连云港市第二人民医院血液科科普号

多发性骨髓瘤（MM）的治疗已经进入了一个新药时代，有效率和患者的生存期均获得明显提升，但仍然不能治愈。如何确定MM患者治疗目标成为血液学者关注的话题。研究显示，患者的长期生存与能否获得高质量的缓解密切相关。完全缓解、严格的完全缓解、分子水平缓解、免疫表型缓解以及PET-CT等不同水平的缓解正在成为人们努力探索的治疗目标。但在临床实践中，不能一味追求缓解深度，长期应用沙利度胺、来那度胺或硼替佐米等新药，不仅增加医疗负担，也会增加药物毒副作用，影响患者生存质量，实际工作中应充分考虑MM的异质性，充分权衡疗效与毒副作用的风险，注意疗效与毒副反应的平衡。经过多年的临床实践和科学研究，血液学工作者已经达成共识：总体而言，MM 患者的治疗反应深度或缓解质量与其长期的生存密切相关。基于这种理念，国际骨髓瘤工作组最近提出了要达到微小残留病灶（MRD）为零的MM治疗目标。1.对于一些高危、侵袭性患者，在可耐受的情况下，使用联合新药的诱导方案，尽快降低肿瘤负荷。2.对于适合移植的MM患者，适时行造血干细胞移植，视病情予维持治疗，从而以获得更深的缓解程度，甚至清除MRD，达到免疫表型完全缓解和分子水平完全缓解等，延长持续缓解时间，获得长期无病生存，从而达到“临床治愈”。3.对一些低危、惰性的多发性骨髓瘤，化疗药物并不敏感，达不到完全缓解甚至部分缓解，但由于疾病进展缓慢，患者可能带瘤长期生存，如以完全缓解为目的，可能适得其反。4.对一些高危、高龄以及合并症较多的MM患者，以完全缓解为目的的化疗可能有较高的治疗相关死亡率。因此，疾病长期缓解、乃至治愈和患者长期生存是我们追求的最高目标。

多发性骨髓瘤的疼痛是溶骨性破坏引起的，止痛只是暂时的，在没确诊之前，怀疑骨髓瘤之前，可以服用吗啡等止疼药暂时缓解疼痛治疗，一旦确诊，最根本的还是要靠化疗，治疗原发病，因百分之五十左右的多发性骨髓瘤病人可引起肾损害，所以解热镇痛药尽量少用。

多发性骨髓瘤是溶骨性损害，疼痛比较剧烈，有些病人甚至需靠吗啡来镇痛，而骨质疏松是老年性的退行性变，女性病人绝经后多见，不是骨质穿凿样破坏及骨质溶解性破坏，活检的话骨髓瘤是有浆细胞浸润的，而骨质疏松没有

多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞疾病，年发病率约1.3～5/10万，在许多国家是发病率位居第二位的血液恶性肿瘤。男性多发于女性，中位发病年龄57～63岁，随着我国老龄化社会的进程，可以预期发病率将会进一步上升。其特点是骨髓中浆细胞克隆性增殖，并分泌单克隆免疫球蛋白或轻链，其临床表现颇多，包括贫血、高钙血症、肾损伤、反复感染(1年中感染次数超过2次)以及溶骨性损伤，部分MM患者甚至以角膜混浊作为首发症状，由于MM的临床表现可以出现在全身多个系统，患者首诊科室较杂，常会造成误诊和漏诊，最终导致病情延误。当出现以下症状，应警惕MM的可能性：①贫血：维生素B12、叶酸、铁正常；②高钙血症：甲状旁腺激素在一定程度上减少，维生素D正常，没有恶性肿瘤或结节病病史，未使用过噻嗪类利尿剂等药物；③肾损伤：没有确切原因，包括肾前性原因，肾性原因或者阻塞性情况；④骨痛或者骨损伤：影像学检查显示骨损伤，年轻患者出现粉碎性骨折，在不常见的地方出现病理性骨折。同时，因为MM患者的首诊科室较杂，要求医师加强对MM的认识与了解，应对可疑患进行相关检查，以免延误诊断和治疗。在对患者进行分期时，应根据临床需要选择不同分期方法，以更好评估患者一般情况及预后，应将患者的临床表现与各项辅助检查相结合，以便早期发现和诊断MM。

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，在西方国家约占成人非霍奇金淋巴瘤的30％，在中国约占成人非霍奇金淋巴瘤的40％，中位发病年龄为50～70岁，男性略高于女性。１.病理诊断及分类诊断弥漫大B细胞淋巴瘤常规免疫组织化学标志物包括CD19、CD20、PAX５、CD３、CD５、CD79α、Cyclin D1、Ki-67；通常表现为CD19（＋）、CD20（＋）、PAX5（＋）、CD３（－）；对具体亚型的诊断应遵循WHO造血和淋巴组织肿瘤分类淋巴瘤部分（2017年修订版)。根据细胞起源的不同将弥漫大B细胞淋巴瘤分为３类，即生发中心Ｂ细胞样（GCB）型、活化Ｂ细胞样型和第３型。临床上通常采用Ｈan’s分型进行分类，分为GCB型及非生发中心Ｂ细胞样（nonGCB）型，其中GCB型的免疫组织化学表现为：（１）CD10（＋）、不论BCL６和MUM１表达如何；（２）CD10（－）、BCL６（＋）、MUM１（－）。其他情况均为nonGCB型。明确诊断及分期后，应行FISH检测BCL２、BCL６、ＭＹＣ基因重排，还应行免疫组织化学检测以明确BCL２、BCL６、MYC的表达情况，这将有助于判断患者预后并选择治疗方案。高级别Ｂ细胞淋巴瘤伴ＭＹＣ和BCL２和（或）BCL６基因易位，其遗传学特征为同时存在ＭＹＣ和BCL２或BCL６基因重排（双打击），或同时存在ＭＹＣ、BCL２和BCL６基因重排（三打击）；双表达弥漫大B细胞淋巴瘤指MYC和BCL２的免疫组织化学表达阳性（MYC蛋白表达＞40％，BCL２蛋白表达＞50％）；两者均提示预后不良。２.预后指标国际预后指数（IPI）。IPI是弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的经典评价系统，年龄调整的aaIPI适合≤60岁的患者。IPI和aaIPI中的每个危险因素计为１分（表９、10）。利妥昔单抗时代形成的修正的IPI（ＲIPI）被认为能够更好地预测患者预后，其危险因素包括年龄＞60岁、晚期疾病（Ⅲ～Ⅳ期）、结外侵犯＞１个部位、LDH水平＞正常值和美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）≥２分，每个危险因素均为１分，ＲIPI０分为预后非常好组；ＲIPI １-２分为预后好组；ＲIPI３-５分为预后差组。另外，在IPI基础上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCNIPI，能更准确地预测患者预后［低危组（０-１分），低中危组（２-３分），中高危组（４-５分），高危组（≥６分）］（表 11）３.治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗模式是以内科治疗为主的综合治疗。