高天医生的科普号

直播时间：2023年12月11日19:59主讲人：高天副主任医师北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科1、横纹肌肉瘤相关知识讲解：2、干货分享时间：3、患友问题解答：

安罗替尼新患者注意事项北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科——高天医生一．靶向药物的优势安罗替尼作为一种靶向药物，具有副作用小，抗肿瘤，全身病灶都能缩小，口服方便服用的优点。如果体内无肿瘤病灶，不应该使用安罗替尼，没有证据显示会降低肿瘤复发。二．服用方法盐酸安罗替尼胶囊服用方法：早饭前口服，每日一次，每次一粒（12mg），吃两周停一周。服药期间禁食西柚，杨桃，葡萄柚等。三．服药后如何复查（1）患者需要每天晨起监测血压情况（2）每三周复查血常规，肝肾功能，甲状腺功能，尿常规（3）服药六周后（四盒），复查病灶部位（可观察病灶方式均可），一般病灶在肺部做胸部CT平扫，如果病灶在肢体做超声或者核磁共振，最好能标注本次肿瘤大小方便对比。应根据主治医生的要求或者用药前的肿瘤检查结果。后续根据病情决定复查时间，一般疾病稳定后，2-3月复查一次即可。（4）药效评价。有效：包括肿瘤消失，缩小，不变。无效：肿瘤增大超过20%，或者有新发的病灶。（5）手术前或有创操作前需要停用安罗替尼5-7天，手术后需要伤口完全愈合后才能使用安罗替尼。四．如何处理不良反应（1）高血压血压超过140/90?饮食调整，限盐，开始用药，缬沙坦。单药依然控制不佳可以联合硝苯地平和氢氯噻嗪。建议血压维持在140/90以下。如果患者本身有高血压病史，建议一开始就加用沙坦类降压药。（2）手足皮肤反应手或者脚会发红起泡，疼痛。脚板红疹化脓了不要弄破，过几天皮肤会变黄变硬；尿素软膏，芦荟软膏，凡士林，注意手脚保湿。百多邦－莫匹罗星软膏10克+维生素B6研成粉末，混在一起涂抹。皲裂护肤膏－仲景药业；扶他林软膏止痛；严重的手足皮肤反应要联系主治医生，可能需要短暂停药（3）口腔溃疡，牙疼；康复新液漱口；蜂胶喷雾，蜂胶牙膏（淘宝有），蜂胶口腔膜澳洲口腔溃疡药膏sm33有友用维生素B2口服加外用（把药碾碎用棉签抹在溃疡处），5天左右也好了。冰硼散浦地兰牙膏（4）胃疼，反酸，恶心呕吐，没有食欲；可以吃达喜（1天可以吃3次）达喜对食道返流，胃部灼烧效果好；如果恶心呕吐吃安罗前吃胃复安；吃药时间改成餐后2小时。没有食欲，可以吃甲地孕酮片。（5）疼痛：病灶疼痛，浑身酸疼，神经痛，头痛；轻微疼痛，布洛芬每次一片，每12小时一次；中度疼痛，泰勒宁每次一篇，每6小时一次重度疼痛，奥施康定每次10mg起，根据情况逐渐加量，最高单次260mg。每12小时一次，它是一款安全性非常高的止疼药。止疼一定要充分，很多患者存在止疼药误区，不要害怕耐药（实际没有耐药一说），一定让疼痛完全止住。疼痛如果单服止痛药效果不好，可以加服加巴喷丁，普瑞巴林。（6）通常不用吃护心、护肝的药；如果肝功肾功异常需要口服药物。护肝药可以选择甘草酸二铵，双环醇，水飞蓟素胶囊。胆红素高要吃忧思弗，按体重吃，定时吃；保护心肌可以选择辅酶Q10（7）腹泻便秘轻度-中度腹泻：整肠生/培菲康，吃益生菌要用凉开水冲药；易蒙停，黄连素也可以重度-中毒腹泻：斯密达，泻利停或易蒙停；便秘：乳果糖（8）蛋白尿尿常规中出现尿蛋白+++需要停止服用靶向药，联系主治医师尿常规尿蛋白++，需要24h尿蛋白定量检查尿蛋白异常可以口服，金水宝胶囊（9）促甲状腺素TSH高可以吃优甲乐如果没有特别疲惫的症状，可以不用处理。如果有症状，每天优甲乐50mg吃半片，半个月后查一下。恢复正常就不要吃了。不要常吃。（10）其他注意事项吃安罗替尼会影响伤口的愈合，要特别注意靶向药期间不可以拔牙；止痛药和靶向药间隔一小时吃；出虚汗，可以喝生脉饮，玉屏风颗粒。盗汗，六味地黄丸。

北京大学肿瘤医院骨与软组织肉瘤肿瘤科副主任医师高天患者朋友请注意：就诊当天请尽量携带所有外院就诊过的资料，包括治疗经过（用药记录、手术记录资料)、化验检查报告、影像学报告及片子、病理报告（如为外院病理报告，一般会要求我院病理科会诊，病理科会诊除了以上资料还需要至当地医院病理科借肿瘤组织所有HE染色+免疫组化切片)门诊时间：北京大学肿瘤医院：每周二上午专家门诊门诊二楼每周四下午专家门诊门诊二楼（双数月周四下午有门诊，单数月周四下午不出诊）北京南郊肿瘤医院：每周三下午特需门诊方法一：通过医院“北肿云病历”APP挂号（提前8天早上8:00放号）第1步：应用商店下载“北肿云病历”APP第2步：注册登录后，创建新成员（添加就诊卡，具体流程图见下）第3步：选择“预约挂号”，浏览挂号须知后点击“预约挂号”第4步：选择肿瘤外科—骨与软组织肉瘤肿瘤科门诊、第5步：周二上午、周四下午，选择高天医生进行挂号（其中双数月周四下午有门诊，单数月周四下午不出诊）方法二：通过好大夫在线申请挂号/加号通过好大夫在线“高天”医生主页，点击“预约挂号”1、点击北京肿瘤医院“预约”——“去预约”，即可预约在北京大学肿瘤医院的加号名额，预约成功后按短信提示领取凭证，凭此凭证到门诊找高天医生加号2、点击北京南郊肿瘤医院“挂号”——“立即挂号”，即可预约在北京南郊肿瘤医院的就诊。（北京医保可报销）操作流程如下：【注意】①加号要求：只接诊软组织肿瘤患者②就诊当天请尽量携带所有外院就诊过的资料，包括治疗经过（用药记录、手术记录资料)、化验检查报告、影像学报告及片子、病理报告（如为外院病理报告，一般会要求我院病理科会诊，病理科会诊除了以上资料还需要至当地医院病理科借肿瘤组织所有HE染色+免疫组化切片)操作流程图如下：方法三：至北京大学肿瘤医院门诊预约高天主任的专家门诊后挂号就诊（具体可咨询导医台）。其他:医保、就诊流程相关问题如下，需要的病友可按需查看。北京大学肿瘤医院医保官网链接如下：https://www.bjcancer.org/Html/News/Main/117.html。门诊时间的变动和出停诊信息都会及时同步到好大夫在线平台，有关于疾病的相关问题也可以随时通过好大夫在线留言和高天医生联系，感谢各位患友的关注！

