来源:医师报编者按:亚洲人群乳腺癌发病率显著低于欧美等西方国家,但年轻乳腺癌患者比例明显高于西方。与欧美国家相比,中国乳腺癌患者发病呈现出日益年轻化的趋势,存在着发病年龄较欧美等西方国家提前5~10岁的特点,年轻乳腺癌患者发病、治疗、生育、康复等问题逐渐受到广泛关注。本报特邀江苏省肿瘤医院冯继峰教授担任特约主任编委,组织精彩稿件,对年轻乳腺癌发病特点、治疗策略、生育和心理康复等进行全方位阐释,如此系统全面的精彩内容,您一定不想错过。江苏省肿瘤医院内科 尹必俭 胡赛男 张莉莉 冯继锋年轻患者的乳腺癌有独特的侵袭性和不良预后,具有低分化、高增殖指数、淋巴结侵犯发生率高等特点。基底细胞癌或三阴性乳腺癌更常见。年龄小于35岁女性的乳腺癌在确诊时多趋于晚期,生存率较低。另外,年轻乳腺癌患者除了要关注诊断和治疗外,还要面临与年龄相关的一些问题,例如生育、治疗引起的更年期,以及她们关于后代的考虑都是其特有的关注点。另外,其自身的形象和性欲也潜在地受到影响。我国年轻乳腺癌发病率高于欧美国家2006年,美国新诊断的乳腺癌患者为274900例,其中40970例患者死亡。尽管年龄≤35岁的乳腺癌患者仅占全部乳腺癌患者的2.7%,小于30岁的患者仅占全部患者的0.6%,乳腺癌依然排在年轻女性致死癌症中的首位,占15~29岁阶段癌症死亡女性的5%~7%。据美国癌症协会估计,2005年美国新增了1600例乳腺原位癌,9510例浸润性乳腺癌,并且有1110例40岁以下的患者死亡。尽管小于40岁患者的绝对数字在增加,但这个年龄群体的乳腺癌发病率在1975~2000年一直保持在稳定水平。欧洲的情况与美国类似。年轻乳腺癌约占每年新诊断病例的3.5%。而韩国的统计资料则显示,年轻乳腺癌约占每年新诊断病例的9.5%。我国每年新发乳腺癌病例中年轻乳腺癌占10%~15%,并且这个比例有进一步上升的趋势,显著高于欧美国家报道的发病率。年轻乳腺癌有独特的侵袭性和不良预后年轻乳腺癌的临床、病理及生物学特点为:(1)分期更晚,即使分期相同,其预后也更差,这是不同的生物学行为造成的。(2)更易出现骨髓微转移。(3)大部分为浸润性癌,约70%为浸润性导管癌。(4)肿瘤细胞恶性程度高,多伴有脉管癌栓、广泛导管内癌成分、HER2阳性(26%~44%)、ER阴性(39%~80%)、S期细胞比例高以及P53和Ki-67过度表达等特点。(5)基底样乳腺癌或三阴性乳腺癌常见。三阴性乳腺癌被认为是预后不良的独立因素的一个亚型。在年龄小于30岁的乳腺癌中,基底细胞样癌占34%,高于基底细胞样乳腺癌的总发生率(14%~16%)。多基因微阵列技术现已被应用于预测乳腺癌的复发及对化疗和激素疗法的反应。这些核糖核酸表达谱结果为淋巴结阴性、ER阳性的乳腺癌,年轻者可能比年长者复发率较高且预后较差。近来发现,不同的生物学行为与乳腺癌的预后与生存密切相关,并且与年轻患者的关系更为紧密。近年来特别关注基底细胞样乳腺癌,尤其是BRCA1相关的乳腺癌。年轻的非裔美国女性乳腺癌患者也更可能罹患基底细胞样乳腺癌,这可以是解释她们的预后比年轻的高加索女性更差的原因。受体状况也影响年轻患者的疾病结果。ER阳性时,年轻患者的预后比年长患者差。欧洲癌症研究所和癌症治疗组织的Van der Hage等的研究结果显示,年龄小于40岁的女性组织学级别是独立的预后因素,研究者建议可以将其用于预测年轻患者全身化疗的疗效。一份巴黎居里研究所的报告称,年龄是年轻局部晚期乳腺癌复发最重要的预后因素。该报告称,如果放疗剂量恰当,涉及外科切缘宽度的预后因素就不重要了。年轻乳腺癌有六大危险因素危险评估模型目前尚无准确预测年轻女性罹患乳腺癌风险的工具。基于年龄、月经初潮、既往史,家族史以及妊娠年龄等因素,盖尔模型评估了浸润性肿瘤的风险。尽管对于所有人群盖尔模型的确存在一定的缺陷(比如不能涵盖父系家族史和BRCA基因状况),但这个模型用于年轻女性时显得尤为不能让人信服。盖尔模型最近已被修改,包含了乳腺密度这一与乳腺癌风险有关的因素,这也是在年轻女性群体中的一个普遍发现。家族史乳腺癌家族史是年轻女性乳腺癌风险的重要标志。一份基于瑞典人口的研究发现,262位年龄≤40岁的乳腺癌患者中,48%的患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。这样的高比例强调了将家族史作为风险标志的重要性。种族对于年轻女性来说,种族是一个独立的风险因素。自从20世纪70年代以来,美国SEER数据库分析显示,非裔美国人群乳腺癌较高加索人群少见,因为非裔美国人经历了早发疾病和较高的乳腺癌死亡率,社会经济因素、医疗保健障碍以及肿瘤生物学均被认为在显著的种族差异中起到了一定作用。环境环境暴露与乳腺癌的风险关系仍然是一个备受争议的问题。长岛乳腺癌研究项目未能将环境暴露与乳腺癌风险联系在一起。