内科治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，应综合考虑患者年龄、临床分期、病理类型、分子遗传学特征和IPI评分来制定治疗方案。（１）一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的初始治疗应根据患者的年龄、身体状况、临床分期、病理类型、分子遗传学特征等采取个体化治疗策略。如果有合适的临床试验，则建议患者参加。对于肿瘤负荷较高的患者，建议采取预防措施，如在正式治疗开始前给予泼尼松±长春新碱作为前期治疗，以避免发生肿瘤溶解综合征。此外，应尽量避免由于骨髓抑制引起的治疗药物剂量减低。对于以治愈为目的或年龄＞60岁的患者可以预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子以尽可能避免发热性中性粒细胞减少症的发生。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子每个化疗周期仅需应用１次就可以有效预防化疗导致的中性粒细胞减少症的发生。①Ⅰ-Ⅱ期弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗：对于Ⅰ-Ⅱ期无大肿块（肿块最大径＜7.5ｃｍ）的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，若IPI评分为０分，可选择４个周期ＲCHOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）序贯２个周期利妥昔单抗治疗，或４-６个周期ＲCHOP14方案±ISRT；对于IPI评分≥１分的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，可选择３个周期ＲCHOP方案＋ISRT，或６个周期Ｒ-CHOP方案±ISRT。对于Ⅰ-Ⅱ期弥漫大B细胞淋巴瘤伴有大肿块（肿块最大径≥7.5cm）的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，可选择６个周期ＲCHOP方案±ISRT。②Ⅲ～Ⅳ期弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗：对于Ⅲ～Ⅳ期弥漫大B细胞淋巴瘤患者推荐ＲCHOP方案治疗，如有合适的临床试验，建议患者参加。ＲCHOP方案治疗２-４个周期后全面复查以重新分期并确认疗效，如果治疗无效，建议再次活检，并参考复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗方案；如果治疗有效（疗效评价为CR或PR），则继续ＲCHOP方案化疗至６个周期。③特殊类型弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗：对于体力状况较差或年龄＞80岁的Ⅰ～Ⅱ期弥漫大B细胞淋巴瘤患者，可选择ＲminiCHOP方案［利妥昔单抗＋减低剂量的CHOP方案（剂量减低为标准剂量的1/2～1/3）］或ＲCEPP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托泊苷＋强的松＋丙卡巴嗪）、ＲCDOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋脂质体阿霉素＋长春新碱＋强的松）或ＲGCVP方案（利妥昔单抗＋吉西他滨＋环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）等治疗。体力状态欠佳且肿瘤负荷高的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，可以在化疗开始前给予低剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以预防肿瘤溶解综合征的发生。乙型肝炎病毒感染者应密切监测外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并给予抗乙型肝炎病毒治疗。左心室功能不全的患者初始治疗可选择ＤＡ EPOCHＲ方案（剂量调整的依托泊苷＋强的松＋长春新碱＋环磷酰胺＋表柔霉素）、ＲCDOP方案、ＲCEPP方案、ＲCEOP方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋强的松）或ＲGCVP方案。对于伴有CNS受侵的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，若为脑实质受侵，需加用静脉高剂量甲氨蝶呤（≥３g／ｍ２，静脉滴注）；若为脑膜受侵，需鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在ＲCHOP方案化疗的基础上加用３～3.5ｇ／m2的甲氨蝶呤（静脉滴注），或在ＲＣＨＯＰ＋甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射后采用静脉滴注甲氨蝶呤作为巩固治疗。对于CNS受侵风险高的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，如CNSIPI高危［伴有４-６个 CNS受侵的危险因素：年龄＞60岁、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOP PS＞１分、结外病变＞１个、肾或肾上腺受累］、HIV相关淋巴瘤、伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别Ｂ细胞淋巴瘤、原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤、原发皮肤弥漫大B细胞淋巴瘤腿型、IE期乳腺弥漫大B细胞淋巴瘤等，应进行CNS预防治疗。预防治疗的方法存在争议，可在全身治疗中或治疗后采用鞘内注射４～８次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治疗过程中或一线治疗结束后静脉滴注３～3.5ｇ／ｍ２甲氨蝶呤２～４个周期进行预防性治疗。原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者，即使分期为Ⅰ期，CNS和对侧睾丸复发风险也同样较高，因此，对于原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤患者，在完成一线治疗后，推荐使用甲氨蝶呤以及对侧睾丸放疗（25～30Ｇｙ）分别预防CNS和对侧睾丸复发。