最近在临床和网上遇到了不少转移性的孤立性纤维瘤患者，那么下面来回顾一下这个病的一些基本特点。孤立性纤维瘤(solitary fibrous tumor， SFT)，是一种胸膜常见疾病，最早由 Klemperer和 Rabin报道。胸膜外病变与经典血管外皮细胞瘤相似，且CD34阳性。流行观点认为血管外皮细胞瘤与孤立性纤维瘤属于同一类肿瘤，只是根据个人的喜好而采用不同的名称。尚不清楚哪个名称更好，病变的分化方向也未确定。临床特点孤立性纤维瘤主要发生于成年人，不存在性别差异。均发生于深部软组织，最常见的是胸腔内，其次是大腿、盆腔、后腹膜。SFT主要局限于胸膜，但是肺外SFT已逐渐得到认识。具体症状与肿瘤部位有关。躯体软组织肿瘤表现为无痛性包块，而腹腔病变则与受累器官有关。病理特点孤立性纤维瘤表现为限局性肿块或表现为浆膜面隆起性病变。直径通常为5~10cm，切面灰白至红褐色。富于细胞者对应于“经典血管外皮细胞瘤”;玻璃样变为主者对应于“经典孤立性纤维瘤”。然而，许多病例介于二者之间。经典血管外皮细胞瘤由密集的胞浆界限不清的圆形或梭形细胞构成，围绕复杂的脉管系统排列。血管形成连续的分支网络，管腔大小不一。通常扩张的大血管逐渐分支形成管腔受压、细胞增生的小血管和微血管。分支的窦状血管形成“鹿角状”。大血管通常被覆厚厚的胶原，可延伸到间质中。常见黏液样变，严重者形态类似于黏液样脂肪肉瘤。影像特点影像上见到孤立性、边界清楚的软组织肿块，且肿块血管丰富、明显强化，出现强化包膜，CT上呈现两种不同密度的实性成分，T2WI以低信号为主时应考虑到孤立性纤维瘤可能。但最终确诊需要依靠病理学及免疫组化。治疗方案1。局部期的孤立性纤维瘤的首选治疗是选择广泛的手术切除。对于良性病变，复发率仅为2%。恶性病变中有50%可以治愈，余者复发和转移常见。因此应注重持续的随访检查。2。晚期孤立性纤维瘤的首选治疗是化疗，参照软组织肉瘤一线化疗方案，以阿霉素为主的联合方案最适合。如果化疗无效，可以考虑靶向治疗，可以参考软组织肉瘤通用的帕唑帕尼，安罗替尼等，也可以有针对性的方案贝伐单抗+替莫唑胺。本文系高天医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

PD1抗体新患者注意事项北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科——高天医生一、PD1抗体的优势PD1抗体常规以输液的方式给药，主要副作用小，毒性低，效果好，在各个肿瘤中应用广泛。肿瘤的治疗方式除了手术、放疗、化疗以及靶向治疗等，免疫治疗也给肿瘤患者的治疗带来了新的希望。近年来，免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）为代表的免疫疗法通过激活患者自身T淋巴细胞的抗肿瘤免疫功能，发挥杀灭肿瘤细胞的作用，在临床上已被广泛使用。PD-1抗体是近年来肿瘤免疫治疗的最大热点。二、PD1抗体的分类三、使用方法PD1抗体每三周一次，每次200mg(特瑞普利单抗每次240mg)。用药期间不宜大剂量激素或抗生素同时使用，会降低免疫治疗疗效。PD1抗体/CTLA-4（卡度尼利单抗）每2周使用一次。按照6mg/kg使用。PD-L1皮下注射400mg，每三周一次。四、用药后复查很关键PD1抗体使用后每三周复查血常规、肝肾功能+电解质，心肌酶。每六周复查甲功。影像学检查听从主治医生的安排。复查病灶部位（可观察病灶方式均可），一般病灶在肺部做胸部CT平扫，如果病灶在肢体做超声或者核磁共振，最好能标注本次肿瘤大小方便对比。应根据主治医生的要求或者用药前的肿瘤检查结果。后续根据病情决定复查时间，一般疾病稳定后，2-3月复查一次即可。五、如何处理不良反应随着这些抑制剂在全球范围内日益普及，人们对其潜在副作用的关注也随之增长。PD-1抑制剂的独特之处在于它们能激活T细胞的抗癌作用，但同时也可能激发自身免疫系统的过激反应，影响皮肤、消化道、肝脏等多个器官，产生免疫相关副反应（irAEs）。虽然这些治疗相关的毒性发生率相对较低（仅为0.3%至1.3%），但深入理解PD-1/PD-L1抑制剂的机制对于减少风险、提升治疗的安全性至关重要，为癌症患者带来更加充满希望的未来。PD-1抑制剂不良反应那么免疫相关不良反应主要发生在哪些器官呢？作为免疫检查点抑制剂，PD-1抑制剂的不良反应主要包括心脏毒性、皮肤毒性、胃肠道毒性、肝毒性以及内分泌系统毒性。心脏毒性：包括心肌炎、心脏收缩功能下降、应激性心肌病、心包疾病和各种心率失常等。其中，心肌炎发生率最高，其易伴随心律失常和心力衰竭出现。心肌炎和心包疾病则较少重叠出现。心律失常多伴有左心室功能异常，但也可独立出现。左心室功能不全常常由心肌炎引起，常伴随肌钙蛋白升高，但一部分患者可表现为不伴随肌钙蛋白升高的孤立性左心室功能不全皮肤：皮肤不良反应是常见的不良事件之一，常见的有非特异性斑丘疹、白癜风和苔藓样皮炎，少见的有大疱性皮肤病和银屑病样皮炎，严重的有伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）等。免疫相关的皮肤不良反应发生率虽高，但多数为轻度的皮肤不良反应，只有极少数会危及生命。1级皮肤毒性应在继续免疫治疗的同时，用中等效力的局部皮质类固醇治疗；对于2-3级皮肤毒性，建议使用高效局部皮质类固醇和/或强的松治疗；对于3级以上皮肤毒性，如果没有改善，增加强的松剂量，必要时皮肤科会诊；对于难治性病例，考虑使用GABA拮抗剂。胃肠道：PD-1抑制剂相关的消化道毒性发生率较低，其中腹泻发生率约16.0%，3级以上腹泻(3级：与基线相比，腹泻次数≥7次/d或造瘘口排出物重度增加；4级：危及生命，需要紧急救治；5级：死亡)发生率约3%，在开始治疗后的6-8周出现；其他胃肠道毒性包括恶心、呕吐、腹痛，肠道不良反应多发生于使用PD-1抗体后的5-10d。胃肠道毒性的早期诊断及处理非常重要：1级轻微症状，密切监测，对症给予口服补液处理和胃肠动力抑制剂(洛派丁胺或复方地芬诺酯)，2-3d后如症状仍持续但无加重时，可应用布地奈德；2级中度腹泻，需要评估粪便情况，排除感染病因，给予皮质类固醇治疗，同时行结肠镜检查，明确有无结肠炎；严重甚至危及生命的结肠炎(3级以上)，永久停用PD-1抑制剂。内分泌系统疾病：免疫介导的内分泌腺功能障碍的表现包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、垂体炎、I型糖尿病和原发性肾上腺功能不全。PD-1抑制剂内分泌毒性最常见于甲状腺功能障碍，而I型糖尿病则相当罕见。使用PD-1抑制剂单药治疗时内分泌系统毒性的平均发病时间为1.4-4.9个月。PD-1抑制剂单药使用时发生率为5%-10%，与其他药物联合使用发生率上升至20%，严重程度均在1-2级。肝毒性：免疫相关的肝毒性发生率低于胃肠道毒性及皮肤毒性，肝毒性通常较轻，但在罕见病例中可能较严重甚至危及致命。门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的无症状升高是最常见的肝不良反应。