邹小龙医生的科普号

精选甲状腺结节的治疗方法

一、甲状腺结节是什么？甲状腺结节(thyroidnodule)是指甲状腺内的孤立病灶，可以在超声等影像学检查下发现这个病灶有别于周边的组织。可以触及但影像学检查未能证实的结节不能诊断为甲状腺结节。甲状腺结节并非单一的甲状腺疾病，多种甲状腺疾病均可表现为甲状腺结节。包括甲状腺的退行性变、肿瘤、自身免疫性疾病、炎症等多种病变，在性质未明确之前，都统称为甲状腺结节。二、甲状腺结节的发病率怎样？流行病学调查表明，生活在非缺碘地区的人群中，5％的女性和1％的男性有可触及的甲状腺结节。如以高分辨率超声检查，甲状腺结节在人群中的发现率可高达19％～67％（平均50%），其中5％～10％为甲状腺癌。在缺碘地区，甲状腺结节的发病率更高。目前，全世界的甲状腺结节发病率逐年明显升高，其原因除了诊断率上升外，并不完全清楚。三、甲状腺结节的分类和病因？甲状腺结节分为良性及恶性两大类，绝大多数为良性。引起甲状腺良性结节的常见病如下：（一）单纯性甲状腺肿；（二）甲状腺炎：包括1．亚急性甲状腺炎2．慢性淋巴细胞性甲状腺炎3．侵袭性纤维性甲状腺炎；（三）甲状腺腺瘤。引起甲状腺恶性结节的常见病是甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌、滤泡性癌、髓样癌和未分化癌。其中大部分是乳头状癌，占90%。其他罕见的甲状腺恶性结节包括转移癌、淋巴瘤等。四、甲状腺结节的危害是什么？甲状腺癌是不是很可怕？绝大多数甲状腺良性结节并无危害。较大的甲状腺结节可压迫周围的气管、食管、喉返神经，引起呼吸不畅、吞咽困难或声音嘶哑等。大部分甲状腺癌并不是很可怕。甲状腺恶性肿瘤大多分化良好，大部分为乳头或滤泡状癌，发展缓慢，治疗效果较好，具有良好的预后，其十年生存率在80-95%之间。尸检标本甲状腺隐匿癌达5%，但其预后良好，病死率仅0.1%-2.5%。162例FNA诊断为乳头状微小癌患者平均随访5年，发现70％的病变体积并无变化。甲状腺髓样癌的恶性程度中等，十年生存率在70%-80%之间。未分化癌很罕见，但治疗效果很差，生存率低。五、如果我发现了甲状腺结节，怎样知道它是良性还是恶性的？甲状腺结节的诊断方法包括全面的病史采集和体格检查及实验室、影像学和细胞学检查。病史采集和体格检查中应重点关注与甲状腺癌相关的部分，如有无头颈部放射线暴露史、核暴露史（14岁前），一级亲属甲状腺癌家族史，甲状腺结节是否生长迅速，有无伴随声音嘶哑、声带麻痹及同侧颈淋巴结肿大、固定等，如有上述情况，需警惕甲状腺癌的可能。实验室检查包括血清促甲状腺激素（TSH）、血清甲状腺球蛋白（Tg）和血清降钙素、癌胚抗原的测定。每例病人都应先行血清TSH测定。TSH减低提示结节可能分泌甲状腺激素，此类结节绝大多数是良性，极少为恶性。血清TSH增高提示可能存在桥本甲状腺炎伴甲状腺功能减退。血清甲状腺球蛋白(Tg)对诊断甲状腺癌无特异性，仅用于甲状腺癌手术或同位素治疗后复发或转移的监测。血清降钙素测定不作为常规，在未经刺激的情况下，如血清降钙素>100pg/ml，提示可能存在甲状腺髓样癌。甲状腺髓样癌癌胚抗原也可能增高。影像学检查包括甲状腺超声和甲状腺核素显像检查。当血清TSH水平低于正常，应行甲状腺核素扫描，了解结节的功能状态。如为热结节，极少为恶性。高清晰甲状腺彩色超声检查是评估和随访甲状腺结节的首选和常规影像学检查，效价比最好。通过了解结节的大小、位置、结节组成（实性、囊性比例）、回声、钙化是否存在、纵横比、血流状况和颈部淋巴结情况，多数可初步判别结节性质，准确率可达80-85%。提示有较高可能性恶性的超声特征有：微小钙化、明显低回声、结节内部血流丰富紊乱、边缘不规则、结节横截面前后径大于左右径（纵/横比>1）以及伴有同侧颈淋巴结异常（脂肪淋巴门消失、圆形外观、高回声、囊性变、微小钙化、周围血流丰富紊乱等）。没有单一一项或几项超声特征可以准确判定出所有的恶性结节，必须综合分析判断。甲状腺乳头状癌通常表现为低回声的实质或以实质为主的囊实性结节，伴随不规则边缘及结节内血流增加。