很多人大大低估了环境致癌物对年轻人罹患乳腺癌所起到的作用。假设15~30岁的女性没有在外界致癌物中暴露到足以临床检测到癌症发生的时间长度,然而产前暴露于致癌物(譬如DES)依然会明显增加乳腺癌的患病风险。霍奇金病因为斗篷野放疗会增加乳腺癌风险,所以曾接受过霍奇金淋巴癌治疗的女性应该提早开始身体检查。对于一位曾接受标准斗篷野放射治疗的25岁女性来说,其55岁时罹患乳腺癌的风险是29%,而总体人口的罹患率仅为3%。放疗后5年、8年或40岁时(以三者中先发生的事件时间为基准)开始每年进行一次乳房X线摄影筛查。内分泌妊娠会改变乳腺癌风险。女性在即将分娩之前及分娩以后的5年里,尤其是初次妊娠,乳腺癌风险增大。过度早熟和胎盘早期剥离等妊娠相关因素均会导致产妇乳腺癌患病风险增加。乳腺癌风险与妊娠相关,但近期一项研究(53例)表明,流产不会增加女性乳腺癌患风险增加。护士健康研究Ⅱ的近期数据也显示,无论是人工流产还是自然流产都不会影响乳腺癌发病率。绝经前乳腺癌也与产前因素有关。胎儿体重≥4 kg时产妇罹患绝经前乳腺癌的风险增加20%。产妇年龄是另一风险因素:母亲年龄越大,后代患乳腺癌的风险就越大,这可能是卵子突变概率增加所导致的。目前认为,月经周期的持续性与乳腺癌风险相关,即月经初潮提前、绝经期推后及未生育过的女性乳腺癌风险增加。数十年来,未经产被认为是一种危险因素,这从天主教修女乳腺癌发病率偏高可以见得。合成非甾类雌激素DES在1938~1971年被用于预防流产。1971年,人们认识到,母亲在妊娠期间服用DES会增加其后代罹患阴道与子宫颈透明细胞性腺癌的风险。女性在妊娠期间服用DES会增加其乳腺癌风险,近来有证据表明也可能增加其后代乳腺癌风险。对于这个结论目前没有相反的证据。有假设认为,产前暴露于高水平雌激素环境中会增加分娩时乳腺癌干细胞的数量,进而增加了恶变的风险值。因为体外受精过程中所用的促排卵药物增加了内源性性激素水平,所以有人担心人工受精可能增加乳腺癌的风险。萨尔哈勃等对15项研究中60050例女性的分析结果显示,没有证据可以表明诱导排卵或体外受精可增加乳腺癌风险。遗传因素乳腺癌大多数是种系突变的结果,如BRCA1/BRCA2突变乳腺癌占全部乳腺癌的5%~10%。尽管劳曼等报道在年轻乳腺癌患者中乳腺癌家族史较常见,但其中仅9%与BRCA1/2突变有关。BRCA1/2突变在早期乳腺癌、双侧原发性乳腺癌、卵巢癌、男性乳腺癌和卵巢癌家族史的女性患者中更为常见。BRCA1/2基因相关乳腺癌比非BRCA1/2基因相关乳腺癌的发生要早10年。近期一项对22项研究6965例乳腺癌患者的Meta分析显示,BRCA1基因突变携带者,在年龄70岁时的乳腺癌平均累积风险为65%,BRCA2突变携带者为45%。对于BRCA1突变携带者,年龄小于40岁时的乳腺癌平均累积风险将升高,而一般人群中85岁时的乳腺癌终生风险为11%。目前对于乳腺癌遗传学的认识才刚刚起步,新近发现了CHEK2基因和乳腺癌风险增加之间的相关性,识别出在DNA损伤修复的路径中发生种系突变的年轻女性在放疗后罹患对侧乳腺癌的风险增加。
肺结节联合门诊医学影像科(放射科)刘书田医学是一门交叉科学,一个疾病往往和多个科室有关。就拿肺结节来说;可能与胸外科、呼吸内科、感染科等有关。患者就诊,要收入哪个科室好,这就要放射科医师院前参与。2018年1月2日下午3点,桃源来的患者黄某,在家人陪同下,应约来到肺结节医学影像科与胸外科联合门诊,接诊医师为医学影像科刘书田主任与胸外科胡剑鹏主任。此为一例肺小结节患者,外院介绍来我院为了确诊及如何进一步治疗。两位专家首先询问病史,做体格检查,接着研究分析病人带来的检查资料,完善并补充必要的相关检查:CT三维高分辨成像及增强。随后从临床与影像不同角度,进行跨学科全方位讨论,得出结论:该患者结节虽小(仅1.5CM)但恶性程度高,且有转移,不适合胸外科治疗,建议到肿瘤科住院。前后过程接近二个小时。该患者家属非常感慨,说:从没见到有多位专家,花这么长时间,这么认真看一个病人的,就是多花些挂号费也值。多学科联合门诊,在我国还仅限于省市大型综合医院,而与医学影像科的多学科联合肺结节门诊,在省内还是首创。胡剑鹏副主任说:对多学科联合门诊的想法来自于住院病人的多科专家会诊。之前,他们发现有肺小结节患者,收到了不恰当的科室,这样增加了患者的经济负担,延长了患者的治疗时间。如果有放射科专家参与患者住院前门诊,这样就会提高诊断准确率,也为患者节省了很多费用,提前得到更有效的治疗,让单病种控费得到有效落实。一个专家的门诊意见可能会有偏颇,多个不同学科的专家讨论的结果更值得信赖。俗话说:“三个臭皮匠,顶个诸葛亮。”这种通过住院前多学科联合门诊,聚集各相关专业顶尖高手一起讨论,为患者出谋划策,让患者一次挂号,享受一站式就诊的方式,将是医院提高星级品牌有效的方法之一。肺结节联合门诊时间是:每周二、五的下午3:00---5:00,就诊对象是:门诊及住院未确诊的肺结节疑难患者。普通门诊或住院患者,只要医生认为有必要对他们进行联合门诊的,医生提出申请后,我们会及时完成。后记此文写于2018年北京友谊学习期间,应约为常德市肺结节联合门诊,常德市第一人民医院宣传科,门诊部撰稿。现在因门诊患者较多,肺结节联合门诊时间为:每周一、二、三、五的下午2:30---5:30。
