王伟群医生的科普号

中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组在1998年曾提出临床应用基因重组人生长激素的建议（中华儿科杂志，1997.37：234），在此基础上，2006年10月再次对矮身材儿童的诊断治疗进行了广泛深入的讨论，取得了一致意见，现综合如下，俾便临床工作者参考。【矮身材的定义】矮身材是指在相似生活环境下，同种族、同性别和年龄的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD），或低于第3百分位数（-1.88SD）者，其中部分属正常生理变异，为正确诊断，对生长滞后的小儿必须进行相应的临床观察和实验室检查。【病因】导致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病导致矮身材的机理迄今未阐清。【诊断】对矮身材儿童必须进行全面检查，明确原因，以利治疗。 一、病史应仔细询问：患儿母亲的妊娠情况；患儿出生史；出生身长和体重；生长发育史；父母亲的青春发育和家庭中矮身材情况等。 二、体格检查除常规体格检查外，应正确测量和记录以下各项：①当前身高和体重的测定值和百分位数；②身高年增长速率（至少观察3个月以上）；③根据其父母身高测算的靶身高；④BMI值；⑤性发育分期。三、实验室检查 1．常规检查 应常规进行血、尿检查和肝、肾功能检测；疑诊肾小管中毒者宜作血气及电解质分析；女孩均需进行核型分析；为排除亚临床甲状腺功能低下，应常规检测甲状腺激素水平。2．骨龄（Bone Age,BA）判定 骨骼的发育贯穿整个生长发育过程，是评估生物体发育情况的良好指标，骨龄即是各年龄时的骨成熟度，是对左手腕、掌、指骨正位X线片观察其各个骨化中心的生长发育情况进行测定的。目前国内外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我国临床上多数采用G-P法。正常情况下，骨龄与实际年龄的差别应在±1岁之间，落后或超前过多即为异常。3．特殊检查（1）进行特殊检查的指征 ①身高低于正常参考值减2SD（或低于第3百分位数）者；②骨龄低于实际年龄2岁以上者；③身高增长率在第25百分位数（按骨龄计）以下者，即：＜2岁儿童为＜7CM/rh；④临床有内分泌紊乱症状或畸形综合征表现者；⑤其他原因需进行垂体功能检查者。（2）生长激素-胰岛素样生长因子-1轴（GH-IGF-1）功能测定 以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验目前已很少应用，多数都直接采用药物刺激试验。（3）胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）测定 两者的血清浓度随年龄增长和发育进程而增高，且与营养等因素相关，各实验室应建立自己的参比数据。（4）IGF-1生成试验 对疑为GH抵抗（Laron综合征）的患儿，可用本试验检测GH受体功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血样一次，测定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血样1次，测定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后会较其基值增高3倍以上，或达到与其年龄相当的正常值。（5）其他内分泌激素的检测 依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测（6）下丘脑、垂体的影像学检查 矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性。（7）核型分析 对疑有染色体畸变的患儿都应进行核型分析。【鉴别诊断】根据病史，体检等资料分析，对营养不良、精神心理性家庭性特发性矮身材、小于胎龄儿、慢性系统性疾病等因素造成的非生长激素缺乏的矮身材比较容易识别 对常见的导致矮身材的病因应予以鉴别，如：软骨发育不良、甲状腺功能低下症、体质性青春发育延迟；临床还需注意某些综合征的可能，如：Prader-Willi综合征，Silver-Russeli综合征，Noonan综合征等。【治疗】1.矮身材儿童的治疗措施取决于其病因 精神心理性、肾小管酸中毒等患儿在相关因素被消除后，其身高增长率即见增高，日常营养和睡眠的保障与正常的生长发育关系密切。2.生长激素 随着基因重组人生长激素（rhGH临床应用经验的大量累积，目前获准采用rhGH治疗的病种逐渐增多，自1985年美国FDA批准rhGH治疗生长激素缺乏症以来，陆续核准的病病有慢性肾功能衰竭（1993）、先天性卵巢发育不全（1996-1997）、Prader-Willi综合征（2000）、小于胎龄儿（2001）和特发性矮身材（2003）。由于大部分小于胎龄儿在生后2-3年内都会呈现追赶生长，身高可以达到与其靶身高相称的生长曲线范畴，故对小于胎龄儿都应定期随访观察。