张乐医生的科普号

2015年发表的PD-1抗体的一项研究结果显示错配修复基因缺陷型的多种实体瘤在标准治疗失败后接受帕博利珠单抗的治疗获得了出色的结果，因此帕博利珠单抗被FDA批准用于错配修复基因缺陷型任何实体瘤，但是肝癌患者MSI-H部分比例较低，因此适合这一适应症的肝癌患者较少。 但是PD-1抗体：纳武单抗和帕博利珠单抗在索拉菲尼进展的晚期肝癌患者中开展的2期研究中均显示了出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，从而获得了快速审评资格并获批应用于肝癌二线治疗，但在随后开展的一线纳武单抗对比索拉非尼、二线帕博利珠单抗对比安慰剂的3期随机对照研究均未取得阳性结果，因此目前单药PD-1抗体用于晚期肝癌患者是否获益以及哪些人群的获益仍待进一步研究。然而在仑伐替尼联合纳武单抗针对不可切除肝癌患者的Ib期研究中显示客观有效率达到54.2%，疾病控制时间超过9个月；最新报道的PD-L1抗体阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉菲尼一线治疗晚期肝癌的3期研究获得阳性结果，该研究显示无论客观缓解率、疾病控制时间、总生存时间，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗均显著优于索拉菲尼，免疫联合治疗的相关研究显示了更加出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，为肝癌的免疫治疗指明了发展方向。

经过近十余年来的不懈努力，肝癌的分子靶向治疗药物已经由原来的单一的索拉菲尼发展到目前多种靶向药物可供选择，取得了一定的进步。1）一线治疗索拉菲尼是一种小分子多激酶抑制剂，最早获批用于晚期不可手术肝细胞肝癌一线治疗的分子靶向药物，其获批是基于在全球开展的SHARP研究和亚太地区开展的ORENTAL研究的阳性结果。这两项研究均显示了一线索拉菲尼给病人带来了显著的生存获益，但研究中看到其客观有效率仅2和3.3%，中位生存期仅10.7和6.5个月，中位疾病控制时间为4.1和3.5个月。仑伐替尼是一种主要针对VEGFR 1-3的口服多激酶抑制剂，2018年REFLECT研究结果显示仑伐替尼与索拉菲尼头对头比较的3期研究结果显示仑伐替尼非劣效于索拉菲尼，中位总生存期13.6对比12.3个月，客观有效率方面（24.1%对比9.2%）仑伐替尼优于索拉菲尼。仑伐替尼是第二个获批用于晚期不可手术肝细胞肝癌一线治疗的分子靶向药物。2）二线治疗瑞戈非尼是一种作用于多个细胞信号传导通路的多激酶抑制剂，其二线治疗晚期HCC的III期临床RESORCE研究结果显示瑞戈非尼能够给患者带了显著生存获益，疾病控制时间改善了1.6个月，总生存期改善了2.8个月。卡博替尼是一种作用于VEGFR、MET、FLT3、RET、AXL和KIT等多个位点的小分子多靶点抑制剂，III期CELESTIAL研究结证实卡博替尼改善了患者生存，疾病控制时间改善了3.3个月，中位总生存时间改善了2.2个月。雷莫芦单抗是靶向VEGFR2的人源化IgG1单克隆抗体，REACH-2研究中看到基线AFP≥400 ng/mL的晚期HCC患者应用雷莫芦单抗治疗能够给患者带来生存获益，疾病控制时间和总生存时间均改善1.2个月。虽然有多种靶向治疗药物在HCC的二线治疗中进行了尝试，但大多数未得出阳性结果，上述获得阳性结果的二线靶向治疗药物有效率仍较低，长期获益有限，仍不能满足临床需求。

