罗二平医生的科普号

长效干扰素具有抗病毒和免疫调节双重作用，是目前临床乙肝抗病毒的一线药物。其疗效特点包括：有限疗程，有机会获得更好的疗效结果，疗效稳定不易复发。慢乙肝患者经有限疗程的长效干扰素治疗后e抗原的血清学转换率、表面抗原清除率较高，肝硬化、肝癌的发生率降低。相比核苷（酸）类药物治疗，干扰素不仅有直接抗病毒的作用，更重要的是通过激发患者的免疫应答实现抗病毒疗效，因此疗效稳定，停药后不易复发。而且干扰素为有限疗程，相较核苷（酸）类的长期服药，没有耐药风险也避免了治疗负担的不断增加。不过，由于患者存在个体差异，所以具体到每位患者干扰素的疗效可能会不一样。因此，在接受干扰素治疗前、治疗中甚至治疗后，医生都会建议患者接受检查，一方面了解患者是否是否适合接受干扰素治疗，另一方面观察患者接受治疗后的疗效如何，成功几率有多少。检查的项目有哪些？治疗前主要观察谷氨酸氨基转氨酶（ALT）和病毒定量，干扰素治疗如何进行疗效监测？ALT水平较高、病毒定量较低的患者接受干扰素治疗获得e抗原血清学转换的几率较高。对于干扰素治疗者，除继续规律复查ALT、病毒定量外，关键要进行表面抗原定量的检测，研究结果提示，治疗24周表面抗原定量下降明显者，停药后24周e抗原血清学转换率更高。当然，复查发现治疗24周疗效不佳，也不必灰心，根据应答情况及时调整治疗方案，例如联合核苷（酸）类药物治疗可以改善疗效。更具体的复查办法可以参考以下的时间点： 肝功能，包括谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、胆红素等。治疗前3个月每月1次，之后可每3个月1次。 病毒定量及乙型肝炎标志物。病毒定量前3个月每月1次，之后可每3~6个月1次。乙型肝炎五项特别是表面抗原定量每3~6个月1次。另外，干扰素治疗后还可能出现一些不良反应，如中性粒细胞和血小板减少、自身免疫性疾病、发热、乏力等。复查时进行针对性的检查，能尽早发现这些不良反应，给予及时处理，保障治疗顺利进行。干扰素相关不良反应的复查办法： 血常规：开始第1个月每1~2周检测1次，以后每月检测1次至结束。 甲状腺功能、血糖、尿常规、抗核抗体：每3个月检测1次（如治疗前有甲状腺异常或糖尿病，应每月1次）。 精神状态，每次随访应密切观察。干扰素治疗慢乙肝受到国内外指南的一致推荐，能帮助患者实现停药后持久应答的良好结果。治疗中规律复查，掌握治疗应答情况，给治疗方案以准确的指导；尽早发现、处理不良反应，保障治疗的顺利进行，这都将帮助我们提高干扰素治疗的成功率。本文系罗二平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

门诊经常遇到慢性乙型肝炎病人开完药后，问什么时候可以停药，有些病人听到核苷酸类似物治疗需要数年之久后，其所表现出的焦急和忧虑让我印象深刻。有些病人甚至怀疑是否要这么久。其实，核苷酸类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎的停药指证一直有争议，欧美的乙肝防治指南最早是没有提及停药指证的，后受中国肝病学会的影响，近年来提到了部分病人的停药指证。但是，停药是否安全？我的观点是，对于年轻病人，现有指南的停药指证并不可靠，应坚持长期治疗。有些病人由于各种特殊因素，考虑停药，怎样安全停药呢？慢性乙型病毒性肝炎的发病有两个关键因素，即病毒和免疫，病毒复制引起免疫清除。长期口服核苷酸类似物可以有效抑制病毒复制，但在停药后是否复发，则取决于机体免疫因素。只有有效的免疫因素参与，病毒才不会再次变成阳性。但免疫因素取决于什么？健康积极的体育锻炼提供基础免疫功能。适当的免疫刺激药物，如胸腺肽、白细胞介素-2，干扰素等的应用有助于巩固免疫功能。特别是干扰素的正向免疫调节作用，非常明确。怎样判断是否复发呢？对于e抗原阳性的病人，在完成e抗原血清转换后，关键看e抗体和表面抗原的定量。在停药后每月检查一次两对半定量，若表面抗原持续增加，e抗体逐步下降，则有病毒复发的风险，建议恢复核苷酸类似物治疗，或改用干扰素等免疫调节治疗。对于e抗原阴性的慢性乙型肝炎病人则只能看表面抗原的变化趋势来决定。

