建磊磊医生的科普号

目标：自身抗体阴性的类风湿关节炎（RA）与自身抗体阳性的RA在临床方面有所不同，可能是由发病机制差异所决定的。目前，适应性免疫反应在自身抗体阴性RA中的作用尚不清楚。该研究旨在探究参与自身抗体阳性和阴性慢性关节炎发病的滑膜和血清B淋巴细胞免疫表型。方法：从131例患者进行超声引导下滑膜活检：43例自身抗体阳性RA，35例自身抗体阴性RA，25例多关节型银屑病关节炎（PsA），28例少关节PsA。对上述样本进行组织学炎症程度、B淋巴细胞浸润程度和不同致病类型（淋巴-髓系、髓系、寡免疫）的表型分析。结果：无论临床诊断和疾病亚型如何，自身抗体阳性RA和自身抗体阴性RA在滑膜炎评分和CD68+巨噬细胞亚层浸润均具有可比性。相比之下，自身抗体阴性RA中B淋巴细胞浸润程度和淋巴-髓系滑膜炎的发生率低于自身抗体阳性RA（分别平均[SD]1.8[1]vs2.4[0.6]，p=0.03和38.2%vs62.9%，p=0.07），而与多关节型PsA相似。少关节型PsA的B细胞浸润最少。血清CXCL13与淋巴-髓系滑膜炎相关，且遵循类似的梯度，自身抗体阳性RA血清CXCL13水平最高，RA和多关节PsA居中，少关节PsA血清CXCL13水平较低。结论：自体抗体阴性RA的滑膜和血清免疫表型提示B淋巴细胞参与的致病机制不同于自体抗体阳性RA，与多关节型PsA更接近。慢性炎症性关节炎临床诊断外的病理生理分层可促进制定个性化的治疗策略。Objectives: Autoantibody-negativerheumatoidarthritis(RA)differsfromautoantibody-positiveRAinseveralclinicalaspects,possiblyunderpinnedbypathogeneticdifferences.Atpresent,theroleofadaptiveimmuneresponsesinautoantibody-negativeRAremainsunclear.Here,weinvestigatedthesynovialandserumimmunophenotypeindicativeofB-lymphocyteinvolvementacrossthespectrumofautoantibody-positiveand-negativechronicarthritides.Methods: Ultrasound-guidedsynovialbiopsieswereretrievedfrom131patients:43autoantibody-positiveRA,35autoantibody-negativeRA,25polyarticularpsoriaticarthritis(PsA),28oligoarticularPsA.Sampleswereanalysedforthedegreeofhistologicalinflammation,B-lymphocyteinfiltrationandthedistributionofdifferentpathotypes(lympho-myeloid,myeloid,pauci-immune).SerumlevelsoftheB-cellchemoattractantCXCL13werecomparedamonggroups.Results: SynovitisscoresandCD68+subliningmacrophageinfiltrationwerecomparableirrespectiveofclinicaldiagnosisanddiseasesubtype.Incontrast,thedegreeofB-lymphocyteinfiltrationandthefrequencyoflympho-myeloidsynovitisinautoantibody-negativeRAwerelowerthanthoseofautoantibody-positiveRA(mean[SD]1.8[1]vs2.4[0.6],p = 0.03and38.2%vs62.9%,p = 0.07,respectively),andsimilartopolyarticularPsA.OligoarticularPsAhadthelowestB-cellscores.SerumCXCL13wasassociatedwithlympho-myeloidsynovitisandfollowedasimilargradient,withthehighestlevelsinautoantibody-positiveRA,intermediateandcomparablelevelsinautoantibody-negativeRAandpolyarticularPsA,andlowlevelsinoligoarticularPsA.Conclusions: ThesynovialandserumimmunophenotypeindicativeofB-lymphocyteinvolvementinautoantibody-negativeRAdiffersfromautoantibody-positiveRAandmorecloselyresemblesthatobservedinpolyarticularPsA.Thepathobiologicalstratificationofchronicinflammatoryarthritidesbeyondclinicaldiagnosismayfuelpersonalisedtreatmentstrategies.引自：DeStefanoL,BugattiS,MazzucchelliI,RossiS,XoxiB,BozzallaCassioneE,LuvaroT,MontecuccoC,ManzoA.SynovialandserumB-cellsignatureofautoantibody-negativerheumatoidarthritisversusautoantibody-positiverheumatoidarthritisandpsoriaticarthritis.Rheumatology(Oxford).2023Jul22:kead378.doi:10.1093/rheumatology/kead378.Epubaheadofprint.PMID:37481716.

