邱斌医生的科普号

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探秘早期肺癌的微创手术治疗---科普录像节选（二）三维重建/3D打印模型与解剖性部分肺叶切除术

一例肺鳞癌的极早期发现 此例CT图像提示右肺上叶尖段后亚段支气管管壁增厚，经无痛支气管镜查见鳞癌细胞，得以及时发现、早诊早治 肺鳞癌，大多起源于支气管粘膜上皮，且多为中心型肺癌；与肺腺癌相比，肺鳞癌在临床上难以早期发现；需要仔细阅片，方可察觉出细微变化 吸烟600年支（支/日*年）以上者，需警惕肺癌的发生，要定期行胸部薄层CT体检，并仔细阅片

探秘早期肺癌的微创手术治疗---科普录像节选（一）

发现肺磨玻璃结节怎么办？

研究背景随着医学影像技术的进步，肺部亚实性结节（SSNs）的检出率显著提高。这些结节通常直径小于2厘米，且实性成分比例（CTR）低于0.25。尽管这些患者的术后预后良好，但关于是否应立即进行手术干预还是采取观察等待的策略，医学界仍存在争议。这一决策不仅影响患者的生活质量，还涉及到医疗资源的合理分配。王建卫教授团队针对这一问题的研究近期发表在《Chest》杂志上。研究内容本研究旨在探讨对于直径≤2厘米且CTR≤0.25的肺部亚实性结节患者立即手术干预是否比观察等待更能提高生存率。研究团队回顾性分析了2005年2月至2018年12月间接受薄层CT检查的1676名患者的数据，并随访至2023年12月或直至全因死亡或肺癌复发/转移。研究方法包括Kaplan-Meier分析、多变量调整的Cox比例风险模型、倾向评分匹配和非劣效性试验。研究将患者分为观察组和手术组，并根据SSNs的直径和CTR进一步分类。研究结果显示，观察组和手术组在5年无事件生存率（EFS）上无显著差异。具体来说，对于直径≤2厘米且CTR≤0.25的结节，观察组的5年EFS率为100%，而手术组为99.0%。倾向性评分匹配后进行非劣效检验结果显示是观察组患者的EFS不劣于手术组。研究意义本研究的创新点在于首次通过大规模回顾性分析和多种统计方法，系统地比较了观察等待和立即手术在特定类型肺部亚实性结节患者中的效果。研究结果表明，对于直径≤2厘米且CTR≤0.25的肺部亚实性结节，观察等待策略与立即手术相比，在生存率上并无劣势。这一发现为临床决策提供了重要依据，有助于减少不必要的手术干预，降低患者的医疗风险和负担，同时优化医疗资源的利用。未来，这一研究结果可能被纳入相关临床指南，指导医生在面对类似患者时做出更为科学和合理的治疗选择。同时我们也期待更多的随机对照研究对该研究的结果进行验证。LiF,QiL,XiaC,LiuJ,ChenJ,CuiS,XueL,ChengS,JiangX,WangJ.Pulmonarysubsolidnodules:upfrontsurgeryorwatchfulwaiting?Chest.2025Jan4:S0012-3692(25)00001-7.doi:10.1016/j.chest.2024.12.028.Epubaheadofprint.PMID:39761828.

