一、性早熟的治疗目标性早熟主要可分为中枢性性早熟(又称为真性性早熟或GnRH依赖性性早熟,CPP)和周围性性早熟(又称为假性性早熟或非GnRH依赖性性早熟,PPP)两类。此外,还有部分性性早熟(单纯性乳房早发育、单纯性阴毛早现和单纯性月经来潮)。CPP主要包括特发性性早熟(ICPP),中枢神经系统疾病(如病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果体部位肿瘤等器质性病变等)所致性早熟等。CPP女性患儿中约80%-90%为ICPP,男性患儿则相反,80%以上是器质性。PPP的病因主要为性腺和肾上腺疾病,因分泌过量性腺激素所致。二、ICPP的治疗目标ICPP的主要危害在于:(1)过早发育给实际年龄尚未成熟的患儿带来严重的社会心里负担;(2)患儿开始发育年龄提前、基础身高低于正常发育者,女性患儿提前暴露于过度的雌激素水平导致生长板老化加速明显,使骨骺提前闭合致成年身高(adult height)降低,常较正常人矮小。故ICPP治疗目的包括:(1)阻止性器官过早的发育直至正常青春期启动的年龄,使已经出现的第二性征发育消退;(2)抑制骨骼成熟的速度以求获得正常或接近正常的成年身高;(3)防止早熟和早初潮带来的心理问题。其核心为改善患者的成年身高。三、PPP及非特发行CPP的治疗目标PPP及非特发性CPP的危害主要为原发病所致,如肿瘤所致头痛、恶心、呕吐等颅压增高症状或局部压迫的表现,如压迫视神经引起视力障碍、视野缺损等。其治疗目标主要是去除病因,改善性早熟状态,维持儿童正常发育的内分泌功能。四、何种情况的性早熟不需治疗对于PPP及非特发行CPP,均需针对原发病进行治疗,但并非所有的ICPP均需治疗。根据2010年卫生部《性早熟诊疗指南(试行)》,对于下列情况的ICPP一般不需治疗:(1)性成熟进程缓慢(孤零进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不显者;(2)骨龄(BA)虽提前,但身高生长速度亦快,预测成年身高不受损者。因为缓慢进展的性早熟患者有相当一部分虽骨龄提前却仍能达正常成年身高。此外青春发育是一个动态的过程,故对于暂不需治疗者均需进行定期复查和评估,调整治疗方案。五、GnRHa治疗中的问题GnRHa用于治疗CPP已超过20年,是治疗CPP的标准治疗药物,其治疗原理是由于GnRH的生理作用有计量的双重性,小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用,连续大剂量注射起抑制作用。故一般GnRHa注射后在数天内可使GnRH、睾酮、雌二醇水平出现暂时性升高,1周后逐步下降到青春期前水平,渐至性激素完全被抑制,第二性征发生改变,女孩乳腺缩小、阴毛减少、月经减少,男孩睾丸缩小、阴毛减少、阴茎勃起减少。治疗6个月后生长速度可下降至5-6cm/年,从而延缓骨骺的增长和融合,达到延长生长年限、改善成年身高的目的。六、GnRHa的治疗指征2010年卫生部《性早熟诊疗指南(试行)》提出的具体建议如下:(1)骨龄-实际年龄≥2岁;且需女孩≤11.5岁,男孩≤12.5岁。(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm。(3)或以骨龄判断的身高标准差Z分值SDS<-2SD(按正常人群参照值或遗传靶身高判断)。4、发育进程迅速,骨龄增长/CA增长>1。
一.川崎病的由来:川崎病(Kawasaki disease,KD)又称皮肤黏膜淋巴结综合征(mucocutaneous lymphnode syndrome,MCLS),是一种以全身中小动脉炎性病变为主要病理改变的急性热性发疹性疾病。自从1967年日本川崎富作报道以来,人们对其的认识性不断提高,其发病率近年国内外均有增多趋势,已成为儿科常见病之一。由于本病有不典型病例的存在,发病早期缺乏确诊的检验手段,所导致的延误诊治是冠状动脉病变主要原因之一。因此,应当切实加强对本病的警惕性,争取早期诊断、早期治疗,以减少并发症的发生。二.病因:病因不明,流行病学资料提示立克次体、丙酸杆菌、葡萄球菌、链球菌、反转录病毒、支原体感染为其病因,但均未能证实。三.发病机制:本病的发病机制尚不清楚。推测感染原的特殊成分,如超抗原(热休克蛋白65,HSP65等)可不经过单核/巨噬细胞。直接通过与T细胞抗原受体(TCR)VB片段结合,激活CD30+T细胞和CD40配体表达。导致血管壁的损伤。四.病理本病病理变化为全身性血管炎,好发于冠状动脉。病理过程可分为四期,各期变化如下:I期约1~9天,小动脉周围炎症,冠状动脉主要分支血管壁上的小营养动脉和静脉受到侵犯。心包、心肌间质及心内膜炎症侵润,包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞。II期 约12~25天,冠状动脉主要分支全层血管炎,血管内皮水肿,血管壁平滑肌层及外膜炎性细胞侵润。弹力纤维和肌层断裂,可形成血栓和动脉瘤。III期 约28~31天,动脉炎症渐消退,血栓和肉芽形成,纤维组织增生,内膜明显增厚,导致冠状动脉部分或全部阻塞。IV期 数月至数年,病变逐渐愈合,心肌瘢痕形成,阻塞的动脉可能再通。五.诊断和鉴别诊断:1. 川崎病的诊断标准———————————————————————————————————————发热5天以上,伴下列5项临床表现中4项者,排除其他疾病后,即可诊断川崎病:四肢变化:急性期掌跖红斑,手足硬性水肿;恢复期指趾端膜状脱屑多形红斑眼结合膜充血,非化脓性唇充血皲裂,口腔黏膜弥漫充血,舌乳头突起、充血呈草莓舌颈部淋巴结肿大———————————————————————————————————————注:如5项临床表现不足4项,但超声心动图有冠状动脉损害,可诊断为川崎病。