微小钙化（小于或等于2毫米）高度提示甲状腺乳头状癌，但有时很难与胶质区别。微钙化不应与囊性或胶冻样结节内的伴彗星尾的点状强回声相混淆。甲状腺结节内的点状强回声伴后方彗星尾时，常为浓聚的胶质，由于超声波接触胶体内结晶体时产生的混响伪像，多出现于囊性结节的中心或周边。当这种征象出现时大于85％的概率为良性。滤泡性癌则更多地表现为高回声或等回声，可伴有厚的不规则的晕环。小于2厘米的滤泡性癌一般不伴随转移。一些超声特征高度提示良性。纯囊性病灶很少为恶性。海绵状病变（多个微小囊性病变占据结节体积的50%以上）99.7%为良性。根据超声表现，可以将结节根据恶性风险分为以下几种类型：① 高度可疑类型（恶性风险>70-90%），如：实性低回声结节或有部分低回声实性成分的囊实性结节并具有下列一项或多项超声特征：不规则边缘，微小钙化，纵/横比>1，中断的边缘钙化并小量低回声软组织突出，甲状腺外扩展。结节内丰富血流信号在多变量分析中并不是判断良恶性的独立预测因子。上图：典型甲状腺癌超声声像②中度可疑类型（恶性风险10-20%），如：实性低回声结节，且无微小钙化、不规则边缘、甲状腺外扩展、纵/横比>1等超声特征。③低度可疑类型（恶性风险5-10%），如：等回声或高回声结节，囊实性结节实性区域偏心均匀且无微小钙化、不规则边缘、甲状腺外扩展、纵/横比>1等特征。④极低可疑类型（恶性风险<3%），如海绵样结节，囊实性结节实性区域非偏心（即实性区域被囊性区域完全包绕）且无微小钙化、不规则边缘、甲状腺外扩展、纵横比>1等特征。⑤良性（恶性风险＜1%）：纯囊性结节。甲状腺细针穿刺活检（FNA）是除手术外区别甲状腺结节良恶性最准确的方法，国外大型医疗中心的准确率达90％，但国内目前由于病理细胞学水平的局限，敏感性、特异性和准确性有限，很难达到临床要求，尚未得到广泛应用。如有下列情况，需考虑行细针穿刺病理检查（FNA）：①超声无可疑征象。实性结节，直径＞1.5厘米。或囊实性结节，实性部分直径＞1.5厘米。②超声有可疑征象（包括高度、中度可疑型式，如低回声，微小钙化，不规则边缘，结节中心血流丰富紊乱，结节纵/横比>1等。如同时具有上述2项，恶性的可能性明显增加。如同时具备3项，恶性的可能性接近90%。）。实性结节，直径＞1.0厘米，或囊实性结节，实性部分直径＞1.0厘米。虽然早期发现和诊断小的肿瘤在临床上也许是重要的，但鉴于偶然发现的甲状腺微小癌很少具有侵袭性，且太小的结节FNA的准确性有限，所以较小的甲状腺可疑结节（＜1.0厘米尤其是＜0.5厘米）一般可以不做FNA，超声定期随访，对于超声高度怀疑恶性的或有切除活检意愿的患者，也可以考虑手术切除活检。③任何大小的结节，但超声提示可疑甲状腺外侵犯或可疑颈部淋巴结转移（主要表现为微小钙化、高回声、囊性变、结构异常呈淋巴门消失及圆形外观、周围血流丰富紊乱）。④如有高危临床特征，结节虽然小于上述标准，也可以考虑FNA，这些特征包括童年及青春期（14岁前）有头颈部外放射治疗或有电离辐射接触史、个人既往甲状腺癌病史、一级亲属有甲状腺癌或多发内分泌瘤2型病史、18FDG-PET扫描阳性、降钙素升高、甲状腺癌相关病变（如家族性腺瘤性息肉病与Carney及Cowden综合征）。⑤对于超声极低可疑类型的结节，当结节直径＞2.0cm才考虑FNA，观察不进行FNA也是一个合理的选择。不符合上述各项标准的结节及纯囊性结节不必进行FNA。对于超声高度怀疑恶性的甲状腺结节，也可以不进行FNA直接手术，术中冰冻病理检查。甲状腺细针穿刺结果报告应采用Bethesda系统。分为6类：无法诊断/不满意（Ⅰ类）、良性(Ⅱ类)、意义未确定的异型性/意义未确定的滤泡性病变(Ⅲ类)、滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤(Ⅳ类)、可疑恶性(Ⅴ类)、恶性(Ⅵ类)。对FNA报告为无法诊断（标本量不够或制片不良）的结节（占FNA检查的2-16%），恶性概率4-8%。应重复FNA（最好现场看片）。60-80%病例再次FNA可以诊断。