聚乙二醇干扰素α-2a凭借其直接抗病毒以及免疫调节的双重作用，在对慢性乙型肝炎的治疗中取得了良好的疗效，目前已经成为治疗慢性乙型肝炎的一线用药。于聚乙二醇干扰素α-2a属于一种生物制剂，在使用中存在一定的不良反应。但通过长期的临床实践积累和大量的研究记录，聚乙二醇干扰素α-2a的不良反应已经非常明确，可以有效的控制和处理，对于绝大多数患者不会影响正常的治疗。聚乙二醇干扰素α-2a最常见的不良反应是流感样症状，主要表现为发热寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等症状。一般在开始第一、二次接受聚乙二醇干扰素α-2a治疗时出现，随着治疗时间的延长可以逐渐减轻甚至消失。发生流感样症状，当体温低于38．5℃时可以多喝水并采用洒精擦浴等方法物理降温。当体温高于39℃时，需要卧床休息，服用解热、镇痛药物缓解症状。在聚乙二醇干扰素α-2a在治疗早期可能发生外周血白细胞和血小板的减少，大多数可以自行恢复不会影响治疗。通常只有白细胞总数≤1.5×109/L或者是中性粒细胞≤0.75×109/L或血小板计数≤50×109/L时才需要下调药物的剂量。为了及时发现不良反应，在开始治疗前以及治疗当中应当坚持每周做血常规检查了解血象情况，必要时就可以根据医生的判断，适当减量。甲状腺功能异常是另一个聚乙二醇干扰素α-2a治疗中比较常见的不良反应，需要定期监测甲状腺功能或甲状腺自身抗体等相关指标。对于本身有甲状腺疾病的患者，可以在治疗甲状腺疾病的同继续干扰素治疗。部分患者在聚乙二醇干扰素α-2a治疗期间可能出现抑郁、头痛、失眠易激惹，情感障碍、情绪改变等精神异常。患者应当树立战胜疾病的信息，并及时向医生寻求帮助，及时对症处理可以很好的改善症状。只有极少数发生严重的精神异常的患者才需要中断治疗。特别需要说明的是在聚乙二醇干扰素α-2a治疗期间ALT升高的问题。ALT 一过性升高在聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎时非常常见，最高甚至可以超过正常上限的十倍。研究显示，治疗早期出现ALT升高者的病毒学应答率更高，恰恰是聚乙二醇干扰素α-2a调动机体免疫的结果。此时不但不需要停药，反而应该坚持继续治疗，因为这是治疗有效的指针。医生将会在严密监测ALT和胆红素的情况下继续治疗。总之，像其他各种药物一样，使用聚乙二醇干扰素α-2a虽然会不良反应，但绝大多数不会影响正常的治疗。聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙肝前，患者应当和医生进行良好的沟通，了解疗程、疗效、以及可能出现的不良反应和预防处理方法做到心里有数。治疗过程中树立信心，及时和医生沟通发生的不良反应，坚持治疗，不轻易停药最终就一定能够达到好的疗效。

门诊中经常会被问到家有乙肝病人怎么办？很多人表现出的恐惧和担心。他们对乙肝病毒的传播的知识让我感觉到现在的不良的宣传的危害。乙肝病人需要关怀，首先从家庭做起！ 家庭中的成员发现了乙肝病毒存在，首先其他成员不要慌张。应及时到医院去筛查。因为乙肝有家族聚集现象。筛查有助于发现其他成员是否也存在病毒感染，如果表面抗原和抗体都是阴性，应去疾控中心注射乙肝疫苗。如果表面抗原或抗体任一阳性，则不打疫苗。 其次，家庭内部需要消毒隔离吗？前几年疾控部门接到医院的疫报表后到患者家里搞什么消毒，真是脱裤放屁，制造恐惧气氛！乙肝在家庭内部，特别是夫妻之间存在传播途径。但是成年人感染乙肝病毒，95%以阴性感染的方式自愈，而且可以获得对乙肝的免疫力！剩下的5%的感染者在干扰素等药物的帮助下大多数人也能清除病毒。如果合并有艾滋病等免疫功能极度低下的情况，感染可能不易控制，形成慢性感染。感染过程有五种表现，成年人感染乙肝决多数结局良好。现在婴幼儿出生时都接种乙肝疫苗，基本上都有免疫力，更不会被感染上。因此在家庭内部没有必要搞什么消毒隔离！ 最后，乙肝感染者更需要关心。来自于家庭内部、社会的关心对于他们的身心健康至关重要。和谐的家庭环境是对他们最大的支持。乙肝不是洪水猛兽，不能把他们关进无形的笼子。要鼓励他们融合于家庭，走进社会。参与社会分工劳动。让他们感觉到与周围人群没有什么区别才行。当然定期到医院检查，适时接受治疗也很重要。我们正在做乙肝抗病毒，临床治愈的研究，相信在不远的将来，我们可以征服乙肝，还更多人以健康！

口服核苷酸类抗病毒药物治疗HBVDNA转阴现在已经不是问题了，但是什么时候能停药，中华医学会颁布的诊疗指南已经说的很明白，但是有多少人能达到停药标准呢？对于很多患者来说是个可望不可即的目标。因此我设计了以下的方案，也请各位同行和患有提意见。附：派罗欣联合恩替卡韦对乙型肝炎患者HBsAg的影响对象：慢性乙型肝炎符合抗病毒治疗，年龄18-40岁。目标：提高慢性乙型肝炎患者e抗原血清转换率，s抗原血清转换率。方案：治疗组 60例，派罗欣180ug每月一次+恩替卡韦长期治疗对照组 60例，恩替卡韦长期治疗定期检查各项指标，在无禁忌症和肝硬化的前提下，治疗终点：e抗原血清转换，s抗原小于2000.检测：基线: HBVDNA、两对半定量、肝功能、肝纤维化全套、血常规、肝病免疫全套1,2，B超，淋巴因子，保留血清，治疗组加测抗核抗体全套节点：每6个月一次全面检查计划时间：入组一年，总4年。