邵志敏:乳腺癌的发病与早期筛查发布日期:2012-09-25 15:01文章来源:医脉通 9月22日,在CSCO2012年会上,医脉通记者有幸采访到了复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授。邵教授就乳腺癌发病的因素、乳腺癌筛查方法的选择以及活检手段等相关问题进行了详细解答。医脉通:我国乳腺癌患者数量增加得非常迅速,死亡增多的现象令人担忧,一些明星等的离世也让社会上越来越多的认识到癌症离我们并不遥远。您认为导致国内乳腺癌发病率和死亡率增加的主要原因有哪些?我们应该从哪方面着手去控制? 邵志敏教授:乳腺癌作为女性中非常重要的恶性肿瘤,随着生活水平的提高,表现为一个慢性的增加,这也是一个共性,也就是随着社会的发展,生活水平的提高,城市化进程加快,恶性肿瘤的发病率必然是增加的,在这个特定的情况,乳腺癌的增加可能会更快一点。像上海、北京等大城市,乳腺癌从九十年代已经成为恶性肿瘤的第一位,发病率也还在不断上升。当然,乳腺癌在欧美国家早已成为女性恶性肿瘤的第一位,尤其是北美,号称每八个妇女中就会有一名患乳腺癌,这个发病率很高,在中国绝对发病率没有那么高,但是也是在不断地上升的。导致乳腺癌发病因素是多样的,并不是某一个单一的因素会导致乳腺癌发病的增加,生活方式的改变,特别是现在各种的污染,包括食品污染、水污染、空气污染等,都会导致恶性肿瘤,特别是乳腺癌发病率的增加。其他的一些因素,比如饮食结构的变化、生活节奏的加快等也都会增加乳腺癌的发病。当然,导致乳腺癌发病因素到底是什么,现在还没有最终确定,但有一个已经确定就是与雌激素水平相关。关于如何预防,需要保持正确的生活习惯,少用保健品等。医脉通:对于乳腺癌的筛查都有哪些手段?该如何权衡筛查手段带来的利弊?邵志敏教授:经筛选筛查出的乳腺癌相比未经筛选筛查出的乳腺癌患者的死亡率下降了30%左右,这是因为经过筛查早期乳腺癌大量的增加,治疗效果更好。所以,乳腺癌的筛查在世界范围内已经形成共识,有条件的一定要进行。但是对于筛查,也牵涉许多因素,比如,中央政府是否投入了资金。因为规模较大,如果没有资金的支持,就让筛查工作变成纸上谈兵。 在我国,各地都在进行小规模的筛查,效果和结果都很令人鼓舞,但是全国如果铺开进行,可能还需要一些政策性的引导。在上海,都在鼓励这样的工作,也鼓励妇女进行自我的筛查,每年到医院进行一次检查,拍一个钼靶片,也是很好的能够早期发现乳腺癌的方法。医脉通:对于乳腺癌术前活检,有人认为穿刺活检已经逐渐代替开放手术活检成为影像学上发现病灶的首选活检方法,还有人认为穿刺活检还存在很大不足,您是如何看待的?邵志敏教授:在乳腺癌术前明确诊断中越来越提倡活检,穿刺活检是一个首选的方法。乳腺癌的病理诊断主要有两个,一个是开放性手术,就是手术将肿物切下,做术中冰冻;另外一个就是结合影像学手段做空心针穿刺,也就是所说的穿刺活检。毫无疑问,穿刺活检已经是乳腺癌诊断中非常重要的标准的方法,穿刺活检肯定会逐步的增加比例而不是运用手术活检的手段。当然,任何一种方法都不是百分百的完美,穿刺活检尽管是很好的一种方法,但是并不能完全替代手术活检,在一部分的患者中还是需要手术活检的。
▲ 复旦大学附属肿瘤医院 陈海泉 肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率逐年上升,对人类健康的危害日益严重。肺癌的发生与重度吸烟有明显相关性,吸烟者患病风险为不吸烟者的10~80倍。目前肺癌已经成为全球男性和女性恶性肿瘤相关死亡的第一大原因,在美国等发达国家由于其香烟消费逐渐减低,发病率已经由高峰阶段开始下降,而中国等发展中国家随着其香烟消费率走高,肺癌发生率不断攀升,中国肺癌发病率在过去30年上升了465%,并且女性发病呈明显上升趋势。 全球肺癌平均5年生存率仅16%,其中Ⅳ期肺癌平均5年生存率低于0.5%,而Ⅰ期肺癌可达65%,其中ⅠA期75%,ⅠB期55%。遗憾的是多数肺癌早期无症状,出现咳嗽、痰血等症状而检出时已是中晚期,失去了手术根治的机会,放疗化疗效果不佳,5年生存率不到15%。仅10%患者能在早期阶段(Ⅰ期)被发现,而且常常是在非肿瘤相关的检查中被发现。 