原文见:NepalD,PutmanM.Phase2TrialofPeresolimabforAdultswithRheumatoidArthritis.NEnglJMed.2023Jul27;389(4):378-379.doi:10.1056/NEJMc2307020.PMID:37494492.

目的：携带NOD2风险等位基因的克罗恩病（CD）患者的单核细胞的肠道募集可能会反复引起致病性巨噬细胞的募集。研究发现NOD2可能会抑制单核细胞的分化。设计：通过使用无菌小鼠、混合骨髓嵌合体和产生巨噬细胞和单核细胞来源的树突状细胞（mo-DC）的共培养体系检测单核细胞的命运。结果：研究观察到Nod2缺陷小鼠结肠中单核细胞的数量相似，mo-DCs数下降。这种下降与Nod2缺乏症引起的肠道微生物群的变化和生态失调无关。同样，在Nod2缺陷的混合骨髓（BM）嵌合体中，mo-DCs库的重建也很差。药物抑制剂的使用显示，在单核细胞来源的细胞发育过程中，NOD2的激活主要以TNF-α依赖的方式抑制mTOR介导的巨噬细胞分化。TNFα依赖的胞壁酰二肽（MDP）反应证实了上述研究结果，当表达CD14的血细胞携带NOD2的移码突变时，该反应会特异性丢失。结论：NOD2通过一个前馈循环负调控巨噬细胞的发育过程，可用于CD对抗TNF治疗的耐药性。Objective: ItisbelievedthatintestinalrecruitmentofmonocytesfromCrohnsDisease(CD)patientswhocarryNOD2riskallelesmayrepeatedlygiverisetorecruitmentofpathogenicmacrophages.WeinvestigatedanalternativepossibilitythatNOD2mayratherinhibittheirdifferentiationfromintravasatingmonocytes.Design: Themonocytefatedecisionwasexaminedbyusinggerm-freemice,mixedbonemarrowchimerasandaculturesystemyieldingmacrophagesandmonocyte-deriveddendriticcells(mo-DCs).Results: Weobservedadecreaseinthefrequencyofmo-DCsinthecolonof Nod2-deficientmice,despiteasimilarabundanceofmonocytes.ThisdecreasewasindependentofthechangesinthegutmicrobiotaanddysbiosiscausedbyNod2deficiency.Similarly,thepoolofmo-DCswaspoorlyreconstitutedina Nod2-deficientmixedbonemarrow(BM)chimera.TheuseofpharmacologicalinhibitorsrevealedthatactivationofNOD2duringmonocyte-derivedcelldevelopment,dominantlyinhibitsmTOR-mediatedmacrophagedifferentiationinaTNFα-dependentmanner.TheseobservationsweresupportedbytheidentificationofaTNFα-dependentresponsetomuramyldipeptide(MDP)thatisspecificallylostwhenCD14-expressingbloodcellsbearaframeshiftmutationinNOD2.Conclusion: NOD2negativelyregulatesamacrophagedevelopmentalprogramthroughafeed-forwardloopthatcouldbeexploitedforovercomingresistancetoanti-TNFtherapyinCD.引自：ChauvinC,Alvarez-SimonD,RadulovicK,BoulardO,LaineW,DelacreM,WaldschmittN,SeguraE,KluzaJ,ChamaillardM,PoulinLF.NOD2inmonocytesnegativelyregulatesmacrophagedevelopmentthroughTNFalpha.FrontImmunol.2023Jun21;14:1181823.doi:10.3389/fimmu.2023.1181823.PMID:37415975;PMCID:PMC10320732.