这几天苏州一年轻的小伙子被毒蛇咬伤，生命垂危，各种媒体纷纷报道。社会各界都很关心，苏州市卫生局、苏州市中医院都很重视。但最终结局是今天下午，患者已死亡！ 这是个不该发生的悲剧，首先被毒蛇咬伤后，现场紧急处理不对，没有阻止毒素吸收进入血循环。阻断悲剧的发生。 其次，竟然找不到特效的抗毒血清，这是卫生部的不作为！现在全国性的网络很发达，基层单位有任何问题都可以通过网络上报到国家卫生部，卫生部应该有这样的特殊物资储备，一只抗毒血清可以救活一个生命，难道这不重要吗？另外，治疗方法的改进很重要，传统的思路总是特效的抗毒血清。其实通过血液净化，尤其是血浆置换清理循环毒素，也能起同样作用。很遗憾这一点，很多所谓的专家还不了解。我在2008年就通过血浆置换救活过类似的病人。08年苏州九龙医院一家五口毒蘑菇中毒患者中，其中最严重的2例就是我用血浆置换救过来的。昨天上午看到网上报道后，我就马上给苏州中医院ICU打了个电话，建议应用血浆置换治疗。ICU的张主任很重视，立即邀请我去会诊。我到中医院后看过病人，和张主任商量后认为只有血浆置换才能救他的命。并且向院领导作了汇报，苏州市中心血站也很支持，保障血浆供应。但是，非常遗憾，患者家属不支持，无法实施。我是怀着悲愤的心情离开中医院的。我知道这个病人没有希望了，一个年轻的生命即将逝去！ 最后，医患沟通很重要，这个患者的家属和院方谈话的过程中不但有媒体的参加，还竟然有律师同行。不知道他们是为了救命还是为了打官司。我和他们沟通过两次，同样的问题反复解释。为了不给自己惹麻烦，我只好对谈话过程进行录音。这是个悲剧，患者家属，请你们想一想，你们不信任我，我何必惹麻烦呢？最终吃亏的是谁？要三思啊！

关于治疗原理，在此之前，没有经过合作方同意，不方便说。现在可以向大家汇报，也希望业内人士批评指正，进一步改进。干细胞治疗的临床研究在国际上已经广泛开展，大家有兴趣可以网上搜一搜。并没有向某些人说得那样恐惧。我们用的是脐带间充质干细胞，是从健康产妇分娩时的脐带上取来的。具有两大特性：1.是免疫调节性，在国家重点学科---苏州大学附属第一医院血液科已用于骨髓移植后急性排异反应的治疗。2潜在分化能力，在受损伤部位可以定向分化为相应的组织细胞。这方面已经有许多成功的报道。Wilson病患者肝细胞内铜的蓄积到一定程度的时候会引起肝细胞坏死，长时间就会发展为肝硬化。通过肝动脉分次关注干细胞，在肝脏局部微环境下，部分干细胞会分化为肝细胞，起到修复作用。这些由外源性干细胞分化来的肝细胞的基因是正常的，可以代谢铜，产生铜蓝蛋白。但是一次灌注的细胞数量有限，所以分次反复灌注干细胞。让肝脏内正常的肝细胞越来越多。就有可能解决铜代谢的问题。这只是我们的科研思路，还需要实践来检验。也欢迎各位同行提出宝贵意见。

中国科学院上海健康研究所、葛兰素公司、苏州大学附一院即将联合开展自身免疫性肝病（包括AIH、PBC、PSC、重叠综合症等）免费临床治疗。在现有治疗方法的基础上，进一步开展以免疫调节为主的免费临床治疗。有意患者可以将病情基本情况和联系方式发到我的邮箱15806218180@139.com

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期2010年美国肝病学会自身免疫性肝炎指南解读王绮夏，邱德凯，马雄（上海交通大学医学院附属仁济医院 消化内科；上海市消化疾病研究所，上海 200001）通讯作者：马雄 Email: maxiongmd@163.com自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高γ-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得我国AIH检出率逐年增高。2010年美国肝病学会（AASLD）进一步更新了AIH的诊断和治疗指南[1]。笔者结合我国患者特点尝试对该指南进行解读，解读内容为个人观点，仅供参考。（注：黑体部分为推荐意见，其余部分为解读）。