肺癌筛查的两大原则 通过筛查,早期发现肺癌,一直是近年来的研究热点,评价一项检查方法是否适用于肺癌筛查主要基于有益无害两大原则:有益是指其否能早期发现肺癌,是否能通过早期发现,及时干预,最终改善患者的生存,降低死亡率;无害是要无痛苦,无危险,假阳性低,尽可能避免不必要的创伤性的检查。 常用的三类筛查方法 用于筛查的方法有主要有三类:X线胸片、痰检、低剂量螺旋CT。 X线胸片检查是90年代以前的主要方法,有助于发现早期周围型肺癌。但上世纪70、80年代美国大样本随机对照研究证实胸片普查作用有限;数字化胸片(DR)也不能改善早期周围型肺癌的检出率及降低肺癌的死亡率。 痰细胞学检测,价廉,无创,应用方便,可以发现被X线胸片漏诊的中央型肺癌,但敏感性较低,在欧美和日本的大样本临床试验中采用一年一次X线胸片加上一年4次痰检,同样并未获得可以降低肺癌的证据。 螺旋CT自90年代开始应用以来,可以检出尚未远处转移,无或仅有局部浸润,直径< 1 cm的周围型小肺癌,其中80%~90%的肿瘤可通过充分的手术切除治愈,无须进一步放疗和化疗。欧美和日本自90年代后以低剂量螺旋CT(LDCT)为主要检查方法的大型普查项目均显示,肺癌筛查恶性检出率在1%~2%,早期肺癌检出率在80%以上,5年甚至10年生存率达80%以上,预期10年生存率可达88%。所有研究数据均表明通过LDCT筛查可以改善肺癌患者的生存。 里程碑式NLST研究:高危人群LDCT筛查可显著降低肺癌相关死亡率 美国美国国立癌症研究院(NCI)的一项长达10年的肺癌筛查试验(NLST)的最新结果表明,对高危人群包括吸烟者或曾吸烟者的螺旋CT筛查可以使肺癌死亡率降低约20%,这一结论第一时间于2010年10月通过NCI官网发布,并于2011年在《新英格兰医学杂志》发表。 这项由NCI发起的研究耗资25亿美元,始于2002年,全美33个研究点共有53000多例年龄在55~74岁的吸烟者参加,随机分配到LDCT组和X线胸片(XR)组,筛查一年一次共3次,随后再追踪观察5年,结果显示,完成3次筛查的人群比例超过90%。通过3次筛查,LDCT组的阳性检出率为24.2%,X线组的阳性检出率为6.9%。LDCT组的肺癌发生率为645例/10万人年,X线组的肺癌发生率为572例/10万人年(HR=1.13)。LDCT组的肺癌相关死亡率为247例/10万人年,X线组的肺癌相关死亡率为309例/10万人年(HR=1.13),相比XR组,LDCT组的肺癌相关死亡率降低20%(P=0.004)。 LDCT组不仅肺癌死亡率降低,其他所有疾病死亡率均降低,尽管原因还有待进一步探讨和论证,但最后结果显示,所有疾病死亡率LDCT组较X线组降低约6.9%(P=0.02)。 在美国每年大约有157000人死于肺癌,根据这一结果其中27000人或许可以通过肺癌LDCT筛查得到拯救。 NCI 的ALBERT宣称每减少1例肺癌死亡病例,需要对320例病例进行筛查,这一数据较乳腺癌筛查结果要低得多,后者每减少1例死亡病例需要对414~519名女性进行筛查。 NCI的这一筛查项目仅针对高危人群,这些人都有30包/年的吸烟史,也就是说累计吸烟1包/天,30年,或2包/天15年,以此类推。 鉴于筛查所带来的显而易见的好处,同样重要的是,在NLST以及其他所有大型国际筛查研究中,都没有数据显示这些一年一次(多数为3年)的LDCT筛查会对参加者产生明显的危害。 技术上常规CT检查由于X线辐射剂量较高,一次胸部CT检查 X线辐射剂量相当于8~9mSv,为胸部平片X线剂量(0.08~0.12 mSv)的60~100倍,不宜作为常规的检查随访方法。多层螺旋CT扫描具有扫描速度快,剂量更低的优势,通过降低管电流和管电压的方法在,通过薄层重建,不影响检出率。目前LDCT技术上日趋成熟,扫描辐射剂量约为2.0mSV,明显低于常规CT,是最有效的肺癌筛查手段。 筛查所带来的另一项负面因素是假阳性的问题,这可能会让一些没有患病的人增加一些不必要的检查,但可以通过有经验有资质的医师严格掌握诊断标准和诊治程序,进行控制,把危害尽可能降到最低。 加强高危人群LDCT筛查 在美国,为减少癌症对公众健康的危害,美国政府已批准进行乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌的筛查,但由于这些癌症缺乏相对明确的高危人群限定,所以筛查效率不高。而肺癌具有非常明确的高危人群,为推进肺癌防控,我们亟需加大控烟力度、减少环境污染,而最有效的措施就是定期体检,对高危人群:长期吸烟、吸烟指数在400年支以上(吸烟的年数乘以每日吸烟的支数)、吸二手烟超过20年、长期工作在密闭的环境中、长期工作在粉尘颗粒较多的环境中、以及有肺癌家族史的人,50岁后需每年做1次低剂量CT筛查扫描。 自2009年4月开始,复旦大学附属肿瘤医院肺癌防治中心,与美国康乃尔大学医学院纽约长老会医院合作,加入了I-ELCAP筛查计划,为社会公众能够享受国际水准的筛查服务而不懈努力。 国内首开肺癌筛查门诊 为了更好防治肺癌,降低肺癌患者死亡率,改善患者生存,复旦大学肿瘤医院肺癌防治中心即将在国内首先开设肺癌筛查门诊,针对重度吸烟者,有意参加者可通过直接门诊挂号,电话预约、网上预约的方式进行登记检查。 阴性结果人群可以参加第二年的筛查;对阳性结果的进一步处理,通过有经验的放射科专家客观评估危险性后,可采取进一步的处理措施包括:随访复查;抗炎后复查;穿刺活检;胸腔镜或微创手术活检。