原发纵隔大Ｂ细胞淋巴瘤的最佳一线治疗尚存在争议，可选择的治疗方案包括DAEPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或ＲCHOP方案续贯ＲICE方案（利妥昔单抗＋异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊苷）±ISRT等。治疗后残余纵隔肿块常见，推荐化疗结束时采用PET-CT进行评估。伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别Ｂ细胞淋巴瘤常伴有不良预后指标，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI评分等。高级别Ｂ细胞淋巴瘤无推荐的标准一线治疗方案，首选推荐参加合适的临床试验，也可采用强化治疗方案，如DAEPOCH-R方案、ＲHyperCVAD方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋阿霉素＋地塞米松与利妥昔单抗＋高剂量甲氨蝶呤＋阿糖胞苷交替使用）和ＲCODOXＭ/RIVAC方案（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋长春新碱＋多柔比星联合甲氨蝶呤与异环磷酰胺＋依托泊苷＋阿糖胞苷交替使用）方案，但是需要考虑药物不良反应，评估患者的体能评分和合并症。高级别Ｂ细胞淋巴瘤患者CNS复发和受侵风险较高，推荐进行CNS预防性治疗。原发CNS的弥漫大B细胞淋巴瘤患者推荐利妥昔单抗＋高剂量甲氨蝶呤（≥3.5ｇ／m2）为基础的联合方案治疗，可以联合利妥昔单抗＋高剂量阿糖胞苷＋替莫唑胺等，不能耐受高剂量甲氨蝶呤的患者可选用其他方案化疗。对于化疗达CR的年轻患者，进行减量的全脑放疗或ASCT，老年患者可不行全脑放疗；未达CR的患者则行高剂量阿糖胞苷±依托泊苷、全脑放疗或最佳支持治疗。（２）复发或难治性患者的治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤根据是否符合移植条件进行分层治疗，可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物或个体化治疗方案。如果患者具备移植条件且达到了CR或PR，则行造血干细胞移植；如果患者不具备移植条件或治疗后仍为疾病稳定(SD）或疾病进展（PＤ），则行最佳支持治疗。在任何情况下，如果条件允许，推荐进入临床试验。① 符合移植条件的弥漫大B细胞淋巴瘤患者：如果患者符合移植条件，则先进行二线治疗，方案包括DHAP±Ｒ（利妥昔单抗）方案、DHAX（地塞米松＋阿糖胞苷＋奥沙利铂）±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、ICE±Ｒ方案、ESHAP±Ｒ方案、Gemox（吉西他滨＋奥沙利铂）±Ｒ方案、MINE±Ｒ方案等。若达ＣＲ，可选择ASCT±ISRT或参加合适的临床试验，如果患者有接受异基因造血干细胞移植（alloSCT）的适应证，可行alloSCT。若为PR，则可选择抗CD19嵌合抗原受体Ｔ细胞（CARＴ）治疗，或ASCT±ISRT，或参加临床试验，如果患者有接受alloSCT的适应证，可行alloSCT。若为SD或PD，则可选择抗CD19 CAR-T治疗，或参加合适的临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。基于ZUMA１研究和JULIET研究，美国FDA分别于2017年10月20日和2018年5月１日批准了Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta)和Tisagenlecleucel (Kymriah） 用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤和高级别Ｂ细胞淋巴瘤。基于TRANSCEND研究，FDA于2021年３月26日批准了Lisocabtagene Maraleucel (JunoTherapeutics）用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性大Ｂ细胞淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤转化的弥漫大B细胞淋巴瘤）。NMPA于2021年６月11日批准益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）上市，用于二线或以上系统治疗后复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。②不符合移植条件的弥漫大B细胞淋巴瘤患者：若患者不符合移植条件，则可选择参加合适的临床试验，或二线治疗，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。不符合移植条件的患者经过治疗后疗效评价如为CR，进入临床随访期；如疗效为PR、SD或PD，且既往未使用过CD19 CAR-T治疗，可选择抗CD19 CAR-T治疗，或参加临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。二线治疗方案包括Gemox±Ｒ方案、CEPP±Ｒ方案、CEOP（环磷酰胺＋依托泊苷＋长春新碱＋强的松）±Ｒ方案、DAEPOCH±Ｒ方案、GDP±Ｒ方案、吉西他滨＋长春瑞滨±Ｒ方案、利妥昔单抗方案。特殊情况下可选择的治疗包括：维布妥昔单抗（适用于CD30阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤）、苯达莫司汀±利妥昔单抗、伊布替尼（适用于non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤），来那度胺±利妥昔单抗（适用于non-GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤）等。