一、肝癌治疗：为何要选介入治疗？肝癌起病隐匿，多数患者确诊时已失去手术机会。介入治疗被称为“不开刀的手术刀”，通过一根细针直达肿瘤，既能精准灭活癌细胞，又能保护正常肝组织。适合人群：✔️中晚期肝癌（无法手术切除）✔️肿瘤较大或多发（3个以上）✔️术后复发或需术前缩小肿瘤二、介入治疗三大“杀手锏”1.动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注化疗术（HAIC）原理：将导管插入肝动脉，注入化疗药+栓塞剂，“毒死”并“饿死”肿瘤。优势：局部药物浓度高，全身副作用小。适用：肿瘤血供丰富者（CT/MRI显示明显强化）。2.消融治疗（射频/微波/冷冻）原理：针尖发热或冷冻，直接“烧死”或“冻死”肿瘤。优势：创伤小（针孔伤口），恢复快（1-3天出院）。适用：肿瘤≤5cm，远离大血管和胆管。3.放射性栓塞（钇90微球）原理：携带放射性核素的微球注入肿瘤血管，内部“放疗”。优势：精准辐射，保护正常肝组织。适用：门静脉癌栓、大肝癌（≥8cm）。三、规范化治疗流程：六步走第一步：精准诊断必查项目：增强CT/MRI、肝功能、AFP（甲胎蛋白）、凝血功能。关键点：明确肿瘤位置、大小、血供及肝硬化程度。第二步：多学科会诊（MDT）团队：介入科、外科、肿瘤科、影像科共同制定方案。目标：选择最佳介入方式（TACE？消融？联合？）。第三步：术前准备患者准备：术前2小时禁食，练习床上排便，停用抗凝药。医生准备：3D重建肿瘤血管，规划穿刺路径。第四步：介入手术时间：1-2小时（局麻，清醒状态）。过程：穿刺股动脉/皮肤（消融）。导管/消融针精准定位肿瘤。注入药物/释放能量灭活肿瘤。第五步：术后管理•住院观察：1-3天，监测发热、腹痛（栓塞后综合征）。•用药指导：保肝药+止吐药，预防并发症。第六步：长期随访•复查时间：术后1个月、3个月、每半年查增强CT/MRI。•重点指标：AFP水平、肿瘤活性、新发病灶。四、患者最关心的五大问题Q1：介入治疗能根治肝癌吗？A：早期小肝癌（≤3cm）消融后5年生存率超60%；中晚期患者可显著延长生存期（平均延长8-12个月），部分可降期获得手术机会。Q2：治疗后会疼痛吗？A：TACE术后可能有短暂肝区胀痛（1-3天缓解），消融治疗疼痛轻微。Q3：需要做几次介入？A：TACE通常需2-3次（间隔4-6周），消融一般1次即可。Q4：治疗后能正常生活吗？A：术后1周可恢复轻体力活动，避免重体力劳动和饮酒。Q5：费用高吗？医保能报吗？A：单次TACE约2-3万元，消融3-5万元，钇90约30万元（自费）。多数项目已纳入医保。

便秘也化疗过程中常见的消化道不良反应之一。原因：1、药源物素，许多化疗药物和止吐药物均会直接抑制胃肠蠕动功能，而引起便秘。2、饮食因素，化疗期间恶心、呕吐等原因导致水摄入不足，食欲不佳导致膳食纤维摄入不足，就无法产生足够的粪便容量和液化食糜，食糜通过回肠速度也会减慢，从而时间延长，导致水分更多的被肠道吸收，结果粪便变硬，排便减少，引起便秘。 3、身体和心理因素，化疗患者因为身体虚弱，活动运动减少，精神心理状态不佳，均会影响胃肠蠕动功能，另外排便习惯也可能因化疗而改被迫变，也会加重便秘的发生。分级：①轻度：偶然或间断性出现；偶尔需要使用粪便软化剂，轻泻药，饮食习惯调整或灌肠；②中度：持续症状，需要有规律的使用轻泻药或灌肠；借助于工具的日常生活活动受限；③重度：需手工疏通的顽固性便秘；自理性日常生活活动受限。应对措施：1、预防为主：1）饮食调节 清淡易消化，种类丰富，尽量增加蔬菜水果等膳食纤维及饮水，适当进食蜂蜜、核桃等润肠食物。 2）适当多活动、多运动，如散步、打太极拳，餐后适当腹部顺时针环形按摩，每次10min。 3）训练按时排便的习惯，排便时，不要做其它事情，集中精力。 4）调节精神心理状态，保持良好的情绪。2、便秘后的支持治疗和药物干预：1）非药物支持：主要包括上述饮食调节，增加运动、按时排便等生活方式的调整，针灸、按摩等辅助措施，此外可补充肠道益生菌，对于便秘、腹泻均有帮助。轻度便秘通过非药物支持治疗多数可缓解。2）药物干预：主要适用于中重度便秘，首选开塞露、甘油灌肠剂等润滑性助便剂，乳果糖、果胶、聚乙二醇等缓泻药，番泻叶等刺激性泻药作用强而迅速存在一定风险不作为首选。便秘应以预防为主，出现便秘后应及时调节、干预，防止便秘加重诱发肠梗阻，尤其是胃肠道肿瘤患者或腹腔接受过手术的患者更容易诱发肠梗阻，如出现便秘伴阵发性腹痛、恶心、呕吐，应警惕肠梗阻的可能，及时就医诊治。