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2022年8月8日，来自美国纽约长老会医院的NasserKhaledAltorki教授作为研究主席在世界肺癌大会(IASLCWCLC2022)上公布了另外一项比较肺叶切除和亚肺叶切除治疗早期外周型非小细胞肺癌的3期随机对照研究（CALGB140503，下面简称为CALGB）的主要终点结果。研究显示，亚肺叶组和肺叶组的五年无复发生存率分别为63.6%和64.1%，亚肺叶组凭借1.01（90%CI0.83-1.24）的HR和单侧0.0176的p值成功通过了非劣效检验，尽管有超过一半（58.8%）的病例接受的是楔形切除。与肺癌直接/间接相关的复发或死亡事件数，亚肺叶组88例，肺叶组93例，基本一致。在具体的复发模式上，不同于JCOG0802，两组无论是局部复发还是远处复发都没有统计学上的差异。两组总体的复发率都在30%左右，显著高于JCOG0802中肺段组的12.1%和肺叶组的7.9%（经笔者计算，p值皆小于0.01）。两组5年总生存率都在80%左右，同样通过了非劣效校验，但显著低于JCOG0802中肺段组的94.3%和肺叶组91.1%（经笔者计算，p值皆小于0.01）。说明这两项RCT研究虽然都是针对≤2cm的外周型NSCLC，CALGB纳入的肺癌的整体恶性程度要比JCOG0802更高。可能的原因一是JCOG0802纳入了9成左右的肺腺癌，鳞癌和其他类型仅有不足一成，反观CALGB中肺腺癌的比例只有63.7%，鳞癌的比例在14.1%，其他预后很差的NSCLC类型占比超过2成；二是通过各种病理类型占比的情况可以推测得出，CALGB纳入的肺腺癌可能大多数都不含有磨玻璃成分，这个比例至少会比JCOG0802要高。术后六个月FEV1，亚肺叶组相比肺叶组各下降了4.0%和6.0%，虽然在统计学上有显著的差异，但可能这个数值差异并没有太大的临床实际价值。虽然术后一年的数值可能还会有改变，但想必同样是一个临床上可以忽视的检测数值差距。关于功能保留，将来需要更可靠的检测手段去评估肺功能保留的获益。综合2018年公布的CALGB围手术期结果以及JCOG0802的结果，研究者得出的结论是，亚肺叶切除术在生存率、复发率方面都不劣于肺叶切除术，因此可以将亚肺叶切除作为≤2cm外周型非小细胞肺癌的标准术式。CALGB目前公布的结果可以说既在情理之中，又在意料之外。符合我们预期的是，亚肺叶切除对于呼吸功能的保护，至少从FEV1和FVC这两个通气指标的检测来看，相比切除一个完整的肺叶并没有特别大的检测数据上的优势。在我们意料之外的主要有两点，一是相较于JCOG0802，亚肺叶切除并没有体现出在相比标准肺叶切除在总生存上的获益，两组在肺癌相关以及非肺癌相关的死亡上都保持了一致。有趣的是，在DFS的亚组分析中，肺叶切除在PS评分在1~2分的亚组甚至出现了优于亚肺叶的趋势，这与我们平时的认知恰好相反；二是亚肺叶组并没有出现更多的局部或者远处的复发，就算楔形切除的比例占到了将近6成，因为曾经的经验提示我们对于病理高侵袭性的肺腺癌，亚肺叶切除，尤其是楔形切除，往往是局部复发升高的危险因素。CALGB的亚组分析中，可能存在的一个隐患是，对于直径在1.5~2.0cm的亚组，亚肺叶表现出不具有统计学显著性的劣势（HR=1.24，90%CI0.92-1.67）。这些意外背后的原因，一部分可能是由于CALGB和JCOG0802背后人种疾病谱以及术后辅助治疗决策模式上的差异。但就目前对亚肺叶切除可能存在复发率升高的问题而言，CALGB在打消我们的疑虑的同时，其实也再次提示了规范亚肺叶切除的重要性。CALGB与JCOG0802最大的区别，或许并不在于纳入了多少含有GGO成分的肺腺癌，也不在于有多少病例接受了楔形切除，而是亚肺叶切除对于切缘的把控和对淋巴结清扫的彻底程度。CALGB研究规定需要通过术中冰冻病理证实右侧肺癌的4、7、10站淋巴结和左侧肺癌的5/6、7、10站淋巴结阴性方可进入随机化程序，而JCOG0802中肺段组接受系统性淋巴结清扫的比例要低于肺叶组，超过一半的病例进行了肺叶选择性淋巴结切除，这可能是CALGB和JCOG0802的局部复发率与标准肺叶切除相比存在差异的关键原因。