另外，基于GO29365研究，Polatuzumab Vedotin于2019年６月10日获FDA批准上市，适应证为与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过２次治疗的复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。但Polatuzumab Vedotin目前尚未在中国上市。４. 弥漫大B细胞淋巴瘤患者的随访若患者治疗结束后疗效评价为CR，则进入随访阶段，此后２年内每３个月复查１次，第３～５年每６个月复查１次，５年后每年复查１次，终身随访当临床出现可疑复发征象时应立即检查，对于新出现的病灶应尽量进行活检，明确病理诊断。为了解决利妥昔单抗的可及性问题，近年来生物类似药的研发成为药物研发的一个热点。中国已经上市了２个利妥昔单抗（商品名：美罗华）的生物类似药，药物临床研究结果显示，在药代动力学、临床疗效、安全性和免疫原性等方面，生物类似药与原研药物高度相似，临床上可替代使用。文献来源中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.中国淋巴瘤治疗指南(2021年版)[J].中华肿瘤杂志,2021,43(7):707-735.您对以下问题可能也会感兴趣：1.套细胞淋巴瘤，您的问题的答案都在这里；2.套细胞淋巴瘤有何临床特征？3.套细胞淋巴瘤治疗方案如何选择？4.套细胞淋巴如瘤何进行维持治疗？5.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？6.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？7.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？8.什么是多形性变异型和母细胞变异型套细淋巴瘤？9.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？10.套细胞淋巴瘤的特点与治疗策略;11.奥布替尼，慢性淋巴细胞白血病的新选择;12.什么是高级别B细胞淋巴瘤？13.什么是GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤?14.什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？15.恶性淋巴瘤科普知识有哪些？16.恶性淋巴瘤到底有多“恶”？17.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意义？ 18.来那度胺的应用； 19.来那度胺的不良反应及处理； 20.硼替佐米的应用及新进展； 21.硼替佐米治疗不良反应及处理； 22.连云港市血液病特药申请流程.

弥漫大B淋巴瘤是所有非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，依照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类淋巴瘤部分（2017年修订版），根据细胞起源的不同将弥漫大B淋巴瘤分为3类，即GCB淋巴瘤(germinal center B-cell-like lymphoma,GCB)，也就是生发中心来源的淋巴瘤，non-GCB淋巴瘤，即非生发中心来源的淋巴瘤，包括活化B细胞淋巴瘤(activated B-cell-like lymphoma ,ABC lymphoma)和第三型弥漫大B细胞淋巴瘤（Type 3 DLBCL）。就是根据上述这张DNA微阵列图谱（基因表达模式），弥漫大B细胞淋巴瘤分为GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤，如果看不懂的话，把它“翻译”为下面这张图会有助于理解：目前国内外通常采用 Han’s 分型进行分类，分为GCB型及nonGCB型，其中GCB型的免疫组化表现为：（１）CD10（＋）、不论BCL6和MUM1表达如何；（２）CD10（-）、BCL6(＋）、MUM1（-）， 其他情况均为nonGCB型。具体如下图： 一般来说，non-GCB淋巴瘤比GCB淋巴瘤预后要差一些，对于体能状况较好的non-GCB淋巴瘤患者，加用来那度胺或BTK抑制剂，有助于提高疗效。本文主要参照《中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）》您对以下话题可能也会感兴趣：1.奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（2021年版）；2.奥妥珠单抗（佳罗华）纳入医保目录；3.奥妥珠单抗如何预防输液反应？输液反应如何处理？ 4.什么是高级别B细胞淋巴瘤？5.什么是GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤?6.什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？7.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意义？8.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗指南（2021年版）；9.弥漫大B细胞淋巴瘤，如何提高治愈率？10.来那度胺的应用； 11.恶性淋巴瘤科普知识有哪些？12.塞利尼索（Selinexor）在中国大陆上市；13.套细胞淋巴瘤，您的问题的答案都在这里；14.套细胞淋巴瘤有何临床特征？15.套细胞淋巴瘤治疗方案如何选择？16.套细胞淋巴如瘤何进行维持治疗？17.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？18.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？19.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？20.什么是多形性变异型和母细胞变异型套细淋巴瘤？21.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？22.套细胞淋巴瘤的特点与治疗策略;23.奥布替尼，慢性淋巴细胞白血病的新选择;24来那度胺的不良反应及处理；25.硼替佐米的应用及新进展；26.硼替佐米治疗不良反应及处理；27.连云港市血液病特药申请流程.