目的:旨在研究合并间质性肺病(ILD)对类风湿关节炎(RA)患者获得临床缓解和不良临床事件发生的影响。方法:在2011年至2012年风湿病研究所类风湿关节炎(IORRA)队列的参与者中，纳入基线时未达到疾病活动评分28(DAS28)的患者和完善了胸部计算机断层扫描(CT)图像的患者。根据胸部CT图像，将患者分为ILD组和非ILD组两组。应用时间依赖性Cox回归模型评估ILD与达到DAS28缓解、死亡、住院感染、心脏主要不良事件(MACE)或恶性肿瘤的发展之间的关系。结果:研究纳入ILD组287例，非ILD组1235例。在5年内，ILD组和非ILD组分别有55.7%和75.0%至少达到DAS28缓解一次。ILD的存在与未能实现DAS28缓解显著相关(校正后的风险比[aHR]，0.71;95%置信区间[95%Cl]，0.58-0.89)。ILD也是与死亡(3.24[2.08-5.03])、住院感染(2.60[95%Cl:177-3.83]、MACE(3.40[176-6.58])和肺癌(16.0[3.22-79.2]))相关的显著因素，但与恶性淋巴瘤(2.27[0.59-8.811)无关。结论:伴发ILD是RA患者临床缓解失败和不良临床事件发生的重要相关因素。引自:SuganoE,TanakaE,InoueE,HondaS,AbeM,SakaK,SugitaniN,OchiaiM,YamaguchiR,IkariK,HarigaiM.Impactofinterstitiallungdiseaseonclinicalremissionandunfavourableeventsofrheumatoidarthritis:resultsfromtheIORRAcohort.Rheumatology(Oxford).2023Jun28:kead317.doi:10.1093/rheumatology/kead317.Epubaheadofprint.PMID:37379132.

甲氨蝶呤(MTX)相关淋巴增生性疾病(MTX-LPD)是接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎(RA)患者面临的一个棘手的问题。然而，其发生率、预后和危险因素尚不清楚。这项回顾性研究评估了MTX-LPD的实际发生率、预后影响和危险因素。在986例接受MTX治疗的RA患者中，90例患者发生了95次新的恶性肿瘤(NMs)，其中26例患者发生了最为常见的LPD。在MTX启动后的5年和10年，累计LPD发生率分别为1.3%和4.7%。在24例发生LPD后停用甲氨蝶呤的患者中，有15例持续消退，LPD患者和无NM的患者总生存期无差异。炎症标志物和淋巴细胞绝对计数检测对早期LPD的检出无意义，但大多数LPD患者的红细胞沉降率持续升高。对于联合用药，他克莫司只有在患者未接受生物疾病修饰抗风湿药物(bDMARDs)时才会增加风险。bDMARDs无增加任何药物的风险或使用类别的数量。即使在使用长时间MTX治疗后予IL-6A治疗，出现LPD病例数发病率仍较低，但差异无统计学意义。因此，在10年的MTX治疗中，大约每20例RA患者中有1例发生MTX-LPD，但这并不影响RA患者的生存。他克莫司有增加某些患者发生LPD的风险，应谨慎使用。AbstractMethotrexate(MTX)-associatedlymphoproliferativedisorder(MTX-LPD)isatroublesomeprobleminpatientsreceivingMTXforrheumatoidarthritis(RA).However,itsincidence,prognosis,andriskfactorsremainunclear.Inthisretrospectivestudy,weevaluatedtheactualincidence,prognosticimpact,andriskfactorsofMTX-LPD.Ofthe986patientswithRAtreatedwithMTX,90patientsexperienced95newmalignancies(NMs),withLPDasthemostfrequentin26patients.ThecumulativeLPDincidenceswere1.3%and4.7%at5and10yearsafterMTXinitiation,respectively.Amongthe24patientswhodiscontinuedMTXafterdevelopingLPD,15showedsustainedregression,withoutdifferenceinoverallsurvivalbetweenpatientswithLPDandwithoutNM.InflammatorymarkersandabsolutelymphocytecountswerenotusefulforearlyLPDdevelopmentdetection,butmostofthepatientswithLPDhadpersistentlyelevatederythrocytesedimentationratios.Regardingconcomitantdrugs,tacrolimusincreasedtheriskonlyifpatientswerenotreceivingbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs(bDMARDs).bDMARDsdidnotincreasetheriskforanyofthedrugsorthenumberofclassesused.ThenumberofLPDcaseswaslowerinpatientswithIL-6AevenafteralongperiodafterMTX,althoughwithnostatisticallysignificantdifference.Thus,approximately1in20patientswithRAdevelopedMTX-LPDoverthe10yearsofMTXtreatment,butitdidnotaffectthesurvivalofpatientswithRA.TacrolimusincreasedtheriskofdevelopingLPDforcertainpatientsandshouldbeusedwithcaution.引自:TanakaK,IchikawaA,UmezawaN,YamamotoK,YoshifujiK,OkadaK,NogamiA,UmezawaY,NagaoT,SakashitaC,MoriT,TohdaS,KoikeR,YasudaS,YamamotoM.Lymphoproliferativedisorderriskaftermethotrexatetreatmentforrheumatoidarthritis.CancerSci.2023Jun26.doi:10.1111/cas.15894.Epubaheadofprint.PMID:37365854.

目的:探讨局限皮肤型系统性硬化症(lcSSc)患者间质性肺病(ILD)的病程和尼达尼布的治疗效果。方法:在SENSCIS中，SSC-ILD患者随机接受尼替达尼布或安慰剂治疗。完成SENSCIS试验的患者有资格进入SENSCIS-ON，其中所有患者都接受了开放标签的尼达尼布治疗。结果:在SENSCIS试验的277例lcSSc患者中，随访52周，安慰剂组FVC(mL/年)下降率(SE)为-74.5(19.2)，尼达尼布组下降率为-49.1(19.8)(差异:25.3[95%Cl-28.9—79.6)。在249例患者中，安慰剂组第52周FVC的平均(SE)变化为-86.4(21.1)mL，尼达尼布组为-39.1(22.2)mL。在183名参与SENSCIS-ON试验并在第52周获得数据的lcSSc患者中，在SENSCIS试验中服用安慰剂并在SENSCIS-ON试验中开始服用尼达尼布的患者，从基线到SENSCIS-ON试验第52周的FVC平均(SE)变化为-41.5(24.0)mL，在SENSCIS试验中服用尼达尼布并在SENSCIS-ON试验中继续服用尼达尼布的患者中为-45.1(19.1)mL。结论:lcSSc患者可发展为进行性纤维化ILD。通过靶向肺纤维化，尼达尼布可减缓lcSSc伴ILD患者的肺功能下降。试验注册号:ClinicalTrials.gov(https://wwwclinicaltrialsgov)NCT02597933和NCT03313180。引自:AllanoreY,KhannaD,SmithV,AringerM,Hoffmann-VoldAM,KuwanaM,MerkelPA,StockC,SambevskiS,DentonCP;SENSCIStrialinvestigators.Effectsofnintedanibinpatientswithlimitedcutaneoussystemicsclerosisandinterstitiallungdisease.Rheumatology(Oxford).2023Jun9:kead280.doi:10.1093/rheumatology/kead280.Epubaheadofprint.PMID:37294870.

