【欧江华医生的科普号的文章/病例】新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科-好大夫在线

精选精选生物标记物对乳腺癌新辅助化疗的疗效预测

随着乳腺癌治疗理念不断进步，乳腺癌新辅助治疗的治疗模式也从单一的化疗，转变为基于不同乳腺癌分子亚型的新辅助化疗、新辅助靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等，新辅助治疗 (NAT) 越来越多地用于局部晚期或早期乳腺癌患者。在国内乳腺病理和临床专家的共同努力下，《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识（2020版）》于4月11日正式发布，这对于当前我国精准评估新辅助治疗后病理反应具有重要指导意义。寻找合适的生物标志物预测新辅助治疗后pCR率，对于个性化治疗，提高新辅助治疗效果具有重要意义。当前利用各种生物标记物预测乳腺癌辅助或新辅助治疗反应国内外有一些研究，包括临床特点（家族史、月经状态、患者年龄、乳房 x 线情况等）、病理学特征（组织学类型和分级、病理分期；ER、PR、HER2 状态；Ki-67 指数；核分裂计数以及坏死等）、血液循环标志物（CTC、ctDNA等）、生化指标(蛋白质、酶、DNA 和 RNA等) 、多基因/多蛋白质谱分析（Oncotype DX、MammaPrint、EndoPredict、PAM50 和乳腺癌指数 (BCI)等）、免疫学生物标志物（TILs、TAM、Treg等）、影像学生物标志物（PET–CT 成像生物标志物、MR 成像生物标志物等）等指标，其中许多生物标志物与NAT反应之间的关系，尚需要进一步验证研究。在此次USCAP壁报展示中，新辅助治疗反应预测的生物标志物的研究也涉及到了病理学特征、多基因分析、ctDNA、人工智能等方面。1.病理学特征对NAT反应的预测Momoko Akashi等的研究探索了包括AR在内的多种生物标志物与HER2阳性乳腺癌的治疗效果之间的关系，研究纳入2007年至2017年间接受NAC（±HER2靶向治疗）后手术治疗的HER2阳性浸润性乳腺癌患者，最终入组了82名合格患者。通过对NAC前的活检标本进行免疫组化染色来评估ER，AR和基底标志物（CK14，CK34βE12，EGFR）的表达，使用 Allred score评分分组，并分析其与pCR的关系。研究结果表明，在单变量分析中，ER阴性，AR阳性和基底标志物与pCR显著相关。在多变量逻辑回归分析中，只有ER阴性（P = 0.03）和AR阳性（PJuan Rong等回顾了单中心2014-2018年间经过了抗HER2新辅助靶向治疗并进行外科切除的118例患者的临床病理参数，采用安德森癌症中心的(RCB)分级系统对手术后标本的疗效反应进行评估，pCR患者和RCB-I级患者被定义“有效组”，其他的被定义为“无效组”，分析抗HER2靶向新辅助治疗疗效与常见临床病理参数（包括患者年龄、肿瘤Nottingham分级 (1/2级vs3级)、HER2 IHC 状态（3+vs其他）、HER2拷贝数、HER2/CEP17 比值、ER 和 PR 状态）的相关性。研究结果显示“有效组”与“无效组”人群年龄相同，但在HER2 IHC3+、ER+、PR+、HER2拷贝数、HER2/CEP17比值的指标上显示出差异，研究者认为HER2蛋白表达3+，高HER2拷贝数，ER/PR阴性是抗HER2新辅助治疗疗效预测因素。临床病理特征有助于预测HER2阳性乳腺癌患者的新辅助疗效。Tricia Rood等也研究了HER2 阳性乳腺癌患者中预测 pCR 的因素，并进一步分析 HER2 过表达水平与生存期之间是否存在关联。该研究回顾性分析了接受新辅助抗 HER2 治疗和标准化疗的 HER2+ 乳腺癌患者，最终确定了257例患者，对其粗针穿刺活检标本进行生物标志物（ER、PR、HER2、Ki67）免疫组化检测，并对所有 IHC 2+ 和大多数 IHC3+ 病例进行了 HER2 FISH 检测。对术后标本进行病理学反应评估（pCR 定义为 ypT0/is ypN0），并获取随访信息分析生存率。在单变量分析中，pCR与HER2 IHC 3+、ER 阴性、ER 低表达、PR 阴性和较高的KI67 (p=0.033) 密切相关，多变量分析表明HER2 IHC 3+、HR阴性与pCR独立相关。pCR组与非pCR组在生存获益方面并未观测到显著性差异，当按照低 HER2/CEP17 比值 (p=0.045)、DFS (p=0.0037) 和 RFS (p=0.0037) 显著较好。该研究最后得到结论，尽管高HER2 表达是 pCR 的预测因素，但实现 pCR 的 HER2 比值较低的患者的长期结局显著优于比值较高的患者。这表明即使HER2 高表达其与抗 HER2 治疗的初始高敏感性相关，但仍是不良预后因素。2.ctDNA检测对NAT反应的预测在接受新辅助化疗(NAC)的患者中，循环肿瘤DNA (ctDNA)已被证明有助于监测微小残留病灶。Nikaoly Ciriaco等研究了ctDNA在新辅助治疗过程中的变化及其与手术切除标本的病理反应的相关性，并对其预测病理完全缓解的潜在能力进行评估。研究选取了18例接受NAC的三阴性 (TN)或HER2阳性乳腺癌患者进行分析，采用sanger测序的方式对其原发灶石蜡标本评估TP53(外显子5-9)和PI3KCA(外显子9和20) 突变，对于每一位在肿瘤组织中鉴定出的PIK3CA或TP53突变的患者，均利用SysmexInostics’s SafeSEQ技术对初诊时以及新辅助治疗第一周期、中期和手术时获取的血浆样本进行相应突变的检测。研究结果显示，8例患者在原发灶中检测到PIK3CA或TP53突变，NAC 1个周期后，6例(75%)患者未检测到突变，另外2例(25%)自治疗中期开始未检测到突变，术后病理学评估发现7例（88%）达到了pCR。研究结果表明，TN或HER2阳性的乳腺癌患者的血浆中检测到的ctDNA从NAC第一个周期开始大幅度下降，至手术时已无法检测，该改变与pCR相关。3.多基因分析对NAT反应的预测在ER/ PR+ HER2-乳腺癌中，PAM50ROR评分和OncotypeDX复发评分(RS)被证明对其辅助治疗具有预后和预测意义。Alexandra Schulz等研究了治疗前穿刺活检标本中基因表达特征在预测病理完全缓解(pCR)（定义为ypT0/is ypN0）中的作用。本研究回顾性分析了一组在单中心接受单侧原发性乳腺癌NACT治疗的患者(2003 - 2012)。选择符合ER阳性和HER2阴性、穿刺活检标本中RNA充足且质量达标的163个样本。