1 自身免疫性肝炎的诊断标准与方法（1）AIH的诊断基于其相应临床症状与体特征明确可能肝组织学中度或重度的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其他提示不同病因的主要病变同“明确”栏血清生化检查血清转氨酶的任何异常，特别是（非排除性的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清α1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者血清免疫球蛋白总血清球蛋白或γ-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍血清球蛋白或γ-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1：80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有显著意义同“明确”栏，但滴度为1：40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其他特定的抗体阳性者病毒标志物现正感染的甲、乙和丙型肝炎病毒标志物阴性同“明确”栏其他致病因素平均酒精摄入量少于25 g/d。最近无已知的肝毒性药物服用史酒精摄入量少于50 g/d，最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，摄入较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内征、实验室生化、免疫指标异常[血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT），免疫球蛋白IgG或γ-球蛋白升高）]、血清自身抗体阳性［抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆Ⅰ型抗体（LC-1）］以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）（Ⅰ 类，B 级）。（2）诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）（Ⅱa类，B级）。表1 国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）1999年自身免疫性肝炎描述性诊断标准[2]8 ● 专题笔谈 ●ANA：抗核抗体；SMA：抗平滑肌抗体；LKM-1：抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期性别女性+2 HLA DR3或DR4 +1ALP（正常上限倍数）：AST（或ALT）（正常上限倍数）的比值其他免疫性疾病甲状腺炎、结肠炎等+2血清γ-球蛋白或IgG与正常值的比值＞2.0 +3其他特异性自身抗体阳性SLA，LC-1,ASGPR，pANCA+21.5～2.0 +21.0～1.5 +1ANA，SMA或LKM-1滴度肝脏组织学检查界面性肝炎+3主要为淋巴浆细胞浸润+11∶40 +1肝细胞呈玫瑰花结样改变+1无上述表现-5AMA 阳性-4 胆管改变-3肝炎病毒标志物阳性-3其他改变-3阴性+3对治疗的反应无+1 复发+3＜25 g/d +2 治疗前评分确诊 ＞15 可能 10～15表2 IAIHG 1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统[2]ALP：碱性磷酸酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；IgG：免疫球蛋白G；ANA：抗核抗体；SMA：抗平滑肌抗体；LKM-1：抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体；AMA：抗线粒体抗体；SLA：抗可溶性肝抗原；LC-1：抗肝细胞胞浆I型抗体；ASGPR：抗去唾液酸糖蛋白受体抗体；pANCA：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；HLA：人类白细胞抗原国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）1999年更新的AIH诊断积分系统具有良好的敏感性和特异性，尤其适用于具有复杂表现、非典型性AIH患者的诊断。但该系统过于复杂，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统则可方便地在日常临床工作中使用。一项总数为405例慢性肝病患者（其中1型AIH 127例）的临床研究中显示简化积分系统在中国1型AIH人群中的敏感性、特异性分别达到90%和95%。但对自身抗体滴度和（或）IgG水平低的患者容易漏诊，因此，建议在不典型患者中联合使用复杂和简化标准进行诊断[3]。另一个重要方面是，AIH的诊断是一个排除性诊断，又是一个综合性诊断，需结合患者临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平和组织学特点进行综合考虑。