目的:评估矛盾性反应(PRs)，特别是反常性银屑病（自相矛盾的银屑病，PP)的临床特征、预测因素和实用算法。方法:TReasure数据库是一个基于网络的前瞻性观察队列，由自2017年以来来自土耳其周边17个中心的类风湿关节炎(RA)和脊柱关节炎(SpA)患者组成。在队列中确定了一个队列研究和一个病例对照研究。结果:共评估2867例RA患者和5316例SpA患者。在136例(1.66%)的患者中，有60%的人发生了PR。PRs与使用生物制剂之间的中位间隔时间为12个月(范围1-132月，平均21个月)。最常见的PP类型为脓疱性(60.3%)和掌跖性(30.9%)，占PR的92.6%。阿达木单抗(30.9%)、英夫利昔单抗(19%)和依那西普(17.4%)是引起PP的最常见药物。在大多数PP患者(73.2%)的治疗中，首选更换生物制剂，其中肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi)占46.03%，非TNFi占26.9%。最常用的三种药物分别是依那西普(24.6%)、司库奇尤单抗(9.5%)和阿达木单抗(8.7%)。只有5.17%的患者转更换向其他TNFi后出现进展。柳氮磺胺吡啶、羟氯喹和来氟米特在RA对照的使用优势比显著高于PP患者(分别p=0.033,OR=015;p=0012OR=0.15;p=0.015，或=0.13)。在伴有SpA的PP组中，吸烟者的比例明显更高(p=0.003，OR:2.095%Cl:105-381)。结论:与类别效应不同，更换到其他TNFi的患者的反应是良好的。引自:YagizB,LermiN,CoskunBN,DalkilicE,KirazS,ErdenA,ErtenliI,DuranE,BilginE,YılmazR,AteşA,TufanA,KüçükH,MercanR,CinaklıH,AkarS,YaşarBilgeNŞ,KaşifogluT,TürkSM,GonulluEO,BesC,EmmungilH,KalyoncuU,PehlivanY.ThepredictorsofparadoxicalreactionsespeciallypsoriasiswithbiologictherapyfromtheTReasuredatabase:a5-yearfollow-upstudy.Rheumatology(Oxford).2023Jun24:kead318.doi:10.1093/rheumatology/kead318.Epubaheadofprint.PMID:37354493.Tips:反常性银屑病：自相矛盾的银屑病(PP)是一种特殊类型的银屑病，它可能会从头发生或在使用生物药物治疗期间作为先前存在的银屑病病变的恶化而发生。

目的:评估类风湿关节炎(RA)患者发生急性冠状动脉综合征(ACS)的短期风险，作为包括疾病缓解在内的当前RA疾病活动的函数关系。方法:使用2012年1月1日至2020年12月31日期间在瑞典(SE)和挪威(NO)就诊的RA患者的临床数据。在每次就诊时，评估患者的疾病活动度，包括缓解状态(通过几个指标进行测量)。通过与国家健康和死亡登记处联系，在每次就诊后6个月内接受患者ACS事件的随访。采用稳健标准误，校正国家和协变量(如年龄、性别、泼尼松龙使用、并发症)后，应用Cox回归分析比较了非缓解期和缓解期患者发生ACS的短期风险。研究还探讨了疾病活动类别作为暴露因素。结果:纳入41250名患者(72%女性，就诊平均年龄62岁)，共212493次就诊(挪威10444次，瑞典202049次)。在6个月的随访中，观察到了524例ACS事件。与缓解期患者相比，目前未缓解的RA患者ACS率增加:采用DAS28指标调整风险比(95%置信区间)1.52(1.24-1.85)。缓解期患者的六个月的粗绝对风险为0.2%，而DAS28疾病活动度高的患者为0.4%。使用替代的RA疾病活动度和缓解指标呈现类似的结果。结论:未能达到缓解的RA患者与ACS的短期风险升高相关，这强调了这些患者的CV危险因素优化的必要性。引自:DelcoigneB,ProvanSA,KristianslundEK,AsklingJ,LjungL.Howdoescurrentdiseaseactivityinrheumatoidarthritisaffecttheshort-termriskofacutecoronarysyndrome?AclinicalregisterbasedstudyfromSwedenandNorway.EurJInternMed.2023Jun22:S0953-6205(23)00208-X.doi:10.1016/j.ejim.2023.06.013.Epubaheadofprint.PMID:37355347.