PD-1抑制剂单药使用引起的免疫相关肝毒性的发生率为3%-9%，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抗体与PD-1抑制剂联合应用引起肝毒性发生率可达25%-30%。对于氨基转移酶或总胆红素2级升高的患者，需停用PD-1，并且密切监测肝功能；2级患者肝功能指标升高持续超过1-2周者，需使用皮质类固醇激素治疗；对于氨基转移酶或总胆红素3-4级升高的患者，应永久停用PD-1抑制剂，并使用皮质类固醇激素，停止免疫治疗。六、PD-1/PD-L1抗体属于免疫检查点背景PD-1/PD-L1抗体属于免疫检查点阻断药物。通俗一点讲，PD-1抗体就是让肿瘤细胞把拿在手中的武器乖乖放下，然后接受来自身体内免疫细胞的攻击。这一过程说起来简单，实际是恢复了肿瘤细胞被体内自身免疫系统识别、杀伤的作用。与老百姓说说的吃某白金提高免疫力相差太多，也不是吃点中成药“提高免疫力”就能做到的。目前主要的PD-1/PD-L1抗体有五种已经审批上市了，今天介绍的是国内患者最常用的三种。包括最早上市的O药（Opdivo，纳武单抗），其次上市的K药（keytruda，派姆单抗）。O药和K药目前针对发生转移的黑色素瘤、肝癌、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、软组织肉瘤等。在临床治疗过程中，医生经常会被问到，有没有针对恶性肿瘤的特效药物呢，也就是所谓的神药，那么PD-1又是不是真的神药呢？只有弄清楚其中的原理，才能理性的作出正确的选择。支持它神药身份的原因如下：1.适合各种类型的恶性肿瘤。目前的临床试验表明PD-1抗体在各个类型的肿瘤中都有一定的效果，也就是一药可治多病。2.肿瘤患者一旦起效，可持续时间较长。相对于传统的治疗方案，化疗、放疗、靶向治疗，免疫治疗在体内维持的时间较长。3.副作用小，患者接受程度好。很多晚期肿瘤，传统治疗手段无法带来获益的时候，很多的人都会把pd1抗体当作最后的希望。既能杀灭肿瘤，又不会让病人太“遭罪”，这样的选择在当今注重生命尊严的时代，越来越受推崇。基于以上三点，再加上美国前总统卡特的转移性黑色素瘤被PD-1抗体治愈，这样的大新闻，给PD-1披上了神药的外衣。但是，神药背后PD-1治疗中仍然有很多问题要引起重视。1.有效率不高，目前在黑色素瘤和软组织肉瘤起效率在30%左右，相比于传统治疗这并不是一个很高的起效率。这就给科学家出了很大的难题，目前无法区分哪些患者能从治疗中获益。目前可能预测该药有效率的指标是，肿瘤PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB），但仍未定论。2.起效慢。PD-1抗体中位起效时间是12周。对80%可能无效患者而言，如果等到PD-1抗体治疗后12周或更长时间才调整治疗方案，有可能贻误治疗。3.进口药物费用昂贵。国产药物还在临床试验中。免疫药O药K药T药药品名称Opdivo（纳武单抗）Keytruda（帕姆单抗）Tecentriq（阿特珠单抗）生产商施贵宝默沙东罗氏作用靶点PD-1PD-1PD-L1适应症(1)头颈部鳞状细胞癌(2)霍奇金淋巴瘤(3)晚期黑色素瘤(4)非小细胞肺癌(5)膀胱癌(6)结直肠癌(7)肾癌(8)肝癌(1)恶性黑色素瘤(2)非小细胞肺癌(3)经典型霍奇金淋巴瘤(4)头颈部鳞状细胞癌(5)d-mmr突变或MSI-H恶性肿瘤(1)非小细胞肺癌(2)尿路上皮癌使用周期2周一次3周一次3周一次使用剂量3mg/kg或者240mg2mg/kg或者200mg1200mg滴注时间60分钟30分钟60分钟剂型规格溶液40mg/4ml；100mg/10ml溶液100mg/4ml；粉剂50mg/瓶溶液1200mg/20ml本文系高天医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

高天 樊征夫 方志伟作者单位：北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科摘要：软组织肉瘤是一组起源于间叶组织的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤1%，恶性程度高和亚类繁多是其主要特点。目前采取的主要治疗手段包括手术、放疗及化疗等。与胃肠间质瘤对伊马替尼的良好反应不同，其他软组织肉瘤的创新治疗面临着更多困难，不同亚型间遗传和临床特点异质性强，生存时间差异巨大。近年来，分子靶向药物在这一疾病领域进展迅速，在个体化治疗和提高患者生存质量等方面的优势明显，为无法手术和不能接受常规化疗的患者提供了新的治疗手段。因此，文本将就近年来软组织肉瘤的靶向治疗药物和相关通路进行简要阐述。关键词：软组织肉瘤，靶向治疗，精准医疗，帕唑帕尼，PD-1抗体软组织肉瘤（Soft Tissue Sarcomas, STS）是源于间叶组织的恶性肿瘤，STS占成人恶性肿瘤的1%，儿童肿瘤的10%[1]。根据世界卫生组织WHO的分类，STS包括60多种亚型，最常见亚型包括：多形性未分化肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）、血管肉瘤（AS）、纤维肉瘤（FS）和恶性神经鞘瘤（MPNST）[2]。目前对于四肢和躯干的原发性STS的治疗仍以手术切除为主，而新辅助化疗、辅助化疗以及术前或术后放疗等手段在局部或系统治疗中的地位也越来越受到重视[3]。在精准医疗大环境下，基因组测序技术不断高速发展，广泛应用于肿瘤发生发展过程中关键信号通路的研究以及药物作用靶点的发现，传统上对于肿瘤疾病的认知也在不断发生变化。第二代测序技术的应用使得个体化疗方案的制定以及相关生物标志物的发现更为便捷，也使得人们对个体化治疗和生物靶向药物的需求大大增加[4]。在软组织肉瘤领域，有潜力的治疗靶点和异常的信号通路被不断发现。已有约140个和STS发生发展相关的潜在靶点被报道，这些靶点涉及细胞的多种生理过程[5]。在这些靶点中，不同类型的激酶是数量最多也是最有希望被开发的治疗类靶点。本文对目前治疗非胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）STS的靶向治疗按照血管靶向治疗、细胞靶向治疗和免疫靶向治疗分别进行综述。1血管靶向治疗血管生成的过程被定义为从已存在的血管中形成新的血管，并被认为是恶性肿瘤的特点之一[6]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）是内皮细胞增殖形成新血管的关键步骤。