这也让笔者联想到今年韩国学者发表的一篇回顾性研究，研究将1886名I期肺腺癌患者按是否存在高危病理成分（微乳头和实性成分）分为MPSOL（+）和MPSOL（-）两组，在MPSOL（+）组，不同术式之间并没有出现OS、RFS和复发模式上的差异，而淋巴结评估不充分的患者，OS和RFS则显著低于淋巴结评估充分的患者。这个结果与我们今天的主角CALGB其实有着异曲同工之妙。同样都是亚肺叶切除，清不清淋巴结是两回事。或许在CALGB之后，对于影像上有实性成分或纯实性的周围型小病灶，只有术中彻底检查淋巴结的亚肺叶切除才能真正称得上是规范的亚肺叶切除。当我们再次回到亚肺叶vs肺叶这个问题上，目前的情况其实是乐观与挑战共存。乐观的方面是，JCOG0802和CALGB提供的证据可以让未来更多的患者避免不必要的肺叶切除，尤其是给了多发结节更多的处理选项；挑战的方面是，为规范的亚肺叶切除选择合适的适宜人群势必需要病理科室的密切配合，术中冰冻病理检查的人员成本与准确性在现阶段我们的临床实践中都不足够理想。而对于外科医生而言，规范的亚肺叶切除，尤其是术前三维重建充分规划的解剖性亚肺叶切除应该成为一门必修课，这也是实现为每一位早期肺癌患者提供个性化、高质量诊疗的必备技能。

研究基本信息（白求恩基金会卓越外科重大项目，PI中国医学科学院肿瘤医院-邱斌）研究名称：复杂肺段切除术和肺叶切除术治疗T1c（2＜D≤3cm、0.25＜CTR＜1）周围型非小细胞肺癌的多中心随机对照临床研究研究目的：1、主要目的：验证复杂肺段切除术相较于肺叶切除术在直径2~3cm、CTR＞0.25的非纯实性周围型非小细胞肺癌术后远期疗效的非劣效性2、次要目的：通过多中心的观察队列，评估真实临床场景中复杂肺段切除术的适用性；评估三维重建技术指导下的复杂肺段切除术在局部复发率上是否不差于肺叶切除术；相较于肺叶切除术，在术后肺功能方面是否有保护作用。研究设计：前瞻性、对照、开放标签、随机研究类型：随机对照试验、队列研究疾病：非小细胞肺癌主要研究终点：5年总生存率次要研究终点：（1）五年无复发生存率（2）术后肺功能（3）淋巴结采样数（4）局部复发率（5）远处复发率（6）切缘距离（7）术后不良事件发生率（8）手术时间（9）出血量（10）术后引流天数（11）术后住院时间。研究时长：7~8年开始时间：2022年5月样本数量：随机对照研究582例观察队列580例研究中心数量：≥15家亚肺叶切除技术成熟的中心，牵头中心-中国医学科学院肿瘤医院胸外科一、研究背景（研究的意义和必要性，科学和创新性及国内外研究现状及发展动态分析）1.1研究意义和必要性目前在中国，肺癌的整体发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均居于首位，根据国家癌症中心登记办公室的最新统计数据：2015年，我国新发肺癌病例约78.7万例，年发病率57.26/10万；肺癌死亡病例约63.1万例，年死亡率45.87/10万[1]。随着我国胸部低剂量螺旋CT筛查的广泛普及以及居民人均寿命的不断延长，肺癌发病率，尤其是无症状的早期肺癌发病率，在未来有很大的概率会进一步增长。值得注意的是，在很大程度上，因为有了外科治疗的及时干预，我国目前的肺癌死亡率正呈现逐年下降的趋势，同时肺癌外科的精准定位与微创操作的技术革新也极大地提高了肺癌早诊早治的效果与质量[2]。这对于中国的胸外科医生来说，是机遇也是挑战，我们需要紧跟专业领域最新进展，及时并准确地评估外科新技术与新术式的疗效与安全性。在早期肺癌临床实践中，肺段切除术的难度与位置明显相关。原因主要是相比于只需建立一个线性节段间平面的简单肺段切除术，复杂肺段切除术需要构建多个节段间平面，术者不仅需要更加严谨细致地规划切除范围，还要更加努力地降低术后肺漏气的风险。这些问题导致了部分术者更倾向于行简单肺段切除或肺叶切除，即有意牺牲一部分肺功能和对未来潜在的再次肺部手术的耐受性来保证切除效果，降低手术难度，这听上去似乎合情合理，但实际上并没有高质量的循证医学证据作为支撑。无论是从产生临床证据的科研角度还是医学伦理的角度，肺癌外科医生没有理由继续“妥协”。我们认为，通过使用肺癌外科最新的辅助设备，运用更先进的肺癌外科理念，设计科学严谨的多中心前瞻性研究，判断这些患者能否从复杂肺段切除术中相对于肺叶切除术获益，即能否在保证手术治疗效果的同时尽可能地保留肺功能，以在 JCOG0802的基础上，进一步确定肺段切除术的地位，同时更好地指导临床医生的决策，是在当下亚肺叶切除术逐渐取代肺叶切除术的趋势中亟待解决的问题。