性酒精中毒及吸毒可能促进HCV复制,加剧肝损害,从而加速发展为肝硬化甚至HCC,的进程。由于酗酒及吸毒患者对于抗病毒治疗的依从性、耐受性和SVR率均较低,因此,治疗丙型肝炎必须同时戒酒及戒毒。3.合并HBV或HIV感染者:合并HBV感染会加速慢性丙型肝炎向肝硬化或HCC的进展。对于HCV RNA阳性/HBV DNA阴性者,先给予抗HCV治疗;对于两种病毒均呈活动性复制者,建议首先以IFNα加利巴韦林清除HCV,对于治疗后HBV DNA仍持续阳性者可再给予抗HBV治疗。对此类患者的治疗尚需进行深入研究,以确定最佳治疗方案。 合并HIV感染也可加速慢性丙型肝炎的进展,抗HCV治疗主要取决于患者的CD4+细胞计数和肝组织的纤维化分期。免疫功能正常、尚无即刻进行高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)指征者,应首先治疗HCV感染;正在接受HAART治疗、肝纤维化呈S2或S3的患者,须同时给予抗HCV治疗;但要特别注意观察利巴韦林与抗HIV核苷类似物相互作用的可能性,包括乳酸酸中毒等。对于严重免疫抑制者(CD4+阳性淋巴细胞<2×108/L),应首先给抗HIV治疗,待免疫功能重建后,再考虑抗HCV治疗。4.慢性肾功能衰竭:对于慢性丙型肝炎伴有肾功能衰竭且未接受透析者,不应进行抗病毒治疗。已接受透析且组织病理学上尚无肝硬化的患者(特别是准备行肾移植的患者),可单用IFNα治疗(应注意在透析后给药)。由于肾功能不全的患者可发生严重溶血,因此,一般不应用利巴韦林联合治疗。抗病毒治疗应答的类型及影响因素 (一)抗病毒治疗应答的类型 依据所观察的指标不同,可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。 1.生化学应答:ALT和AST恢复正常。 2.病毒学应答:(1) 早期病毒学应答(EVR):指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性(或定量检测小于最低检测限),或定量检测降低2个对数级(Log)以上。有早期EVR者易获得SVR,无EVR者不易获得SVR,因此EVR可作为预测SVR的指标。(2) 治疗结束时病毒学应答(ETVR):即治疗结束时定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限);(3) SVR:即治疗结束至少随访24周时,定性检测HCV RNA阴性(或定量检测小于最低检测限);(4) 无应答(NR):指从未获得EVR、ETVR及SVR者。(5) 复发(relapse):指治疗结束时为定性检测HCV RNA为阴性(或定量检测小于最低检测限),但停药后HCV RNA又变为阳性;(6) 治疗中反弹(breakthrough):治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转,但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。 3.组织学应答:是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况,可采用国内外通用的肝组织分级(炎症坏死程度)、分期(纤维化程度)或半定量计分系统来评价。(二)抗病毒治疗应答的影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒疗效应答受多种因素的影响,下列因素有利于取得SVR:(1) HCV基因型2、3型;(2) 病毒水平<2×106拷贝/ml;(3) 年龄<40岁;(4) 女性;(5) 感染HCV时间短;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好;(8)无明显肥胖者;(9)无合并HBV及HIV感染者;(10)治疗方法:以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳。慢性丙型肝炎治疗方案 治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。 (一)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1 000mg/d,至12周时检测HCV RNA:(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;(2) 如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;(3) 如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU~5MU,隔日1次肌肉或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN,方法同上。(二)HCV RNA基因为非1型,或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者,可采用以下治疗方案之一:1.PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案:PEG-IFNα-2a 180μg,每周1次皮下注射,联合应用利巴韦林800mg/d,治疗24周。2.普通IFNα联合利巴韦林治疗方案:IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射,联合应用利巴韦林800~1000mg/d,治疗24~48周。3.不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFNα或PEG-IFNα。注:(1) 国外文献报道,PEG-IFNα-2b (1.0~1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射,联合利巴韦林口服48周,两法治疗丙型肝炎的SVR率相似,前者在我国也即将被批准上市;(2) 在采用普通IFNα治疗时,有人采用所谓"诱导疗法",即每天肌肉注射IFNα 3MU~5MU,连续15~30d,然后改为每周3次。国外研究表明,患者对这一方案的耐受性降低,且能否提高疗效尚不肯定;(3) 利巴韦林用量参考:体重>85kg者,1200mg/d;65~85kg者1000mg/d;<65kg者,800mg/d。有文献报道,利巴韦林的有效剂量为>10.6mg/kg体重。 (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗 对于初次单用IFNα治疗后复发的患者,采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%,60%);对于初次单用IFNα无应答的患者,采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%~15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。