同时，血小板源生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）及其受体（platelet derived growth factorreceptor,PDGFR）对肿瘤基质的调节至关重要。它的激活导致细胞外膜和血管平滑肌的生成和稳定[7]。胰岛素样生长因子（nsulin-like growth factor,IGF）及其受体IGF-R1在VEGF刺激血管生成发挥重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成[8]。同样，成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors,FGF）途径激活不仅可导致细胞分化和促生存，同时可促进肿瘤血管生成和抗VEGF的抑制[9]。1. 1 VEGF/VEGFR为靶点的治疗VEGF是引发血管形成的起始性因子，它在肿瘤血管形成过程中的重要作用[10]。内皮细胞增殖和血管形成主要是通过VEGFA、VEGFC、VEGFD、VEGFE与VEGFR-2激活信号[11,12]。因此，VEGF及其受体VEGFR成为了极具潜力的靶点而受到了广泛的关注。1. 1. 1贝伐单抗（Bevacizumab），贝伐单抗一个人重组VEGF抗体，在直肠癌等恶性肿瘤中的组合方案已被证实具有临床疗效。Agulnik等进行多中心前瞻性、II期临床试验来评价单药贝伐单抗的安全性和有效性[13]，纳入30例晚期STS患者，其中血管肉瘤23例和上皮样血管内皮瘤7例。单药治疗患者耐受良好，部分缓解（partial response,PR），2例，疾病稳定（stable disease,SD），15例。两个周期治疗后，中位无进展生存（progression-free survival,PFS）12周，总生存期（overall survival,OS）为52. 7周。这个试验表明，贝伐单抗对于血管肉瘤和上皮样血管内皮细胞瘤患者是安全的有效的。基于前面II期临床试验的结果，进一步的试验评估贝伐单抗在联合化疗方案的作用。D 'Adamo et al开展单臂2期临床试验，评价贝伐单抗联合阿霉素的有效性和安全性[14]。纳入17例转移STS患者（其中平滑肌肉瘤11例）。试验结果中没有完全缓解（complete response，CR）患者，PR 2例，病理类型是子宫平滑肌肉瘤，SD 11例（65%）。客观反应率（objective response rate, ORR）为12%，中位OS为16个月。药物毒性与之前报告的单药阿霉素方案无差异。然而，比预期的更大的副反应是心脏功能下降。Verschraegan 等进行了一项探索性研究，评价吉西他滨+多西他赛+贝伐单抗联合治疗STS的有效性和安全性分析[15]。纳入STS 38例，ORR31. 4%，临床获益率为82. 8%，新辅助化疗组4年OS 69%。所有4例血管肉瘤患者和40%的未分化肉瘤患者效果更佳。在黏液样脂肪肉瘤（LS），滑膜肉瘤（SS）和子宫平滑肌肉瘤类型中也观察到了PR疗效的患者。这些结果表明，三药方案提高了有效率。安全性方面，一个患者出现药物相关肠穿孔，后来死于肺栓塞。此外，4级不良事件包括气胸和坏死性肺炎各有1例。1. 1. 2帕唑帕尼（Pazopanib）帕唑帕尼是一种口服的多靶点的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是几十年来FDA批准的首个治疗晚期软组织肉瘤（非脂肪肉瘤）的靶向药物。帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α和-β、FGFR-1和-3、细胞因子受体（Kit）、白介素-2受体可诱导T细胞激酶（Itk）、白细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和穿膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）的一种受体酪氨酸激酶抑制剂。EORTC报道的一项II期临床试验，针对进展期STS包括4个亚组：LS组、LMS组、SS组和其他组[16]。其中9例达到PR（SS组5例，LMS组 1例，其他组 3例），LMS组、SS组和其他类型组的3月无进展生存分别为44%、49%、39%。LMS组和SS组的总生存分别为11. 8月，10. 3月。由于LS组效果不佳，试验早早关闭了该类型入组通道。Kasper等报道的PALETTE临床试验，是一项III期多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，进一步探讨帕唑帕尼在非GIST的STS治疗情况[17]。纳入了372例患者，按照2：1比例随机进入治疗组和对照组，超过20种亚型的肉瘤，其中LMS 115例，SS 30例，其他101例。结果发现，治疗组的PFS较对照组（4. 6月 v. s 1. 6月，p＜0. 0001）长3月，治疗组的OS较对照组（12. 5月 v. s 10. 7月，p＜0. 0001）延长1. 8月。治疗组中PR 6%、SD 67%，中位OS为11. 7月，36%的患者PFS超过6个月，34%的患者总生存期超过18个月，中位随访时间达到2. 3年。理想的试验结果使得FDA批准帕唑帕尼应用于晚期肉瘤患者。1. 1. 3舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。该药发挥抗癌作用的靶点包括：PDGFR-α和-β，VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，FLT-3，CSF-1R，kit和ret。舒尼替有多个效应通路，使它成为一个非GIST肉瘤可靠的抗肿瘤靶向药物，有两个II期临床试验评估其安全性和有效性。George 等入组非GIST肉瘤患者53例（LMS 11例，MFH5例，SS 4例）进行单药舒尼替治疗[18]。20%患者疾病稳定SD，1例促结缔组织增生小圆细胞瘤（DSRCT）56周后仍在治疗。Mahmood 等评估LS，LMS，MFH患者疗效的II期临床试验[19]。50%的患者试验中需要减量。中位PFS值分别为3. 9月，4. 2月和2. 5月，中位OS分别为18. 6月，10. 1月和13. 6月，12周PFS是69%，62. 5%，44. 4%。1. 1. 4 索拉非尼（Sorafinib）索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂。它能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括BRAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR－β、KIT和FMS样的酪氨酸激酶3（FLT-3）。目前已知有4个临床试验论证单药索拉非尼在非GIST肉瘤安全性和有效性，但和其他TKIs类似，它可能在治疗血管性肿瘤方面有独特优势。Maki等进行了多中心II期临床试验，共纳入122例患者[20]。其中SD（62例，51%），PR（17例，14%）， CR 1例，病理类型为血管肉瘤。中位PFS为3. 2月，中位OS为14. 3月。12周PFS最高发生在血管肉瘤（64%），其次平滑肌肉瘤（54%）。在另一项II期临床试验中，Pacey等纳入26例非GIST肉瘤[21]。其中PR 3例（12%），SD 5例（19%），纤维肉瘤、平滑肌肉瘤，软骨肉瘤PFS分别为5. 8个月，11. 7个月和11. 7个月。进一步研究显示，血管肉瘤组和血管内皮细胞瘤组7例（78%）疾病稳定，显示索拉菲尼可以提高血管来源肉瘤患者的预后。Ray-Coquard等进一步研究索拉非尼在血管来源肿瘤患者的II期临床试验，纳入41例患者，其中73%既往接受过化疗[22]。既往未接受化疗的患者并不能从索拉菲尼的治疗中获益。但之前接受过化疗的患者有近40% 患者SD，23%患者CR+PR。这与Mehren等一项II期临床试验研究51例既往接受过0-1线治疗的进展期患者的结果类似[23]。在这项研究中，75%血管肉瘤患者SD, PFS为5个月，比LS组和LMS组的PFS延长2 - 3个月。1. 1. 5西地尼布（Cediranib）西地尼布，一种泛血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，Kummar等[24]通过一项II期临床研究发现，对于转移性的腺泡状软组织肉瘤显示出良好的疗效，35%的患者达到PR，60%的患者出现SD，24周的总体疾病控制率达84%。1.1.6安罗替尼安罗替尼是一个多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1/2/3）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRα/β）、c-Kit、Ret等靶点，近年探索其用于肿瘤靶向治疗的研究不断开展。中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授分享了一项多中心Ⅱ期研究评估安罗替尼用于治疗传统疗法无效的晚期软组织肉瘤患者的有效性和安全性。该研究纳入我国的15个中心的166例患者，组织学类型包括滑膜肉瘤（SS）47例，平滑肌肉瘤（LMS）26例，恶性纤维组织细胞瘤（MFH）19例，纤维肉瘤（FS）18例，脂肪肉瘤（LS）13例，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）13例，透明细胞肉瘤（CCS）7例，其他类型合计23例。结果显示，12周时的疾病无进展率是68.42%，中位无进展生存期（PFS）是5.63个月，21例患者确认部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为12.65%。总之，安罗替尼在多种组织类型的软组织肉瘤中均有疗效，尤其是滑膜肉瘤和腺泡状软组织肉瘤。此外，安罗替尼的毒副作用耐受性良好。1. 2 PDGFR为靶点的治疗血小板源生长因子（PDGF）配体结合激酶受体（PDGFR-α和PDGFR-β）导致激活信号通路（如Ras，PI3K）和转录因子[25]。体外和临床相关研究证明，PDGF家族信号通路的变异和众多STS亚型相关。在之前的讨论中我们已经提及多激酶抑制剂帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼同样具有抗PDGFR的作用。在临床前和临床试验数据的支持下，FDA批准了伊马替尼用于治疗隆突性皮肤纤维肉瘤（dermatofibrosarcoma protuberans，DFSP）和帕唑帕尼用于治疗非脂肪来源晚期软组织肉瘤[26]。隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）的17和22号染色体的转位表达了COL1A1-PDGF-β融合蛋白，驱动了PDGFR自分泌信号循环，促使肿瘤发生[27]。伊马替尼通过抑制PDGFR导致了DFSP细胞的凋亡，抑制了DFSP的生长，达到50%的反应率[28]。在其他非DFSP肉瘤中，PGFR的突变并未显示与抗PDGF方案相关。有证据表明IMC-3G3（Olaratumab）是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力。Tap 等开展了一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，评估Olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤患者的疗效[29]。Ib期纳入15例患者，Ⅱ期纳入133例患者，随机分配Olaratumab+阿霉素组66例，阿霉素组67例。其中129名患者（97%）接受了至少一次的治疗。中位PFS Olaratumab+阿霉素组为6. 6个月，而单药阿霉素组仅有4. 1个月。中位OS Olaratumab+阿霉素组为26. 5个月，而单药阿霉素组仅有14. 7个月（HR=0. 46）。客观缓解率（ORR）在olaratumab+阿霉素组和阿霉素组分别为18. 2%，11. 9%。Olaratumab联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤的疗效达到预期PFS，且OS有11. 8个月的显著改善。也正是因为Olaratumab良好的临床试验结果，FDA授予其优先审评资格。1. 3 IGF-1R为靶点的治疗胰岛素样生长因子（IGF）信号是一个在恶性肿瘤转录和抗细胞毒性、内分泌治疗、放疗中的关键因子[30]。IGF-1R是酪氨酸激酶受体，通过激活PI3K / AKT / mTOR和Ras /Raf/ MAPK的血管前通路来促进细胞的生长和增殖[31]。大约有50%的LMS、UPS肿瘤表达了IGF-1R[32]。Cixutumumab（IMC-A12）是人类 Ig G1单克隆抗体，能高亲和性结合到IGF-1R。一项II期临床试验显示，单药Cixutumumab为LS带来一定的临床受益。在LS中，患者PFS达到12. 1周，而其他类型肉瘤则未能达到该疗效。[33]。