大家都知道，“双打击”淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一个特殊亚型，但是什么样的淋巴瘤才是真正的“双打击型淋巴瘤(double hit lymphoma DHL)”？它的治疗和预后有何不同？在此本人结合目前的最新进展及连云港市第二人民医院近年来的诊治经验，逐一解答。双打击型淋巴瘤是指淋巴瘤细胞具有C-MYC基因扩增或易位，同时伴BCL-2基因扩增或易位和/或BCL6基因扩增或易位其中两种基因异常；另有部分弥漫大B淋巴瘤细胞同时具有C-MYC基因、BCL-2基因及BCL-6基因三种异常，称为“三打击型淋巴瘤(triple hit lymphoma THL)”淋巴瘤。在NCCN 指南（2016年第1版）中，定义双打击或三打击型淋巴瘤为：由染色体或FISH技术检测淋巴瘤细胞有C-MYC基因易位，同时伴BCL-2基因易位或/和BCL6基因易位。需要提醒的是：C-MYC、BCL-2、BCL-6三种基因在正常细胞上都有表达，所以免疫组织化学检查细胞为C-MYC、BCL-2、BCL-6阳性不能据此诊断为淋巴瘤，更不能诊断为双打击或三打击淋巴瘤。淋巴瘤细胞上BCL2、BCL6蛋白高表达者预后也不太好，但不如双打击或三打击淋巴瘤差。大家都知道，“双打击”淋巴瘤是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一个特殊亚型，但是什么样的淋巴瘤才是真正的“双打击型淋巴瘤(double hit lymphoma DHL)”？它的治疗和预后有何不同？在此本人结合目前的最新进展及连云港市第二人民医院近年来的诊治经验，逐一解答。双打击型淋巴瘤是指淋巴瘤细胞具有C-MYC基因扩增或易位，同时伴BCL-2基因扩增或易位和/或BCL6基因扩增或易位其中两种基因异常；另有部分弥漫大B淋巴瘤细胞同时具有C-MYC基因、BCL-2基因及BCL-6基因三种异常，称为“三打击型淋巴瘤(triple hit lymphoma THL)”淋巴瘤。在NCCN 指南（2016年第1版）中，定义双打击或三打击型淋巴瘤为：由染色体或FISH技术检测淋巴瘤细胞有C-MYC基因易位，同时伴BCL-2基因易位或/和BCL6基因易位。需要提醒的是：C-MYC、BCL-2、BCL-6三种基因在正常细胞上都有表达，所以免疫组织化学检查细胞为C-MYC、BCL-2、BCL-6阳性不能据此诊断为淋巴瘤，更不能诊断为双打击或三打击淋巴瘤。淋巴瘤细胞上BCL2、BCL6蛋白高表达者预后也不太好，但不如双打击或三打击淋巴瘤差。另外“双打击淋巴瘤”要和“双表达”淋巴瘤相鉴别，前者是从FISH基因水平检出MYC与BCL2/6基因易位，后者是从免疫组化检出MYC/BCL2抗原。双打击淋巴瘤绝大部分来自于生发中心来源（GCB亚型），而双表达淋巴瘤多来自于ABC亚型，因此，其细胞来源是有明显区别的。双打击淋巴瘤患者多是年龄较大，多晚期，分化指数高，常见结外侵犯，缺乏有效的标准治疗方案，疗效一般较差。临床工作中，双打击淋巴瘤在其中占5%~6%左右，如果患者同时Ki67水平较高、c-MYC表达阳性、进展较快，则DHL淋巴瘤的可能性大。临床医生可以通过MYC、BCL-2及BCL-6基因重排的检测来进行诊断。那么如何制定双打击淋巴瘤治疗策略？对于DHL患者，一般需要强化治疗，然而对于老年患者的一般情况而言，可能又难以耐受，因此此类患者是我们临床治疗上难度较大的一组患者。对于70岁以上的老年患者，DA-EPOCH方案要慎重，应用R-miniCHOP、R-CHOP或者减量的R-CHOP方案联合鞘内注射仍是治疗的首选方案。对于初诊青壮年双打击淋巴瘤患者，NCCN指南仍然推荐进行Clinical Trial作为首选，此外也推荐了几个强化治疗方案，包括DA-EPOCH方案、Hyper-CVAD以及CODOX-M/IVAC方案。关于R2-DA-EPOCH方案，仅看到来自美国的小样本临床研究，例如美国MD安德森癌症中心的一项关于R-DA-EPOCH方案联合来那度胺治疗DHL的I期临床试验，取得了较好的疗效，1年的总体生存率超过了90%。目前正在进行II期临床试验。另外，很多中心开始探索EPOCH方案联合大剂量MTX治疗DHL，但MTX的剂量和用法仍有争议。从连云港市第二人民医院近年来经验来看，R-DA-EPOCH方案联合MTX鞘内注射中枢预防是一个可行的方案，疗效及毒副作用均可接受。您对以下话题可能也会感兴趣：1.奥妥珠单抗临床用药指导原则中国专家共识（2021年版）；2.奥妥珠单抗（佳罗华）纳入医保目录；3.奥妥珠单抗如何预防输液反应？输液反应如何处理？4.什么是高级别B细胞淋巴瘤？5.