抗病毒治疗的不良反应及处理方法 (一)IFNα的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。2.骨髓抑制:一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对于中性粒细胞明显降低者,可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应,症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此,使用IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者,应及时停用IFNα。4.IFNα可诱导自身抗体的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止治疗。 (二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。1.及时发现溶血性贫血:须定期做血液学检测,包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血,应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量;Hb≤80g/L时应停药。2.致畸性:男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。3.其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。丙型肝炎患者的监测和随访 (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测1.治疗前监测项目:治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。2.生化学检测:治疗期间每个月检查ALT,治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除,也应定期复查ALT。3.病毒学检查:治疗3个月时测定HCV RNA;在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。4.不良反应的监测:所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应给予停药并密切防护。(二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1.肝脏活检:显示无或仅为轻微损害者,肝病进展的可能性小,但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查;2.生化学检查:对ALT持续正常且未进行肝活检者,每24周进行1次体检并检测ALT。3.肝硬化患者的随访:如已发展为肝硬化,应每3~6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI),以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),更应加强随访。另外,对肝硬化患者还应每1~2年行上消化道内镜或食管X线造影检查,以观察有无食管胃底静脉曲张。提高丙型肝炎患者对治疗的依从性 患者的依从性是影响疗效的一个重要因素。医生应在治疗开始前向患者详细解释本病的自然病程,并说明抗病毒治疗的必要性、现有抗病毒治疗的疗程、疗效及所需的费用等。还应向患者详细介绍药物的不良反应及其预防和减轻的方法,以及定期来医院检查的重要性,并多给患者关心、安慰和鼓励,以取得患者的积极配合,从而提高疗效。(必须指出,临床医学的精髓在于根据患者的具体情况及现有的医疗资源,采取最合理的诊疗措施。因此,任何临床诊疗指南都不应看作为一成不变的金科玉律。现代医学的发展日新月异,新理论、新观点、新的诊断技术和新的防治方法会不断出现,本指南将根据最新的临床医学证据定期进行修改和更新。)(中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会)
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 今年10月感觉身体无力,经检查转氨酶140,在济宁兖矿2院感染科住院,排除病毒性肝炎,B超检查有脂肪肝,其他正常。后检查自勉肝正常。 想请教医生,最终是什么引起的转氨酶高。想尽快康复。 谢谢烟台市传染病医院肝病科刘友德:就您所提供的资料,目前病人的转氨酶升高还是考虑肝脏有损伤。泛泛的讲,肝功异常的原因主要有如下几种可能:1.病毒性肝炎:甲乙丙丁戊五型,就您所言,已排除。2.酒精性肝病:不知道病人有没有长期大量饮酒史,请补充。3.非酒精性脂肪性肝病:与2应该一块儿鉴别,因为B超有脂肪肝。4.遗传代谢性疾病:譬如wilson病等等,那个多数在幼年期就发病了,不考虑。5.药物性肝炎,包括毒物中毒:老人有脑血管病,不知道是否在服用他汀类降脂药,如果有,应该考虑;但是不能盲目结论,因为药物性肝炎诊断是个排他诊断。6.自身免疫性肝病:如你所言,已排除。7.寄生虫病:譬如血吸虫病可以引起肝脏损伤;济宁人,微山湖,考虑钉螺可能,但是据我了解钉螺已消灭,不支持。没钉螺就没有血吸虫。8.胆汁淤积所致肝损害:不包括原发性胆汁性肝硬化(PBC),那个属自身免疫性肝病范畴。譬如胆系感染、结石、息肉等引起的胆汁淤积啊,或其他疾病引起的胆汁排出不畅,可以引起继发的肝脏损伤,肝功异常。但是在医院检查过,医生不考虑,想来也已排除。9.感染中毒性肝损害:细菌、立克次体、钩端螺旋体、其他病毒(不包括肝炎病毒)感染可以引起肝功异常,常见的有EB病毒啊,CMV什么的;此类疾病多有相应的表现,估计大夫已经考虑过了。10.不明原因肝损害:即便是现在的医疗技术发达,也还是有一些肝脏损伤的病因就是找不到,这个首都医科大学友谊医院肝病科贾继东教授近年在这方面做了大量工作,有必要的话,可以考虑去看看。此外,转氨酶不仅仅分布在肝脏,还要考虑其他就是说不是肝脏发炎引起的转氨酶异常。回过头来分析,您这个病人,药物性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病可能性大。至于治疗,一般保肝治疗的基础上。若考虑药物引起,看能否停用损肝药物,不能停用的,看能否换用肝损伤小的。若酒精引起的,戒酒。若肥胖所致,减肥。健康的方式减肥啊,饮食控制,适度锻炼。祝早日康复^_^