腹泻的定义是大便次数增加和或稀便，或水样便，腹泻时化疗常见的消化道不良反应之一。一、分类：①急性腹泻：是指在给予化疗药物后24h内发生的腹泻，多发生于用药后12h。②延迟性腹泻：是指在给予化疗药物后24h以后所发生的腹泻。二、分级：①轻度：与基线相比，大便次数增加每天 <4 次；造瘘口排出物轻度增加；②中度：与基线相比，大便次数增加每天 4～6 次；造瘘口排出物中度增加；借助于工具的日常生活活动受限；③重度：与基线相比，大便次数增加每天 ≥7 次；需要住院治疗；与基线相比，造瘘口排出物重度增加；自理性日常生活活动受限。三、应对措施：1、饮食注意：卫生、温热、易消化食物为主，避免生冷、油腻、辛辣；2、注意保暖，着凉容易诱发腹泻；3、药物干预和支持治疗：大多数化疗后腹泻表现为轻度腹泻，口服止泻药物比如蒙脱石散对症处理即可缓解；如出现腹泻次数超过4次以上水样便或伴有脱水后虚脱症状需尽快就医，给予补液补充电解质的对症治疗；如出现发热可能合并感染，尤其是腹泻合并白细胞、中性粒细胞减少时更容易发生感染，应及时给予抗感染及调节菌群的治疗；伊立替康可能引起延迟性腹泻，严重者可危及生命，应高度重视，在使用伊立替康化疗后出现的腹泻必须在专业医师指导下做好预防和治疗。 总之，几乎多有化疗药物都有可能出现腹泻的不良反应，但大部分是轻度且可控的，如出现中重度腹泻应及时的就医配合医生的治疗，多数也是可控的，但是如果不予重视不能得到及时的治疗则有可能继发严重感染、电解质紊乱、菌群失调等严重并发症甚至危及生命。

恶心、呕吐是化疗常见的不良反应之一。一、分类：①急性恶心、呕吐：是指在给予化疗药物后24h内发生的恶心、呕吐，多发生于用药后12h。②延迟性恶心、呕吐：是指在给予化疗药物后24h至第57天所发生的恶心、呕吐；其严重程度较急性恶心、呕吐轻，但持续时间较长, 对患者的营养状况和生活质量造成严重影响。③预期性恶心、呕吐：常见于既往化疗期间恶心、呕吐症状控制不良的患者，其特点是恶心、呕吐常发生于化疗前或化疗给药的同时，为条件反射所致，如患者看到医院的环境、医师及穿白大褂的人员可诱发恶心、呕吐。二、分级：①轻度：呕吐14 次/天；②中度：呕吐59次/天；③重度：呕吐>10次/天。三、应对措施：1、听一些喜欢的音乐或影视剧，分散注意力、放松心情有助于预防恶心、呕吐的发生或提高耐受力；2、保持室内空气清新，通风促进空气流通，在床周放置一些桔皮、柠檬，保持周围空气的清新、清爽，可以帮助缓解恶心、呕吐的发生；3、饮食方面，选择开胃助消化的食物，如葡萄、青梅、山楂等，以清淡为主、少量多餐，避免油腻及辛辣、烟熏及其他气味过重或不易消化的食物；4、药物干预和支持治疗：预防性使用止吐药物，可以明显降低急性和延迟性恶心呕吐的发生率和严重程度，并避免预期性恶心呕吐的发生，因此化疗期间预防性止吐治疗尤为重要；如果化疗后仍出现了恶心、呕吐，应及时告知您的责任护士及主管医生，及时给予一些挽救性的止吐治疗，及时遏制恶心呕吐的发生发展有助于缓解病人的心理压力避免条件反射性恶心呕吐即预期性恶心、呕吐的发生；如果出现中重度恶心呕吐未能缓解并影响进食进水，需要及时给予静脉输液支持治疗，避免脱水、电解质紊乱的发生。当前医疗条件下，随着止吐药物的更新换代，众多新的止吐药物的临床应用已经能够确保大部分患者在接受化疗过程中避免发生严重恶心呕吐，对于目前常用的大部分化疗药物都能够很好地耐受，所以广大患者大可不必过分担心。