肝脏组织学检查对于AIH的确诊至关重要。在日常临床工作中须加强与检验医师和病理科医师的沟通，这将有益于AIH的诊断和治疗。（3）对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）的其他血清学指标（Ⅰ 类，B 级）。（4）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其自身免疫调节因子（AIRE）基因是否存在特征性突变以排除自身免疫性多内分泌障碍－念珠菌病－外胚层营养不良（APECED）综合征（Ⅰ 类，C 级）。● 专题笔谈 ● 9＜1.5 +2＞3 -2＞60 g/d -2 治疗后评分确诊 ＞17 可能 12～17 平均酒精摄入量肝损药物史有-4 完全+2＞1∶80 +31∶80 +2＜1∶40 0＜1.0 0《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期2 依据自身抗体的AIH分类AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和SMA阳性者为1型AIH；抗LKM-1和LC-1阳性者为2型AIH。分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH（Ⅱa 类，C 级）。2型AIH多见于儿童，而1型AIH可见于各年龄段。我国AIH患者以中老年女性为多，病情相对较轻。而年轻女性患者病情较重，治疗应答相对较差，病情进展较快，初诊时肝硬化发病率较高。3 诊断难点（1）对于所有病因不明的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可能（Ⅰ 类，C 级）。（2）糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议行胆管造影检查以排除原发性硬化性胆管炎（PSC）（Ⅱb 类，C 级）。（3）所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议行胆管造影以排除PSC（Ⅰ 类，C 级）。AIH诊断困难的关键因素是缺乏一个敏感性和特异性的自身抗体。ANA广泛见于AIH的临床表现谱，从慢性肝炎到急性重症肝炎均可发生。诊断时不需6个月以上的病程。以急性和暴发性发病时，免疫抑制剂的使用至关重要。大多数AIH对免疫抑制治疗应答良好，因此，在应答不佳时需回顾病史，排除其他可能的诊断，如PSC等。临床上需注意，1/3的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者存在低滴度的ANA，须注意鉴别，肝活检可明确诊断。4 治疗指征（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：① 血清A S T 或A L T 水平＞ 1 0 倍正常上限（ULN）；②AST或ALT至少＞5 ULN且γ-球蛋白至少＞2 ULN；③肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（Ⅰ 类，A 级）。（2）对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病专科（Ⅱa 类，C 级）。（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3～6月随访1次）（Ⅱa类，C 级）。大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，而免疫抑制治疗可显著改善重度AIH患者的预后。总体原则是，患者肝内炎症（界面性肝炎甚至桥接样坏死）越重，越易进展至肝硬化，这些患者越需要治疗。临床倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为有资料表明，这些患者也可进展至肝硬化。当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。因此，肝组织学对于判断治疗指征非常重要。我们对121例成人AIH患者的治疗应答进行了3年以上的随访，发现2年和3年的生化应答率（血清转氨酶和免疫球蛋白恢复正常）分别达67.9%和86.5%。血清转氨酶水平在治疗3个月内恢复正常者获得生化缓解的概率为其他患者的5.9倍（未发表资料）。（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗（Ⅲ 类，C 级）。