一般在3周岁时，如其生长仍然滞后，应考虑GH治疗。2003年FDA批准GH用于特发性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性别、同年龄儿正常参比值2.25SD以上；③预计其成人期终身高在-2SDS以下。（1）剂型 国内可供选择的有rhGH粉剂和水剂两种，后者的增长效应稍好。（2）剂量 生长激素的剂量范围较大，应根据需要和观察到的疗效进行个体化调整。目前国内常用剂量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；对青春发育期患儿、Turner患儿、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部份性生长激素缺乏症患儿的应用剂量为0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO标注生长激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位为大腿中部1/2的外、前侧面，每次注射应更换注射点，避免短期内重复而引致皮下组织变性。（4）疗程：生长激素治疗矮身材的疗程视需要而定，通常不宜短于1-2年，过短时患儿的获益对其终身高的作用不大。（5）副作用：常见的副作用为：①甲状腺功能减低：每在开始注射2-3月后发生，可按需给予L-甲状腺素片纠正；②糖代谢改变：长期较大量使用生长激素可能使患儿发生胰岛素抵抗。空腹血糖和胰岛素水平上升，但很少超过正常高限，停用生长激素数月后即可恢复，在疗程中应注意监测，对有糖尿病家族史者和肥胖儿尤须注意；③特发性良性颅内压升高：生长激素可引起纳、水潴留，个别患者会出现特发性颅内压升高、外周水肿和血压升高，多发生于慢性肾功能衰竭、Turner综合症和GH缺乏症所致生长障碍患儿，可暂停GH治疗，并加用小剂量（如：氢氯噻嗪）降低颅内压；④抗体产生：由于制剂纯度的不断提高，目前抗体产生率已减少，水溶液制剂更少；⑤股骨头滑脱、坏死：因为骨骼在治疗后生长加速、肌力增强，运动增多时易引起股骨头滑脱、无菌性坏死、致跛行，亦可出现膝关节、髋关节疼痛，呈外旋性病理状态，可暂时停用GH并补充维生素D和钙片治疗⑥注射局部红肿或皮疹：通常在数日内消失，可继续使用，目前已甚少见⑦诱发肿瘤的可能性：国际上有关组织曾进行过相关调查研究，根据国家合作生长组和药物治疗研究中心等学术机构的大量流行病学资料，包括对肿瘤患者年龄、性别和种族等人群信息进行综合分析，结果显示无潜在肿瘤危险因素存在的儿童，GH治疗不增加白血病发生和肿瘤复发的危险，但对曾有肿瘤、有家族肿瘤发生遗传倾向、畸形综合征，长期超生理剂量GH应用时需谨慎，治疗过程中应密切监测血清IGF-1水平，超过正常参照值+2SD者宜暂时停用。3. 其他药物：①疗程中应注意钙、微量元素等的补充，以供骨生长所需；②蛋白同化激素：常与生长激素并用治疗Turner综合征，国内大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龙），常用剂量为0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨龄增长情况；③IGF-1性腺轴抑制（GnRHa），芳香酶抑制剂（Letrozole，来曲唑）等亦曾被用于治疗矮身材，国内目前无足够资料分析，故不建议常规应用。【随访】所有确诊矮身材患儿都应进行长期随访 使用生长激素治疗者每3个月应随访1次：测量身高（最好测算⊿SDS）此处还要进行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰岛素等检测，以便及时调整GH剂量和补充甲状腺素。每年检查骨龄1次。疗程中应观察性发育情况，按需处理。疑有颅内病变者应注意定期重复颅部MRI扫描。

生长发育的影响因素 先天的遗传因素决定着机体生长发育的可能范围，而后天的环境因素则影响着遗传潜力的发挥，最后决定生长发育的速度和达到的程度。 人体的最终身高，70%取决于遗传因素，30%取决于营养、锻炼等环境因素。 在后天因素中，营养是促进生长发育的重要因素。补充营养的特点 蛋白质是生命的基础。骨细胞的增强和肌肉、脏器的发育都离不开蛋白质。鱼虾、瘦肉、蛋、花生、豆制品、牛奶、肝脏、乳酪及深色蔬菜，尤其会有人体的一些必需氨基酸，应该多吃。 维生素和微量元素是维持生命的要素，其中最重要的是维生素A、B、C，是人体生长发育所必不可少的。动物肝、肾、鸡蛋，特别是蔬菜中含有多种维生素、微量元素，应多食用一些新鲜蔬菜，还有坚果类食品。增加矿物质。人体的长高，决定于骨骼的生长发育，其中下肢长骨的增长与身高最为密切。 醣类食物，如米、面等主食及其他淀粉类食品，如土豆、红薯等，用来维持机体的能量消耗，每天应保证基本的摄入量 脂肪类食物也是构成机体结构的原料之一，可为机体贮存能量，可提供脂溶性维生素，应有一定的摄入。