山东省肿瘤医院儿童肿瘤科科普号

最近经历了两例病例，有些触动，在对患儿生殖保存的方面，我们是不是应当多考虑一些，再往前走一步或许会更好，与患儿，与家属。Case 1：男孩，12岁，前T淋巴母细胞淋巴瘤，经过大剂量化疗，临床治愈，19岁结婚，配偶孕3个月，胎心消失流产，后一直不孕，精子检测提示数量低下；Case 2：女孩，2岁，盆腔原始神经外胚叶瘤，经过两次手术和15个疗程化疗，第二次手术时，切除了右侧受累的卵巢，临床治愈，12岁时，左侧附件区再次出现巨大囊性占位，术前一直担心囊肿来源于左侧卵巢，如何尽可能保留部分卵巢组织成为优先考虑，幸运的是囊肿为输卵管旁囊肿，卵巢得以保留，但输卵管被切除，失去自然受孕的机会，假如肿物来源于左侧卵巢，又是恶性，我们又该如何抉择和面对？实际上，在生殖保存方面，还是有些办法现实可行：1 睾丸或卵巢解剖上“移位”：对于会阴部及阴囊内恶性占位，术后需要瘤床放疗，睾丸会在放疗视野内，我们可以先行手术，将睾丸移位至腹壁皮下，放疗结束后，再回移至阴囊；女孩盆腔恶性肿瘤，术后需要放疗，卵巢不可避免会受影响，术中我们可以将卵巢上移或外移至瘤床外，并在其周围缝扎2到4枚鈦夹作为标记，这样在描绘靶区时可以把它画在靶区外。2 精子或卵巢组织冻存：对于青春期的男孩，借助于Sperm Banking是完全可行的；对于女孩，冻存卵母细胞或卵巢组织有一定困难，但不乏成功案例，目前国内北京妇产科医院建有卵巢组织冻存库，术中我们可以切取卵巢1/4组织予以冻存，将来需要时可以回植于患儿体内。

肿瘤患儿父母或到了孕龄期的“患儿”总是要问而且又无法回避的问题：患儿的下一代会不会生出一个病孩，或者说比别人风险更大？2012在特牛CA: A Cancer Journal for Clinicians上有一篇综述总结了两项研究结果，其结论是：接受过放化疗治疗的患儿，成年后其下一代患有遗传病或先天畸形的风险没有增加，希望能够部分回答患儿、父母及临床医生对生殖方面的关切。但我们还是要持谨慎态度，因为放疗和化疗一定会给患儿带来某些基因突变，尤其生殖系统接受过放疗治疗，存在遗传给下一代的风险，我们还需对下一代进行更长时间的跟踪观察，包括寿命、成年癌等。此外，患儿父母还经常问：我再生一个孩子，还会得肿瘤？是不是机会更大？我的观点是：如果脱离致癌环境，做好孕期保健，再生一个同样肿瘤患儿的几率不会比正常人群高。原因是：儿童肿瘤多为散发病例，突变多发生在肿瘤细胞，极少伴有体细胞或生殖细胞突变，所以遗传倾向和家族集聚性极弱。除了个别肿瘤，比如存在体细胞RB1基因突变的视网膜母细胞瘤或PHOX2B突变的神经母细胞瘤，第二胎发生同类肿瘤的风险明显增加，但我们可以借助遗传咨询提前预知。参考：CA: A Cancer Journal for CliniciansVolume 62, Issue 3, pages 145-146, 12 MAR 2012.