另一种单克隆抗体R1507，同样的显示出临床获益。在一项II期临床试验研究中，纳入163例患者，其中符合条件的骨肉瘤患者（n = 38），RMS（n = 36），SS（n= 23），其他肉瘤（n = 66）总体客观反映率达到2. 5%，4例PR[34]。1. 4. FGFR为靶点的治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是一个多基因家族，属于免疫球蛋白基因家族。已经确定4种受体酪氨酸激酶，包括FGFR 1，2，3，4。FGFR信号在细胞迁移和正常细胞的增殖、存活和分化中起着至关重要的作用。在非GIST的STS中，FGFR信号与血管生成，肿瘤生成，淋巴管生成和转移有关[9,35]。利用新一代测序技术，Jour等研究25例STS的患者，其中40%的患者的肿瘤相关FGFR拷贝数增加，特别是在LMS和透明细胞肉瘤中[36]。FRS2这种FGFR通路的底物在FGFR信号传导中起着关键的作用，和CDK4、MDM2一同成为高分化/去分化脂肪肉瘤的重要特征[37]。帕唑帕尼是非选择性多靶点的药物，它很可能是通过阻止FGFR通路实现抗肿瘤作用的。高选择性抗FGF方案也正在开发研究和临床试验的早期阶段。2细胞靶向治疗哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）整合上游营养和有丝分裂信号来调节细胞生长和细胞分裂。类似于mTOR通路，MEK/ERK信号级联是关键信号通路之一，MEK激活ERK1和ERK2亚型从而导致细胞增殖。一旦细胞周期开始，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），同细胞周期蛋白一起，共同负责调节细胞周期的进程。细胞周期途径进一步被p53肿瘤抑制基因控制，P53调控G1到S期，并受MDM2基因负向调节[38]。2. 1 mTOR / PI3K / AKT为靶点的治疗mTOR通路整合来自于胰岛素、生长因子和氨基酸的上游通路信息，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在细胞生长中发挥了重要作用。mTOR途径激活会导致转移风险增高，降低生存率，意味着预后不良。大量研究显示，可以在各种肉瘤亚型中见到mTOR / PI3K / Akt通路被激活[39,40]。mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus），地磷莫斯（Ridaforolimus），西罗莫司（Sirolimus）和替西罗莫司（Temsirolimus）已经有单药方案的临床试验。一项多中心II期试验评价单药Everolimus有效性和安全性，纳入38例既往接受阿霉素治疗失败的STS患者，PR1例（AS），SD10例， PFS1. 9月[41]。Yoo等发现3例外周血管类上皮细胞肿瘤患者通过Sirolimus治疗，影像学均有缓解[42]。Temsirolimus通过CYP3A4酶转化为西罗莫司，在II期试验纳入40例既往未接受过治疗的转移性患者，PR2例（未分化的纤维肉瘤和子宫平滑肌肉瘤），中位PFS为2月[43]。最大规模的mTOR抑制剂研究在一项III期临床试验，关于Ridaforolimus维持治疗，纳入711例已至少接受4个化疗周期后无进展的转移性软组织肉瘤或骨肉瘤患者，大多数（90%）患者为STS，约2/3属于高级别肉瘤[44]。结果显示，治疗组中位无进展生存期（主要终点）为17. 7周，而安慰剂组为14. 6周，具有统计学差异，维持治疗组相当于疾病进展或死亡风险降低28%。总生存期分别为91 周和85 周，未见显著差异。mTOR和其他化疗药联合的临床试验正在开展。包括细胞毒性，脂质体阿霉素，环磷酰胺、伊立替康都起到了一定疗效。最令人瞩目的是PI3K / AKT抑制剂和RAS / MEK通路抑制剂的联合。事实上，双重抑制RAS / MEK和mTOR似乎是一个有前途的体外试验。2. 2 MEK抑制剂Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路参与细胞增殖、分化、血管生成。分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，发生在RAS的下游，由三个不同的激酶，包括细胞外调节蛋白激酶（ERK）和丝氨酸-苏氨酸激酶（RAF）和分裂原活化抑制剂（MEK）。MAPK通路的变异激活显示在许多STS亚型和临床前试验，发现MEK抑制剂在肉瘤细胞系和小鼠模型研究有抗肿瘤功效。尽管有临床前证据表明MEK抑制剂在特定的STS亚型中的疗效，但几乎没有临床数据证实其疗效可能性。NCI注册的II期临床试验联合Temsirolimus 和MEK抑制剂，Selumetinib（NCT01206140），纳入71例既往接受小于两种化疗方案的晚期软组织肉瘤患者[45]。患者被随机分配到单药Selumetinib（75mg P. O. bid），进展后交叉到第二组。第二组Selumetinib（50mg口服每日两次）+ Temsirolimus （20 mg 静注，每周一次）。两组患者PFS并无差异（1. 9月和2. 1月）。在平滑肌肉瘤中联合用药组（n=11）优于单药组（n=10），中位生存有差异（3. 7月和1. 8个月，p=0. 01）。2. 3 CDK抑制剂细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）以及细胞周期蛋白，负责调节细胞周期的进展。各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去，这个过程的中断在恶性肿瘤中非常常见。Flavopiridol，一种非选择性的CDK 1、2、4、6、7、9抑制剂，是一种源于原产于印度的植物（Dysoxylum binectariferum）的黄酮类化合物[46]。Morris等进行了单药Flavopuridol的II期临床试验，纳入了18例晚期STS患者[47]。结果显示，CR0，PR0， SD为47%，PFS为4. 3个月。Luke等进行了Flavopiridol结合阿霉素的I期临床试验纳入31例晚期STS患者[47]。其中2例PR，16例SD。在高分化脂肪肉瘤/去分化脂肪肉瘤（WDLS/DDLS）亚组中，67%患者达到SD超过3个月。研究发现超过90%的WDLS/DDLS与CDK4的扩增有关。Schwartz等研究CDK4/6选择性抑制剂Palbociclib，在I期临床试验纳入33 例RB基因阳性的患者[48]。