利用nCounter（NanostringTechnologies,Seattle CA）平台对269个乳腺癌相关基因和11个管家基因进行RNA分析，利用RVersion 3.6.1对数据进行标准化和统计计算。ROC切点分析显示ROR-score和RS的预测得分相似。ROR-score的增殖特征与ROR-score本身具有相似的意义,OncotypeDX的增殖特征也可预测pCR。ROR-或RS-score的其他子标记对pCR的预测不显著。在pCR vs. non-pCR的 logistic模型中，对269个基因整体数据集的基因差异表达分析发现36个上调基因是有意义的(调整后的p值以铂类为基础的新辅助化疗(NACT) 可改善三阴性乳腺癌 (TNBC) 的病理学完全缓解 (pCR)。之前的研究表明，DNA 同源重组缺陷 (HRD) 是预测 ER 阴性乳腺癌中pCR 的潜在生物标志物。因此，杨文涛教授团队尝试建立一个 HRD 基因表达评分来预测 TNBC 中肿瘤对以铂类为基础的 NACT 的敏感性。研究者回顾了 2012 年至 2017 年的在复旦大学附属肿瘤医院确诊并接受以铂类为主的 NACT 治疗 127 例 TNBC 患者，收集患者的临床和病理资料并进行回顾性分析，采用qRT-PCR方法，对NACT前粗针穿刺活检标本中 RAD51、XRCC5、RIF1、PARPBP、PARP1、BRCA1 等 HRD 相关基因表达水平进行分析，建立随机森林模型，估算各基因表达水平和临床病理因素的权重，将样本随机分配至训练集和验证集，构建并选择最佳模型。最终建立4 基因 (BRCA1、XRCC5、PARP1、RAD51) 表达特征评分系统，该评分系统中评分较高的 TNBC 与评分较低的 TNBC 相比，达到以铂类为基础的 NACT 的 pCR 可能性几乎增加4 倍。cut-off值为-2.644时，4 基因评分系统对预测乳腺 pCR (93.0%) 和乳腺/腋窝 pCR (91.8%) 的敏感性较高，而cut-off值为-1.969时，4 基因评分系统对预测乳腺 pCR (85.7%) 和乳腺/腋窝pCR (80.8%) 的特异性较高。此外，Ki-67≥40%和 N 分期也是 pCR 的独立预测因子，4基因评分与 Ki-67≥40% 呈正相关,与阳性淋巴结计数呈负相关。该研究表明以 qRT-PCR 为基础的 4 个基因评分是 TNBC 患者以铂类为基础的 NACT 的有效预测因子。4.人工智能对NAT反应的预测在人工智能预测pCR反应方面，DavidDodington等进行了一项原理循证研究，以确定数字病理平台和人工智能（AI）的肿瘤细胞核自动检测是否可以预测肿瘤对NAC的反应。研究者从所在机构中选取2010年至2017年接受新辅助化疗（NAC）的乳腺癌患者标本进行回顾性队列研究，筛选出22例pCR病例和21例pPR（病理部分缓解）病例，找出NAC前的乳腺粗针穿刺活检组织，通过人工在整个扫描切片图像上手动标注浸润癌，以作为训练AI算法的基本依据，使用具有U-Net架构的卷积神经网络将图像分解为包括肿瘤细胞核在内的肿瘤成分。混淆矩阵评估证实了AI算法的有效性。在pCR和pPR组之间，年龄，绝经状态，肿瘤大小，多灶性，组织学分级，三阴性肿瘤的比例，化疗类型或接受的周期数没有显着差异。但是，pCR组与pPR组相比，ER / PR 阳性者明显更少（分别为46％和76％），而HER2阳性者更多（77％和48％）。通过我们的AI算法评估的平均肿瘤核计数，在pCR组中显著更高（6.08±1.77对5.10±1.16，p总结通过以上研究，我们发现传统的病理学特征及生物标志物预测NAT反应具有十分重要的价值，HER2阳性、ER阴性、PR阴性、AR阳性往往预示着更有可能达到pCR，另外较高的KI67指数也可能预示着更高的pCR率。但当进一步分析与长期生存获益的关系时发现，尽管高 HER2 表达是 pCR 的预测因素，但实现 pCR 的HER2/cep17 比值较低的患者的长期结局显著优于比值较高的患者，这表明即使HER2 高表达其与抗 HER2 治疗的最初高敏感性相关，但仍是不良预后因素。而这也进一步提示我们，某些生物标志物虽然可能是pCR的预测因素，但与长期预后的关系，还需更深入的实验验证。随着分子技术的不断进步，多基因检测越来越多的应用于临床实践，不同的多基因检测可以提高与临床病理因素相关的风险判别和临床预后的预测，多基因检测已在辅助治疗环境中得到诸多验证，而此次USCAP向我们展示了在新辅助治疗阶段，特定的多基因检测在特殊类型的乳腺癌中对pCR的预测价值，包括ctDNA检测在内的新的分子检测手段的运用也展示了在NAT阶段的ctDNA的变化与手术切除标本的病理反应的相关性，相信随着研究的深入，DNA/RNA层面的分子检测在NAT的预测价值也将得到进一步的体现。随着先进的计算和统计科学发展，人工智能领域在各种应用中都在迅速增长，其在病理学方面的应用也在逐步推广，而有关NAT反应的预测，我们在此次USCAP poster中也看到基于肿瘤细胞核检测的AI，成功地预测乳腺癌患者在NAC后的pCR。正如一开始我们提到的，NAT反应与诸多生物标志物都可能有一定的关系，如何更好的将临床特征、病理特征、生化指标、影像学、多基因/蛋白质谱分析、免疫学等生物标志物进行有效的分析结合，以获得最佳预测效果，是我们面临的一项重要挑战，而人工智能在数据学习及分析方面有着天然优势，利用AI开发越来越准确的工具来预测NAT反应有着巨大的应用价值。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选＆＃8203;《乳腺纤维腺瘤诊治专家共识》

《乳腺纤维腺瘤诊治专家共识》乳腺纤维腺瘤是常见的乳腺良性疾病，自然病程较长，确诊依据病理学检查，处理方法包括随访观察和外科干预。目前国内外对纤维腺瘤的处理方法选择标准不一，缺乏统一的诊疗规范。中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组组织国内部分专家编写《乳腺纤维腺瘤诊治专家共识》，期望能对乳腺纤维腺瘤的诊断与治疗起到一定的指导和参考作用。1 纤维腺瘤流行病学特征及乳腺癌风险概述1.1 流行病学特征乳腺纤维腺瘤是最常见的乳腺良性肿瘤，占乳腺科门诊病人的7%～13%［1］，可发生于青春期后任何年龄段的女性，发病高峰年龄为15～25 岁。约25%的纤维腺瘤无症状［2］，13%～20%为多发病灶［3］，多发纤维腺瘤病人多有家族史［4］。纤维腺瘤病程较长，多数病变缓慢增大或无变化［5］，少数可自然消退或快速增大［4-8］。1.2 乳腺癌风险纤维腺瘤中的上皮成分癌变风险极低，癌变率为0.12%～0.30%，且癌变者多为小叶原位癌［9-12］。