l 正常月经出血机理黄体萎缩雌孕激素水平下降血管收缩白细胞浸润l 月经紊乱的常用的医学术语:最常见的有3个概念abnormal uterine bleeding(AUB,异常子宫出血):症状或体征的描述性语言,指子宫来源的出血,包括经间期出血、月经稀发、月经频发、月经频多、闭经、子宫不规则出血、排卵期出血、绝经后出血、急性突发子宫异常出血等Menorrhagia(月经过多):连续数个月经周期失血量>80ml(正常月经周期为24~35天,部分教科书为21~35天,经期持续2~7天,平均失血量为20~60ml)dysfunctional uterine bleeding(DUB功能异常性子宫出血,简称功血)l 国内外关于功血定义的概况1930年Graves WP 首先命名,指未找到盆腔病变的异常子宫出血。(Int J Obs Gyn. 2008,100:1 )美国:指没有器质性病变的无排卵性出血,出血来源于子宫内膜欧洲:过多的子宫出血(包括经量过大、经期延长)不是由于可证实的盆腔疾病、妊娠合并症或全身系统性疾病导致中国:临床生殖内分泌学(2002,葛秦生):由于神经内分泌系统功能失调引起的子宫出血妇产科学(2005,乐杰,第6版/丰有吉,8年制第1版):由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调、并非器质性病变引起的异常子宫出血。中华妇产科学(2005,曹泽毅,第2版):非全身及生殖系统的各种器质性疾病所引起的异常子宫出血2007-5-19:北京,功血指南制定启动会2007-7-21~22:上海,中华医学会高泌乳素血症和功能失调性子宫出血专题学术会议2007-8-25:大连,中华医学会妇产科分会内分泌学组和绝经学组指南研讨会2008-3:新加坡,亚太区曼月乐论坛2008-3-15:北京,指南意见汇总及专家研讨会2008-6-21:南京,IFFS,国内外功血指南讨论上海、北京、深圳等地多次功血指南宜讲,广泛征求意见2009-3:《中华妇产科杂志》刊出:指由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的异常子宫出血l 公认的病理生理改变:HPOA的神经内分泌调控异常或卵巢、子宫内膜、肌层局部调控功能的异常,亦强调除外器质性病变器质性病变:系统性疾病:凝血机制障碍(白血病、血管性血友病、凝血酶原缺乏);内分泌疾病(糖尿病、甲低、甲亢)、肾上腺功能异常、多囊卵巢综合征;肝肾疾病自身免疫性疾病生殖道疾病:妊娠并发症(异位妊娠、先兆流产、稽留流产、不全流产、滋养细胞疾病);肿瘤(宫颈癌、子宫内膜癌、颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤);感染、子宫内膜病变(纤维瘤、息肉、增生);外伤;解剖学异常医源性:药物(雌孕激素、强效镇静剂、糖皮质激素、三环类抗抑郁药、抗凝剂)生活方式的影响:使用尼古丁或大麻、压力过大、营养(肥胖、营养缺乏、厌食)以及锻炼过度l 流行病学美国:Lyvbuv 功血占妇科患者10~15%。(Prim Care Clin Office Pract. 2006,33:50)WHO资料显示:育龄期女性中19%月经过多,其最常见的原因为功血中国:15省市100社区9951名女性妇科常见病调查,月经紊乱(未绝经者)占34.5%2008年北京协和医院妇泌中心门诊抽样调查功血患者占总数14.4%,其中青春期23%,围绝经期32.5%,育龄期34.5%,各种内膜增生占8.5%。l 分类排卵型功血(ovulatory DUB):黄体功能不全、黄体萎缩不全、排卵期出血。常见于育龄期,占功血20~30%无排卵型功血(anovulatory DUB):HPO轴异常引起的雌激素作用存在、缺乏孕激素对抗的子宫内膜异常。常见于PCOS、青春期、围绝经期,多数属于WHO II型无排卵,常见于青春期(30%)及绝经过渡期(50%),占功血70~80%l 发病机理排卵型功血:子宫内膜局部异常(纤溶亢进,血栓不稳定,内膜剥脱持久,PGE2/PGF2a、PGI2/TXA2比例失衡,血管扩张/血小板凝集受抑制),需与子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤、腺肌病鉴别。经间出血与排卵轻微异常、稀发排卵、黄体功能不全有关无排卵型功血:HPO轴异常引起的卵巢中有卵泡发育,可以分泌雌激素,但无排卵,缺乏孕激素。子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增殖,当卵泡闭锁,雌激素水平下降,子宫内膜失去雌激素支持,产生不规则脱落性出血,出血不易停止,易发生继发性贫血l 临床表现(主要介绍无排卵型功血):月经过多或月经过少;月经频发或月经稀发;月经不规则l 功血的诊断仔细询问病史(既往内外科病史、服药史、嗜好、生活方式、月经情况、LMP、PMP)查体:全身情况、盆腔检查辅助检查:血常规、性六项、HCG、妇科B超(内膜)、BBT、诊断性刮宫结合病理l 功血的治疗治疗目的:止血、周期调节、控制并发症、生育需求止血:内膜脱落法:子宫内膜全部脱落后再次生长而止血,又称药物性刮宫。