肾母细胞瘤发生局部淋巴结广泛转移比例相对较低，所以手术切除难度不大，一般医院都可完成。但是门诊我们经常会遇到这样术后的病人：区域性淋巴结没有活检，肿瘤是否侵出包膜或腹腔有无种植转移没有记录，这些直接影响肿瘤分期，进而影响方案选择；术中肿瘤破裂，保护不当，发生肿瘤细胞播散，人为提升肿瘤分期。是能切了，但是没切对，存在诸多不妥。那我们该如何做，下面是我们应当遵循的一些原则： 1、手术的目的：完整切除肿瘤，术中避免出现肿瘤细胞外溢；评估肿瘤累及范围，精确分期。 2、手术切口：经腹部或胸腹联合切口，经腰背部切口应避免，因其：暴露有限，操作困难；无法完成肿瘤累及范围评估。 3、能够切除的肿瘤：术前穿刺活检或术中切开活检应避免，因为存在提升肿瘤分期的风险。 4、术中探查：对侧肾脏常规探查是没有必要的，除非术前影像学检查提示对侧可能受累。 5、输尿管受累：术前尿液中存在血凝块、出现梗阻性肾盂积水或无功能肾，应行膀胱镜检查，术中应采取肿物连同受累输尿管整块切除（En bloc resection）。 6、不建议行部分肾切除，除非下列情况：存在发展成双侧肾母细胞瘤潜在风险（ Wilms Tumor 相关综合征），肿瘤体积较小；孤立肾；马蹄肾； 新生儿伴有Denys-Drash或Frasier综合征，目的是延期透析。 7、双侧肾母细胞瘤：尽可能保留正常肾组织；肾移植推迟到肿瘤切除术后1-2年，确定无肿瘤复发和转移。 8、淋巴结活检：应行肾门或腹主动脉旁的淋巴结活检，即使外观提示可能正常。 9、术中标记：瘤床范围及转移的淋巴结应用钛夹或银夹进行标记，指导术后放疗计划制定。 本文系王景福医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

神经母细胞瘤常伴有骨髓转移，国内的病例可高达70-80%，所以骨髓检查作为常规选择。该检查为有创检查，若骨髓受累明显，会出现“干抽”现象，成功获得骨髓显得弥足珍贵，仅仅用来确定骨髓受累是不够的，应“物尽其用”。 1、肿瘤细胞的发现和受累程度评估，这是首要的，方法为形态学结合免疫组化。 2、GD2在神经母细胞中的表达评估，为Dinutuximab （GD2单克隆抗体）或GD2-CAR-T治疗选择提供依据。 3、分子生物学检测，比如MYCN扩增情况。

前面我对肾母细胞瘤的手术注意事项已进行过表述，除了这些，我们还需要注意什么? 1、穿刺组织活检（1）活检方法：超声引导下穿刺活检，最好选择经腰背部穿刺，避免腹腔种植转移。 （2）适应症：无法手术，影像学不典型病例。 （3）禁忌症：Ⅰ、Ⅱ期病例，主张一期手术切除；典型的影像学病例，避免因穿刺活检而导致肿瘤细胞外溢，增加临床危险度分级；肿瘤为囊实性，或存在大部分肿瘤坏死且张力高。 2、化疗治疗（1）术前化疗的适应症：双侧肾母细胞瘤；孤立肾起源；下腔静脉内的瘤栓超过肝静脉水平；无法切除的肾母细胞瘤；临近重要器官受累，比如脾脏、胰腺和结肠等，肾上腺除外；双肺弥漫性转移。 （2）小于12个月婴幼儿：化疗剂量减半，但疗效依然满意。 （3）VOD（veno-occlusive disease）监测：定期复查肝功能。 （4）放疗期间避免使用DACT和ADM，因其增加放疗毒性。 （5）术后化疗方案应根据分期、病理亚型来选择，对于1期患儿还应考虑肿瘤大小和年龄，复发化疗方案应根据病理类型和复发前使用的方案进行选择。模式如图1-3，但具体选择会动态修正，因为会不断有新的临床试验结果发布。 3、放疗原则放疗用文字叙述起来还是比较烦琐，且不易懂，我还是用图表总结（图4）。 4、双侧肾母细胞瘤（Stage Ⅴ ）双侧肾母细胞瘤由于变化多样，处理起来比较棘手，目前还没有标准意见，但也有些共识： （1）应采取术前化疗：依据单侧最高分期选择DD-4A或Regimen Ⅰ。 （2）手术时机：术前化疗后，CT提示肿物不再缩小（6周左右），不要超过12周；对于未接受化疗前活检病例，经过4-8周，肿物缩小甚微，需要行原发灶活检，确定病理类型是否为间变，或化疗引起的分化（比如向横纹肌分化），若存在，立即手术。 （3）手术术式：部分肾切除、全肾切除和肾移植（推迟到临床完全缓解后1-2年）。 （4）放疗:腹部、双肺或其它转移灶。 本文系王景福医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