经手术切除后病理学检查确诊的纤维腺瘤病人乳腺癌的发病风险较普通女性略增高（1.48～1.70 倍），伴有非典型增生或一级亲属乳腺癌家族史或复杂纤维腺瘤病人，其乳腺癌发病风险高于普通纤维腺瘤病人［13-18］。因此，建议此类高危纤维腺瘤病人术后仍须定期行乳腺检查。2 诊断纤维腺瘤的诊断主要依据触诊、彩色超声、乳腺X 线摄影检查，确诊依靠病理学检查诊断。不推荐磁共振作为纤维腺瘤的常规影像学诊断方法。2.1 临床特征新发纤维腺瘤多见于青春期至绝经前女性，发病高峰年龄为15～35 岁，绝经后女性较少新发纤维腺瘤。纤维腺瘤多病程较长，伴有家族史者不少见［1-3］。纤维腺瘤触诊多为圆形或卵圆形，可有分叶，质韧、边界清楚、活动度良好的肿物，偶伴疼痛。约25%的纤维腺瘤不可触及，单纯依靠触诊诊断纤维腺瘤的准确率较低［7，19］。2.2 影像学特点纤维腺瘤彩色超声表现多为卵圆形或分叶状、边界清楚、有包膜的低回声区，纵横比＜1，生长迅速的纤维腺瘤中心可能出现梗死液化，彩色超声表现为肿物内部的无回声区。尽管依据乳腺超声诊断纤维腺瘤的敏感度和特异度均较高［20-24］，仍有约25%的纤维腺瘤彩色超声所见形态不规则，甚至与乳腺癌难以鉴别。乳腺X 线摄影中多表现为卵圆形或分叶状、边缘清晰的高密度或等密度影，其内常可见粗大钙化。年轻女性腺体致密，肿物边缘常被正常腺体部分遮盖，故乳腺X 线摄影在纤维腺瘤中的诊断作用有限。对于不除外恶性可能性的纤维腺瘤病人，有必要行乳腺X 线检查。2.3 穿刺活检初步诊断为纤维腺瘤的病灶应尽量取得病理学诊断。对于影像学诊断乳腺影像学报告与数据系统（BI-RADS）3 类以上的可疑纤维腺瘤，均应取得病理学诊断。推荐组织获取方法为空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB）。3 鉴别诊断纤维腺瘤与叶状肿瘤均为纤维上皮性肿瘤，二者在临床表现及影像学特征方面有相似之处，是鉴别诊断的重点。后者发病高峰年龄为40～50 岁，较纤维腺瘤晚，常为单发病灶，病程较长，可短期内迅速增大。快速生长的肿瘤内部可发生梗死，彩色超声表现为肿物内部的囊性腔隙，乳腺X 线摄影检查中可见肿物周围透亮晕环，由肿瘤生长压迫周围组织形成。当肿瘤具备以上特征时，应警惕叶状肿瘤可能。CNB 有助于诊断，但由于穿刺组织量有限，明确诊断还需完整切除肿瘤。叶状肿瘤具备一定的恶性潜能和复发转移风险，治疗以局部扩大切除为主。4 治疗方法4.1 随访观察通过CNB 病理学确诊后进行随访观察，医疗卫生经济学成本最低，适用于大多数生长缓慢或无变化的纤维腺瘤病人，对于年轻（35 岁以下）病人，尤其是25 岁以下病人，随访观察法乳腺癌的漏诊率极低［25］。推荐的观察频率为每6 个月1 次，推荐的检查方法为触诊结合彩色超声。对于>35 岁的病人，推荐加入乳腺X 线摄影检查作为随访检查手段［26］。在随访过程中发现肿瘤生长迅速时，建议结束随访观察，接受外科干预。生长迅速的标准为（满足下列1项）：（1）6 个月内肿瘤最大直径增长≥20%；（2）＜50 岁的病人肿瘤最大直径每月增长≥16%；（3）≥50 岁病人肿瘤最大直径每月增长≥13%［27］。4.2 外科干预除肿瘤生长迅速外，随访过程中BI-RADS分类升高也是外科干预的指征之一。纤维腺瘤还可能导致乳腺外形改变、乳腺不适感和病人精神压力增大等。因此，是否进行外科干预和实施方法应在充分知情同意的前提下尽可能尊重病人的意愿。外科干预的方法主要有传统的切开法肿瘤切除术以及较新的真空辅助微创旋切术。4.2.1 切开法肿瘤切除术切开法肿瘤切除术是直观有效的治疗方式，适用于较大的纤维腺瘤或依据医生判断适合选择切开法的病人。4.2.2 真空辅助微创旋切术真空辅助微创旋切术可在超声或X 线引导下进行，具有表皮创伤小、外形美观的特点，也是安全有效且耐受性良好的治疗方式［28］。该法适用于肿瘤直径≤3 cm 的病人。禁忌证包括：（1）有出血倾向、凝血机制障碍等造血系统疾病；（2）妊娠期、哺乳期；（3）有感染性疾病；（4）乳腺较小且病灶靠近乳头、腋窝或胸壁不易完全切除；（5）乳腺假体植入术后。5 特殊类型纤维腺瘤5.1 少年型巨大纤维腺瘤少年型纤维腺瘤多发生于青春期或年轻女性，多为单侧单发病灶。当肿瘤直径≥5 cm，或≥500 g，或占据单侧腺体总量的80%时，称为“少年型巨大纤维腺瘤”［29］。此型占青春期女性乳腺肿瘤的1%～8%［30］，肿瘤多生长迅速，可造成双侧乳腺不对称，乳腺不适感，加重病人的心理负担［31］。确诊依据CNB 或切除活检。治疗以完整切除为主，尽量保留正常腺体组织及乳头乳晕复合体，必要时可行乳房重建。5.2 复杂纤维腺瘤复杂纤维腺瘤指具备以下至少1 项特征的纤维腺瘤：（1）上皮钙化；（2）乳头大汗腺化生；（3）硬化性腺病；（4）伴有直径＞3 mm 的囊肿［32］。此型约占所有纤维腺瘤的16%，与非复杂纤维腺瘤相比发病年龄更大，肿瘤直径更小［33］。此型病人发生乳腺癌的风险略高于非复杂纤维腺瘤病人［18］，治疗原则同非复杂纤维腺瘤。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选乳腺叶状肿瘤的前世今生

乳腺叶状肿瘤的诊疗进展1.乳腺叶状肿瘤组织病理学特点叶状肿瘤起源于小叶内或导管周围的间质，管内型生长方式是其典型表现。肿瘤呈分叶状突入扩张延伸的管腔内，双层的上皮成分沿裂隙排列，周围绕以细胞非常丰富的间质或间充质成分，形成复杂的叶状结构。2.乳腺叶状肿瘤的分级诊断世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类自2003年版开始根据间质细胞的丰富程度、核分裂像、细胞异型性、间质过度生长及肿瘤边界或边缘的性质等组织学特征，将叶状肿瘤分为良性、交界性和恶性。2012 年WHO 乳腺肿瘤分类中推荐将叶状肿瘤分为良性、交界性、恶性3 级。分级诊断标准为：1）良性叶状肿瘤间质梭形细胞核形态一致，核分裂像罕见，常＜5 个/10 HPF，在间质细胞稀疏的区域常可见玻璃样变性或黏液变性。2）恶性叶状肿瘤具有细胞核多形性明显、间质过度生长以至于低倍视野下仅见间质而未见上皮成分、间质细胞弥漫性增多及浸润性边界等特点，核分裂像≥10 个/10HPF。3）当肿瘤不具有恶性叶状肿瘤的全部恶性组织学特点时，诊断为交界性叶状肿瘤。交界性：核分裂，常5 -9个/10 HPF 需要注意的是叶状肿瘤的组织学特征是连续的，有些病例很难确切分级。3.乳腺叶状肿瘤的复发转移风险、部位良性、交界性叶状肿瘤具有局部复发风险，通常不发生远处转移。恶性叶状肿瘤远处转移、死亡风险明显增加，因此，诊断恶性叶状肿瘤具有严格的组织学标准。