方法:孕激素黄体酮20mg im qd*5/地屈孕酮(达芙通)10mg po qd*10~14/醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)6mg po qd*10~14/微粒化黄体酮(益玛欣、安琪)100mg po bid*10~14注意事项:黄体酮非止血药,漏服导致突破性出血(break-through bleeding);适用于HGB ≥90g/L;为减少出血,肌注黄体酮同时可肌注丙酸睾酮25mg qd以及撤退性出血(withdrawal bleeding)时加服止血药内膜修复法:使部分脱落的子宫内膜增殖生长,达到所有内膜处于同步增殖的水平。方法:雌激素苯甲酸雌二醇 2mg im q4~8h结合雌激素针剂 25mg iv q4~6h结合雌激素(CEE,倍美力)1.25~2.5mg po q6~8h戊酸雌二醇(E2V,补佳乐)3~5mg po q6~8h注意事项:血止2~3天后按每3天减量不超过1/3的方法减至血红蛋白允许孕激素撤血;治疗期限不宜超过20天即撤血,必要时输血提升血红蛋白;常见错误有起始剂量不足、首剂后未观察、减量过快;此法不宜频繁使用内膜萎缩法:给予高效合成孕激素,使增殖或增生内膜蜕膜化继而萎缩。方法:左炔诺孕酮(毓婷)1.5~3mg qd*21 /炔诺酮(妇康片)5~10mg qd*21 /醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)10mg qd*21/左旋18甲基炔诺酮2mg qd*21注意事项:血止后也可逐渐减量维持;停药后撤退性出血,需同时积极纠正贫血。大剂量口服避孕药:机理类似高效合成孕激素,通过子宫内膜萎缩达到止血目的。方法:第三代OC(妈富隆、达英-35、敏定偶等)2~3片 qd,血止后维持原剂量3d后逐渐减量→2片 qd*3→ 1片qd,血红蛋白正常时停药撤血注意事项:此法止血快,适用于长期严重出血、贫血严重者,一般不超过21天刮宫术:迅速止血,并具有诊断价值,可了解子宫内膜病理,除外恶性病变。对育龄期病程长和绝经过渡期患者应首先考虑使用,对未婚无性生活史者除非必须除外内膜病变,不宜轻易刮宫,仅适用于大量出血而药物治疗无效需立即止血或高度可疑子宫内膜病变者。宫腔镜下刮宫有助于提高诊断率。不宜反复进行proliferative phase of endometrium 增殖期内膜hyperplasia of endometrium 子宫内膜增生simple hyperplasia 单纯性增生complex hyperplasia 复杂性增生atypical hyperplasia 非典型增生atrophic endometrium 萎缩性子宫内膜其他手术:子宫内膜切除术(电切、热球、微波、冷冻)、子宫切除术、子宫动脉栓塞术辅助治疗:止血药(安络血、维生素K、止血敏、氨甲环酸、止血芳酸、止血环酸、6-氨基己酸、云南白药等);丙睾;凝血因子;纠正贫血;抗炎周期调节:病因并未去除,止血后必须随后采取措施控制周期,防止功血再次发生。方法:1、月经后半期(d15开始)口服孕激素,MPA 6mg qd*12~14d/地屈孕酮 10mg qd*10~14d/微粒化黄体酮100mg bid*12~14d。 此法最符合生理2、OC:适用于有避孕要求患者、高雄激素血症患者3、雌孕激素序贯法:适用于绝经过渡期有更年期症状患者4、宫内节育器药物缓释系统(曼月乐):左炔诺孕酮(LNG)20ug/d *5年生育需求:1、d5开始克罗米芬(生育酚、乙菧酚、舒经酚、CC)50mg qd*5,3个周期仍无排卵可加量100mg qd*5,最高剂量150mg qd,仍无排卵则放弃。2、芳香化酶抑制剂(来曲唑):2.5mg qd*5,3个周期仍无排卵可加量5mg qd*5,最高剂量7.5mg qd,仍无排卵则放弃。2、HMG、FSH、LH。
