赵莹, 李娟, 苏畅, 黄蓓晖,张殿宝摘要:【目的】 了解恶性血液病合并侵袭性真菌感染(IFI)的主要临床表现及常见部位、易感菌株及其药物敏感情况,探讨临床影响因素,对疾病早期诊断和治疗提供参考。 【方法】 回顾性分析23例在1998年3月~2005年2月于我院化疗后合并IFI的恶性血液病患者的临床资料。 【结果】 1、感染部位以血液、肺部最常见,菌种以热带念珠菌(52.9%)和白色念珠菌(17.6%)为主。2强烈联合化疗、粒细胞缺乏时间长、合并使用多种广谱抗菌素或类固醇皮质激素等是IFI的主要危险因素。3、23例感染中抗真菌治疗有效15例次,总有效率65.2%,8人死亡,死亡率34.8%。 【结论】 IFI已成为恶性血液病粒细胞缺乏期的重要合并症及死亡原因,加强对血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平非常重要。关键词:侵袭性真菌感染; 化疗; 粒缺; 恶性血液病中图分类号:R733.7 文献标识:A 文章编号:Clinical Analyses of 23 Cases of Invasive Fungus Infection after Chemotherapy of Malignant Hematological DiseasesZHAO Ying , LI Juan ,SU Chang, HAUNG Bei-hui , ZHANG Dian-bao Department of Hematology, the First Affiliated Hospital , Sun Yat-sen University ,Guangzhou 510080, ChinaAbstract: 【Objective】To investigate the main clinical manifestations, frequent infection sites, susceptible strains and drug sensitivity of invasive fungus infection (IFI) of malignant hematological disease, explore the clinical affecting factors, and provide references for early diagnosis and treatment of this situation.【Methods】 the clinical data of 23 cases of IFI after chemotherapy of malignant hematological diseases in our hospital from Mar, 1998 to Feb, 2005 were retrospectively analyzed. 【Results】1. The infection sites were frequently in blood and lung. The susceptible strains were mainly candida tropicalis (52.9%) and candida albicans (17.6%). 2. The main risky factors of IFI were intensive combined chemotherapy, long time agranulocytosis, combination of multiple administration of broad spectrum antibiotics and corticosteroids. 3. In the 23 cases of infection, 15 cases showed good effect with anti-fungus treatment (total effective rate was 65.2%), and 8 cases died (death rate was 34.8%). 【Conclusion】 IFI has been an important complication and cause of death in the period of agranulocytosis of malignant hematological diseases. It is very important to intensify the recognition of the combination of hematological diseases and fungus infection and elevate the level of diagnosis and treatment.Key words: invasive fungus infection; chemotherapy; agranulocytosis;malignant hematological disease侵袭性真菌感染(IFI)是血液病患者治疗过程中常见的并发症和死因。近年来,随着强化化疗和骨髓移植等技术的广泛应用,国内外资料都显示IFI发病率呈逐年上升趋势,并且其病原菌的流行病学也发生了显著改变。为了解感染的主要临床表现及常见部位、易感菌株及其药物敏感情况,探讨临床影响因素,对疾病早期诊断和治疗提供参考,本文回顾性分析了我院23例恶性血液病住院病人化疗后合并IFI的临床资料。