（5）硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC＜2.5×109/L或血小板＜50×109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者（Ⅲ类，C级）。（6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗（Ⅰ类，C级）。糖皮质激素和硫唑嘌呤作为AIH的标准治疗药物均有不同程度的不良反应。这也是需要我们进行疗效风险评估和个体化治疗的关键所在。应注意观察硫唑嘌呤的毒副作用，特别是骨髓抑制的发生。对于本指南中关于仅在严重血细胞减少者（WBC＜2.5×109/L或血小板＜50×109/L）中禁用硫唑嘌呤的建议，需小心掌握。临床上对于10 ● 专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期WBC＜4.0×109/L的患者就应考虑慎用硫唑嘌呤。另外，肝硬化患者也容易在使用硫唑嘌呤后发生骨髓抑制。硫唑嘌呤所致骨髓抑制一般在停药后可自行恢复，但应避免因随访疏忽造成粒细胞缺乏和重症感染的发生。关于硫唑嘌呤使用后如何随访血细胞检查尚未达成一致，我们建议使用硫唑嘌呤后每周检测血常规连续4次，每２周检测血常规检查连续4次，然后以每3～4周的间隔进行血常规监测。5 治疗方案（1）成人AIH患者治疗方案：①泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：其中，泼尼松初始剂量为30 mg/d，并于4周内逐渐减量至10 mg/d；硫唑嘌呤为50 mg/d或欧洲学者习惯按1～2 mg/kg体重计算用量。优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。②大剂量泼尼松单用：初始剂量为40～60 mg/d，并于4周内逐渐减量至20 mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松（Ⅰ类，A级）。（2）儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。其中，泼尼松剂量为1～2 mg/（kgd），最大剂量60 mg/d；硫唑嘌呤为1～2 mg/（kgd）或6-巯基嘌呤1.5 mg/（kgd）（Ⅰ类，B级）。（3）需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访（Ⅱa 类，C 级）。（4）骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗（Ⅱa 类，C 级）。（5）未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗（Ⅱa 类，C 级）。通常提倡泼尼松龙和硫唑嘌呤的联合治疗，从而减低糖皮质激素的用量和不良反应。泼尼松单剂治疗时也可选择起始剂量30～40 mg/d。治疗应强调个体化处理。总体原则是，糖皮质激素剂量较大时可每周减量10 mg，至20 mg/d以下时，每周减量2.5～5.0 mg为宜。另一方面，应注意观察患者的治疗反应，如患者应答良好，可按计划减量。如在某一剂量水平患者血清转氨酶水平下降不明显时，可以该剂量延长治疗1～2周再考虑减量。硫唑嘌呤的剂量一般以50 mg/d为宜，偶可加量至75 mg/d，注意观察血象改变。6 治疗相关的不良反应（1）治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应（Ⅰ a类，C 级）。（2）鉴于妊娠期间服用硫唑嘌呤的风险尚不明确，建议孕妇尽可能停用（Ⅲ 类，C 级）。（3）美国食品药物管理局（FDA）将硫唑嘌呤定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用（Ⅲ类，C 级）。（4）鉴于产后AIH病情可能发生恶化，可在分娩前2周重新予以标准化治疗。并且产后每3周监测1次血清AST或ALT水平，至少随访3个月（Ⅱ a类，C 级）。（5）硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其血巯基嘌呤甲基转移酶活性（Ⅱ a类，C 级）。我们在临床上确有妊娠后初发AIH的患者。对于AIH患者妊娠分娩的处理尚缺乏系统观察。在准备妊娠和妊娠期的育龄期患者应避免使用硫唑嘌呤。巯基嘌呤甲基转移酶活性检测尚未在临床常规开展。7 治疗终点和效果评价（表3）（1）疗程中每3～6个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和γ-球蛋白或IgG水平，以观察是否有所改善（Ⅱa 类，C 级）。