复发转移风险良性、交界性和恶性叶状肿瘤的复发率分别为10% ～17% 、14% ～25% 和23%～30%。随着肿瘤复发次数的增多，其分级可能有所进展。有研究显示，亚裔病人的肿瘤复发风险可能更高，良性、交界性和恶性叶状肿瘤的复发率分别约为10.9%、14.4%和29.6%。恶性叶状肿瘤最常见的转移部位为肺（66%）、骨（28%）和脑（9%），发生远处转移的叶状肿瘤病人预后较差。4.乳腺叶状肿瘤的确诊依靠病理学检查，切除活检或空芯针穿刺活检均可。细针穿刺涂片对叶状肿瘤的诊断价值一直存在争议，细胞学检查可区分肿瘤的良恶性，但难以鉴别叶状肿瘤和纤维腺瘤。据报道，细胞学诊断叶状肿瘤的准确率约为63%，而空芯针穿刺活检对于叶状肿瘤的诊断准确率可高达99%，阳性预测值和阴性预测值分别可达93%和83%。乳腺肿瘤如直径＞3 cm、病人年龄＞35 岁、肿瘤快速增大或超声中可见肿瘤内部多发无回声区等特征，建议行空芯针穿刺活检。5.乳腺叶状肿瘤治疗叶状肿瘤的治疗以手术为主。1）切缘美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议叶状肿瘤的阴性切缘范围应≥1 cm。阴性切缘不够，与肿瘤复发密切相关。当局部扩大切除不能获得阴性切缘时，可考虑行乳腺切除，但对年轻病人应尽量保留乳头乳晕，可考虑行Ⅰ期或Ⅱ期乳房再造。2）腋窝淋巴结叶状肿瘤主要通过血行转移，腋窝淋巴结转移发生率＜5%，除非病理学检查证实腋窝淋巴结转移，否则无须行腋窝淋巴结清扫。3）辅助放疗、化疗辅助放化疗对叶状肿瘤并无显著疗效。尽管有早期研究显示当交界性或恶性叶状肿瘤存在肿瘤巨大、切缘阳性、细胞核多形性、核分裂像增多、中心坏死等特征时，放疗可能有一定疗效，但辅助放疗在叶状肿瘤的应用仍需谨慎。化疗药物中蒽环类药物、异环磷酰胺及铂类药物等在叶状肿瘤治疗中的研究有所报道，但均未获得化疗降低复发率或病死率的证据。4）内分泌治疗叶状肿瘤中雌、孕激素受体阳性率分别约为58%和75%，但目前尚无内分泌治疗的相关证据。6.对乳腺叶状肿瘤复发的处理1）对叶状肿瘤术后可疑局部复发的病人，应完善乳腺彩色超声、乳腺X 线检查及组织病理学诊断，除外远处转移后，可再次行局部扩大切除，并尽量获得更宽的阴性切缘。2）对于伴有远处转移的局部复发叶状肿瘤的治疗，可参考NCCN 软组织肉瘤临床实践指南。7.随访1）随访的时间间隔叶状肿瘤易出现局部复发，复发的高峰时间段在术后2 年之内，故建议术后2 年内每6 个月随访1 次，之后每年随访1 次。2）影像检查手段彩色超声是较好的影像学随访方式，如有必要，可行乳腺X 线摄影或磁共振检查。综上，1）叶状肿瘤是较为少见的乳腺肿瘤，具备一定的恶性潜能和复发转移风险，需与纤维腺瘤等肿瘤相鉴别。因此，明确诊断是关键。2）局部扩大切除，是叶状肿瘤的主要治疗方式，术后须密切随访

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选一文读懂　乳腺黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰临床审计研究所的 van Zeijl 近期对黑色素瘤的（新）辅助治疗进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。欧洲每年有数万人死于黑色素瘤，其发病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患者的 5 年生存率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患者的 1 年生存率为 35～62%。对于 I-IIIb 期患者，手术仍是治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提高生存率，必须借助辅助治疗手段。系统靶向治疗和免疫疗法已被证实有效，研究者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除黑色素瘤的相关 II/III 期临床试验，以评估（新）辅助治疗对高风险黑色素瘤的疗效。辅助治疗辅助治疗的临床试验主要集中在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存率 ≤ 50% 的 III 期术后的患者，部分临床试验针对高风险 II 期患者或 IV 期患者。治疗方式包括化疗、免疫治疗、干扰素、疫苗、抗 CTLA-4 抗体、抗 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 抑制剂1．化疗尽管反应率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性黑色素瘤的标准治疗方案，中位生存为 5.6～11 月。由于既往研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的疗效还有待进一步研究。2．免疫治疗免疫疗法是通过激活患者免疫系统、增强免疫应答来对抗癌症，应用前景良好。由于黑色素瘤是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究广泛， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准用于辅助治疗，2011 年开始免疫检查点抑制剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更高的反应率、更长的无病生存（PFS）和总生存（OS）。1) 干扰素IFNa 治疗晚期黑色素瘤的效果并未得到证实，FDA 批准 IFNa 用于辅助治疗是基于 1995 美国东部肿瘤协作组的一项随机对照试验（RCT），该试验显示高剂量 IFNa 能够延长无复发生存（RFS）和 OS，但该研究的样本量相对较小（n = 280）且研究显示药物毒性很强。之后的 RCTs 和其他研究都未能证实 IFNa 能延长远期无转移生存（DMFS）和 OS。该药物存在争议的另一个原因就是其严重的毒性作用严重降低了患者的生存质量。未来研究应致力于识别受益于 IFN 治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型肿瘤患者的 RFS 和 DMFS。