目的:探究加用泼尼松龙5mg/天治疗2年对65岁以上活动性类风湿关节炎(RA)患者体重和身体成分的影响及与疾病活动之间的关系。方法:这是一项关于低剂量糖皮质激素治疗类风湿关节炎患者结局的实用的、安慰剂对照、双盲、随机对照试验，调查了451名65岁以上活动期类风湿关节炎患者在标准治疗基础上加用泼尼松龙5mg/d治疗2年的利弊平衡。在该研究中，纳入了449名患者，在基线和治疗3、6、12、18和24个月后测量体重和28个关节的疾病活动评分。在57名患者中，在基线和2年后用双能X线吸收法评估身体成分。应用纵向混合模型分析相关数据。结果:泼尼松龙组体重的平均(95%CI)变化为0.9(0.3-1.6)kg，安慰剂组为-0.4(-1.1-0.2)kg(差异1.3(0.5-2.2)，p<0.01)。治疗效果与随访2年的疾病活动降低及主要瘦体重的增加无关。总脂肪量未见显著增加，脂肪量也并未从外周组织重新分布到中央组织。结论:与不显著体重减轻的安慰剂组相比，65岁以上活动期RA患者接受泼尼松龙5mg/天治疗2年后体重增加约1kg。数据表明，体重的小幅增加的主要是瘦体重，而不是传统上与糖皮质激素治疗相关的脂肪量增加或脂肪重新分布。引自:Güler-YükselM,KuijperM,BosR,MolenaarE,EmmeringJ,EshuisS,HumanA,ReimannF,BoersM,KokMR.Changesinbodyweightandbodycompositioninpatientswithactiverheumatoidarthritisaged65+treatedwith2-yearlow-doseadd-onprednisoloneintherandomiseddouble-blindplacebo-controlledGLORIAtrial.RMDOpen.2023Jun;9(2):e002905.doi:10.1136/rmdopen-2022-002905.PMID:37349120.Tips:瘦体重指的是除去脂肪外的身体成分的重量，又称“去脂体重”（fat-freebody）

CCL24是一种促纤维化、促炎趋化因子，表达于一些慢性纤维化疾病。CCL24在肝脏纤维化和炎症中发挥作用，在实验模型中，阻断CCL24可减少肝损伤。该研究探讨了CCL24在原发性硬化性胆管炎(PSC)中的作用，并评估阻断CCL24在该疾病中的潜在治疗效果。多药耐药基因2敲除(Mdr2-/-)鼠的肝巨噬细胞表达CCL24，作为PSC动物模型。CCL24中和单克隆抗体CM-101可显著改善胆道区炎症、纤维化和胆汁淤积相关标志物。此外，利用空间转录组学，观察到CCL24中和后胆管细胞的增殖和衰老减少。进一步研究证实了在促纤维化条件下，原代人胆管细胞和巨噬细胞中CCL24的表达升高，并诱导原代人肝星状细胞和胆管细胞的增殖，而CCL24抑制后其表达减弱。相应地，CCL24在PSC患者的肝活检组织中亦被发现高表达。血清CCL24水平与肝纤维化评分升高相关，尤其在碱性磷酸酶水平高的患者中最明显。这些研究结果表明，阻断CCL24可能通过减少肝脏炎症、纤维化和胆汁淤积对PSC患者有潜在治疗作用。引自:GreenmanR,Segal-SaltoM,BarashiN,HayO,KatavA,LeviO,VakninI,ArichaR,AharoniS,SnirT,MishalianI,OlamD,AmerJ,SalhabA,SafadiR,MaorY,TrivediP,WestonCJ,SaffiotiF,HallA,PinzaniM,ThorburnD,PeledA,MorA.CCL24regulatesbiliaryinflammationandfibrosisinprimarysclerosingcholangitis.JCIInsight.2023Jun22;8(12):e162270.doi:10.1172/jci.insight.162270.PMID:37345655.