患者治疗耐受良好，4例WDLS/DDLS患者评效SD。随后，Dickson 等开展一项II期临床试验研究CDK4抑制剂Palbociclib，纳入29例局部进展期或晚期WDLS/DDLS患者，PR1例，中位PFS为18月，12周PFS为66%。副作用方面，3-4级副作用包括贫血（17%），中性粒细胞减少（50%），以及血小板减少（30%）[49]。随后，Dickson 等开展的一项II期临床试验，纳入60名晚期去分化或高分化脂肪肉瘤患者，最新结果显示，降低Palbociclib服用剂量后，达到12周PFS的患者占57%。中位PFS18周，与第一次试验相仿[50]。其中，CR 1例，并且已经持续超过2年了。副作用方面明显减轻，包括3-4级副作用包括贫血（22%），中性粒细胞减少（36%），以及血小板减少（7%）。试验结果显示高分化/去分化脂肪肉瘤患者中，CDK4基因扩增同时RB（+）的这部分患者Palbociclib显示出较好的疗效。2. 4MDM2为靶点的治疗p53是一种转录因子，通过激活多种与DNA修复，新陈代谢，细胞周期重排、细胞衰老、代谢和细胞凋亡的基因来响应细胞内外的压力[51]。它被MDM2和MDM4负调节，MDM2与MDM4通过不同机制协同对p53产生抑制作用，在肉瘤的发生中亦不少见[52]，这些治疗方案在治疗各种STS亚型中有很大的潜力，尤其是化疗耐药的肿瘤。在STS中，WDLS/DDLS与染色体区域12 q13-15的扩增密切相关的突变最终导致p53活性的抑制并引起肿瘤发生。一项I期临床试验纳入20例WDLS/DDLS的患者使用MDM2 、RG7112抑制剂, 30%出现药物相关性的血液毒性。结果1例 PR，14例SD。结果表明MDM2扩增型脂肪肉瘤中，MDM2抑制剂可以激活p53通路，也可以降低细胞增殖[53]。3. 免疫靶向治疗细胞程序性死亡受体1（PD-1）主要在激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于PD-1提升人体免疫力，消灭肿瘤细。STS方面，Burgess已经开展的II临床试验: SARC028 Pembrolizumab （Keytruda）包含2个分组的临床试验[54]。其中一组纳入40个高级别或已转移的软组织肉瘤患者。患者每3个星期单用200mg的Keytruda，直到影像显示疾病进展。软组织肉瘤组中，40例患者中一共有37位持续用药，其中有11位（29. 7%）出现了不同程度的肿瘤缩小，这其中又有6例（16-19%）达到PR。试验药物获益的患者包括4例多形性未分化肉瘤的患者（45%），5例去分化脂肪肉瘤（56%），1例滑膜肉瘤（13%），以及1例滑肌肉瘤（10%）。获益的多形性肉瘤以及去分化脂肪肉瘤的患者效果尤其稳定。PFS方面，近20%的患者在50周之内都没有出现疾病进展，12周PFS高达44%，可以说远远高于以往对晚期软组织肉瘤的临床试验数据（大部分都在20%左右）。总结与展望晚期STS一线治疗方案中，含阿霉素的治疗是标准方案，经治患者的总生存期大概在12-16个月。目前还没有创新药或联合化疗方案能够真正改善此类患者的结局。Olaratumab是人源IgG1单克隆抗体，对PDGFR-α有较高的靶向亲和力，II临床研究的数据显示Olaratumab联合阿霉素组远超单药阿霉素组，PFS仅增加的2. 5个月情况下，OS得到从未有过的突破性提高（26. 5月v. s. 14. 7月）。另一项正在开展的Ⅲ期研究（NCT02451943）也是Olaratumab+阿霉素v. s阿霉素，但其将临床终点设定为OS。这项研究入组患者数量更多，因此结果会更有效力。晚期软组织肉瘤的治疗亟需新的药物来打开局面，为什么Olaratumab联合阿霉素能够产生巨大的OS获益，目前PDGFR受体及其相关信号通路在肿瘤中的认识还不够，而Olaratumab也需要经受住更大样本量的检验。晚期STS二线治疗方案中，帕唑帕尼（Pazopanib，多靶点激酶抑制剂，可靶向VEGFR 1/2/3、PDGFRα和PDGFRβ）首先在EORTCⅡ期研究中得到验证。随后在Ⅲ期PALETTE研究中与安慰剂对照，帕唑帕尼治疗非胃肠间质瘤的晚期软组织肉瘤仅使PFS提高了3个月（4. 6 vs 1. 6），总生存并无改善。帕唑帕尼在二线治疗中显示出较好的优势，最终获得FDA审批。目前尚没有批准用于肉瘤患者维持治疗的药物，FDA专家组针对Ridaforolimus在STS维持治疗提出的主要问题包括：具有统计学差异的无进展生存期改善的临床意义不明确，维持治疗未能使总生存期延长，以及对病情稳定患者在维持治疗过程中出现的不良事件表示担心。专家组与FDA审评人员意见一致。但个别小组成员指出，临床上需要类似治疗药物。免疫治疗是肿瘤治疗中新希望，PD1抗体在之前的试验结果显示，在STS中多形性未分化肉瘤、脂肪肉瘤有着较好的疗效，平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤或尤文肉瘤对单一的PD1抗体可能反应率较低一些，但并不等于就不值得尝试。原因其一，仍然有少部分患者会有相当好且持久的反应。原因其二，还有一些联用的临床试验正在进行当中（比如Opdivo + Yervoy，Keytryda + Axitinib等），还需要进一步大样本多中心随机对照试验结果来支持。当前我国软组织肉瘤治疗迫切需要解决的是规范化问题。而国际上，热点是如何在现有基础上进一步提高生存率，提高患者生活质量。目前，治疗软组织肉瘤的新药层出不穷，尤其是靶向药物治疗方兴未艾。这些研究成果，很多是得益于全球多中心合作及随机对照临床试验的开展。随着药物研究、开发、生产，相信不断会有新的治疗STS药物出现研究出对STS治疗像伊马替尼用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）那样疗效的药物，是每一位从事软组织肉瘤治疗医生的期待。为了进一步提高我国软组织肉瘤的诊治水平，非常有必要在我国开展软组织肉瘤多中心协作、随机对照临床试验。参考文献：[1]薛卫成，方志伟主编. 软组织肉瘤[M]第五版，北京大学医学出版社 2011年[2]Cormier J N, Pollock R E. 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吃帕唑帕尼副作用及处理办法： 吃帕唑帕尼期间禁止吃西柚，建议之前做检查，请医生报告写得仔细一些，尺寸一定要标注，便于用药一个月后对比效果。 1. 流鼻血； 如果超过3天建议查一下凝血或者停靶向药2－3天。 吃靶向药不舒服可以适当停药，但不建议超过3天。