1 资料与方法1. 1 临床资料 收集1998年3月~2005年2月在我科住院的血液病合并院内侵袭性真菌感染患者23例,其中确诊病例14例,临床诊断6例,拟诊3例。其中男15例 ,女8例;年龄14~ 72岁,平均 42.3岁。急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 13例,急性淋巴细胞白血病(ALL) 4例,骨髓增生异常综合征(MDS-RAEB)2例,多发性骨髓瘤(MM)2例,非霍奇金淋巴瘤(NHL)1例,异基因移植术后1例。全部病例均符合张之南主编的《血液病诊断和疗效标准》(1998年)中提出的诊断标准。1.2IFI诊断标准为: 根据中国侵袭性真菌感染工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》[1],综合宿主因素、临床标准及微生物标准,诊断分为3个级别:确诊、临床诊断和拟诊。1 . 3 抗真菌治疗 大扶康 200 mg静脉滴注 ,每日 2次 , 2天后改为200 mg静脉滴注 ,每日 1次;或伊曲康唑:第1~2天,200 mg静脉滴注,每日2次,第3~14天,200 mg静脉滴注,每日1次,之后序贯使用口服液,200mg,每日1次;或两性霉素B静脉滴注,起始剂量4mg,逐渐增加至0.5~1mg/kg。对两性霉素B不能耐受者,选用安浮特克,起始剂量0.5mg/kg /天,静脉滴注,4天后渐加量至2~3mg/kg /天。疗程2~6周。1. 4 疗效评定 发热等感染临床症状及体征消失和 (或 )胸片、B超、CT等检查正常及 (或 )原血 (或尿、粪、痰、咽拭子等 )标本霉菌培养阳性经抗霉菌治疗后多次霉菌培养转阴性者为有效;发热等临床疗效及体征无改善或死于感染者为无效。2 结果2. 1 感染部位及菌种2.1.1感染部位和临床表现: 23例IFI患者中,真菌血症13例,肺部感染13例(其中4人同时存在真菌血症和肺部感染),足部真菌脓肿1例。真菌血症患者中,9例未发现深部脏器感染病灶,仅表现为反复高热,经广谱抗菌素治疗无效,经血培养出真菌而确诊。其中2例出现全身广泛的出血性皮疹,3例出现明显的肌肉酸痛。肺部感染患者中,所有患者均有咳嗽、咳痰症状,3例伴咯血,出现呼吸困难者4例。胸片发现肺部空洞或结节,CT发现肺部晕轮征、或新月形空气征者4例,其余患者影像学表现为肺部斑片影、及胸腔积液或肺不张改变,经结合宿主因素、微生物学标准(痰培养出曲霉菌、毛霉菌,或多次痰培养未培养出任何致病细菌)而做出临床诊断或拟诊。1例足底脓肿患者脓液培养出真菌而确诊。2. 1. 2 致病菌种及其对药物敏感情况:其中17例有真菌病原学检查结果,具体菌种见表。药物敏感试验发现大多数株菌对常用抗真菌药物敏感,仅1株热带念珠菌对5-FU、氟康唑、伊曲康唑均耐药,1株对5-FU耐药,1株毛霉菌对制霉菌素及氟康唑耐药。未发现对两性霉素B耐药菌株。表 恶性血液病患者真菌感染菌种及其构成比菌种名称送检标本总例数构成比(%)血痰脓液白色念珠菌21317.6热带念珠菌9952.9毛霉菌2211.8曲霉菌115.9光滑念珠菌115.9新型隐球菌115.92.1.3 伴随细菌感染 IFI患者中,5例同时在痰或血中培养出细菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、大肠埃希氏菌、奇异变形杆菌),占21.7%,2例患者同时合并革兰氏阴性菌败血症。2.2 易感因素分析2.2.1 与病期和化疗强度的关系 23例IFI患者中,20例(占87.0%)处于初诊强烈诱导化疗阶段,或疾病复发或耐药予以二线化疗药物强烈化疗阶段,仅3例为完全缓解予以巩固治疗阶段。2.2.2 与外周血白细胞的关系 化疗后WBC最低值0.02~1.2×109/L,平均0.31±0.29×109/L,中性粒细胞最低0.01~0.4×109/L,平均0.15±0.2×109/L。感染时WBC值0.06~2.62×109/L,平均0.9±0.8×109/L,中性粒细胞数0.01~1.96×109/L,平均0.7±0.7×109/L。所有病人粒缺持续时间4~44天,平均14±7.9天。粒缺时间超过1周者20例,占87%。2.2.3 与使用抗菌素的关系 23例感染中,在发生真菌感染前21例患者(占91.3%)使用过广谱抗生素,多为2~6种,平均3.5种,≥4种者11例,占47.8%,使用天数1~9天,平均5.5天,≥1周者9例次,占39.1%。2.2.4 与其他易感因素关系 发生IFI者中,3例合并有糖尿病,7例使用了糖皮质激素。2.3 抗真菌治疗的疗效及毒副作用所有IFI患者中,有15例首先使用了氟康唑治疗,其中5例有效(33.3%),2例出现恶心、呕吐、腹胀等胃肠道反应,1例出现肝功能损害。氟康唑治疗无效者中6例换用了两性霉素B,3人有效(50%),2例出现用药后寒战、发热,1例出现明显低钾血症。3例患者换用了安浮特克,感染均得到控制,其中2例用药后出现首剂反应,表现为寒战、胸闷、气促,经调慢滴速及用非那根后,症状缓解,仍可继续使用。7人首选或在氟康唑无效时换用伊曲康唑,4人有效(57.1%),1例出现肝功能损害。23例感染中抗真菌治疗有效15例,总有效率65.2%。2.4 预后23例感染中其中8人死亡,死亡率34.8%,真菌血症者死亡5人,占真菌血症(13人)38.5%,占所有真菌感染死亡62.5%。