门诊时，家属手中的病理报告经常是这样：考虑肾母细胞瘤，或者Wilms Tumor，后者显得更学问一点?。看完后，我经常跟家属说：回去把病理切片给我接过来，我们需要会诊。家属一脸不解，还要争论一下，我这是经过大医院会诊过的。我会跟他们解释，仅仅知道肾母是不够的，我们需要病理亚型，因为它是治疗选择的一个重要参考因素。我们临床医生是需要这样一个病理报告：图1。 在亚型的分类上，局灶间变与弥漫间变区分是难点，它的定义具体如下（图2）： （1）局灶间变：原发灶中，间变区域局限，背景细胞核分裂不明显；边缘侵犯区域和转移灶中无间变细胞。 （2）弥漫间变：原发灶中，间变区域广泛，或间变区域局限，但背景细胞核分裂明显，杂乱无序；间变细胞侵出包膜或出现在转移灶中；随机活检组织中存在间变细胞。

最近总听我儿子说：这是什么鬼??不明白，网上请教了一下“度娘”，原来是个略带贬义的质问。借用一下，但咱不能叫它鬼，因为它能治病，咱就叫它“神”吧！GD2-CAR-T最初与“它”相识是来自于Blood（2011，6050-6056）上的一篇文献，后来与“它”见面是在美康优娃，去年开始把“它”招入麾下，用于临床。那它到底是个什么东西? 一句话概括：通过基因工程技术，让宿主的T细胞表达GD2受体，携带GD2受体的T细胞与神经母细胞相遇，通过抗原-受体相识，进而杀伤肿瘤细胞。那到底是怎样一个流程? 这是家属总要问的问题，为了便于大家理解，我还是采用图示方法表述一下。 1 第一步，GD2抗原检测，利用免疫组织化学方法，标本：存在转移的骨髓或肿瘤组织。 2 第二步，宿主T细胞采集，通过病毒或其它方法将GD2-CAR DNA片段转染至T细胞，使之表达GD2-CAR，体外扩增。 3 第三步，GD2-CAR-T细胞回输，体内继续扩增，攻击神经母细胞。 最后还要提醒一下，我称之为“神”，是对它表现出的积极作用的一种肯定，但不要神话它。我特别不喜欢一种新的治疗方法一出现，就过度的解读，好像明天就能攻破肿瘤。我们要循证去看待，GD2-CAR-T是传统方法的有益补充，而不是取代。目前来看，用于维持治疗，降低复发方面或许会更好。如果用于挽救性治疗，还需有其它方法跟进。

神经母细胞瘤依据年龄、分期、组织学类型及分子生物学变异，分为低、中和高危组。对于低、中危组，治疗难度不大，预后好，但高危组依然困难重重，不断有新的治疗方法或临床试验加入，治疗模式处于动态修正，但总的原则还是没变，治疗过程分为诱导、巩固和维持治疗三个阶段。 一、诱导治疗阶段目的是尽可能降低瘤负荷，包括原发灶和转移灶，争取达到或接近完全缓解。强化疗4个疗程左右，然后手术，术后1-2疗程，化疗药物以DDP、CTX、ADM、VP-16和VCR为基础，现引入拓扑替康或依立替康。放疗一般放在化疗结束后进行，靶标：原发灶和持续存在的转移灶，放疗技术多采用调强放疗，其优点是能够精准达到治疗量，且对周围器官损害小。治疗期间择期采集自体干细胞冻存，备用干细胞移植。 二、巩固治疗阶段目的是消灭诱导治疗阶段遗留下来的耐药细胞和残留病灶。因为是采用自体干细胞移植，安全性高。预处理方案选择至关重要，以前采用CEM(卡铂+足叶乙甙+马法兰)，现改为Bu/Mel方案（白消安+马法兰）或Bu/Mel + 131I-MIBG。自体干细胞是否需要CD34分离纯化，尚有争论。 三、维持治疗阶段目的是持续监测、消灭微小残留灶。方法包括：诱导分化及凋亡治疗，药物为13-cis RA，维持时间6个月；靶向免疫治疗：GD2单克隆抗体+细胞因子（白介素2、GM-CSF）。 与美国相比， 国内欠缺的是缺乏GD2单抗(Dinutuximab)，这个问题或许有办法解决（国外购药?），用药经验也不是问题，中国的医生是很聪明的，具有快速掌握新知识的能力，但最大的障碍还是经济问题，Dinutuximab价格不菲。那我们是否有其它方法可以代替?笔者觉得GD2-CAR-T或许有望接替它，但需进一步经验积累。