（2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素、γ-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（Ⅱa 类，C 级）。（3）建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓解（Ⅱa 类，C 级）。● 专题笔谈 ● 11《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期治疗终点标准相应措施缓解症状消失，血清转氨酶、胆红素和γ-球蛋白恢复正常水平，肝组织学复常或处于非活动性肝硬化状态在大于6周的时间内逐渐停用泼尼松；撤药期间每3周检测1次血清天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶、总胆红素和γ-球蛋白的水平，停药后每3月复查1次；之后的1年内甚至终生，建议每半年复查1次相关实验室指标治疗失败尽管考虑到存在治疗相关并发症，但临床表现、实验室指标和肝组织学仍进一步恶化；进行性升高的黄疸、腹水或肝性脑病泼尼松60 mg/d或泼尼松30 mg/d＋硫唑嘌呤150 mg/d联合治疗至少1个月；指标改善后每月将泼尼松减量10 mg，硫唑嘌呤减量50 mg直至达到标准化治疗剂量应答不完全经2～3年治疗后，尽管考虑到存在相关并发症，但临床表现、实验室指标和肝组织学并无或仅轻微改善；上述指标并无进一步恶化泼尼松剂量每月减少2.5mg直至最低维持剂量（≤10mg/d）以防血清AST或ALT的恶化；激素耐受时，硫唑嘌呤[（2 mg/（kg·d）]可作为替代疗法药物毒性进行性发展的容貌严重变化、症状性骨质疏松、情绪不稳、控制不佳的高血压、脆性糖尿病或进展性血细胞减少药物减量或停用；使用可耐受的药物以合适剂量维持治疗表3 初始免疫抑制治疗终点与相应措施AIH的治疗是一个较长期过程，最短疗程为2年。对于多次复发的患者，推荐长期维持治疗。由于很少患者能接受肝活检复查，使停药指征较难把握。血清IgG水平在一定程度上反映了体内免疫应答的强度，应注意观察，可作为停药时的参考。（4）常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议给予大剂量泼尼松（60 mg/d）单药或泼尼松（30 mg/d）＋硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗（Ⅱa类，C级）。（5）对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（Ⅱa 类，C 级）。（6）不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用（Ⅱa 类，C 级）。AIH患者应答不完全或治疗失败时，可适当加大糖皮质激素或硫唑嘌呤剂量。但应注意国人对于糖皮质激素和硫唑嘌呤的耐受性可能不如欧美人群，需酌情掌握，并和患者及其家属充分沟通有关治疗的利弊和潜在风险。8 撤药后的复发（1）撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松＋硫唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤[（2 mg/（kgd）]单药维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量（≤10 mg/d）长期维持治疗（Ⅱa 类，C 级）。（2）对于有AIH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松长期维持治疗的患者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药（Ⅱa 类，C 级）。撤药后复发是AIH的临床特点之一，因此，AIH患者即使在停药后还需严密监测肝功能情况。复发患者对于标准方案仍有较好的应答。对于多次复发患者可考虑小剂量免疫抑制剂长期维持治疗。9 应答不完全患者的替代性药物治疗（1）治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯之前，应先予以大剂量泼尼松（60 mg/d）或泼尼松（30 mg/d）＋硫唑嘌呤（150 mg/d）联合治疗（Ⅱa 类，B 级）。