3 讨论大剂量化疗、免疫抑制剂的应用及广谱抗菌素的产生 ,使IFI在近30年里发病率明显升高[2][3],已成为恶性血液病白细胞减少期的主要合并症及死亡原因。尸检发现,大约20~50%的血液系统恶性肿瘤患者合并有IFI [4][5],而大部分患者生前没有得到及时诊断,许多患者在死亡前没有接受任何抗真菌治疗。因此加强对血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平非常重要。但是目前IFI的早期诊断仍然面临极大的挑战。首先,免疫功能低下患者发生侵袭性真菌感染的临床表现并无特征性,往往易被原发病或继发细菌、病毒感染所掩盖。其次,传统的真菌培养阳性率较低,且有时培养结果阳性也很难确立是定植、侵袭或污染。其三,在患者化疗后处于严重粒细胞缺乏、免疫功能低下、一般情况较差的情况下,一些侵入性操作如活检很难实施。其四,其他实验室诊断手段如曲霉特异性抗原(半乳甘露聚糖)检测、PCR等分子生物学方法的特异性核酸检测,虽有助于早期的临床诊断,但尚没有一项指标具备独立诊断价值。同细菌感染有很大的不同,考虑到IFI的特点, 中国IFI工作组05年制定的《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)》,其诊断标准采用了分层诊断的方式, 分为确诊、临床诊断、拟诊3个层次,以便相对应的采取治疗策略。在我们的资料中,确诊患者中除了1例为足底脓肿,脓液培养出真菌外,其余均为真菌血症,这可能与多次的血标本比较容易获得有关,而在影像学发现肺部空洞或结节的患者,在其一般情况比较差的情况下,较难取得局部的针吸或穿刺活检标本。在临床中,我们碰到多例化疗后患者,反复发热,广谱抗菌素治疗无效,肝脾B超或CT发现肝或脾内多发结节或空洞影,但多次的肝脾穿刺活检示坏死组织或肉芽肿,以前对真菌感染的认识不足,此类患者多被误认为白血病髓外复发,甚至给予大剂量化疗,使得病情加重。而给予这些患者抗真菌治疗有效,继续巩固化疗,化疗后骨髓抑制期发热时及时给予抗真菌药物,随访这些患者均较长期存活,未见骨髓复发。按《草案》诊断标准,即使拟诊也需符合1项宿主因素及1项微生物学标准,因此这些患者未能入选本资料,但结合临床,应高度怀疑真菌感染。另外,我们在临床上遇到更多的患者,未发现明确的真菌感染部位,亦没有真菌病原学证据,但高热不退,积极抗菌治疗无效,经抗真菌治疗3~5天后热退,即从治疗效果说明是真菌感染。对于合并口腔粘膜白斑等浅表真菌感染表现者,在广谱抗菌素治疗无效的情况下,更应考虑IFI的可能。对于恶性血液病患者,真菌感染的危险因素包括既往曾发生真菌感染或定居、粒细胞减少持续时间长、类固醇激素和化疗药物的使用、院内环境因素、广谱抗菌素的长期应用及留置静脉导管等[6]。其中,化疗药物引起的粒细胞减少或粒细胞缺乏症被认为是血液恶性疾病患者并发IFI最重要的宿主因素之一。本研究中发现,几乎所有患者化疗后均出现粒细胞缺乏,而粒缺时间>1周者,占87%。我们的23例患者中 ,仅3例处于完全缓解阶段予以巩固治疗,其余均予以化疗药物强烈化疗。联合化疗可损伤呼吸、消化道黏膜 ,大大降低其防御机制。本组研究中有7例患者使用了糖皮质激素作为化疗组成药物之一,糖皮质激素药物可通过减低中性粒细胞的趋化和吞噬功能 ,使T淋巴细胞及B淋巴细胞减少 ,降低机体的体液和细胞免疫,导致对真菌感染的易感性增强 ,进而导致感染。随着近年来细菌耐药的不断出现 ,广谱抗生素的使用难以避免的推广开来。本组结果显示 , 91.3%的患者真菌感染前使用了抗生素 , 而47.8%的患者联合使用了≥4种抗生素 ,且多为广谱高效的碳青酶烯类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。这些药物的使用 ,严重影响了机体的生态平衡 ,是真菌二重感染的重要原因。另外,在我们的资料中,5例同时在痰或血中培养出细菌,达21.7%,2例患者同时合并革兰氏阴性菌败血症。研究表明,存在有细菌或病毒感染也是招致真菌感染的重要危险因素,因为即使是低毒力的细菌菌血症亦可导致粘膜损害,使真菌易于进入深部组织和血液[7]。IFI早期诊断困难,因此若等到有充足的病原学证据,即确诊后方开始治疗,则死亡率很高。本组资料中,即使在确诊或临床诊断后给予积极的抗真菌治疗,死亡率仍高达34.8%。因此经验性治疗在IFI中起着非常重要的作用。早期经验性治疗是指对于具有高危因素的患者,根据其临床症状和体征,高度怀疑真菌感染的,立即开展真菌的实验室检测,在获得各项培养结果之前,即开始抗真菌治疗,以免延误病情。经验性治疗的指征为: ( 1 )粒细胞减少( < 0. 5 ×109 /L) ; (2)不明原因发热( > 38℃) ; (3) 3~7 天广谱抗生素治疗无效。目前治疗深部真菌感染的药物主要有唑类的伊曲康唑和氟康唑和多烯类的两性霉素B等。伊曲康唑具有广谱抗真菌活性,对多数念珠菌属、曲霉菌属以及表皮癣菌属均有效, 而氟康唑的抗菌谱相对较窄,对曲霉菌属以及念珠菌属的某些菌种无抗菌活性。两性霉素B 是一种广谱抗真菌药物, 但由于不良反应而限制了该药的广泛应用。在本组研究中,氟康唑对IFI感染的总有效率为33.3%,伊曲康唑疗效较高,对氟康唑耐药的某些菌种仍然有效。两性霉素B及其脂质体剂型安浮特克有效率最高,在氟康唑耐药的情况下仍66.7%有效。但两性霉素B具有较高的毒副作用(33.3%),而安浮特克副作用较小,首剂反应仅在首次应用时发生,病人均可耐受。