表 1 正在进行或已完成的高风险黑色素瘤辅助治疗的 III 期临床试验1NCT01502696分期T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b对照观察性研究终点OS, RFS, QoL, 毒性状态R完成时间20202NCT01274338分期IIIB/C 或 IV样本量1545处理1 年伊匹单抗对照1年高剂量重组IFN-a 2b终点OS, RFS, QoL, 毒性状态C完成时间20183NCT00636168分期III样本量951处理3 年伊匹单抗对照安慰剂终点OS, RFS, QoL, 毒性状态F完成时间20154NCT02506153分期III 或 IV样本量1378处理1 年帕母单抗对照1 年高剂量重组 IFN-a 2b终点OS, RFS, QoL, 毒性状态R完成时间20205NCT02362594分期III样本量900处理1 年帕母单抗对照安慰剂终点OS, RFS状态R完成时间20236NCT02388906分期IIIB/C 或 IV样本量800处理1 年伊匹单抗和安慰剂匹配纳武单抗对照1 年纳武单抗和安慰剂匹配伊匹单抗终点OS, RFS状态C完成时间20197NCT01667419分期III样本量475处理1 年威罗菲尼对照安慰剂终点OS, RFS, QoL, 安全性状态C完成时间20208NCT01682083分期III样本量852处理1 年达拉菲尼或曲美替尼对照安慰剂终点OS, RFS,安全性状态C完成时间2018备注R-招募，C-关闭，F-完成，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，OS-总生存，RFS-无复发生存，QoL-生存治疗2) 疫苗黑色素瘤疫苗可诱导持续性的免疫反应以阻止肿瘤转移。黑色素瘤细胞表达多种不同的肿瘤相关抗原，最理想的疫苗是能包含所有相关抗原供抗原递呈细胞（APC）识别并诱导充分的免疫应答。肿瘤早期抗原异质性和肿瘤诱导的免疫抑制相对较弱，此时疫苗可能更好地发挥作用。利用自体肿瘤细胞产生的疫苗是典型的个体化治疗，但制备这些疫苗耗时很长，这给同种异体疫苗的应用留下了空间。既往临床试验显示目前的同种异体疫苗的疗效欠佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞（DC）治疗 III/IV 期术后患者，6.4 年中位随访期过后有 1/3 患者无病生存且超过 50% 的患者存活。3) 抗 CTLA-4 抗体细胞毒性 T 细胞相关抗原 4（CTLA-4）是免疫检查点受体抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞功能，进而削弱患者自身的免疫反应。伊匹单抗可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹单抗的副作用，最常见的不良反应包括腹泻、结肠炎、内分泌系统副反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均显示伊匹单抗显著提高 III-IV 期患者中位 OS，28.5% 的患者疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单抗用于 III 和 IV 期不可切除黑色素瘤患者的治疗。目前有数项临床试验仍在进行，以研究不同剂量伊匹单抗针对不同分期患者的疗效。4) 抗 PD-1 抗体程序性死亡蛋白 -1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞表面的 T 细胞共抑制受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后能够抑制过度的免疫应答，维持免疫耐受。黑色素瘤细胞表达 PD-L1 能够抑制 T 细胞活化和增殖，抗 PD-1 抗体能够阻断这一作用。相比伊匹单抗，抗 PD-1 抗体的副作用较少发生但毒性相当，主要的副作用包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤毒性反应。2015 年 EMA 批准抗 PD-1 抗体纳武单抗和帕母单抗用于治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期黑色素瘤，同年 FDA 批准联合应用纳武单抗和伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤。研究证实纳武单抗显著提高 BRAF 野生型患者的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关临床试验比较抗 PD-1 抗体与抗 CTLA-4 抗体或 IFNa 的疗效，以及抗 PD-1 抗体用于可切除晚期黑色素瘤患者的疗效，目前试验仍在进行。5) BRAF 和 MEK 抑制剂约 50% 的黑色素瘤患者存在 BRAF 突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞增殖中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。研究显示 BRAF 抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼能够诱发 III-IV 期 BRAF 突变的患者产生强烈的肿瘤应答，但 6～8 月后患者会出现耐药和疾病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 突变。联合应用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂能够延长 PFS 和 OS，增加反应率。常见的药物副反应包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF 抑制剂还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮肤肿瘤。新辅助治疗新辅助治疗不仅能改善实体肿瘤的预后，还能提高手术切除率和局部控制率，其疗效能够通过监测肿瘤反应和术后病理进行评估，对新辅助治疗不应答的患者可以改用更合适的处理。高风险黑色素瘤的新辅助治疗还处在早期阶段，以免疫治疗为主，包括干扰素、抗 CTLA-4 抗体、抗 PD-1 抗体、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，相关临床试验仍在进行中。（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用于治疗晚期黑色素瘤。T-VEC 能够在肿瘤细胞中复制并刺激这些细胞产生粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）小结（新）辅助治疗在晚期黑色素瘤的良好疗效引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床试验的验证结果，鉴于前期试验观察到的不良事件严重影响患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存质量的评估。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选小病灶大转移：浸润性微乳头状癌（IMPC）的面面观