什么是GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤?6.什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？7.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意义？8.弥漫大B细胞淋巴瘤治疗指南（2021年版）；9.弥漫大B细胞淋巴瘤，如何提高治愈率？10.来那度胺的应用；11.恶性淋巴瘤科普知识有哪些？12.塞利尼索（Selinexor）在中国大陆上市；13.套细胞淋巴瘤，您的问题的答案都在这里；14.套细胞淋巴瘤有何临床特征？15.套细胞淋巴瘤治疗方案如何选择？16.套细胞淋巴如瘤何进行维持治疗？17.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？18.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？19.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？20.什么是多形性变异型和母细胞变异型套细淋巴瘤？21.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？22.套细胞淋巴瘤的特点与治疗策略;23.奥布替尼，慢性淋巴细胞白血病的新选择;24来那度胺的不良反应及处理；25.硼替佐米的应用及新进展；26.硼替佐米治疗不良反应及处理；27.连云港市血液病特药申请流程.

缺铁性贫血治疗主要是去除病因.其次才是补铁治疗,口服补铁是临床上常用的方法.口服补铁,优点是比较安全,方便。但缺点同样明显，如严重的胃肠道不适，服药时间过于漫长。关于口服铁剂到底什么时间服药，饭前，还是饭后。笔者认为主要根据患者情况来决定。如患者无明显胃肠道反应，可予饭前服药，优点是避免食物对铁的影响，铁吸收好；缺点是胃肠道反应比饭后服药严重些；如果患者不能耐受铁剂对胃肠道刺激，可考虑饭后服药，优点是胃肠道反应小，缺点是食物中的磷酸盐，草酸盐等影响铁的吸收。一般补充铁剂治疗后2周左右可见血红蛋白升高,待血红蛋白升至正常后仍需继续补充铁剂3-6个月,以补充体内贮存铁.如果患者因难以执行,待血红蛋白升至正常后,可予患者复查血清铁蛋白,如果患者体内血清铁蛋白大于50mg/L，访可考虑停药。

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。近年来随着研究的深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟。那么套细胞淋巴瘤有何特征？预后如何？有哪些新的治疗手段？在此本人结合近年国内外最新进展及连云港二院多年来的诊治经验，逐一详细解答。1.套细胞淋巴瘤有何临床特征？套细胞淋巴瘤发病率不是很高，仅占非霍奇金淋巴瘤的6%。套细胞淋巴瘤在临床上特征主要它是一个老年患者为主的疾病，中位发病年龄在65岁以上，它的男女比例是2~3:1的比例。套细胞淋巴瘤在临床上、病理上、遗传学上都有它自己的特征，WHO分型中是B细胞淋巴瘤当中的一个独立的亚型，套细胞淋巴瘤还兼有侵袭性淋巴瘤的生物学特征以及惰性淋巴瘤的不可治愈性。套细胞淋巴瘤更大的特征是以淋巴结肿大为主要表现，90%的病人都表现为淋巴结的肿大，还有结外病变，结外病变主要包括累及骨髓、外周血、脾脏、胃肠道以及中枢神经系统，大部分患者临床就诊的时候分期都比较晚，一般初诊时Ⅲ、Ⅳ期的患者达到了80%。在病理上套细胞淋巴瘤也有特征：属于小B细胞淋巴瘤范畴，在病理上包括经典型和变异型；变异型当中又包括了四个亚型，这四个亚型当中有一个母细胞变异型。这个母细胞变异型与套细胞淋巴瘤的预后有着密切的相关性，因此我们在治疗套细胞淋巴瘤的时候要注意它的母细胞变异型的比例。在遗传学上也有它的特征，如90%以上的病人会伴有11和14号染色体的易位，这个易位导致了11号染色体上CyclinD1的高表达，一方面是套细胞淋巴瘤诊断与其他小B细胞淋巴瘤的鉴别要点，另一方面也是套细胞淋巴瘤的发病机制，同时也是它治疗的一个靶点。2.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？诊断了套细胞淋巴瘤之后,套细胞淋巴瘤治疗之前，我们就要明白哪些因素影响套细胞淋巴瘤的预后，并对套细胞淋巴瘤的预后进行评估，从而选择、决定下一步治疗方案。依据国际淋巴瘤的IPI评分指数，目前结合套细胞淋巴瘤的特征，形成了套细胞淋巴瘤自己的预后评估体系称为MIPI，重点包括四个因素：年龄、体能状态、乳酸脱氢酶外周血白细胞计数。