另外,资料中体外药物敏感试验提示大多数菌种对所有抗真菌药物均敏感,与实际治疗效果不符,表明体外试验与体内的药敏情况仍有一定差距。血液病合并IFI尚须采取更好的诊断方法和更有效的治疗措施。减少广谱抗生素和肾上腺皮质激素的使用, 并致力于遏制肿瘤的恶化, 有效减少瘤细胞的负荷,加速免疫机能的恢复, 中性粒细胞减少的患者加强支持疗法, 及时使用粒-巨噬细胞集落刺激因子或粒细胞集落刺激因子, 缩短粒细胞减少期, 是防治真菌感染不可忽视的辅助措施。【参考文献】1 黄晓军. 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案). 中华内科杂志, 2005, 44(7):554~556.2 Groll AH, Shah PM, Mentzel C, et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 1996,33:23–32.3 Denning DW, Evans EGV, Kibbler CC, et al. Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997,16:424–436.4 Meunier-Carpentier F. Symposium on infectious complications of neoplastic disease (Part II). Chemoprophylaxis of fungal infections. Am J Med 1984;76:652–6.5 Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:99–109.6 Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of fungal infections. Clin Microbiol Rev 1996;9:499–511.7 Guiot HFL, Fibbe WE, van’t Wout JW. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994;18:525–32.
(1)门诊复查血常规,每周2次,若结果出现显著异常,于门诊进行处理;若出现发热等不适,请立即就诊,必要时尽快入院。(2)对于有深静脉置管的患者,应每周一或周四上午返院行冲管换药处理。(3)化疗结束出院前,医生会留下科室联系方式,并将您的下次入院时间写在出院记录上,请您于入院时间的前一天与主管医生联系,并做好入院准备。
以下有益气养血、补骨生髓作用的食品,可以考虑适当食用:(1)红枣、花生、红豆、枸杞等对于升高红细胞、改善贫血有益;(2)河蟹、黄鳝、牛肉等有助于升高白细胞;(3)花生衣对于升高血小板有帮助;(4)香菇、木耳之类食品,富含多糖类,对提高人体的细胞免疫功能有功效。
原则是:高热量、高维生素、低脂肪的清淡饮食。(1)应多食清淡易消化、色、香、味俱全的食物,注意增加品味,如甜、酸等可刺激食欲。(2)多吃富含优质蛋白的食物,如酸奶、鸡蛋、鱼、鸡、瘦肉等,用酸奶替代牛奶,可减少腹部胀气;少吃油炸食品及腌制品。(3)在化疗结束后也应营养均衡,不可过量。应低脂饮食,多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果。
来自美国MD Anderson癌症中心M.Wang 报告的一项口服来那度胺+利妥昔单抗治疗复发难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示,口服来那度胺+利妥昔单抗可延长MCL患者的缓解期。研究入组52例患者,患者给予口服来那度胺10~25mg/d,连用21天,之后休息7天,每28天为一周期;同时在来那度胺用药第1周期静脉输注利妥昔单抗,375mg/m2,每周1次,连用4州。来那度胺连续应用直至出现疾病进展或严重不良反应。结果显示,总有效率为57.8%,完全缓解率为32.6%,中位缓解期为18.9个月,中位无进展生存时间为13个月。平均随访23.1个月,中位总生存期25.1个月。联合方案耐受性良好,常见的3~4级毒副反应包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少症和血小板减少。研究者指出,口服来那度胺+利妥昔单抗治疗复发难治性MCL耐受性良好,且具有非常高的疗效。
赵莹 李娟* 周振海 郑冬 刘俊茹 曾丽金 邹外一 许多荣蛋白酶体抑制剂硼替佐米给多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)的治疗带来了革命性进步,使初治MM的完全缓解/接近完全缓解(CR/nCR)率达到25% [1],与自体造血干细胞移植的疗效相似。在硼替佐米时代,以该药为基础的化疗方案是否可以取代自体移植的地位?本研究回顾性分析了经诱导治疗达nCR以上疗效的患者,应用自体造血干细胞移植或含硼替佐米方案两种不同巩固方法的疗效和预后,现报道如下。一、对象和方法1 病例资料自2006年7月至2009年2月,共有58例患者在我科接受VD方案诱导化疗,其中26例在诱导后达到nCR以上疗效。