如再次FNA仍为无法诊断，超声类型不属高度可疑，需要密切观察或手术切除获得组织学诊断；如超声类型属高度可疑，或结节生长，或出现恶性肿瘤的临床危险因素，需考虑外科手术。如FNA报告为良性，其假阴性率（即FNA报告良性而实际为恶性的概率）＜5%。不需要立即进行进一步的诊断和治疗。如超声类型为高度可疑，在12个月内重复超声检查及FNA。如超声类型为中度及低度可疑，在12-24个月复查超声检查，如结节增长或出现新的可疑超声特征，可以重复FNA，或复查超声观察，如继续增长再重复FNA。如果2次FNA均为良性，恶性概率接近0，不需要再复查超声。如超声类型为极低可疑，一般不需要复查，如果复查超声，可以间隔2年复查。如FNA报告为意义未确定的异型性/意义未确定的滤泡性病变，恶性概率为5-10%。如临床和超声高度怀疑恶性，建议手术。如临床和超声未高度怀疑恶性，可以重复FNA或进行分子检测补充评估恶性风险；如果不进行重复FNA或分子检测或其结果仍不确定，根据临床危险因素、超声特征、病人偏好，可以选择积极监测或诊断性手术。如FNA报告为滤泡性肿瘤/可疑滤泡性肿瘤，恶性概率20-30%。诊断性手术切除是长期确立的标准治疗。但是，如临床和超声未高度怀疑恶性，也可以进行分子检测，如分子检测提示良性，可以进行观察，也可以考虑手术切除病变并明确诊断。如果不进行分子检测，或分子检测结论仍不确定或倾向恶性，需要考虑手术切除病变并明确诊断。如FNA报告为恶性，恶性概率98%以上。通常建议手术。但是下列情况下可以考虑以积极监测代替立即手术：① 危险很低的肿瘤（如无临床转移及局部侵犯的微小乳头状癌，无细胞学或分子生物学侵袭证据）。②因为有并存病而手术风险高的病人。③预期生存期短的病人（如严重心脏病、其他恶性肿瘤、极其高龄的病人）。④有其他外科或内科疾病需要在手术前纠正的病人。如FNA报告为可疑乳头状癌，恶性概率约60-75%。其手术建议与FNA报告为恶性类似。在考虑临床和超声特征后，如果分子测试预期将改变外科决策，可以考虑分子检测（BRAF或7基因突变标志物组合BRAF、RAS、RET/PTC、PAX8/PPARγ）。对于不符合FNA指征的结节，处理策略：A) 超声高度可疑：3个月复查超声，如稳定，以后可每6～12个月复查超声。B) 超声中度、低度可疑：3个月复查超声，如稳定，以后可12～24个月复查超声。C) 超声极低可疑结节(包括海绵样结节及纯囊性结节）＞1 cm : 超声监测价值不明，如果复查超声的话，间隔＞24个月。D) 超声极低可疑结节＜1 cm : 不需要超声复查。如怀疑甲状腺淋巴瘤时，可以行空芯针穿刺活检。对于通过FNA细胞学检查未能明确性质的结节(AUS/FLUS,FN, SUSP)，不推荐常规进行18FDG-PET检查评估良恶性。多结节甲状腺肿的评估：多结节甲状腺肿中恶性的危险性与单结节恶性的危险性相同。推荐行甲状腺彩色超声检查，了解结节的超声学特征，对有可疑恶性超声特征的结节行FNA，如无可疑恶性超声特征的结节，则对其中最大的结节行FNA。六、如何治疗甲状腺恶性结节？甲状腺恶性结节（甲状腺癌）一般均需手术治疗，术后根据不同情况决定是否选择碘131治疗、放射治疗、内分泌甲状腺素抑制治疗或靶向治疗（详见“甲状腺癌的治疗方法”一文）。对体检发现的甲状腺微小乳头状癌（≤0.5cm），如无侵犯周围器官的倾向，无淋巴结转移及远处转移，在病人充分知情同意的前提下，根据病人的心理承受力及意愿，也可以考虑不立即手术，先进行密切观察。据日本学者Ito等1235例的大宗病例5年观察，只有3.5%（小于40岁8.9%，40-60岁3.5%，大于60岁1.6%）左右的甲状腺微小乳头状癌出现较明显进展而需要手术，其中多数及时手术治疗后对疗效影响不大，疾病特异死亡率＜1%。对于高龄、有严重心肺等器官合并症而手术风险较大的患者，全面权衡利弊，先进行密切观察总体而言可能是更好的选择。但对于穿刺细胞学显示侵袭性较强的、甲状腺被膜受侵犯、气管受侵犯、多发癌、伴有周围淋巴结可疑转移的，不宜观察，需尽快手术。