浸润性微乳头状癌(Invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是乳腺浸润性癌中的少见类型。IMPC在 1950年由Fisher等首次报道，当时被称为具有桑椹体样形态学改变的浸润性乳头状癌。1993年，Siriaunkgul等[1]正式提出了IMPC的概念。由于乳腺浸润性微乳头状癌发病率较低，样本量少，加上临床医生、病理医生对于IMPC认识程度不深及重视不足，迄今国内外对乳腺IMPC的诊断标准、临床表现、辅助影像检查、病理学特征、发病机制和预后等方面的意见尚未统一。鉴于IMPC具有不可忽视的发病率、独特的形态学特征、高侵袭性和预后差的生物学行为这一共识，2003年WHO乳腺和女性生殖系统病理学和遗传学分类将其列为新的独立类型[2]，目前已引起国内外临床及病理医师的高度重视。1定义IMPC定义[2]为在类似于脉管的间质裂隙中肿瘤细胞成小簇状排列的浸润性癌，形态与微乳头状导管内癌相似。微乳头状癌只是一个习惯性名称，其微乳头不是真乳头，没有纤维血管轴心。在浸润性导管癌(invasive ducal carcinoma，IDC)中，有3%-6%的病例局部有微乳头结构，称为混合型微乳头状癌。长期以来IMPC一直被认为和被诊断为浸润性导管癌的一种形态学上的亚型，或称之为浸润性导管癌伴微乳头状分化;或被误诊为相对预后较好的大汗腺癌，另外由于其发病率较低且多与浸润性导管癌混合存在，对其认识不足，极易漏诊。2临床特征IMPC好发于中老女性，男性罕见，偶见个案报道[3]。据文献报道[4-11]，IMPC发病年龄52-58岁（最小年龄25岁，最大92岁），与非特殊浸润性导管癌（infitrating ductal carcinoma，not otherwise specified，IDC-NOS）的发病年龄无差异。单纯IMPC罕见，如以伴IMPC成分（无论所占比例多少）为诊断标准，IMPC约占浸润性癌的2.6%-6.2%。IMPC通常表现为实质性肿块，肿块大小为0.1-10mm，但大部分患者就诊时候有腋下淋巴结转移征象。与IDC-NOS相比，IMPC在主诉、临床表现、发生部位、体格检查等临床特征方面无明显差异。有研究[12-13]表明乳腺IMPC的X线检查、超声、MRI等影像学检查表现更加明显侵袭性的恶性征象，如X线检查中表现肿块边界毛刺、高密度致密影、弥漫性细小钙化。3病理学特征3.1组织病理学2003年WHO肿瘤分类有关IMPC的组织病理学内容如下[2]：肿瘤细胞排列成不含纤维脉管束的微小乳头状或小腺管状，位于因制片时组织脱水收缩而导致的人工间质空隙中。这些间质空隙无内皮细胞衬覆，部分可能是乳腺间质中退变的淋巴迷路。癌细胞核中度异型，核分裂不活跃，核固缩少见。不存在坏死和淋巴细胞反应。在混合型的IMPC中可见从典型的浸润性导管癌向IMPC逐渐过渡或突然转变的现象。＞60%病例存在肿瘤周围血管增生。无论是脉管内的癌栓，还是淋巴结中的转移灶及胸水中的癌细胞，肿瘤细胞均保持与原发灶相同的微乳头状组织特征。3.2免疫组织化学3.2.1 IMPC特征性免疫组化EMA表达的阳性部位在假乳头或假腺管的外表面即癌细胞团的面向间质侧；E-cadherin则在IMPC癌细胞团间的连接面强表达，而在癌细胞团的外侧面即与间质的接触面不表达[14-15]。3.2.2乳腺癌治疗和预后评估相关指标乳腺癌术后常常检查肿瘤组织中生物学指标ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67等指标，这些指标不仅为肿瘤的个体化治疗提供依据以指导综合治疗方案制定，还能预测肿瘤对治疗的反应，以及对肿瘤进行预后评估。ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67这些指标在IMPC中的表达国内外研究较少，可能与样本量较少有关。Zekioglu O等[4]报道ER、PR、HER-2、P53 、Ki-67的阳性率为68%、61%、54%、48%、26%。Luna-Moré等[5]报道ER、PR、HER-2、P53的阳性率为72.7%、45.4%、36.3%、12.1%。Pettinato G等[8]报道ER、PR、HER-2、P53的阳性率为32%、20%、95%、70%。文献报道中这些标记物在IMPC表达的研究结果差异较大，可能标本选择、试剂及染色结果判定标准差异造成的。4生物学行为绝大多数学者公认IMPC具有高淋巴管浸润和区域淋巴结转移率（66%-90%）[4-9]。Zekioglu O等[4]报道75.5%淋巴管浸润，69%淋巴结转移阳性。Kuroda H等[6]报道88.9%淋巴管浸润，66.6%淋巴结转移阳性。Pettinato G等[8]报道63%淋巴管浸润，90%淋巴结转移阳性。Guo XJ等[9]报道54.7%淋巴管浸润，76.4%淋巴结转移阳性。IMPC的区域淋巴结转移率远高于IDC-NOS的淋巴结转移率，高度的淋巴管浸润和淋巴结转移是IMPC最重要的生物学特征，IMPC可以作为研究肿瘤转移机制的模型应用于实践中。5生物学行为及转移机制相关研究肿瘤细胞转移的机制非常复杂，涉及到多种黏附分子、基质蛋白酶、细胞因子以及相应的信号传导和基因改变，目前关于IMPC高侵袭性及转移机制尚未明了。研究发现IMPC的肿瘤细胞的排列呈特殊的极向倒置结构，从而形成了假乳头和（或）假腺管状的HE镜下征象。近年来相关免疫组化研究[14-19]发现EMA、MUC1、黏附分子(N-和E-cadherin，CD44)等在乳腺IMPC肿瘤细胞中连接面与间质侧面不同部位的异常表达或分布方式，如EMA表达的阳性部位在假乳头或假腺管的外表面即癌细胞团的面向间质侧；E-cadherin则在IMPC癌细胞团间的连接面强表达，而在癌细胞团的外侧面即与间质的接触面不表达。这些发现提示IMPC的癌细胞团与间质缺乏结合粘附，造成IMPC癌巢容易从原发灶脱离表达，另一方面，癌细胞团内细胞之间结合紧密又具有更强的运动能力和侵袭能力。Guo XJ[9]等报道IMPC组织病理学分级、淋巴管密度及间质内淋巴细胞浸润可能是影响淋巴结转移的关键性因素。