26例患者中,男18例,女8例,中位年龄53(28~80)岁,其中16例随后接受了自体造血干细胞移植(移植组),10例因不愿移植而继续应用含硼替佐米的方案化疗(非移植组),所有病例均符合张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》提出的国内诊断标准[2]。2. 治疗方案2.1 诱导治疗方案 所有患者均采用VD方案作为诱导治疗,具体用法如下:硼替佐米(Millennium公司产品)1.3 mg/m2,快速静脉注射,3 s内推完,每疗程的第1、4、8、11天;地塞米松20 mg/d,静脉滴注,第1~4天,其后间隔10天(第12~21天),每3周为一疗程。2.2 移植组的巩固治疗 当患者在诱导治疗后达到nCR以上疗效时,即进行自体造血干细胞移植。16例自体移植患者中,8例采用骨髓移植(ABMT),8例采用外周血干细胞移植(APBSCT)。接受APBSCT患者的动员方案:CTX 3.0/m2,第1天;G-CSF 300ug/d,第2~11天;第11天进行外周血造血细胞采集。预处理方案为马法兰200mg/m2,若血肌酐>250umol/L则马法兰减量为140mg/m2。2.3 非移植组的巩固治疗 10例患者在采用VD方案诱导达到nCR以上疗效后,继续以VD方案巩固2~4疗程,巩固治疗方案与诱导方案相同。2.4 维持治疗 两组患者在移植或VD方案巩固后,均接受反应停50~200mg/d作为维持治疗,直至复发。3 疗效评价和随访观察采用欧洲血液和骨髓移植协作组EBMT提出的疗效标准评价疗效[3]。所有患者均随访至2009年2月28日,移植组和非移植组中位随访时间分别为15(4~32)个月和13(5~29)个月。4统计学分析采用SPSS11.5软件分析。计数资料比较采用χ2检验,不符合正态分布的计量资料采用秩和检验。 P﹤0.05为差异有统计学意义。结 果1 患者一般资料 两组患者在性别、年龄、分期、M蛋白类型、既往是否治疗及实验室检查等方面经统计学处理无显著差异( P>0.05) 。2 疗效 接受ASCT的16例患者,诱导治疗疗效(即移植前疗效)为5例CR,11例nCR;在移植后,有6例患者疗效由nCR转为CR,在维持治疗中又有1例由nCR转为CR,疗效进步者占43.8%(7/16)。其余患者维持移植前状态,可见移植后患者的疗效进一步增加。继续应用原VD方案巩固治疗的10例患者中,诱导治疗后有3例CR,7例nCR。在巩固治疗中,7例nCR患者有 2例分别在巩固的第2、3疗程出现疾病进展,在维持治疗中,又有1例患者疾病进展至浆细胞白血病;诱导治疗后达到CR的患者则均维持原有疗效,未见疗效进一步提高者。3 生存 移植组的16例患者,目前为中位移植后10个月,所有患者均存活,疾病均处于无进展状态。非移植组的10例患者,7例维持原有缓解状态,3例在巩固和维持治疗中出现疾病进展。其中1例改用CTD方案治疗,再次达到PR疗效; 1例进行了自体干细胞移植作为挽救治疗,移植后+7月复发,给以PAD(硼替佐米、楷莱、地塞米松)方案化疗,化疗中合并感染性休克死亡;1例在以反应停维持治疗的过程中进展为浆细胞白血病,经COMP、COMPE等方案无效而死亡。3例疾病进展患者的TTP分别为7个月、8.5个月和10个月,DOR分别为5个月、7个月和8个月,2例死亡患者的生存时间分别为19个月和16个月。由于随访时间较短,因此尚不能估算出两组患者的中位DOR、TTP及OS。4 VD方案对干细胞采集的影响及造血恢复情况 移植组中接受APBSCT的8例患者,均成功采集外周血干细胞。除1例患者需采集2次外,其余患者均1次采集足够,中位MNC数 5.88(2.65~10.32)×108/kg,CD34+细胞数为5.2(2. 7~12.98)×106/kg。8例ABMT患者以MNC 1.5~2.0×108/kg为采髓目标,采髓量为1229~1811 ml,采集的MNC数为1.95(1. 6~5.7)×108/kg。所有患者的干细胞植入顺利,中位中性粒细胞恢复时间16天(10~30天),中位血小板恢复时间20天(9~100天)。接受APSCT较接受ABMT的患者粒细胞及血小板的恢复更快,两组中位中性粒细胞恢复天数分别为11天(10~13天)和19天(15~30天),中位血小板恢复天数分别为12天(9~12天)和29天(15~100天),P值均诊断及疗效标准. 第3版. 北京:科学出版社, 2007. 232-2353. Blade J, SamsonD, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high dose therapy and hemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EMBT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol, 1998,102:1115- 1123.4. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM,et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med, 1996 ,335:91-97.5. Harousseau JL, Moreau P, Attal M, et al. Stem-cell transplantation in multiple myeloma. Best Pract Res Clin Haematol, 2005,18:603-618.