2、IVIG非敏感型KD 目前对该病诊断尚无统一定义,还有IVIG无反应性KD、IVIG耐药型KD、难治性KD等多种表述。多数认为,KD患儿在发病10天内接受IVIG2g/Kg治疗,无论一次或分次输注48小时候体温仍高于38℃,或给药2~7天(甚至2周)后再次发热,并符合至少一项KD诊断标准者,可考虑为IVIG非敏感型KD。六.治疗阿司匹林 每日30~50mg/kg,分2~3次服用,退热后3天逐渐减量,2周左右减至每日3~5mg/kg,维持6~8周。如有冠状动脉病变示,应延长用药时间,直至冠状动脉恢复正常。静脉注射丙种球蛋白 剂量1~2g/kg于8~12小时静脉缓慢输入,(网上资料常有1-2小时快速输注的说法,此法适用于小剂量如:400mg/kg的,大剂量的不妥,因速度太快易发生心衰)宜于发病早期(10天以内)应用,可迅速退热,预防冠状动脉病变发生,应同时合并应用阿司匹林。部分患儿对IVIG效果不好,可重复使用1~2次,但约1%~2%的病例仍然无效。应用过IVIG的患儿在9个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗预防接种。糖皮质激素 因可促进血栓形成,易发生冠状动脉瘤和影响冠脉病变修复,故不宜单独应用。IVIG治疗无效的患儿可考虑使用糖皮质激素,亦可与阿司匹林和双密达莫合并应用。剂量为每日2mg/kg,用药2~4周。七.预后及随访川崎病为自限性疾病,多数预后良好。复发见于1%—2%的患儿。无冠状动脉病变患儿于出院后1、3、6个月及1~2年进行一次全面检查(包括体格检查、心电图和超声心动图等)。未经有效治疗的患儿,15%~25%发生冠状动脉瘤,更应长期密切随访,每6~12个月一次。冠状动脉瘤多于病后2年内自行消失,但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。大的动脉瘤常不易完全消失,常导致血栓形成或官腔狭窄。有冠状动脉瘤者,需长期服用阿司匹林,直至动脉瘤消失,并适当限制运动。
KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d,与KD发热高峰期并不在同一时间点。多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。中等以上冠脉瘤的消退时间常以年为单位,在KD亚急性期和慢性期,部分冠脉瘤可发展为冠脉瘤腔内血栓形成或冠脉狭窄,引出心肌梗死甚至猝死。因此正确的KD随访策略非常重要。参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南,建议KD随访策略如下:(1)在病程中无冠脉扩张或急性期冠脉仅呈短暂性扩张者,出院后口服阿司匹林3-5mg.kg-1 。d-1,8周后可停用阿司匹林,(上海儿科心血管组建议3月)无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年,随诊体检、复查二维超声心动图(2-DE)和心电图(ECG)。最后一次随访时建议加做负荷ECG检查。(2)小到中等冠脉瘤:每天应口服阿司匹林3-5mg/kg治疗,直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退对发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张者。1年内冠脉瘤如能够消退,之后每年复查2-DE和ECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心脏缺血或2-DE提示冠状动脉狭窄,建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷ECG在内随访,直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者,升入初中后建议每隔2-5年进行1次负荷ECG检查,并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动,根据负荷实验结果决定限制体力活动与否。(3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。对于无冠状动脉梗死者,应长期服用阿司匹林(3-5mg.kg-1 。d-1)+法华林抗凝治疗,需终生随访,并需个体化随访。对巨大冠脉瘤者,应限制日常活动,禁止体育运动。至少6个月复查1次ECG,每年复查1次2-DE和胸部X线平片和负荷ECG。若心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄,则需冠脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退,如有心脏缺血表现,应积极选择冠脉搭桥手术。(4)冠状动脉狭窄(有缺血表现),随访同巨大冠脉瘤,应限制体力活动,禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发生和心力衰竭,可选择使用钙离子拮抗剂、硝酸盐、β-受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显,可考虑冠脉搭桥术或适当的冠脉介入治疗。