靠近气管、位于腺叶背侧靠近喉返神经的甲状腺癌，因进展后可能侵犯气管、神经，一般也主张积极手术治疗。对于小于40岁的年轻人，也倾向于手术治疗。不幸的是，目前尚无可靠方法可以区分那些少数的注定会出现临床显著进展的甲状腺微小乳头状癌与大多数惰性、进展极其缓慢的甲状腺微小乳头状癌，未来分子测试的进展可能有助于解决这个难题。七、如何治疗甲状腺良性结节？甲状腺良性结节多数不需治疗，仅需随诊观察。少数需要其他治疗。目前，甲状腺良性结节的处理方法有七种：定期随访观察、外科切除、内镜下切除、PEI(经皮无水乙醇注射)、热消融治疗(包括激光消融、射频消融、微波消融等)、放射性碘治疗、甲状腺素抑制治疗等。1.定期随访观察一系列临床观察与随访研究发现，甲状腺结节可以变大、缩小或者保持不变。一项为期15年的研究提示，结节增大、缩小或不变者分别占13.5%、41.5%或33.6%，完全消失者占11.4%。晚近的一项研究发现，随访39月，大部分结节缩小或不变，增大者比例不超过1/3。甲状腺良性结节恶变概率低。有人对134例病理证实为良性结节的患者随访9-11年，结果仅1例（0.7％）发生乳头状癌，43％的结节自发缩小。甲状腺偶发癌多见，但其预后良好。事实上，良性结节手术标本恶性病变检出率为1.5%-10%，大多数是乳头状癌，而绝大多数甲状腺乳头状癌发展缓慢，恶性程度低。所以，目前对甲状腺良性结节，国际学者一致公认不需采取过于激进的治疗方式，随诊观察对于大多数良性结节是最合适的处理方式。2.外科切除甲状腺结节的外科切除仍然是治疗甲状腺结节的重要方法，但存在术后手术疤痕影响美观及可能出现的甲状旁腺功能低下、喉返神经损伤等并发症，有些患者行甲状腺全切后还需面对终生服用甲状腺激素等问题。良性甲状腺结节手术后，再发结节的比率很高，故手术不是良性结节患者的主要治疗手段。 3.内镜下切除内镜甲状腺切除术克服了术后颈部暴露部位的瘢痕，美容效果理想，但其造成的生理创伤的大小目前仍有争议。内镜手术不符合生理上的微创，且可能带来结节残留，喉返神经损伤等手术风险，需要控制适应证范围。此外，由于术中需行C02气腹，有致高碳酸血症、皮下气肿的可能，且存在手术时间较长、切口远离目标、颈阔肌下钝性剥离范围较广等问题。 4.经皮无水乙醇注射治疗 PEI是在B超引导下进行的，作用机制是使结节凝固性坏死和使小血管血栓形成，但存在一定缺陷，如乙醇向结节周围组织渗透会引起剧烈疼痛，组织纤维化为后期手术造成困难，对于部分实质性大结节疗效欠佳等。主要用于纯囊性结节，或大部分由液体构成的囊实性结节。 5.热消融治疗局部消融技术的主要代表有微波消融(microwave ablation，MWA)、射频消融(radio frequency ablation,RFA)、激光消融(1aser ablation，LA)等。使用消融治疗甲状腺结节定位准确，而且组织凝固坏死范围的判断相对精确，术后疗效确切，同时操作简便、组织损伤程度轻、恢复快、并发症少、可重复治疗。微波消融与射频消融相比，单针消融范围更广泛、即刻消融温度更高、消融形态更规则，并能降低大肿瘤的不完全治疗概率和消融后复发率。同时，由于不会产生可能导致起搏器功能障碍的电流，微波消融同样适用于安有心脏起搏器的患者。 6.放射性碘治疗放射性碘治疗可用于自主高功能性甲状腺结节，大约75％的病人治疗后通过核素扫描和TSH测定甲状腺功能达到正常，但结节不会消失，仅使结节缩小1/3至1/2，尚需动态观察结节变化。 7.甲状腺素抑制治疗有关甲状腺素抑制治疗对缩小甲状腺结节和阻止新生的结节的作用尚存在争议，但临床还是较常采用，尤其是在碘缺乏地区。荟萃分析表明，将TSH抑制到0.3mU/L以下，结节与对照组相比无明显缩小；如抑制TSH抑制到0.1以下，则可以明显减少新发结节，显著缩小甲状腺结节的体积，但房颤、骨质疏松等风险显著增加。而且，停药后，甲状腺结节可再次生长，长期治疗的有效性显著降低。考虑其可能引起心脏病及骨质疏松的副作用，不推荐常规对良性结节使用该治疗方法。八、甲状腺良性结节什么情况下需要手术治疗？