▲ 上海交通大学附属上海市胸科医院 韩宝惠 肺癌是世界范围内恶性肿瘤中威胁人类健康的头号杀手,2009年美国肺癌和支气管癌的新发病例估计为219440例(男性116090例,女性103305例),死亡159306例(男性88900例,女性103350例)。据美国SEER统计数据显示,在肺癌确诊时,16%的患者肿瘤仍局限在原发部位,25%的患者肿瘤已扩展至区域淋巴结或直接侵犯周围组织,51%的患者已发生远处转移,其余8%的患者信息不明,只有15%的患者在确诊后能生存5年或以上。我国每年新增的肺癌患者已超过50万,每年死于肺癌的人数超过40万,肺癌患者总数居世界第一且肺癌发病率日趋增高,严重危害了国人的健康。 肺癌的病因及发病机制目前尚不完全明确,肺癌仍是肿瘤治疗中的难点之一。随着新一代化疗药物的出现,肺癌治疗有了一定程度的提高,但肺癌患者的总生存率仍然较低。近年来,随着肿瘤个体化治疗理念的提倡、分子检测技术的进步和靶向治疗药物的不断推出,肺癌驱动基因检测指导下的个体化治疗引起了众多学者的关注和探讨。 驱动基因指导个体化治疗的临床研究 在恶性肿瘤包括肺癌的临床研究中,一个令人困惑的问题就是同一分期、同一病理类型的恶性肿瘤患者,采用相同的治疗方案,其疗效如生存期确可能存在明显差异。随着人类基因组计划的完成,我们逐渐意识到同一类型肿瘤的细胞分子生物学差异可能是导致疾病个体化差异的原因所在,而从理论上讲利用这种差异进行疾病的个体化治疗也是完全可行的。 2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,纪念斯隆-凯特琳癌症中心胸腔肿瘤科主任Mark Kris博士报告了肺癌突变联盟(LCMC)项目的研究内容。LCMC由美国国立癌症研究所(NCI)发起、全美14家医疗中心参与。目前LCMC正开展一项前瞻性研究,采用一种可以检测出10种已知驱动突变(driver mutation)的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括:EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。其中大多都有相应的靶向治疗药物正在研发中,如针对HER2的靶向药物曲妥珠单抗和拉帕替尼目前已获FDA批准用于乳腺癌的治疗。 研究入组了830 例PS 评分为0~2 的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者,对516例肿瘤样本进行了全面的突变检测,部分病例因肿瘤组织样本不足未完成突变检测。结果显示,60%(252/422例)的肺癌患者有驱动基因的突变,其中KRAS突变107 例(25%)、EGFR突变98 例(23%)、ALK 重排14 例(6%)、BRAF突变12例(3%)、PIK3CA 突变11例(3%)、MET扩增4例(2%)、HER2 突变3例(1%)、MEK1突变2例(0.4%)、NRAS 突变1例(0.2%)、AKT1 突变0例。54%的肿瘤样本只存在一种驱动基因突变,95%的分子突变相互排斥。 根据患者的驱动基因突变检测结果,研究者“实时”决定是否给予患者相应的靶向治疗药物或推荐其进入相应的临床试验。例如对EGFR突变患者给予吉非替尼、厄洛替尼一线治疗或其他已进入临床试验的在研药物;对NRAS突变的患者推荐进入GSK1120212试验,对PIK3CA突变的患者推荐进入BKM120试验。对于驱动突变类型尚未确定的患者,则予以化疗。中国人种与高加索人种肺癌驱动基因存在差异 这些前瞻性临床研究取得的令人鼓舞的结果,预示着肺癌驱动基因突变检测指导个体化治疗的时代已经来临,然而关于肺癌驱动基因的突变,中国人群与西方国家人群(高加索人种)是否完全相同?初步研究显示,中国人与西方人种的肺癌驱动基因突变尚存在较大的差异。如EGFR突变方面,亚裔(包括中国)人群与白种人群的EGFR突变率存在较大差异(30% vs. 17%), 而K-RAS突变在白种人群的发生率远高于中国人群。 了解不同人群肺癌驱动基因的差异,对制定肺癌驱动基因检测指导下的个体化治疗方案具有重要的意义。