作者 :赵莹 李娟 刘俊如 黄蓓晖 苏畅【摘要】 背景及目的: 淋巴瘤细胞白血病(lymphosarcoma cell leukemia,LMCL)又称淋巴瘤白血病期,为淋巴瘤细胞播散入血液或侵犯骨髓,是淋巴瘤病程的后期阶段。其化疗效果差,复发率高。本文拟探讨LMCL的发生率、实验室检查特点、疗效及预后等,以期对临床早期诊断和治疗提供参考。 方法:回顾性分析我院89年1月~05年4月收治的72例淋巴瘤细胞白血病患者的临床资料。 结果:1. 712例非霍奇金淋巴瘤中,合并淋巴瘤细胞白血病者72例,发生率10.1%。2.诱导化疗患者中57人可评价疗效,其中24例完全缓解(42.1%),10例部分缓解(17.5%),23例未缓解(40.4%)。3、完全缓解(CR)患者中,达CR至复发的时间平均为3.7个月。所有患者的总生存期3天~48个月,中位生存期5.5个月。3例行自体骨髓或外周血造血干细胞移植的患者,除1例死于肝静脉闭塞综合征(VOD)外,另外2例均长期生存(分别为10年和8.5年)。结论:淋巴瘤患者应常规行骨髓象检查,以尽早诊断淋巴瘤细胞白血病,治疗应选择新方案(如造血干细胞移植)以提高疗效。A clinical analysis of 72 cases of lymphosarcoma cell leukemia. Zhao Ying, Li Juan, Liu Juanru, et al. 【Abstract】Background and Objective: Lymphosarcoma cell leukemia (LMCL), also named leukemia phase of lymphoma, is the end-stage of lymphoma when lymphosarcoma cells disseminated into blood or invade into bone marrow. The effect of chemotherapy is poor and the recurrence rate is very high. This paper explores the incidence, laboratory test, curative effect and prognosis of LMCL, so as to provide references for early clinical diagnosis and treatment of it. Methods The clinical data of 72 cases of LMCL hospitalized from Jan, 1989 to Feb, 2005 were retrospectively analyzed. Results 1. Among the 712 cases of non-Hodgkin's disease, there were 72 cases of LMCL, and the incidence was 10.1%. 2. Fifty seven patients could be evaluated for the therapeutic effect of chemotherapy induction, and 24 patients were complete remission (42.1%), 10 patients were partial remission (17.5%), and 23 patients were no response (40.4%). 3. Among the CR patients, the mean duration from CR achieved to relapse was 3.7 months. The total survival time of all patients were 3 days to 48 months, and the median survival time was 5.5 months. To the 3 patients who had been performed autologous bone marrow transplantation or peripheral hemopoietic stem cell transplantation, 2 patients earned long time survival (10 years and 8.5 years respectively) except one died of hepatic veno-occlusive disease (VOD). Conclusion Lymphoma patients should be performed bone marrow test routinely for the early diagnosis of LMCL, and in order to elevate the therapeutic effect, new treating plan such as hemopoietic stem cell transplantation should be introduced. 淋巴瘤细胞白血病(LMCL)又称淋巴瘤白血病期(leukemia phase of lymphoma),为淋巴瘤细胞播散入血液或侵犯骨髓,是淋巴瘤病程的后期阶段。其化疗效果差,复发率高,预后不佳。