甲状腺良性结节随诊观察过程中如有下述情况需要考虑手术治疗：（1）结节影响美观者，患者本人要求手术治疗者。（2）有气管食管压迫症状者。（3）伴有甲状腺功能亢进者。（4）胸骨后甲状腺肿。（5）囊性结节合并囊内出血或反复穿刺抽液后复发等。（6）超声检查提示为腺瘤。（7）超声检查高度怀疑恶变者。（8）FNA检查确诊或不能排除恶变者。FNA结果有良性、恶性、可疑恶性和不能诊断4种。对细针穿刺病理检查证实或怀疑乳头状癌、髓样癌、未分化癌（FNA为癌的准确率>95%，可疑恶性的准确率50-60%），以及滤泡肿瘤或嗜酸性细胞肿瘤（恶性可能性20-30%）的，应手术治疗。不确定意义的滤泡病变需重复穿刺、密切观察或考虑手术（基于超声可疑特征或生长速度等临床依据）。如标本不够、无法诊断，对实性结节可重复穿刺或考虑手术，对囊实性结节可再穿刺可疑区域或考虑手术。不能诊断是指活检结果不符合现有特定诊断标准，由于操作者经验不足、抽吸物太少、结节太小或存在囊性病变等原因造成，须再次操作，最好在超声检查引导下进行。一些在反复活检过程中始终无法根据细胞学检查结果确诊的结节很可能在手术时被确诊为恶性，需采取手术治疗。对超声及细针穿刺病理检查报告为良性病变者，选择观察（6-12个月后复查超声，如稳定1-2年，则可间隔3-5年），如结节生长（6-18个月内结节纵、横径均增加20%以上，即体积增加至少50%以上），可再行穿刺或考虑手术治疗。妊娠妇女甲状腺结节评估中禁用甲状腺核素扫描，其他评估方法与非妊娠妇女相同。孕早期发现结节且TSH被抑制怀疑为高功能腺瘤者，分娩后再行核素扫描和FNA。对于诊断为甲状腺恶性结节的妊娠妇女，为减少流产的危险，应行超声监测，如果结节持续增长，应当选择在妊娠24周以前手术。如结节稳定或在妊娠后期才诊断，分娩后再行手术治疗。妊娠期间发现的甲状腺癌的进展并不比非妊娠者快，存活率和复发率也没有区别，推迟治疗1年多数对预后无明显不利影响。上图黄东航教授在美国霍普金斯医院与国际著名外科专家Christopher Wolfgang教授交流技术并亲切合影附录答读者问：我想找您做手术，请问怎样才能方便地找到您？住院后是否由您主刀？经常有读者在咨询或在门诊就诊时提到这几个问题，现统一答复如下：本人每周二下午、周六上午门诊。预约挂号办法（3种选一）：1.在微信中搜索微信公众号“福建省立医院”，关注后点击“互联网医院”，在跳出的菜单中点击“预约挂号”。点击“福建省立医院”，选择“基本外科”，点击“黄东航”。2.搜索支付宝生活号“福建省立医院”，关注后点击“互联网医院”，在跳出的菜单中点击“预约挂号”。点击“福建省立医院”，选择“基本外科”，点击“黄东航”。3.在App Store或安卓市场，搜索福建省立医院，下载App。打开后，直接点击“预约挂号”，点击“福建省立医院”，选择“基本外科”，点击“黄东航”。如预约号满，要手术的患者也可于本人门诊时间到现场开通绿色通道，但就诊需等本人看完预约的患者之后再安排。凡由本人收入院者，均由本人主刀手术。

医学科普乙型肝炎病毒自述：我的前世、今生和来世

我是乙肝病毒，属嗜肝DNA病毒。让我先回顾下祖先的历史我们热爱人类，人类是我族的honey（蜜糖）。在1963年被人类发现之前，我们对于人类来说是隐身的。先祖们定居在人类的肝脏内，因为肝脏真象个宫殿，血流充足、营养丰富、环境适宜。但要想长期占有这个豪华的宫殿，我们必须同人体的免疫系统进行顽强的斗争。成年人的免疫系统十分发达，我们侵入后最终只有不足10%的患者转为慢性而使我们可以长期居留。我们最喜欢侵入胎儿、新生儿和婴幼儿体内，因为他们的免疫系统发育极不完善，绝大多数几乎形同虚设，我们可以长驱直入，从容地长期居住在肝脏，无忧无虑地生活，肆无忌惮地繁殖，继而可遍布于人的外周血和体液（唾液、汗液、乳汁、精液、阴道分泌物等）中。健康人破损的皮肤和粘膜，只要沾染极微量的肉眼不可见的我们在其中活跃复制的血液和体液就会发生传染。当然，随着婴幼儿逐渐成年，他们的免疫系统功能也慢慢发育成熟，开始能识别和攻击我们，我们会和他们发生战争。