吃吃停停，血药浓度不稳定，容易耐药。 有友推荐毕轻松 有友推荐诺斯清生理性海水鼻腔护理喷雾器，每天喷鼻子后涂抹金霉素眼药膏，一天可以两到三次。 2. 口腔溃疡，牙疼； 康复新液漱口； 蜂胶喷雾，蜂胶牙膏 （淘宝有），蜂胶口腔膜 澳洲口腔溃疡药膏sm33 有友用维生素B2口服加外用（把药碾碎用棉签抹在溃疡处），5天左右也好了。 冰硼散 浦地兰牙膏 3. 吃帕唑帕尼时间是饭前一小时，或者饭后两小时； 脾胃不好的人，饭后3小时吃帕药，让饭在胃里多消化一会儿，减少呕吐和拉肚子的几率。 也可以饭前吃胃复安。 吃药后一个小时才可以吃东西，在这间隔的时间里只可以喝水，不能吃零食，水果等。 4. 胃疼，反酸，恶心呕吐，没有食欲； 可以吃达喜（1天可以吃3次）达喜对食道返流，胃部灼烧效果好； 如果恶心呕吐吃帕药前吃胃复安； 也可以试试吃药时间推后 5. 有人吃了帕唑帕尼会浑身酸疼，神经痛，病灶痛，残肢痛，头痛； 可以吃扶他林，按照说明书定时吃； 有友说洛芬待因缓释片止痛效果比扶他林好。 有友推荐止痛效果非常好的针剂：双氯芬酸钠盐酸利多卡因。 对骨骼和软组织止痛效果好。 小孩子可以使用止痛栓，儿童医院有。 6. 要吃护心、护肝的药；如果肝功肾功没事不吃也可以。 护肝药可以选择水林佳的水飞蓟宾胶囊 Legalon利加隆（水飞蓟素胶囊） 也有友提议护肝药轮换吃：双环醇，天晴甘平，益善复，水飞蓟宾轮流吃效果比较好。 7. 拉肚子；（腹泻次数多会降低药效，要控制） 可以蒸苹果吃，多吃山药（山药切片或细丝，煮成厚厚的粥，里面可以加去核的红枣和枸杞。吃的时候最好加一两汤勺的亚麻籽粉，养肠胃）； 早上空腹吃益生菌，吃益生菌要用凉开水冲药； 有友推荐进口益生菌：布拉氏酵母菌散（亿活）； 双歧杆菌三联活菌胶囊，双歧杆菌四联活菌片（医院儿科可以开）； 艾灸神阙穴（肚脐眼）半小时； 严重的话吃黄连素+多酶片，思密达，泻利停或易蒙停； 也有人吃藿香正气丸（一定是丸）效果很好。 8. 止痛药和靶向药间隔半小时或一小时吃； 9. 靶向药如果换时间服用要间隔12小时； 10. 胆红素高要吃忧思弗，按体重吃，定时吃； 11. 吃帕唑帕尼一个月左右毛发开始变白，停药后会恢复。 12. 吃帕唑帕尼要查血常规，肝肾功能全项，包括电解质，心肌酶，甲状腺5项，C反应蛋白，还有凝血。 第一个月查得勤一点儿（每周或者两周查一次） 肝功要包含胆红素 有医生医嘱：白细胞低于3500，血小板低于80，不能吃帕唑帕尼。 13. 靶向药有人吃了人会累，乏力； 有人病灶处会疼，像针刺一样； 有人侧卧的时候疼，吸气的时候也疼； 14. 手足症：手或者脚会发红起泡，疼痛 脚板红疹化脓了不要弄破，过几天皮肤会变黄变硬； 可以抹芦荟胶，注意手脚保湿，也有人手脚脱皮用水杨酸软膏。 百多邦－莫匹罗星软膏10克+维生素B6研成粉末，混在一起涂抹。 皲裂护肤膏－仲景药业； 扶他林软膏； 用硼酸溶液涂抹，然后擦上地奈德乳膏（重庆华邦制药），每天数次，同时服用盐酸左西替利嗪口服溶液（重庆华邦制药）； 补充维生素B6； 15. 促甲状腺素高可以吃优甲乐 60以上每天优甲乐50mg吃半片，半个月后查一下。 恢复正常就不要吃了。不要常吃。 16. 中药和靶向药也要分开吃，间隔一小时左右； 每种药都要尽量间隔半小时以上再吃。 中药要自己熬，医院熬好的药浓度不够。 17. 不能空腹吃止痛药； 吃止痛药最好定时，保持药物血浓度，不定时吃止痛药，药物的浓度会忽高忽低，形成疼痛的恶性循环，后期会出现用更大剂量的止痛药都控制不住疼痛的现象。 18. 便秘吃香蕉，苹果，火龙果，益生菌，严重可以用蜜煎导（自己做或淘宝上买）； 培菲康 双歧杆菌三联活菌胶囊，改善胃肠道，开启后冰箱保存。 不要乱用泻药，以免引起肠梗阻。 19. 吃帕唑帕尼会影响伤口的愈合，要特别注意； 20. 吃帕唑帕尼可能会造成气胸或加重已有气胸或炎症； 21. 如果出虚汗 可以喝《生脉饮》，北京同仁堂。 玉屏风颗粒 如果是盗汗，试试麦味地黄丸 22. 吃止痛药导致尿潴留可以吃普乐安胶囊； 23. 如果胸闷，气紧，看看是否有肺压缩的情况； 24. 靶向药期间不可以拔牙； 25. 吃消炎药，打消炎针尽量不要超过7天； 26. 吃靶向药一个月后检查项目，建议： 肺部CT平扫，腹部CT（主要看肝，肾，脾，胃，所以最好空腹），血常规，肝肾功能。 27. 吃靶向药可能会引起高血压。低压超过100对心脑血管损伤较大。 120－140 80－90 饮食调整，限盐； 140以上??100以上 用药 地平类降压药会影响靶向药的浓度，沙坦类可以用。 28. 心跳快可以吃能气朗辅酶Q10，地奥心血康，建议要检查是否有胸水； 29. 吃帕药有人会咳嗽，可以试试修正牌金银花颗粒； 也可以吃养阴清肺丸； 小妙方：核桃8粒，带壳儿一起砸碎，加中药麦芽6克，煮水当茶饮。 30. 吃帕药有人会发烧，准备好退热贴，最好验血确定是炎症还是肿瘤热。 38.5度以上再用退烧药。 布洛芬缓释胶囊，可以出汗退烧，还能止痛。 31. 吃靶向药的时候感冒了不要吃含连翘的感冒药； 32. 吃帕唑帕尼每十天停一天影响不大； 33. 止痛药规律用药，不会上瘾； 34. 有友用靶向药后皮肤溃烂，可以用美皮康。药店有售，不同尺寸。 35. 神经痛推荐普瑞巴林，副作用小，100元左右8粒。加巴喷丁也可以。 疼痛如果单服止痛药效果不好，可以加服加巴喷丁。

滑膜肉瘤的病友注意，北肿针对MAGEA4的TCRT筛选治疗已经开始招募，前期的TCRT治疗效果有目共睹，新的试验可以到高天主任门诊咨询了

入组试验注意事项入组标准1.经组织病理学证实的晚期未分化多形性肉(UPS)，纤维肉瘤(FS)，既往未接受过针对转移或进展期疾病的系统治疗。2.有影像学可评估病灶。3.主要器官功能正常。排除标准1.患者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史。2.首次使用卡瑞利珠单抗前14天之内使用过免疫抑制药物。3.既往接受过下列疗法:抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或者卡瑞利珠单抗联合AD化疗方案一线治疗转移或者针对另一种刺激或协同抑制T细胞受体。4.患有严重的心血管疾病。5.首次用药前4周内并发重度感染。6.入组前4周内接受过重大外科手术或出现重度创伤性损伤、骨折或溃疡。试验获益卡瑞利珠单抗买2次赠1次盐酸多柔比星脂质体(多美素)买2次赠1次 如果您想要了解更多的相关信息：1、通过好大夫在线与北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科高天主任联系。2、填写下方调查表，留下个人联系方式。