神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）在局部多表现侵袭性生长，并伴有临近淋巴结融合性转移，根治性切除非常困难，切除范围的“大”与“小”一直存在争论。随着放疗技术的进步，精确定位及剂量上的增加，或许可以补偿手术切除范围的不足。为了探讨适度手术结合放疗在神经母细胞瘤局部病变控制中的作用，我们收集了一组病例：接受NB-09方案进行治疗的患儿，纳入条件：完成原发灶切除和适度的临近转移灶切除，若原发灶严重侵袭临近重要器官，可残留部分包膜；术后存在不同程度的肉眼或镜下残留；瘤床及临近转移灶接受放疗治疗。主要记录内容：术前及术中情况、术后并发症及影像学随访结果。 结果显示：总计19例，男9例，女10例，年龄1-10岁（中位年龄：4岁）。①临床及治疗特征：3期4例，4期15例；原发病变位于颈部间室2例，胸部间室4例，腹腔间室13例；调强放疗16例，剂量3000-3600cGY，适形放疗3例，剂量2100-2500cGY。②术后并发症：术区感染1例，短暂肾性高血压1例，肠梗阻0例，神经功能障碍0例，皮下积液0例。③局部增强CT随访结果：无明显可测量病变9例；存在可测量病灶9例，其中出现变小2例，稳定状态7例，其中4例接受PET-CT检查无明显放射性浓集；局部进展1例。④生存状况：存活15例，死亡4例；生存期9个月至4.5年（中位生存期38个月）；死亡病例中，死于骨髓复发3例，骨髓复发及脑转移1例。 综上说明：对于局部病变广泛的病例，适度手术切除结合放疗，尤其是调强放疗，能够有效控制NB 的局部病变，且术后并发症少见；NB的死亡原因主要还是骨髓复发和脑转移，而不是局部。

一、肿瘤标记物1、24h尿VMA：香草基扁桃酸(Vanillylmandelic Acid, VMA) 为儿茶酚胺代谢产物 ，提示诊断。 2、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-Specific Enolase, NSE)：主要用来判断预后和复发监测。 3、血清铁蛋白(Ferritin)：是一个预后指标 。 4、乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase, LDH)： 水平升高代表肿瘤细胞快速转化、增殖和高肿瘤负荷。 二、影像学检查1、超声(Ultrasonography, US)：腹盆腔肿块筛选常用手段 ，判定血管内有无瘤栓，原发灶中存在钙化是其重要特征。 2、计算机轴断层摄影术(Computerized Axial Tomography, CT)：用于评估肿瘤与血管关系、血管内有无瘤栓及实质性脏器有无转移，能够很好地显示钙化 ，但在区分骨髓转移和骨皮质转移方面具有限制性 。 3、核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)：能够很好评估椎间孔及硬膜外侵犯，能够区分骨皮质和骨髓病变；能够精确确定肌肉软组织受累范围，但对钙化检出能力低。 3、骨扫描(Bone Scan)：示踪剂为Tc-99m MDP，用于评价全身骨骼有无转移。部分原发灶可以出现Tc-99m MDP积聚，提示存在钙化。 4、PET/CT： 其示踪剂为FDG(F-18 fluorodeoxyglucose)，它反映的是代谢活性的强弱。 三、骨髓检查1、取材部位： 双侧髂前上棘和髂后上棘，新生儿也可以取胫骨近端。 2、取材要求：不同部位两处骨髓抽吸+两处环钻骨髓活检，活检样本除了骨皮质和软骨，至少包含1cm骨髓组织；或4处不同部位的骨髓抽吸。 四、组织活检1、超声或CT引导穿刺活检：快捷和创伤小，尤其适于存在肿瘤急症患儿，但取材有限，无法满足分子生物学检测。 2、手术切取切除：选择易到达的原发灶或转移灶，获得标本充分，可进行分子生物学检测，但创伤大，受麻醉制约，诊断速度相对慢。