通常在没有外界力量的帮助下，人类靠自己的力量在绝大多数情况下打败不了我们，战争会一直持续，这样的持久战会给人类的肝脏制造各种各样的灾难：炎症和不断加重的肝纤维化、肝炎肝硬化、肝衰竭、肝癌（我们是中国人发生肝硬化和原发性肝癌的首要原因），还有各种各样相关的并发症，如上消化道大出血、肝昏迷、腹水、感染性腹膜炎和其他严重的感染等等。我们最辉煌的时候曾经成功地使地球上3.5亿人成为慢性感染者。看着人类因为我们而遭病痛的折磨，最终悲惨地死去，我们弹冠相庆，特别有成就感。那可真是我族的芳华岁月......巴鲁克.布隆伯格（Baruch S. Blumberg）然而，好景不长，不幸的事情还是发生了：1963年，对于我们来说是个刻骨铭心的痛苦时刻，那个叫巴鲁克.布隆伯格（Baruch S. Blumberg）的讨厌的澳大利亚人和他的同事们在一个澳洲土著人血清中发现了我们的外衣表面抗原（HBsAg）。从那一刻起我们的厄运就开始了，人类揭露我们身份的步伐势如破竹：1968年人类科学家发现HBsAg只是我们身体的一部分，1970年我们身体的秘密终于被人类完全破解，一直披在我们身上的神秘面纱被揭开了，我们的原形Dane颗粒被赤裸裸地暴露在他们的面前。我们感到从未有过的羞耻、恐慌和愤怒，我们对于人类真是又爱又恨，自此以后我们只能更加小心谨慎地在人体内生存了......我不得不佩服人类实在是太厉害了，一旦认清我们的真实面貌以后，他们决意战胜我们的斗争是一路高歌猛进：1981年制造出了第一支针对我们的血源性乙肝疫苗；1991年在中国开始推广接种；1992年列为新生儿计划免疫，紧接着基因工程乙肝疫苗问世；2004年起开始推广使用；2005年起疫苗接种费用全免。我们在人类身上代代相传寄生的幸福时光遭到了毁灭性的打击；1976年人类科学家开始试用干扰素打击我们，90年代开始广泛使用；1998年随着抗击我们的核苷类药物家族的第一个药物“拉米夫定”的问世，我们的命运持续衰落，紧接着阿德福韦、聚乙二纯化干扰素、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦等药物紧锣密鼓上市，就像一枚又一枚的炸弹，一枚比一枚威力大，轰隆轰隆，炸得我们心惊胆战、血肉横飞，尤其是恩替卡韦和替诺福韦，是我们最强大的敌人，我们闻风丧胆，只要遭遇了他们，几乎只有死路一条。当然我们怕的还有干扰素，尤其是聚乙二纯化干扰素，他们不仅能直接攻击我们，还可以通过调动人体的免疫系统攻击我们，免疫系统一旦强大起来，不仅可能消灭我们的核心——DNA，还可能消灭作为我们感染标志的HBsAg，甚至我们复制的模板cccDNA，最终达到我们死无葬身之地而被他们称为“彻底治愈”的目的。值得庆幸的是干扰素只在不足30%的患者身上发挥部分作用，彻底治愈率不足10%。正是因为人类的这一系列穷追猛打，被我们感染的人数在大幅度下降。中国人HBsAg阳性的人口从1996年的9.16%下降到2006年的7.18%，2014年流行病学调查显示中国0~15岁儿童HBsAg阳性率不足1%，16~30岁人群的HBsAg的阳性率不足5%。我们得意忘形的辉煌岁月是一去不复返了。小V的故事下面，以我的经历和遭遇来说说我的前世、今生和来世吧：我叫小V，现在寄居在一个叫阿雅的19岁女孩的肝脏中。阿雅的家在中国西部偏避的农村，我们世代寄居在阿雅家族体内已经上百年历史了。据说，我族最早侵入阿雅家族体内是从清朝末年农民起义将领手下的一个伤残士卒开始的。阿雅的姥姥、舅舅、姨妈，还有妈妈都被我们感染。我的前世在阿雅妈妈肝脏内寄居，阿雅的妈妈多年前已经因为肝硬化、肝癌去世了。我的前世是幸运的，阿雅妈妈因为地处偏僻的农村，缺医少药，从来没有做过健康体检，所以我们从来没有被发现。她常年劳作，体质很差，在我们的肆意妄为下，阿雅妈妈经过慢性乙型肝炎、肝硬化阶段，最后发展到肝癌。她出现右上腹痛并且越来越严重，开始出现黄疸、右上腹部包块隆起、吃不下饭消瘦得皮包骨头，才被家人送去就医，可为时已晚，阿雅的妈妈在发现肝癌后不到一个月就去世了。那时候阿雅才12岁，我清楚地记得小小的阿雅扑在妈妈的身旁哭得撕心裂肺，我有点同情阿雅，差点落泪。