上海交通大学附属上海市胸科医院即将开展的一项联合课题,采用多重检测方法对中加二国(中国和加拿大)的肺癌患者进行了10种已知肺癌驱动基因的突变检测,包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。旨在通过中加二国人群的对比,了解肺癌驱动突变基因的人群分布差异,进而指导相应的靶向治疗方案。 生物标志物指导的个体化治疗研究 功能基因指导个体化治疗目前应用于指导临床诊疗的功能基因有多个,其中DNA修复基因ERCC1、XPD的mRNA表达水平和错配修复(MMR)相关蛋白的表达与非小细胞肺癌(NSCLC)对顺铂的耐药有关,且ERCC1 mRNA表达水平低的患者其中位总生存(OS)率高于ERCC1 mRNA表达水平高的患者;β-微管蛋白(β-tubulin)基因突变、Ⅲ型β微管蛋白同型的表达水平可能与紫杉醇耐药有关;stathmin(oncogene protein 18) mRNA的表达水平可能与长春瑞滨、紫杉醇的耐药有关;核苷酸还原酶亚单位M1(RRM1)mRNA的表达水平与吉西他滨/顺铂组患者对化疗的反应及疾病进展时间密切相关;EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。最为引人瞩目的是EGFR突变的相关研究,2004年《Science》和《新英格兰医学杂志》分别发表了表皮生长因子受体(EGFR)突变可预测酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼治疗晚期NSCLC疗效的报告。这项肺癌靶向治疗的里程碑式研究,使肺癌的个体化治疗迅速成为现实。 随着对细胞信号传导通路的深入研究,近几年出现了大量针对信号传导通路不同靶点的不同靶向治疗药物,这昭示着肺癌的临床治疗将在个体化方面取得重大的突破。国际上有关肺癌个体化治疗综合模式的系统研究,目前仅在少数几个国家进行,最为突出的是西班牙Rosell教授有关肺癌化疗的药物基因组学研究和相关的欧洲多中心临床研究,由此也奠定了西班牙在国际肺癌研究中的领先地位。 基因表达谱与个体化医学在分子表达谱水平,应用cDNA表达谱芯片筛选肿瘤候选基因是肿瘤研究中常用而且成熟的方法。美国Duke大学Potti等采用基因表达谱方法(Metagene,133个基因),将71例IA期NSCLC患者分成生存率不同的两组,预后差的一组其5年生存率相当于ⅡB~Ⅲ期,预测的准确性达90%,高于临床模型预测准确性(64%)。另有研究提示,将乳腺癌患者用基因表达谱分析也可精确估测预后情况。 SNPs分型关联分析随着人类基因组计划的完成和人类单倍体型图计划的顺利进行,单核苷酸多态性(SNP)为研究肺癌这样的多基因复杂疾病及个体间患病风险与药物反应的不同提供了新方法。已有证据显示, ERCC1、RRM1、P53、P16基因的SNP与肺癌的化疗疗效密切相关,通过检测基因的SNP可以揭示人群中不同个体对不同药物敏感性差异的根本原因。 肺癌个体化治疗发展方向 个体化治疗要求对肺癌从病理学、免疫表型、遗传学特点、药物基因组学改变等方面来筛选相关治疗的获益人群,指导肺癌的个体化治疗,通过各种治疗的优势组合达到显著改善患者长期生存的临床效果,进而从整体上改善所有肺癌患者的长期生存。 肺癌的个体化治疗时代已经来临,未来中国肺癌的综合治疗方案必须建立在基础研究向临床应用的“转化医学”基础上——检测肺癌临床分期、疗效、预后的相关标志基因和标志蛋白,进而指导临床综合治疗方案的制定。 上海交通大学附属胸科医院结合本单位的优势,开展多项研究,研制与肺癌分期、药物疗效、预后相关的各类驱动基因表达谱芯片、microRNA和SNP检测芯片,开发与标志基因或标志蛋白相应的荧光定量PCR/多重荧光定量PCR和免疫组化的分子检测试剂盒,用于临床个体化治疗体系。利用实验获得的各类分子标志物建模,结合规范化的临床试验,综合资料分析,以逐步形成适合我国的肺癌个体化治疗模式和临床实践指南。
来自于:生物通 “中国是最大的发展中国家,经历了快速的工业化,城市化,和市场经济化。这些社会变革导致了一些不良后果,比如生态恶化,环境污染,这些都是癌症的诱发因素。除此之外,我们还有大约3亿的烟民,超过9千万的乙肝患者……” ——陈竺 著名癌症研究国际期刊Cancer Cell杂志最新推出了一份增刊:Spotlight on China,主要聚焦于中国目前癌症研究和治疗方面的进展,并介绍了国内8所癌症研究领先研究所,以及生物医药技术企业,除此之外,卫生部部长陈竺发表了题为“The China Front on the War against Cancer”评论。(全文阅读)(Cancer Cell增刊封面,由苏华教授(音译)题字) 人类与癌症的“拉锯战”进行多年,并且近年来随着老龄化的加剧,癌症的发生率以及死亡率都在急剧攀升,这使得癌症研究变得更加迫切。 