但应避免油脂过多的食物，如肥肉、奶油及油腻过重的汤等 少食甜食，甜食摄入过多可经过肝脏转化为内源性的脂肪补钙长高的误区 钙只是在人体长高过程中与其它元素结合共同起作用，就像建房子，水泥是构建大厦的主要物质，但是光有水泥，没有钢筋、石头、沙子也是无济于事。钙也不是补越多越好。食品巧搭配芝麻配海带——因为芝麻能改善血液循环，促进新陈代谢，其中的亚油酸有调节胆固醇的功能，维生素E又能防衰老。海带含有钙和碘，能对血液起净化作用。促进甲状腺素的合成，两者合一，效果倍增。猪肝配菠菜——猪肝、菠菜都具有补血的功能，一荤一素，相辅相成，有效的解除疲劳症状 牛肉配土豆——牛肉营养价值高，并有健脾胃的作用。但牛肉粗糙，有时会破坏胃粘膜，土豆与之同煮，不但味道好，且土豆含有丰富的维生素，能起到保护胃粘膜的作用，增强胃动力。猪肉配大蒜——据研究，瘦肉中含维生素B的成分，而维生素B在人体内停留的时间很短，吃肉时再吃点大蒜，不仅可使维生素B的析出量提高数倍，还能使它原来溶于水的性质变为溶于脂的性质，从而延长维生素B在人体内的停留时间，这样对促进血液循环以及尽快消除身体疲劳、增加体质等都有重要的营养意义，因此，吃肉的时候，别忘了吃几瓣大蒜。不适合与牛奶搭配的食物组合 牛奶+米汤：米汤中的淀粉破坏牛奶中的维生素A，会导致婴幼儿发育迟缓、体弱多病 牛奶+咖啡：牛奶盒咖啡掺在一起，产生一种不稳定且难以消化的乳状液，对肝造成损害 牛奶+水果/果汁：牛奶中的蛋白遇到含弱酸性的食品，形成凝胶物质，不容易消化儿童膳食宜四少一多 ◆少糖 多吃糖易患龋齿，还易使儿童冲动任性、爱发脾气、好哭闹。但少儿适量服用红糖，可增加食欲，补充身体必需的核黄素、胡萝卜和钙、锌、铁。 ◆少盐 由于儿童的肾脏发育还未完善，不能排除滞留在体内多余的钠，因此吃得过咸会为今后诱发肾病和高血压埋下祸根。 ◆少酱油 酱油经发酵制成，含有多种微生物，而儿童胃酸分泌少，肠的吸收功能不强，多种微生物作为变应原，容易引发儿童变态反应性疾病，如肠炎、腹泻等。 ◆少味精 味精添加过多，会影响儿童食欲，导致消化道功能紊乱，影响营养的摄取。 ◆多吃醋 醋含有多种营养素，具有帮助消化、增强食欲、促进食物营养成分转化吸收等功能，有利于机体新陈代谢，调节体内酸碱平衡；而且醋还有杀菌防病的功能。因此，儿童膳食中应适当多添加点醋。合理的饮食习惯是长高个的秘诀之一 细嚼慢咽 适当补钙：维生素D可帮助 钙吸收。碳酸类饮料磷含量过高，破坏钙吸收 含盐分高的食品要尽量少吃：对胃肠粘膜刺激大；维生素含量低 对偏食和零嘴说“NO” 饭后休息1小时左右 吃饭时少喝水 愉快地用餐哪些不良饮食习惯会影响身高 早餐马马虎虎：早餐要吃好，中餐要吃饱，晚餐要吃少。理想合理的早餐，一定数量的淀粉+足够的蛋白质和脂肪 从小挑食 过分节食 吃糖过多如何促进儿童健康自然生长？J 合理营养J 充分睡眠J 阳光空气、户外活动J 减少精神、心理压力J 无疾病身高增长的一般规律 一般在春季身高增长最快，春季的身高增长量为秋季的2~2.5倍；而秋季则体重增加最快，全年体重的2/3增加在秋冬季，1/3增加在春夏季。遗传身高的计算 粗略预测法 1.男孩身高＝ (父亲身高＋母亲身高＋13)/2（±5 cm） 2.女孩身高＝ (父亲身高＋母亲身高－13)/2（±5 cm）孩子生长发育异常必须就医J 专科就诊J 定期随访J 制订治疗方案矮小儿童的临床检查项目– 常规检查– 甲状腺功能– 生长激素– 染色体检查– 骨龄和蝶鞍X线检查– 其他特殊检查

性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能。[定义]性早熟是指女童在8岁前,男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。 [病因] 1．中枢神经系统器质性病变。 2．外周性性早熟转化而来。 3．特发性CPP(ICPP)无器质性病变。女性患儿约80％～90％为ICPP，男性患儿则相反，80％以上是器质性的。 [诊断] 应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟，继之进行病因的鉴别诊断。 诊断依据 1．第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。 2．血清促性腺激素水平升高达青春期水平。 (1)促性腺激素基础值：如果第二性征已达青春中期程度时，血清促黄体生成素(LH)基础值可作为初筛，如>5.0IU／L，即可确定其性腺轴已发动，不必再进行促性腺激素释放激素(GnRH)激发试验。 (2)GnRH激发试验：本试验对性腺轴功能已启动而促性腺激素基础值不升高者是重要的诊断手段，GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值即可作为诊断依据。 3．性腺增大：女童在B超下见卵巢容积>1ml，并可见多个直径>4mm的卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。 4．线性生长加速。 5．骨龄超越年龄1年或1年以上。 