但让人致病是我的本性，人类会说我掉的是鳄鱼的眼泪。阿雅妈妈去世后，在医师的建议下，阿雅和她的哥哥、姐姐都做了检查。结果发现她的哥哥、姐姐都是活动性慢性乙肝患者，肝功能明显异常。现在他们已经开始接受恩替卡韦抗击我们，我也只能眼睁睁的看着兄弟姐妹们被打得奄奄一息也无能为力。我自身尚且前途暗淡，性命难保。医师说阿雅是大三阳，肝功能尚正常，乙肝病毒活跃复制，属于“慢性乙肝病毒携带者”，尚处于免疫耐受期，也就是说她的免疫系统不能识别我们，处于麻痹状态，没有任何作为。医生说阿雅这时候抗病毒效果不好，建议她定期检查，等到她的免疫系统开始识别和清除病毒的时候，也就是免疫耐受期被打破时，她就要象她的哥哥、姐姐那样开始接受抗病毒治疗了。到那时我的厄运也就开始了......下面说说我是怎么样从我的前世阿雅妈妈体内进入到阿雅体内的。阿雅妈妈怀阿雅时已经是活动的慢性乙型肝炎患者，我们在她妈妈体内活跃复制，分批次通过三种途径进入阿雅体内：第一批在她妈妈怀孕期间我们在子宫内经过胎盘进入阿雅胎儿体内，第二批在分娩的过程中阿雅误吸了产道中的母血、羊水及阴道分泌物，我们乘机经阿雅的粘膜或皮肤破溃处进入其体内，第三批是在产后母乳喂养和她妈妈密切接触过程中，偷偷进入阿雅体内。三批次汇合后我们的力量开始壮大。因为我在阿雅出生前已经在她的体内，所以她的免疫系统不能识别我这个外来物体，而视我为阿雅的一部分，对我没有任何防卫措施，加之刚出生时阿雅的免疫系统本身就比较弱小，所以在阿雅童年和青少年时，阿雅的免疫系统没有力量对抗我们。阿雅小小的肝脏是我的摇篮，我自由地生长、繁殖，现在我子孙满堂。但人类说的那句警言时时在我脑海中萦绕，挥之不去：人无远虑，必有近忧。我也一样，有深深的忧虑，不知道哪天，人类会将我们消灭。为了死得明明白白，我从未放弃过跟随人类学习了解他们针对我们的新知识和新技术，知己知彼，才能百战不殆嘛。近年来，人类的科技发展是日新月异，他们的野心也越来越大：现在人类肝脏病学专家们发起了“慢性乙肝母婴阻断零传播”工程项目，在中国的100家医院正开展得如火如荼；世界卫生组织（WHO）敦促世界各国建立国家层面的肝炎防治体系，最终要消灭病毒性肝炎，设定的目标为：到2030年，新发慢性乙肝和丙肝减少90%，乙肝和丙肝死亡率降低65%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%的患者；另外，人类正在研发新的针对我们生命周期中侵入、复制、转录和分泌等各个环节的新药物，还有免疫调节剂类新药物。这些药物中有一些已经在做临床验证了。形势的确不容乐观，人类已经研发出针对丙肝病毒的小分子化合药物，短时间内就可以将他们彻底清除而不复发。想想丙肝病毒兄弟们遭受的厄运，我就不寒而栗，他们的现在就是我们的将来，我能否继续顺利轮转到后世尚不得而知。现在人类已经有针对阻断乙肝母婴垂直传播的一系列措施，我要想顺利轮转到后世，必须要面对和克服以下重重困难和障碍：1、阿雅将来必然要结婚生子，如果阿雅在生孩子之前，她的免疫系统苏醒了，开始识别和攻击我们，医生就会给她服用强大的抗病毒药物，这样把我们死死控制住，就像如来把孙悟空死死压在五指山下，只要如来在，孙悟空就永远也逃不脱。抗病毒药物就是如来，只要阿雅不自行停药，那我们也一样永世不得翻身，更别说有后世了。2、如果阿雅的免疫系统直到阿雅怀孕时仍然处于麻痹状态，那么，医师会采取以下三种措施阻断我们的轮回：●在阿雅怀孕24~28周开始给她服用安全的抗病毒药物，如替诺福韦、替比夫定、拉米夫定，目的是打压住我们，让我们不复制，就大大降低传染给阿雅小孩的机会；● 孩子出生以后会即刻肌注100~200IU的高效价乙肝免疫球蛋白，这样即使我们逃过了药物的控制，仍然会被乙肝免疫球蛋白干掉，清除出体外；● 新生儿出生后24小时内尽快皮下注射大剂量乙肝疫苗，10~20ug/次，生后第1月和第6月时注射第二针和第三针，使婴儿在最短的时间内体内产生大量的抗体，避免出生后喂养和密切接触过程中传染给婴儿的机会。