1.2国内外研究现状及发展动态分析亚肺叶切除术过去被认为是无法耐受肺叶切除术患者的姑息性手术方式，因为北美肺癌研究小组（LCSG）的一项随机临床试验表明，相比于肺叶切除术，亚肺叶切除会增加I期非小细胞肺癌患者的复发风险[3]。但过去二十年，大量的研究表明，对于严格选择的IA期肿瘤，亚肺叶切除的围术期情况、术后远期生存及无复发生存时间均不劣于肺叶切除[4-8]。其中包括备受关注的JCOG0802/WJOG4607L，这项大型前瞻性随机对照试验首次证实了在对直径≤2cm，同时JCOG0201定义的放射学侵袭性肺癌（肿瘤实性成分占比，CTR≥0.5），肺段切除术的术后远期生存和术后的呼吸功能保存均优于肺叶切除术，应取代后者成为新的治疗“金标准”[9]。基于此结果，日本学者开始计划开展肺段切除术和宽切缘大楔形切除术在相同患者群（肿瘤直径≤2cm，CTR≥0.5）的前瞻性研究。值得注意的是，在JCOG0802中，肺段切除术的局部复发率要显著高于肺叶切除（6.9%vs3.1%），这体现着该研究的两个难以忽视的局限性：一是由于没有广泛地应用三维重建技术指导手术，仅基于外科医生对于二维断层CT的想象来规划切除范围；二是试验组定义的单一肺段（或加上其相邻肺段）切除拘泥于段间交界，在协调切除范围与安全切缘时不如以肺亚段为最小切除单位的复杂肺段切除术。我们同时注意到，肺段组的5年总生存率及无复发生存率与肺叶切除术相当(88.0%vs87.9%,95%CI:0.753-1.323,P=0.9889)，基于以上两点，对于CTR≥0.5的早期NSCLC来说，2cm似乎并不是外科医生探索肺段切除术的终点。肺段切除术治疗T1c周围型非小细胞肺癌，已有研究者进行了回顾性探索：Chan等[10]回顾了369例手术切除的临床T1cN0M0(2~3cm)期非小细胞肺癌结果，倾向评分匹配分析发现，与肺叶切除术相比，行解剖肺段切除术的五年总生存率(HR=1.034,P=0.764)、无复发生存率(HR=1.168,P=0.1391)和复发时间(HR=1.053,P=0.7462)没有显著差异。Kamigaichi[11]针对297例以实性成分为主的直径2~3cm的IA期非小细胞肺癌的回顾性研究同样得到了类似的结果。Kamel等[12]报告了一项前瞻性真实世界研究，对于筛查发现的肺癌，即使包含了部分≥II期的病例（肺叶组24.8%，肺段组20.4%），亚肺叶切除与肺叶切除的五年总生存（71%vs65%,p=.40）和肿瘤特异性生存(75%vs73%,p=.89)并无显著差别。JCOG0802的围术期结果提示，复杂肺段切除相比肺叶切除有更高的肺漏气风险，但其他术中、术后并发症率均与后者没有区别。最新的研究[13，14]表明，复杂肺段切除同样可以提供和简单肺段切除、肺叶切除术相近的围术期结果，提示术者学习曲线的存在。在肺功能保存上，复杂肺段切除与对应的肺叶切除术相比，可以显著保留肺功能[15]。这说明在手术治疗早期肺癌的短期预后上，肺段切除是更优于肺叶切除的选择，并且不应该对开展复杂肺段切除术继续存有顾虑。但在远期预后方面，包括JCOG0802在内的绝大多数研究并未对复杂肺段切除和简单肺段切除加以区分，在解读其肿瘤学结果时，是否需要对两种手术模式进行区分尚不得而知。尽管有研究表明IA期非小细胞肺癌复杂肺段切除的远期预后与简单肺段切除相当[16]，但该研究纳入的样本量较少，且没有纳入直径 2~3cm的肿瘤，这个大小范围内的复杂肺段切除术通常更难以获得足够的手术切缘，是局部复发的主要危险因素。综上，对于直径2~3cm的非小细胞肺癌，复杂肺段切除术能否提供和肺叶切除术相当的远期预后尚缺少高质量的前瞻性研究证据。1.3项目的科学与创新性我们计划通过一项多中心、前瞻性、平行、随机、对照、非劣效性试验比较复杂肺段切除术和肺叶切除术在直径2~3cm，CTR＞0.25的IA期周围型非小细胞肺癌中的治疗效果。同时，对于通过筛选但拒绝接受随机的患者，我们计划将其纳入观察队列，平行开展前瞻性的真实世界研究，一方面充分招募研究对象，另一方面在开展RCT保证结果科学性的同时，解决潜在的选择偏倚，保证结果的普适性。