中国在癌症研究与治疗课题项目上的投入逐年增长,并且也取得了不少重要的成果,令人侧目。Cancer Cell杂志此次就聚焦了这一领域,捕捉中国在癌症研究和治疗方面的进展。相关文章介绍了国内如何利用各种新型技术推进科研发展,这些技术包括基因组学技术,代谢组学,靶向治疗,还有分析miRNAs,代谢产物和循环肿瘤细胞,在癌症代谢和遗传学中扮演的重要角色,以及在癌症早期检测,治疗过程中的潜在生物标记物作用。 增刊中也提及了中国科学家和临床医师在控制乙肝病毒传播,降低肝癌患病率方面的努力,除此之外,随着乳腺癌的发生率增长,科学家们认为发展诊断和治疗的技术也迫在眉睫,我们也需要更深入的了解乳腺癌的发生机制。 最后这一专辑逐一介绍了国内8所癌症研究领先研究所:中国医学科学院/北京协和医学院、中国抗癌协和(CSCO)、中山大学、复旦大学、北京大学肿瘤医院、上海血液学研究所、清华大学和香港中文大学,以及国内的生物医药和生物技术企业。 今年国内的科学家在癌症研究方面,确实取得了不少成果,尤其是在癌症研究组学研究领域,我国2006年就发布了中国癌症基因组的初步蓝图,2008年正式加入国际癌症基因组计划学会,近年来取得了多项成果,比如今年中国医学科学院/北京协和医学院的研究人员通过全基因组关联研究发现了多个全新的中国人群食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma ,ESCC)易感位点,这对于解析这一疾病的分子机理,以及相关治疗具有重要意义,生物通就此进行了详细报道专访林东昕:食管癌全基因组关联研究。 另外在肝癌研究方面,上半年上海生科院的研究人员分析了一种关键肝癌治疗药物在早期肝癌治疗中的作用,为将索拉菲尼应用于早期肝癌的治疗(尤其是早期肝癌术后治疗)提供了有力的实验依据。近期复旦大学的研究人员又在肝癌早期诊断方面的研究取得新突破:找到比甲胎蛋白更准确“预报”肝癌的血液生物分子标志物。这种检测方法对小于2cm的肝癌诊断准确率接近90%,效果优于传统检测方法。 这些成果都将进一步推进我国癌症研究和治疗事业的发展,相信随着研究的逐步深入,我们将最终揭开癌症神秘的面纱。
碘对比剂是CT诊断与介入放射操作中最常用的药物之一。报道2003年全世界的碘对比剂用量大约800万升,今天这个数字可能翻倍或更多。造影剂分离子型造影剂与非离子型造影剂。目前我院使用的离子造影剂有76%复方泛影葡胺泛影(20ml/支);非离子型造影剂有碘海醇(75ml/瓶、100ml/瓶)、碘帕醇(100ml/瓶)、碘氟醇(50ml/瓶)。根据我们的长期使用与临床观察。碘造影剂使用过程中存在着造影剂不良反应,特别是过敏样反应/过敏。对于造影剂的皮试问题不同医院,不同地区也没有统一的认识。1. 我院使用皮试现状 1.1 对离子型造影剂泛影葡胺目前使用较少,主要用于泌尿系造影、子宫输卵管造影,一旦使用都做皮试。 1.2 对于非离子型造影剂,皮试情况较乱,有的部门做,有的部门不做,做皮试的方法大多用30%泛影葡胺,以离子型造影剂的试验结果判断非离子型造影剂可能出现的反应。抽取造影剂原液进行碘试的较少。2. 药品说明书要求 2.1 离子型造影剂复方泛影葡胺说明书明确写到注射前应做过敏试验,无阳性者方可使用。 2.2 非离子型造影剂的说明书中多未提到碘过敏试验,碘普罗胺(优维显)说明书中的确写有不推荐使用小剂量造影剂做过敏试验。因此这没有预测价值。有的说明书提到碘过敏试验不能预测对比剂是否会发生严重或致命的反应,所以建议不进行碘过敏试验。有的非离子型造影剂说明书中提到在使用造影剂前应详细询问病史并侧重于患者的变态反应和过敏病史可能在预测潜在不良反应方面比过敏试验更准确。3. 讨论注射性造影剂的不良反应分为两类:化学毒性反应和特异性反应。化学毒性反应由造影剂生化特性、注入剂量和速度决定。血液动力学紊乱,由造影剂引起的器官或血管的损伤属这一范畴。物理-化学反应是剂量相关性的,主要有造影剂的渗透性、电荷、粘滞性引起。因此应使用能满足造影剂要求的最低剂量。特异性反应包括其它所有反应,它可能依赖或不依赖注入剂量速度、方式和造影剂过程,特异性反应分轻、中、重度。轻微的反应是自限的、短期的;严重反应危机生命必须进行紧急治疗。离子型造影剂在溶液中离解成阴阳离子,渗透压明显增加,大剂量快速注入后可引起血液渗透压短时明显升高。细胞脱水,血脑屏障受损,并产生心、肾等毒性反应。非离子型造影剂不离解、不带电荷、渗透压低、粘度低、使得非离子型造影剂副反应发生率明显低于离子型造影剂,故提倡使用。4、 结论及措施 4.1 对离子型造影剂应用前必须先做过敏试验. 4.2 对非离子型造影剂说明书中明确提到不做过敏试验的可不做。对说明书中未提到需做皮试的,以离子型造影剂的试验结果来判断非离子型造影剂可能出现的情况显然不太合理。