经过这样层层的把关和防护，我能轮回到其下一代的可能性微乎其微。3、人类的新药将来肯定会研发出来，一旦其研发成功，就会在短时间内像秋风扫落叶样把我们彻底清除。从目前看，采用单一的药物企图消灭我们很难，将来他们可能会采取几种不同作用机制的药物来联合对付我们。一想到以上的困境，我对于前途就感到悲观绝望，念天地之悠悠，独呛然而涕下，真希望死亡早一点来临，以免我一世的忧伤。但夜深人静的时候，我细细思量，心中又重新充满了希望：上帝是公平的，他关闭了一扇门，又打开了几扇窗。经过了千年的轮转，我们也已经历练出顽强的生命力，只要我们不放弃自己，人类也不是那么容易能把我们消灭。首先，我们在近几十年的日益艰辛的生存环境中锻炼出了极强意志和善变的伪装能力，就是通过基因突变，让我们的身体发生变化，这样机体的免疫系统识别不了我们，药物也不能发挥作用，从而逃避机体的免疫系统和药物的作用。比如我们针对现有的核苷类药物几乎均已有变异体，只不过是几率高低的差别。变异以后原来的单个药物拿我们没有办法，必须得换药或联合其他的药物。经常有患者因为不及时复查，没有及时发现我们的变异而导致肝脏病变加重的情况，令我们沾沾自喜。其次，人类打压我们让我们不能复制可以，但要想彻底消灭我们，未免太盲目自大了。这还得感谢我们聪明的先祖，他们大概是预料到我族迟早会遭遇到现在的生存困境，所以在远古的时候，就在我们复制的最初环节，制造了cccDNA这个关键的模板。正是因为她，我们才可能在肝脏细胞核内深深隐藏。例如有一些患者经过治疗后血清中表面抗原（HBsAg）已经消失，甚至抗表面抗体(HBsAb)已经产生，但是肝脏中仍然可以检测出cccDNA，只要一有机会，患者免疫功能大大减弱情况下，cccDNA就可能会作为模板重新复制，到一定程度乙肝必然再次复发。人类目前的抗病毒药物对cccDNA统统没有作用，只能控制病毒复制让她逐渐耗竭，但cccDNA半寿期很长，可能需要人一辈子的时间才能耗竭完。所以尽管现在人类使用的核苷类药物十分强大，但只要一停药，绝大部分患者迟早会复发，除非患者的免疫系统足够强大能制服和消灭我们。是的，能对付cccDNA的武器恐怕只有免疫，如果人类将来在免疫调节剂研发方面大有作为，可能我们的末日才会真正来临，但免疫是个黑洞，人类在里面被迷得七晕八转，何谈容易！人类现在制服我们最多也就达到所谓的“功能性治愈”的阶段，但这时候我们伟大的英雄cccDNA可能仍在，只不过她像个隐士一样深藏不露而已。留的青山在，不怕没柴烧，我们总会有喘息复燃的机会，人类在本世纪内想彻底消灭我们可以说是难上加难。最后，我们的杀手锏是那可爱的外衣HBsAg，即便是我们的灵魂——核心DNA已经消失了，甚至伟大的cccDNA也消失了，但HBsAg仍可以单独存在于人类的血清中。人类的科学家好像做过测算，正常情况下要将HBsAg耗竭光，平均要用50年左右的时间，那几乎就是一辈子。另外，据我所知，我们的先祖还留下了一个绝招，他们把我们编码HBsAg的基因神不知鬼不觉地混入并整合到人类肝细胞的基因组当中，这样只要人类的肝细胞基因组一复制，HBsAg也就会被源源不断地翻译释放出来。因此，要想让HBsAg彻底转阴，几乎没有可能。有时候，HBsAg会通过基因突变把自己隐藏起来，人类用通常的办法在患者的血清中根本就检测不到HBsAg的存在，而实际上我们在他们的肝脏和血液中频繁活动，导致发生他们所谓的隐匿性乙型肝炎，进而可发展为肝硬化甚至肝癌。人类只能通过体外基因扩增和肝组织免疫组化染色或原位杂交才能发现我们的存在。一想到先祖的智慧，想想他们为我们留下的宝贵财富，我常常激动地热泪盈眶。人类要想“彻底治愈”乙肝，那将是一场旷日持久的战争！回顾历史上人类和病毒之间的战争，人类获完胜的例子并不多。所以我们有信心和人类打这一场生死存亡的战争。我们有共同的誓言：我们，乙肝病毒，绝不放弃！我，乙肝病毒，有安乐的前世，忧患的今生，可能没有来世，但我已努力走过，没有遗憾！很喜欢人类的一句诗：天空中没有飞鸟的痕迹，而我已飞过。作者｜兰州总医院传染结核科王方审校｜《肝脏》杂志主编陈成伟教授来源｜肝胆相照公益行动