依据这四项指标改变程度的不同，所积的分不同，将套细胞淋巴瘤分为三个不同的危险组：低危、中危和高危。三个危险组当中，高危组总生存小于三年，因此这个评分系统很适合套细胞淋巴瘤的预后的评估。随着分子病理的进展，套细胞淋巴瘤的预后评估体系又有了新的进展，形成了生物指标的预后评估体系。这些生物指标包括： Ki67指数、基因突变，比如Tp53基因的突变，还有17号染色体的缺失等。结合这些生物指标，给套细胞淋巴瘤患者一个全面的评估，从而利于进一步分层治疗/个体化治疗方案的选择。3.套细胞淋巴瘤的治疗方案如何选择？在套细胞淋巴瘤的治疗前我们要高度注意一个问题，那就是对惰性套细胞淋巴瘤的判断。惰性套细胞淋巴瘤与经典型套细胞淋巴瘤的治疗是完全不同的，这一部分惰性的套细胞淋巴瘤有一部分病人是可以观察等待的。经典型套细胞淋巴瘤的治疗主要是依据年龄、是否有并发症、是否适合高强度治疗来进行分层治疗。对于年龄≤65岁或一般状况较好，应选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，联合利妥昔单抗（R）治疗可进一步获益。也可选用HyperCVAD/MA方案，但不良反应较明显，对年龄较大患者应慎重选择并加强支持治疗；而对于年龄>65岁或一般状况较差则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗，联合利妥昔单抗化疗可提高患者长期生存率。其中VR-CAP、B-R和CHOP-R是较常用的方案，本院临床研究表明B-R方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）优于R-CHOP方案，且不良反应较小。4.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？惰性套细胞淋巴瘤有哪些特点？我们都知道惰性套细胞淋巴瘤与经典型套细胞淋巴瘤的治疗是完全不同的，这一部分惰性的套细胞淋巴瘤有一部分病人是可以观察等待。那么惰性套细胞淋巴瘤有哪些特点？首先惰性套细胞淋巴瘤以白血病的形式来表现，多表现为白细胞增高，其次以脾大为主要表现，而淋巴结没有增大；同时惰性套细胞淋巴瘤多不伴有染色体的异常，一般无Tp53基因的缺失或突变；同时它多伴有免疫球蛋白重链基因的重排，另外Ki67是低增殖的，一般小于30%甚至小于10%，同时SOX11是不表达，具有这样一些特征的套细胞淋巴瘤一般可认为是“惰性”的套细胞淋巴瘤。临床上我们鉴别了惰性的套细胞淋巴瘤，其他的就是侵袭性套淋巴瘤，也叫经典的套细胞淋巴瘤。5.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？套细胞淋巴瘤分层治疗主要是依据年龄、是否有并发症、能否耐受高强度治疗而分为两组。第一组病人是年龄小于65岁，没有并发症，可以耐受高强度治疗，也就是年轻、体能状况良好的患者，一线选择包括联合CD20单克隆抗体、含有大剂量阿糖胞苷增强方案。那么老年套细胞淋巴瘤患者如何进行分层治疗？对于年龄大于65岁、含有并发症、不能够耐受高强度治疗的这一部分病人，他们的治疗是怎样选择？这一部分的治疗首先是联合CD20单抗，那么化疗方案是几个方案当中进行比较，看哪一个方案更加优选。首先是RCHOP方案对比RFC方案：RFC的方案当中氟达拉滨是嘌呤类似物，它用于小B细胞淋巴瘤的治疗获得了很好的疗效。但治疗的结果，四年随访是RCHOP方案优于了RFC方案。近年来新药苯达莫司汀应用于临床，主要也是应用于小B细胞淋巴瘤的治疗，其中包括套细胞淋巴瘤的治疗。苯达莫司汀它是兼顾有烷化剂和嘌呤类似物双重作用的药物，其副作用很小，所以目前针对老年的病人BR方案是一线的首选方案。6.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？套细胞淋巴瘤的双靶向治疗包括VR-CAP方案(用硼替佐米替代RCHOP方案中的长春新碱)，R2方案(来那度胺联合利妥昔单抗)。2015年在新英格兰杂志上发表了一个研究，也就是应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，联合RCAP方案，形成了一个VR-CAP方案，对比RCHOP方案的临床研究。这个临床研究当中，VR-CAP方案当中的话，用硼替佐米替代了RCHOP方案当中的长春新碱，目的是减少它的神经毒性。VR-CAP方案对比RCHOP方案，通过随访了40多个月的情况，无论是在CR率上、总体反应率上、中位的不治疗时间上、中位的反应持续时间上，以及PFS、OS上，联合硼替佐米的VR-CAP方案都明显的优于RCHOP方案。