本文回顾性分析了我院89年1月~05年4月收治的72例LMCL患者的临床资料,对其发生率、实验室检查特点、疗效及预后进行了探讨。1 材料与方法1.1 一般资料 89年1月~05年4月,我院共收治经病理证实的非霍奇金淋巴瘤(NHL)712例,其中合并LMCL者72例。LMCL中,男54例,女18例,年龄12~77岁,平均35.5±17.8岁。1.2 诊断标准 骨髓涂片中淋巴瘤细胞≥20%,同时尽可能行淋巴结或骨髓活检以明确病理及免疫分型。1.3 治疗 确诊后采用CHOP、CHOP+美罗华、EPOCH、VDCP、VDP、FDM、FCM等方案化疗及自体骨髓移植(ABMT)或自体外周血造血干细胞移植(APSCT),并辅以氨甲喋呤(MTX)和地塞米松鞘内注射以预防中枢系统白血病。已合并脑白者,以MTX加或不加阿糖胞苷(Ara-C)鞘内注射治疗。1. 4 疗效标准 按张之南的NHL及急性白血病的疗效标准。CR:临床症状、体征消失,可见的肿瘤完全消失,血像恢复正常,外周血细胞分类中无白血病细胞,骨髓像中淋巴瘤细胞≤5 %。PR :骨髓像中淋巴瘤细胞> 5 % ≤20 % ,或临床、血像项中有一项未达CR 者[1] 。NR:骨髓像中淋巴瘤细胞≥20 %。2 结果2.1 LMCL发生率 712例NHL中,合并 LMCL者72例,发生率10.1%。初诊即为白血病者66例(91.6%),由NHL进展而来者6例(8.3%),由NHL进展至白血病的时间分别为5个月、8个月、12个月、27个月、48个月和10年。2.2 LMCL发生率与年龄的关系(见表1):表1 72例LMCL发生率与年龄的关系年龄组别LMCL例数百分比(%)<20岁1723.620~30岁1520.830~40岁1115.340~50岁1013.950~60岁1013.9>60岁912.5合计72100.02.3 72例LMCL的首发临床表现(见表2 ): 表2 72例LMCL的首发临床表现症状例数 (例)发生率(%)发热4461.1头晕、乏力2331.9出血2121.9骨骼疼痛 1318.1浅表LN肿大4258.3肝大2737.5脾大3751.4纵隔增宽1115.3腹腔LN累及1115.3胸腹水或心包积液912.5CNS 1318.5 2.4 LMCL血象和骨髓像特点 确诊LMCL时,外周血细胞计数见表3。外周血涂片检查中,59例(81.9%)可见淋巴瘤细胞,瘤细胞比例 2~95%,平均26.2%。骨髓检查:增生极度活跃者12例,明显活跃者32例,活跃者23例,增生低下者5例。红系、粒系、巨核系均不同程度受抑,红系比例0.5 ~ 40%,平均 9.4%,粒系比例0 ~59.5%,平均16.8%,骨髓巨核细胞<7个/片者53例(73.6%),7~35个/片者6例,>35个/片者13例。淋巴瘤细胞比例30~95%,平均57.5%。表3 72例LMCL血象临床特点血细胞变化例数(例)发生率(%)全血细胞减少1520.8WBC<4.0×109/L2230.6>10.0×109/L2940.2HbHb<110g/L5677.8PLT<20×109/L811.120~50×109/L1622.250~100×109/L1825.0>100×109/L3041.72.5 化疗疗效诱导化疗患者中57人可评价疗效,其中24例CR(42.1%),10例PR(17.5%),23例NR(40.4%)。化疗方案较为多样,具体方案与疗效见表4。 表4 化疗方案与疗效的关系方案例数CR例数(百分率)PR例数(百分率)NR例数(百分率)CHOP、CHOPE277 ( 25.9%)4( 14.8%)15(55.6%)VDP、VDLP、VDCP74 (57.1%)1 (14.3%)2(28.9%)FCM、FDM42(50.0%)1 (25.0%)1 (25.0%)ABMT、APSCT32(66.7%)1(33.3%)2.6 长期疗效 24例CR患者中,住院期间观察到11人复发,达CR至复发的时间1.5~13个月,平均3.7个月,其中10人(90.9%)半年内复发。复发后予以再次诱导化疗者8人,仅1例再次达到CR,其余均NR。72例LMCL中,观察到20例死亡,生存期3天~48个月,中位生存期5.5个月。死于白血病晚期、多器官功能衰竭者9例,脑出血6例,严重感染4例,移植后VOD 1例。3 讨论 恶性淋巴瘤是一种原发于淋巴结或结外淋巴组织的恶性肿瘤,分霍奇金病(HD)与NHL,临床以NHL多见。国外报道,NHL发展到第Ⅳ期,有16 %~75 %侵犯骨髓,其中16 %~25 %表现为LMCL[2]。据国内的某些报道,LMCL发生率约7.8~17.8%[3][4][5]。我们的资料中,LMCL发生率为10.1%,与之相符。与传统认识不同的是,我们的资料中,绝大部分患者(91.6%)初诊的时候即为白血病期,起病急,并无先前的NHL病史。考虑这些淋巴瘤细胞虽然与其相同病理类型但不侵犯骨髓的淋巴瘤细胞同一起源,但其生物学行为仍有差别。至于为什么LMCL患者中的淋巴瘤细胞会广泛侵犯骨髓表现为白血病,而其他相同病理类型的NHL则大部分并不侵犯,其机制尚不明了,可能与此类细胞的某些细胞遗传学异常有关[6][7]。本组资料中,男性发病率明显为高,男女患病比例3:1, 30岁以下占44.4%,与国内多个报道一致[3][5],表明LMCL发病与性别、年龄有关。根据病理分型,总体上B-NHL之骨髓侵犯较T-NHL多见[8],套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤骨髓侵犯较多见,弥漫大B淋巴瘤则较少见[9]。