由于重度的过敏常和剂量无关,1ml的皮试剂量就可能产生致命的特异性反应,为此国外主要放射科学会和大多数医院均不做这种过敏试验,有的仅限于过敏史的患者。使用造影剂前必须询问患者的过敏史。对有造影剂反应病史、对碘过敏及有变态反应(支气管哮喘、枯草热、食物过敏)或高敏状态的患者,其不良反应发生率高,除非特别需要,建议不做碘造影剂检查。详细询问病史病史并侧重患者的变态反应和过敏病史可能在预测潜在不良反应方面比过敏试验更准确。造影检查前给予抗组胺或糖皮质激素作为预防用药可以避免或降低过敏反应的发生。 4.3 造影剂过敏反应可分轻、中、重度三个等级。轻度对症治疗,出现中、重度反应马上停止检查,立即通过血管给药进行相应的治疗。4.4 严重肾功能衰竭、肝功能不良、充血性心力衰竭、严重甲状腺毒症、骨髓瘤患者慎用造影剂。已知或怀疑嗜铬细胞瘤病人使用造影剂必需监测血压,糖尿病或脱水患者慎用造影,必须水化以免发生急性肾衰。4.5 建议使用静脉套管针造影并留置观察至少30分钟,因90%的副反应发生在此期间。应永远考虑到不良反应发生的可能性,医务人员预先进行急救措施的训练和预备必须的抢救药物和器械。
造影剂(又称对比剂contrast media)是放射诊断中最常用的药物之一,用于CT增强检查、介入血管造影以及排泄性尿路造影与其它管腔造影检查。造影剂根据分子量大小与吸收X线的剂量不同分阴性造影剂与
德国物理学家伦琴1895年发现X射线,次年就被用于医学,并形成了放射诊断的新科学。特别是70年代出现的X线计算机体层成像(X-ray computed tomography,X-ray CT 或CT),使医学诊断学出现了里程碑式的发展。X线透视、X线照片、以及X线CT,这种非侵入性的检查,使医生能够从仅观察人体表面深入到了人体的内部。通过这种使病人内部结构和器官的成像,并借此了解人体解剖与生理功能状况及病理变化的检查有力的推动了临床医学的发展,对人类的健康做出了巨大的贡献。放射科与骨科、神经科、呼吸科等形成了相互依存的关系,有外科专家称放射科在某种意义上讲是他们眼睛的延伸,因为放射影像为他们的术前诊断,手术方案的设计以及术后效果的观察提供了可靠的依据。随着科学技术的发展,放射医学从过去单纯的诊断医学发展成为诊断与治疗并重的综合性,边缘性学科。70年代迅速兴起的介入放射学(Interventional radiology),即在影像监视下采聚标本或对某些疾病进行治疗,这种融诊断与治疗于一体的特色,改变了放射科单纯作为辅助诊断科室的传统观念。介入放射学它渗透于各学科中,由于具有微创、简捷、安全、有效及并发症少、恢复快等优点,因而成为中晚期癌症、血管疾病、心脏疾病等不少疾病的首选治疗方法。它改变了许多传统的内外科治疗模式,为临床许多棘手的问题开拓了新的解决途径。事有利弊。X线自从它被发现的那一刻起,在给人类健康带来巨大裨益同时,对人本身也产生损害。医疗照射今天已经成为人群接受射线照射的最大人为来源(约占人工辐射总剂量的83%)。正确认识X线并合理有效的利用它,做到趋利避害,把危害降到最低是我们的目标。放射能可分为两大类:微粒辐射与电磁辐射。频率极高的X线,能量巨大,这些高能光子足以令原子和分子电离,故称为电离辐射。当机体受到电离辐射时产生的辐射生物效应是有害的,辐射生物效应的发生是一个非常复杂的过程:从原子水平的激发或电离开始,继而引起分子水平的破坏(如蛋白质分子,DNA链断裂和酶的破坏等),又进一步影响到细胞水平组织器官及至整体水平的损伤。对X线辐射敏感的组织器官有骨髓、性腺、眼晶体等,超过阈剂量的照射可引起造血机能低下、再障、暂时不育或永久不育、眼晶体混浊以及白内障。对X线的敏感性还与个体及年龄有关,其敏感性从胎儿、幼年、少年、青年至成年依次降低,老年人的敏感性又增高。在放射辐射损伤中最值得关注的是基因突变与染色体畸变。如果受到照射后的细胞DNA的损害和突变没有导致细胞死亡,而是出现错误修复,并把错误的信息传给后代细胞,这种细胞的变异后果是严重的:体细胞变异可能形成癌变,生殖细胞的变异可能引起遗传性疾病。据美国国立癌症研究所推测,5700万次的CT检查,可使未来癌症病例数增加2.9万,过多的胸部CT检查,会使女性乳腺癌和肺癌的危险增加。鉴于医学上的X线影像检查有这样或那样的利于弊,所以医生与患者必须对X线检查做到合理应用。临床医生应该时刻意识到X射线在医学上的应用总是可能有害的,在申请放射学检查时应权衡利弊,以便使X线检查带来的利益大于可能的危害,并且做到所申请的检查是必要的和合适的。医生应该认识到:能够照片检查的就不用CT(一次胸部CT扫描相当于400张胸片的剂量);能够不短期复查的就不复查;有外院检查资料且符合标准的就不重复。尽管X线影像检查(透视、照片与CT)会带来危害,但患者无须因噎废食,当医生做出正确的X线影像检查决定时,患者应积极配合,无须过度担忧,因为恰当医学X线影像检查还是相对安全的。