同时它的副作用又没有明显增加。因此对那些不适合移植的这部分病人，VR-CAP方案是目前的一个首选的治疗方案。双靶向联合治疗，除了VR-CAP方案，应用来那度胺联合利妥昔单抗，均为靶向药物，不应用化疗药物，形成的叫R2方案。应用这个方案用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤也同样取得了很好的疗效，总体反应率达到了90%以上。如今BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼广泛应用于套细胞淋巴瘤的治疗（均已纳入医保目录），在复发难治的套细胞淋巴瘤上取得了比较好的疗效。在此基础上又应用了伊布替尼联合利妥昔单抗双靶向治疗，双靶点来治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，总体反应率达88%，CR率44%这样良好的疗效。套细胞淋巴瘤所需关键药物申请流程及价格：您对以下问题可能也会感兴趣：1.套细胞淋巴瘤，您的问题的答案都在这里；2.套细胞淋巴瘤有何临床特征？3.套细胞淋巴瘤治疗方案如何选择？4.套细胞淋巴如瘤何进行维持治疗？5.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？6.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？7.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？8.什么是多形性变异型和母细胞变异型套细淋巴瘤？9.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？10.套细胞淋巴瘤的特点与治疗策略;11.奥布替尼，慢性淋巴细胞白血病的新选择;12.什么是高级别B细胞淋巴瘤？13.什么是GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤?14.什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？15.恶性淋巴瘤科普知识有哪些？16.恶性淋巴瘤到底有多“恶”？17.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意义？ 18.来那度胺的应用； 19.来那度胺的不良反应及处理； 20.硼替佐米的应用及新进展； 21.硼替佐米治疗不良反应及处理； 22.连云港市血液病特药申请流程.

大家都知道惰性套细胞淋巴瘤与经典型套细胞淋巴瘤的治疗策略是完全不同的，这一部分惰性的套细胞淋巴瘤有一部分病人是可以仅给予观察等待而不是即刻治疗。那么惰性套细胞淋巴瘤有哪些特点？如何与经典的套细胞淋巴瘤（即侵袭性套细胞淋巴瘤）相鉴别？所谓惰性套细胞淋巴瘤，也称为“白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤”，多以慢性淋巴细胞白血病的形式来表现，可以从以下三方面综合判断：1.临床特征：惰性起病（起病或进展缓慢），多表现在白细胞增高，以脾大为主要表现，而淋巴结没有增大；2.生物学特点：染色体多为非复杂核型、伴IGHV突变，但无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11， Ki67小于10%，病理表现非母细胞形态；3.代谢学特征：PET-CT SUV值小于6，乳酸脱氢酶（LDH）不增高。临床上我们鉴别了惰性的套细胞淋巴瘤，其他的就是侵袭性套淋巴瘤，也称为经典的套细胞淋巴瘤。您对以下问题可能也会感兴趣：1.套细胞淋巴瘤，您的问题的答案都在这里；2.套细胞淋巴瘤有何临床特征？3.套细胞淋巴瘤治疗方案如何选择？4.套细胞淋巴如瘤何进行维持治疗？5.如何对套细胞淋巴瘤进行评估？6.套细胞淋巴瘤如何进行分层治疗？7.什么叫套细胞淋巴瘤的双靶向治疗？8.什么是多形性变异型和母细胞变异型套细淋巴瘤？9.什么叫惰性套细胞淋巴瘤？10.套细胞淋巴瘤的特点与治疗策略;11.奥布替尼，慢性淋巴细胞白血病的新选择;12.什么是高级别B细胞淋巴瘤？13.什么是GCB淋巴瘤与non-GCB淋巴瘤?14.什么是“双打击”和“三打击”淋巴瘤？15.恶性淋巴瘤科普知识有哪些？16.恶性淋巴瘤到底有多“恶”？17.C-myc是什么？C-myc在淋巴瘤中有何意义？ 18.来那度胺的应用； 19.来那度胺的不良反应及处理； 20.硼替佐米的应用及新进展； 21.硼替佐米治疗不良反应及处理； 22.连云港市血液病特药申请流程.