我们将采用三维重建技术同步重建肺部支气管、血管，在术前对患者的肿瘤定位进行更加精准的评估，在术中指导病灶的切除，以便在患者入组后安全地开展复杂肺段切除（单肺段、联合亚段、肺段+亚段、单肺亚段、联合肺段）术，同时以肺亚段为最小切除单元，进一步扩展亚肺叶解剖性切除的手术理念，不拘泥于固有的段间分界，在保证切缘安全的情况下，尽可能地控制切除范围，更好地保留肺组织，兼顾肿瘤学疗效和术后生理功能，弥补JCOG0802由于未充分利用三维重建技术评估切缘距离并且对肺段切除组患者只采取单/双肺段切除的设计缺陷。由于有回顾性研究表明，IA期纯实性NSCLC可能具有与含磨玻璃成分的肺癌显著不同的肿瘤学生物特性，对于手术切除的纯实性早期NSCLC，肿瘤直径大小显著影响生存（HR=1.020，95%CI1.006～1.034；P=0.004）[17]，于是我们将排除纯实性肿瘤，以规避可能的不良预后。同时采用较为宽松的入排标准来保证研究结论的外部真实性。若成功实施，我们的结论将充分填补相应的疗效证据空缺，进一步确定亚肺叶切除术在手术治疗早期肺癌领域中的地位，即证明对于直径2~3cm、CTR＞0.25的非纯实性周围型非小细胞肺癌，复杂肺段切除术和其他肺段切除术一样，在保证安全切缘距离的前提下，可以取代肺叶切除术作为治疗的首选。二、研究方案（可与PI联系获取详细方案介绍）（一）研究目的主要目的：验证复杂肺段切除术相较于肺叶切除术在直径2~3cm、CTR＞0.25的非纯实性周围型非小细胞肺癌术后远期疗效的非劣效性。次要目的：通过多中心的观察队列，评估真实临床场景中复杂肺段切除术的适用性；评估三维重建技术指导下的复杂肺段切除术在局部复发率上是否不差于肺叶切除术；相较于肺叶切除术，在术后肺功能方面是否有保护作用。实性成分占比（CTR）=肺窗中结节实性成分最长径（C）/肺窗中结节最长径（T）参考文献[1]郑荣寿, 孙可欣, 张思维,etal.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J]. 中华肿瘤杂志,2019,(01):19-28.[2]赫捷, 李霓, 陈万青,etal. 中国肺癌筛查与早诊早治指南（2021，北京） [J]. 中国肿瘤,2021,(02):81-111.[3]GINSBERGRJ,RUBINSTEINLV.RandomizedtrialoflobectomyversuslimitedresectionforT1N0non-smallcelllungcancer.LungCancerStudyGroup[J].TheAnnalsofthoracicsurgery,1995,60(3).[4]CHIANGXH,HSUHH,HSIEHMS,etal.Propensity-MatchedAnalysisComparingSurvivalAfterSublobarResectionandLobectomyforcT1N0LungAdenocarcinoma[J].AnnSurgOncol,2020,27(3):703-15.[5]TSUTANIY,NAKAYAMAH,ITOH,etal.Long-TermOutcomesAfterSublobarResectionVersusLobectomyinPatientsWithClinicalStageIALungAdenocarcinomaMeetingtheNode-NegativeCriteriaDefinedbyHigh-ResolutionComputedTomographyand[(18)F]-Fluoro-2-Deoxy-d-GlucosePositronEmissionTomography[J].ClinLungCancer,2021,22(3):e431-e7.[6]ALTORKINK,YIPR,HANAOKAT,etal.Sublobarresectionisequivalenttolobectomyforclinicalstage1Alungcancerinsolidnodules[J].JThoracCardiovascSurg,2014,147(2):754-62;Discussion62-4.[7]LING,LIUH,LIJ.Lobectomyversussub-lobarresectioninpatientswithstageIArightmiddlelobenon-smallcelllungcancer:apropensityscorematchedanalysis[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