6．血清性激素水平升高至青春期水平。 综上，CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性，临床随访性征发育呈进行性有重要意义。[药物治疗] CPP的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用GnRH类似物(gonadotroping releasing hormone analogue，GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林(Triptorelin)和醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)；前者如DecapeptyI Dep和Diphereline；后者为Enantone。 GnRHa能有效抑制LH分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。 GnRHa的应用指征 1．为达改善成年期终身高目的，适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿，即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者，具体建议如下: (1)骨龄: 骨龄≥年龄2岁；女童≤11.5岁，男童≤12.5岁。(2)预测成年期身高：女童≤150 cm，男童≤160cm，或低于其遗传靶身高减2个SD者。(3)骨龄／年龄>1，骨龄／身高年龄>1，或以骨龄判断的身高SDS＜—2SDS。(4)性发育进程迅速，骨龄增长／年龄增长＞1。 2．慎用的指征：有以下情况时改善成年身高的疗效差，应酌情慎用：(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁，男童＞12.5岁；(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者 (-2SDS)。应考虑其他导致矮身材原因。(3)不宜应用的指征：有以下情况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著：(1)骨龄女童≥11.5岁，男童≥13．5岁；(2)女童初潮后或男童遗精后1年。 GnRHa应用方法 1．剂量:首剂80-100μg／kg，2周后加强1次，以后每4周1次(不超过5周)，剂量60-80μg/kg，剂量需个体化，根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进 展)，抑制差者可参照首剂量，最大量为3.75 mg／次。为确切了解骨龄进展的情况，临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比，不宜仅凭放射科的报告作出判断。2．治疗中的监测：治疗过程中每2～3个月检查第二性征以及测量身高；首剂3个月末复查GnRH激发试验，如LH激发值在青春前期值则表示剂量合适；此后，对女童只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数)，男童则复查血清睾酮基础水平以判断性腺轴功能的抑制状况。每6-12个月复查骨龄1次，女童同时复查子宫、卵巢B超。3．疗程：为改善成年期身高，GnRHa的疗程一般至少需要2年，女童在骨龄12.0～12.5岁时宜停止治疗，此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者，如其年龄已追赶上骨龄，且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁)，预测身高可达到遗传靶身高时可以停药，使其性腺轴功能重新启动，应定期追踪。 停药后的监测治疗结束后应每半年复查身高、体重和副性征恢复以及性腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。GnRHa治疗中生长减速的处理 GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm／年左右)，部分患儿在治疗1～2年后生长速度的手术治疗，对先天性肾上腺皮质增生症合并CPP者应同时给予皮质醇等)。但是，下丘脑错构瘤和蛛网膜囊肿患儿，如无颅压升高表现则暂缓手术，仅按ICPP处理。 综上所述，性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢器质病变，尤其是对男童和6岁以下发病者(两性)。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗，但需合理掌握应用指征，治疗中应监测、判断、掌握生长／成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。摘自《中华儿科杂志》