流行病学占育龄妇女5~10%占无排卵性不孕30~60%,有报道达75%国内局部地区小规模流行病学调查,育龄妇女发病率6.46~7.2%我国尚缺少全国性、多中心、大样本研究病因遗传因素:候选基因涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等。均处于研究阶段,尚未确认与PCOS有肯定关心的基因环境因素:宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等病因复杂,确切病因仍不清诊断标准1.1935年,Stein和Leventhal描述了闭经、多毛和双侧卵巢多囊性增大(polycystic ovary,PCO)的无排卵相关综合征(S-L征)2.NIH 1990年诊断标准:月经异常和无排卵临床或生化显示高雄激素血症除外其他引起高雄激素血症的疾病未将卵巢多囊性改变作为诊断的主要表现3.003年荷兰鹿特丹诊断标准:稀发排卵或无排卵高雄激素血症的临床体征或生化指标卵巢多囊性改变三项中具备两项即可诊断排除其他病因(先天性肾上腺皮质增生CAH、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等)4.2006年雄激素过多相关疾病协会AES诊断标准:多毛和/或高雄激素血症稀发排卵和/或多囊卵巢排除其他雄激素过多相关疾病(先天性肾上腺皮质增生CAH、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤)、高泌乳素血症、严重的胰岛素抵抗综合征、甲状腺功能异常等5.2006年11月18日重庆国内妇科内分泌专家扩大会议接受鹿特丹的诊断标准:稀发排卵或无排卵高雄激素血症的临床表现和/或高雄激素血症卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2~9mm的卵泡≥12个,和/或单侧卵巢体积≥10ml(卵巢体积=长*宽*高/2)上述3条符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生CAH、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等其他引起排卵障碍的疾病:高泌乳素血症、卵巢早衰、下丘脑垂体性闭经、甲状腺功能异常等判断标准:稀发排卵或无排卵:初潮两年未建立规律月经;闭经(停经时间超过3个以往月经周期或月经周期≥6个月);月经稀发(≥35天及每年≥3各月不排卵者)(WHO II类无排卵)月经规律不能作为判断有排卵的证据BBT、B超检测排卵、月经后半期孕酮测定确定是否排卵FSH、E2水平正常,排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰高雄激素的临床表现-痤疮、多毛高雄激素性痤疮:复发性痤疮,常位于额、双颊、鼻及下颌等部位高雄激素性多毛:上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发游离睾酮水平和雄激素受体是影响性激素活性的重要因素高雄激素血症总睾酮:高于实验室参考正常值游离睾酮指数(FAI)=总睾酮/SHBG浓度*100:高于实验室参考正常值游离睾酮:高于实验室参考正常值PCOS合并症肥胖胰岛素抵抗代谢综合征肥胖的诊断标准:(亚洲人根据BMI对体重的分类)中心性肥胖的诊断标准相关疾病:糖尿病、高血压、冠心病臀围比切点(腰围cm/臀围cm):男性≥0.9,女性≥0.8腰围切点:男性≥85cm,女性≥80cm胰岛素抵抗:空腹胰岛素水平(各医院以本院检测设备和当地人群为标准,制定本院正常参考值)代谢综合征:必须条件:中心性肥胖另加下列4项中的2项TG升高(≥1.7 mmol/L)HDL降低(≤1.29mmol/L)血压升高(收缩压≥130mmHg或舒张压≥85mmHg)或已被确诊为高血压接受治疗者空腹血糖升高(FPG≥5.6 mmol/L)或已被确诊为糖尿病治疗无生育要求的PCOS治疗目的:控制症状防止病情进展控制高雄激素解决胰岛素抵抗保护内膜无生育要求的PCOS治疗方法:生活方式的调整:规律生活和饮食;适当节食;戒烟酒;控制体重调整月经周期:孕激素定期撤退高雄激素血症临床表现的治疗:口避(oral contraceptive)达英-35胰岛素抵抗治疗:胰岛素增敏剂-二甲双胍(机制:增强周围组织对葡萄糖的摄取,抑制肝糖原产生并在受体后水平增加胰岛素敏感性。500mg Bid~Tid。每3~6个月复诊。B类药。副作用常见为胃肠道反应,其次是肾功能损害和乳酸酸中毒,需定期复查肾功能。)有生育要求者促排卵治疗:一线促排卵治疗-克罗米芬(Clomiphene Citrate,CC)二线促排卵治疗-促性腺激素腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling, LOD),仅在CC抵抗、其他疾病需腹腔镜检查、随访差不能做促性腺激素治疗检测、BMI<34、LH>10、游离睾酮高者体外受精-胚胎移植(IVF-ET)未成熟卵母细胞的体外成熟(in vitro maturation,IVM)PCOS特点总结异质性:临床表现不同,实验室检查和辅助检查差异很大不能治愈:遗传性疾病,需长期用药控制,控制好与正常人无异进行性发展:代谢综合征-糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病