我们的资料由于时间跨度长,早期某些病例病理分型不规范,难于进行统计,但据近年资料,亦发现LMCL中B细胞性多于T细胞性,另外淋巴母细胞淋巴瘤相对较多见。LMCL 与急性淋巴细胞白血病(ALL) 在临床症状和体征上有相似之处, 都可有贫血、出血、发热、浅表淋巴结及肝脾肿大等,且二者细胞形态及免疫组化极为相似。但前者一般化疗方案疗效差,一旦确诊,生存期一般不超过20个月,而ALL一旦获得完全缓解,其生存期可达数年,甚至一二十年,因此临床上将二者鉴别开来有重要意义。本组资料研究发现,LMCL患者浅表淋巴结肿大多见,常伴有深部淋巴结、肝脾肿大及胸腹水表现,其瘤细胞侵犯部位较ALL更为广泛。在外周血象方面,我们观察到LMCL患者高达近半数的患者(41.7%)血小板计数正常,仅11.1%的患者计数<20×109/L,这与ALL患者大部分确诊时PLT明显降低有显著差别,可作为二者鉴别要点之一。LMCL应按白血病治疗,包括诱导缓解、中枢神经系统预防治疗、强化及维持治疗等阶段 。国内外报道,应用不同方案,CR率在14.3~73.3% ,平均生存期2.6~28个月[10][11][12]。本组资料患者CR率为42.1%,且复发率高,绝大部分患者(90.9%)半年内复发,再次予以强烈诱导化疗疗效差。而同时我们观察到,3例进行干细胞移植的患者除1例死于肝静脉闭塞综合征(VOD)外,另2例均获长期无病生存,到目前为止分别为10年和8.5年。 LMCL患者预后差,应及早进行骨髓或淋巴结病理活检等明确诊断,并与ALL相鉴别,强烈化疗后加造血干细胞移植将可改善患者的近期疗效,延长患者的生存期。【参考文献】[1] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京:科学出版社,1998:214~358[2] 陈文杰, 陈辉树. 造血系统临床病理学[M]. 第1 版. 北京:北京医科大学中国协和医科大学联合出版社, 1997: 112-147.[3] 余蓉晖. 30例非霍奇金淋巴瘤细胞性白血病临床分析[J]. 中国医师杂志, 2004, 6(4): 537-538[4] 董群生, 闵碧荷, 王健民. 408例非霍奇金淋巴瘤侵犯骨髓与并发白血病的临床观察[J]. 白血病, 2000, 9(2):70-71[5] 戴爱娣. 77例恶性淋巴瘤并发白血病临床分析[J]. 肿瘤研究与临床, 1998, 10(4): 244-245[6] Kari L, Loboda A, Nebozhyn M, et al. 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骨髓抑制是化疗常见的毒副作用之一,白细胞减少可导致人体抵抗力下降,增加感染的发生;血小板严重减少会导致岀血机会增加。(1)白细胞较低的患者,出门要带口罩,尽量避免去人流较多的公众场所;家人出现感冒症状时,应注意与其隔离;(2)血小板计数较低的患者要避免用牙签剔牙,防止齿龈损伤;避免摔倒及外伤;(3)中重度贫血患者多有乏力症状,应多休息,站立时应缓慢,可减轻头晕及体位性低血压的症状。
间变大细胞淋巴瘤(ALCL)为高表达CD30的恶性肿瘤,约占非霍奇金淋巴瘤的2~3%。SGN-35为抗CD30抗体与一种潜在的抗微管蛋白药物MMAE的结合物,可通过选择性与CD30阳性细胞结合,释放MMAE而启动细胞凋亡程序。来自美国西雅图的A.Shustov教授报告了采用SGN-35治疗复发、难治ALCL的疗效和安全性的单臂、多中心的Ⅱ期临床研究结果。研究入组58例复发、难治性ALCL患者,中位52岁,ALK(-)者占72%。患者给予SGN-35 1.8mg/kg,静脉点滴,每3周一次,共16周期。结果显示,总有效率86%,其中53%达到完全缓解。中位客观缓解时间尚未达到,目前缓解时间为0.3~45.3周。治疗相关不良反应主要为周围感觉神经病变、恶性、乏力、腹泻及中性粒细胞减少症。SGN-35治疗耐药ALCL患者的高度有效性,在既往的该类型淋巴瘤治疗中从未有过,且不良反应可耐受。该药物已经向我国国家药监局提出申请,有望进入中国开展临床试验。
血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)约占原发外周T细胞淋巴瘤的15~20%,预后很差。AITL常与EBV感染有关,通常表现为晚期病变,患者体质状况差,B症状和LDH升高,常规治疗中位生存不到3年。一项来自北欧淋巴瘤研究组的关于AITL的临床研究,采用CHOEP14联合自体造血干细胞移植(ASCT)治疗AITL。该研究选取2002~2007年间共160例AITL患者,先给予CHOEP14方案化疗6周期,年龄大于60岁的患者给予CHOP14方案化疗,治疗有效的患者进行以BEAM或者BEAC方案诱导化疗的ASCT。共有30例患者最终入组,中位57岁,27%的患者PS评分≥2分,80%为Ⅲ~Ⅳ期,30例患者中有20例患者接受了BEAM或者BEAC方案诱导化疗和ASCT。结果显示,6周期化疗后ORR为87%,接受ASCT治疗患者的ORR为80%,提示部分患者在诱导化疗或移植后很快出现了疾病进展。中位随访32个月,4年无进展生存和总生存分别为47%和50%。这项研究提示尽管存在着早期复发的问题,但CHOEP14联合ASCT仍是一线治疗AITL的有效可行的治疗方案。