Li YS等[20]研究VEGF-3及受体VEGFR-3高表达是促使IMPC发生淋巴结转移的重要因素。Fu L等[21]提出了IMPC的生长、侵袭及转移可能都以癌细胞团的集团性方式进行。综上所述，IMPC的侵袭性生物学行为可能与肿瘤细胞特殊的极向倒置排列结构、癌巢易脱离原发灶、肿瘤细胞本身所具有高度运动能力以及富含脉管的网状间质有密切关系。另外，近几年一些相关研究[22-27]表明E-选择素（E-selectin）、路易斯抗原（Sialyl Lewis X，SLex)、CD34、CD24、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4、肿瘤坏死因子- alpha（TNF-alpha）、TNFRII 、白介素-1beta（IL-1beta）、Wilms' tumour-1（WT1）、CA125、 GCDFP-15等在乳腺IMPC中的异常表达可能与IMPC的高侵袭性、高淋巴结转移的生物学行为有关。6诊断标准虽然WHO(2003)肿瘤病理分类中将IMPC确定为乳腺癌病理类型中的一个独立类型，但编写小组并没有明确提出微乳头状癌的成分占多少才能够诊断乳腺浸润性微乳头状癌。由于微乳头状癌的成分在浸润性导管癌中所占比例差异很大，从5%至50%不等。文献中采用的诊断标准也不一致，多数认为肿瘤组织中微乳头状癌成分大于50%才能诊断为乳腺浸润性微乳头状癌。临床上，单纯性微乳头状癌十分少见，大部分病例仍是浸润性导管癌的局部表现，但这种伴有微乳头癌成分的浸润性导管癌的淋巴结转移个数远高于普通单纯性浸润性导管癌，转移率、复发率及病死率均高于其他类型乳腺癌[8、12]。有研究表明[21]，微乳头状癌成分即使小于25%，甚至小于10%，其转移倾向也明显高于不伴有微乳头状癌成分的病例。相对常见的伴有浸润性微乳头状癌成分的浸润性导管癌更应该引起临床医生的充分关注，故有学者主张[19]只要肿瘤组织中有IMPC成分，就应该在病理诊断报告上体现并注明所占比例，以引起临床医生的充分关注重视IMPC成分。7临床治疗关于IMPC的治疗效果评估文献报道很少。Shigematsu等[28]人首次报道了一例进展期IMPC（Her-2+/ER-/PR-）通过赫赛汀靶向治疗（Herceptin ，trastuzumab）而获得临床完全缓解（clinically complete response，cCR）的个案。Alvarado-Cabrero等人[29]研究分析了术前化疗（新辅助化疗）205例临床进展型乳腺癌病例，全部病例病理完全缓解率(pathologic complete response ，pCR)为8%，但其中 29例纯IMPC的患者中没有一例获得病理完全缓解(pCR)。Yu JI等人研究[30]IMPC发现局部区域淋巴结（腋下及锁骨上）复发率明显高于对照组IDC，故淋巴结阳性的IMPC的局部区域淋巴结（腋下及锁骨上）术后放射治疗非常必要。目前IMPC的治疗原则还是基本同普通乳腺癌治疗原则。在IMPC的辅助化疗中，在蒽环类、紫杉醇类、铂类等众多化疗药物，什么种类药物更有效提高生存率及延迟局部复发，这是一个非常迫切和重要的问题，有待于进一步研究。8预后因素鉴于IMPC具有独特的组织学特征及侵袭性的生物学行为，一般认为其预后很差。Nassar H等[31]人研究报道了83例IMPC平均生存期为36个月，并认为IMPC的生长方式是侵袭性的表现形式，如短期的皮肤浸润和广泛的淋巴结转移。Pettinato G等[8]人研究报道了41例IMPC的30月随访数据，71%发生了局部复发，49%死亡。Luna-Moré S等[32]人研究报道了12例IMPC的随访数据，50%的患者平均生存期只有22月。2003年WHO乳腺和女性生殖系统病理学和遗传学分类对IMPC预后及预测因素描述为：IMPC特殊的生长方式与其伴有的脉管浸润和淋巴结转移有关。多变量分析结果表明，微乳头状生长方式没有独立的预后意义。Yu JI等人研究[30]认为IMPC预后与淋巴管浸润、区域淋巴结转移和高组织学分级相关， Luna-More等人[5]认为IMPC的短期预后受到多因素影响，而长期预后则取决于受累淋巴结的数目。总之，肿瘤细胞的生长方式、核异型程度、淋巴结转移程度、Her-2状态以及激素受体表达与IMPC的预后密切相关。参考文献1. 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欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选男性也会患乳腺疾病？是否可用腔镜微创切除？

新疆医科大学肿瘤医院乳腺外科二病情（外科5楼）欧江华教授团队近年开展乳腺良性疾病（乳腺的硅胶注入，男性乳腺发育）的腔镜外科切除治疗，填补区内空白。男性也一样会患乳房疾病。男性的乳腺虽然并不发育成熟 , 但这并不意味着男性就没有乳腺。某些男性因为各种原因乳房也会增大，甚至形状如女性，医学上称之为男性乳腺发育症。患者除乳房肥大外，有时局部疼痛、血性分泌物或乳汁样分泌物，虽然男性乳腺病并不常见, 但一旦患了病 , 患者身心都会受到影响，甚至精神压抑，渴望治疗。男性乳腺疾病发生的原因，简单地说可以归纳为两点：即机体内雌激素水平绝对或相对增高，乳腺组织对雌激素敏感性增加。正常时,男性睾丸不但产生雄激素，同时也产生雌激素，雌激素和雄激素在体内维持着一定的比例。如果某种原因（如肝硬化）破坏了这个平衡，过多的雌激素则会刺激乳腺导管增生，从而引起男性乳腺疾病。一般分为原发性和继发性的。原发性男性乳腺发育症通常由于内分泌生理性失调所致, 可见于新生儿、青春期及中老年患者, 以青春发育期最为多见。据统计, 在年轻的男性中男性乳房发育的发生率高达38%。随年龄增长进入老年期后, 睾丸功能降低, 雄性激素的产生逐渐减少, 而雌性激素仍维持正常水平时将发生老年期男性乳腺发育症。在老年人中由于周围脂肪组织可引起血清雌性激素升高, 因此在肥胖的老年人中更易发生男性乳腺发育症。继发性男性乳腺发育症指因某种原发病因导致内分泌的功能紊乱, 继而导致乳房发育, 多见于中老年患者。继发性可以由多种疾病或药物所致, 其中主要有产生雌性激素过量的疾病, 如两性畸形、睾丸肿瘤、肾上腺皮质肿物、肺癌、肝癌、肝硬化等; 也可有使雄性激素产生减少的疾病, 如原发性睾丸功能不全、外伤、睾丸炎、放疗、肾衰等;也有服用某些药物引起男性乳腺发育症，常见的有：生长激素、洋地黄类、雌性激素等。男性乳腺发育症常见的临床症状一般都表现为乳房逐渐增大，青春期的男性乳腺发育症一般为双侧对称性，可合并有不同程度的疼痛或不适, 查体可见在乳头、乳晕下触及盘状或结节状肿块, 边界清楚, 质地中等硬度, 边缘光滑。