接受免疫治疗的大部分患者出现的免疫相关不良反应是安全可控的，但仍有少数患者出现严重不良反应甚至导致死亡，接受免疫治疗期间应注意：1）定期监测甲状腺功能2）定期监测血象3）定期监测肝肾功能、电解质、血糖4）定期监测垂体功能、心功能5）如出现发热、严重乏力、腹痛、腹泻、便血、严重食欲减退、咳嗽、胸闷、憋气、心悸等表现应及时与主管医生沟通，完善相关检查排除免疫性肠炎、垂体炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎、免疫性胰腺炎、免疫性肝炎等可能导致严重后果的并发症，及时接受进一步治疗。

1）监测血压，索拉菲尼、仑伐替尼、瑞格非尼等药物均有可能导致高血压，出现高血压后应及时服用降压药物，多数可控，如出现严重高血压或高血压控制不佳，需考虑减量或停药。2）监测尿蛋白，索拉菲尼、仑伐替尼、瑞格非尼等药物均有可能导致蛋白尿，如出现尿蛋白2+或以上需考虑减量或停药。3）预防和合理处理手足综合征，分子靶向药物治疗期间特别是随着治疗时间的延长有可能出现手掌脚掌红肿、疼痛、脱皮、脱屑、皴裂、起水泡等手足综合征表现，建议外涂尿素软膏、甘油等皮肤保护剂、穿宽松软鞋，适当补充维生素。如出现疼痛、起水泡、甚至出血等严重表现应及时与主管医生联系，予以减量或停药。

1）化疗前复查血常规、肝肾功能，化疗后密切监测血常规，如出现骨髓抑制导致的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，应及时与主管医生联系给予适当处理，防止发生感染、出血事件。2）注意保暖、预防奥沙利铂引起的外周神经炎，奥沙利铂引起的外周神经炎为累积性剂量限制性毒性，随着用药次数的增多，发生率会逐渐增加，严重程度会逐渐加重。主要表现为手足麻木，当麻木不能缓解或影响手足功能需及时与主管医生商量，必要时要暂停奥沙利铂使用。3）注意饮食卫生、口腔卫生，避免辛辣刺激性食物，预防腹泻、口腔黏膜炎。

肝癌病人的支持治疗与肝癌的抗肿瘤治疗同样重要，需要贯穿于肝癌治疗的全程。1）抗病毒治疗：合并有 HBV 感染特别是复制活跃的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应贯穿治疗全过程。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等。对于 HCV 相关肝癌，如果有肝炎活动建议应行直接抗病毒药物或聚乙二醇干扰素 α 联合利巴韦林抗病毒治疗。 2）保肝治疗：肝癌病人尤其是我国肝癌病人多数伴有严重肝病背景，在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、降酶、抗氧化、解毒、利胆和肝细胞膜修复保护作用的保肝药物治疗。3）精神心理干预，减少患者抑郁与焦虑。4）减轻症状的支持治疗，包括积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移病人，可使用双磷酸盐类药物等。