（2）吗替麦考酚酯或环孢素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目前吗替麦考酚酯（2 g/d）的应用前景最佳（Ⅱa 类，C 级）。（3）病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者（Ⅱa类，C 级）。12 ● 专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 1 期AIH的补救治疗往往是经验性的，多为个案或小病例组报道。需等待大样本随机对照试验的结果验证疗效。10 肝细胞癌一如其他病因所致肝硬化，AIH肝硬化患者同样需每6个月随访1次肝脏超声以防肝细胞癌的发生（Ⅱa 类，C 级）。11 肝移植（1）下列AIH患者需考虑肝移植：急性肝功能衰竭、失代偿期肝硬化且MELD≥15分，或符合肝移植标准的肝癌患者（Ⅰ 类，C 级）。（2）AIH复发的肝移植患者建议以泼尼松＋硫唑嘌呤联合治疗，相关剂量应根据AST或ALT被抑制的水平来调整，或者可增加激素用量并同时优化钙调磷酸酶抑制剂的剂量（推荐他克莫司）（Ⅱa 类，C 级）。（3）若复发患者长期AST或ALT无法复常，建议在激素＋钙调磷酸酶抑制剂的治疗方案基础上加用吗替麦考酚酯（2 g/d）（Ⅱa 类，C 级）。（4）若复发患者长期治疗应答不完全，建议将他克莫司替换为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂替换为西罗莫司（Ⅱa 类，C 级）。（5）肝移植后的难治性复发性AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植（Ⅱa类，C 级）。（6）当移植肝出现功能异常时，无论之前是由于AIH还是其他病因而进行肝移植的儿童及成人患者，均需考虑发生AIH的可能性（Ⅱa类，C级）。①再发AIH患者建议予以足量糖皮质激素治疗，或增加激素剂量并将钙调磷酸酶抑制剂调整至最佳剂量（Ⅱa 类，C 级）。②治疗应答不完全的再发患者，建议在糖皮质激素＋钙调磷酸酶抑制剂的方案基础上加用硫唑嘌呤[1～2 mg/（kgd）]或吗替麦考酚酯（2 g/d）（Ⅱa 类，C 级）。（7）若持续应答不完全，建议将他克莫司改为环孢素，或将钙调磷酸酶抑制剂改为西罗莫司（Ⅱa类，C级）。（8）肝移植后的难治性再发AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植（Ⅱa类，C 级）。参考文献[1] Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis andmanagement of autoimmune hepatitis[J]. Hepatology, 2010,51(6):2193-2213.[2] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International AutoimmuneHepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis ofautoimmune hepatitis[J]. J Hepatol, 1999, 31(5):929-938.[3] Qiu D, Wang Q, Wang H, et al. Validation of the simplifiedcriteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinesepatients[J]. J Hepatol, 2011, 54(2):340-347.收稿日期：2011-01-21● 专题笔谈 ● 13·信息窗·2011年国内肝病感染病会议预告中华医学会第十五次全国病毒性肝炎及肝病学术会议会议时间：2011年06月23日～26日会议地点：江苏南京第五届地坛国际感染病会议会议时间：2011年07月14日～17日会议地点：中国北京第四届全国脂肪性肝病专题研讨会会议时间：2011年07月22日～24日会议地点：中国重庆第六届全国疑难及重症肝病大会会议时间：2011年09月14日～17日会议地点：甘肃兰州

肝豆状核变性的治疗目前有效的方案为驱铜治疗。疗效明确，但副作用较多，且需要终生服药。为改变这种现状，苏州大学附属第一医院感染病科罗二平医生和中国科学院上海健康研究所干细胞治疗课题组合作，准备在国内率先开展肝细胞移植治疗wilson 病。目前正在申请临床试验的批件。现向全国征集临床病例20例，治疗费用全免。有意向者请把病例资料请发到我的邮箱，等候治疗通知。联系邮箱：15806218180@139.com