老年的男性乳腺发育常为单侧，在乳晕下发可扪及块状物，形状可能不规则及可伴有压痛。男性乳腺发育症可分为以下3型：1、腺体型，增大的乳房以乳腺腺体增生为主；2、脂肪型，增大的乳房以脂肪组织增生为主；3、腺体脂肪型，增大的乳房中腺体和脂肪组织均有增生。乳腺彩色超声检查，这是确诊男性乳腺发育症的最常规的临床检查。其次还有像乳腺的磁共振及乳腺钼靶摄片这也是辅助检查之一，能让我们更加明确病变的性质，好决定下一步的治疗。男性一旦出现乳房肥大,首先要从思想上对该病有一个科学的认识。生理性男性乳房发育，一般都能自愈。药物引起的停药后可消退。对于病理性男性乳房发育，应针对病因，积极治疗原发病，调节内分泌，同时进行对症治疗。重要的是，男性要放下思想包袱，积极配合治疗。如果长期保守治疗无效，乳房过大、胀痛，或疑有癌变可能者，可以手术切除。要彻底治愈男性乳腺发育，手术是唯一有效方法。但手术治疗需要注意以下几个问题：第一，治愈就需要全切腺体，特别是乳头乳晕后方紧密粘连的腺体。切除干净这些地方腺体就有导致乳头乳晕坏死的风险，概率小于1%，但乳头结痂颜色改变的风险接近5%。第二，全切除腺体容易导致术后胸部积液，使伤口延期预后。发生概率约5%。第三，术后胸壁可能凹陷，像火山口样或碗样改变。这个并发症在肥胖病人身上更容易发生。但一般会逐渐好转。第四，术后乳头乳晕等区域皮肤感觉下降或丧失。这个与支配皮肤、乳头乳晕区域神经纤维被损伤相关。也有相当一部分可以缓慢恢复。当您了解上述情况，并能接受上述并发症万一发生在自己身上时，你就可以选择手术。如果万一发生，你不能接受，则选择密切观察。只要腺体里没有结节、钙化、肿块等现象，都可以密切观察。现在随着技术的创新，我院采取乳晕小切口（乳房发育一般大小）或外科（乳房发育特大者），切除发育腺体组织，这种手术损伤小，达到微创的效果，而且彻底，美观，适合于大多数男性乳房发育症患者。由于人们对男性乳腺发育症的认识不足，男性又缺乏乳腺定期自我检查。男性乳腺发育症有一定程度的风险引起男性乳腺癌（约占乳腺癌的1-3%），所以很多男性乳腺癌的往往发现较晚，以致很多男性患者失去治疗机会，其预后比女性乳癌要差。因此，建议男性也要定期进行乳腺的自我检查，如发现异常及时到医院就诊治疗。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选 NCCN 2014 V2 乳腺癌静脉血栓栓塞治疗

NCCN 2014 V2 乳腺癌静脉血栓栓塞治疗静脉血栓栓塞治疗——癌症相关的静脉血栓栓塞症（NCCN 2014V2）刚一诊断静脉血栓栓塞时，专家组推荐根据体重立即开始静脉注射普通肝素、低分子肝素治疗，有时候，在癌症患者中无抗凝禁忌症可使用磺达肝素。治疗应该至少持续5-7天。因为在有静脉血栓栓塞的癌症患者中用低分子肝素长期治疗具有优越的结果，其用于急性期治疗可能更好除非存在禁忌症。山东省肿瘤防治研究院肿瘤内科张品良假如将用华法林长期治疗，在厉害的肠道外抗凝(普通肝素、低分子肝素或磺达肝素)期间应该有与华法林叠加至少5天的短期过渡阶段直至达到国际标准化比值≥2。具有深静脉血栓或肺栓塞的肿瘤患者用低分子肝素或华法林治疗持续时间最短应该3个月。没有华法林的低分子肝素作为单一疗法推荐用于近端深静脉血栓或肺栓塞长期治疗的最初6个月以及用于没有抗凝禁忌症的晚期或转移性癌症患者复发性静脉血栓栓塞的预防(1级)。然而，也应考虑如病人偏好和费用争论点。在持续存在危险因素或癌症活跃的患者中应该考虑无限期抗凝。因为长期使用低分子量肝素治疗静脉血栓栓塞性疾病尚未在癌症患者持续时间长于6个月的临床试验中评估，在这段时间外对于需要抗凝治疗持续更长时间的患者决定继续低分子肝素或转换至华法林治疗应该根据临床判断。对于急性下肢近端深静脉血栓或肺栓塞具有抗凝绝对禁忌症的患者应该强烈考虑放置下腔静脉滤器。然而，在没有下肢、下腔静脉或骨盆深静脉血栓的情况下放置下腔静脉滤器的收益尚不清楚。在抗凝无效的肺栓塞患者(2B级)、不遵医嘱规范抗凝的患者(2B级)、基线心或肺功能障碍严重到任何新的或复发性肺栓塞足以致命者(2B级)以及那些具有多发肺栓塞证据和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者(2B级)中也应考虑下腔静脉滤器。一般而言，在多数临床情况中可回收下腔静脉滤器是首选的；永久性滤器只应当在罕见情况下考虑其中患者具有持久的抗凝禁忌症或慢性并存疾病阻碍抗凝剂的使用。当放置了可回收滤器时，至关重要的是由其医师密切随访患者以便该装置在不再需要放置后可及时移除。技术工艺的进步与可用的血栓溶解剂数量的增加增进了深静脉血栓溶栓治疗的应用。抗凝防止凝块扩散和复发，但是不能有效溶解凝块。相反，血栓溶解剂促进血块溶解，可能有助于减少远期并发症如血栓后综合征(PTS)。血栓后综合征是深静脉血栓的一种慢性并发症在血栓事件以后几个月到几年显现。血栓后综合征是由于波及的肢体血管阻塞与静脉瓣功能障碍静脉回流损害导致的长期静脉高压引起的。血栓溶解剂理论上可通过促进凝块迅速溶解、降低静脉回流障碍以及预防静脉瓣损伤降低血栓后综合征的发生率。血栓后综合征典型的症状与体征包括腿痛、不灵活或腿部肿胀。已报道大约30%-50%有症状的深静脉血栓的患者在5-8年内发生该综合征，并且可消极影响患者的生活质量。严重的血栓后综合征类型可发生在高达10%的患者，并且可包括皮肤与皮下组织改变，如皮肤溃疡、色素沉着过度、静脉曲张性湿疹以及皮下萎缩。已用于深静脉血栓治疗的溶栓剂包括尿激酶、链激酶以及最近的重组纤溶酶原激活剂阿特普酶、瑞替普酶以及替奈替普酶静脉注射用药。在过去，血栓溶解剂经静脉导管全身性给药，其可能降低治疗效果并增加出血并发症的可能性。虽然如此，与单独抗凝相比，溶栓与凝块大部分或完全溶解率增加以及血栓后并发症较少有关。近年来，经导管给予血栓溶解剂直接进入到凝块实质内能够使血栓溶解剂靶向更准确以及使用基于导管的血栓摘除术装置以促进凝块清除。经导管溶栓(CDT)±机械血栓摘除术与比传统抗凝具有显著更高的凝块完全溶解率。已报道在深静脉血栓患者中使用尿激酶、阿特普酶、瑞替普酶和替奈普酶经导管溶栓有效溶解凝块，包括一项回顾性分析在内提示与尿激酶相比纤溶酶原激活剂(阿特普酶和瑞替普酶)治疗费可能较低。一项比较经导管阿特普酶溶栓加抗凝对比单独抗凝治疗急性髂股深静脉血栓患者(n=103)的标签开放、随机对照试验初步结果显示外加经导管溶栓在6个月时髂股开放率较高(64%对36%)。该研究更多患者(n=209)的长期随访证实外加经导管溶栓在6个月时髂股开放率较高(66%对47%)。在完成24个月的随访后，据报道经导管溶栓组的患者血栓后综合征显著较少(41%对56%；P=.047)。相反，在一项首次出现近端深静脉血栓患者的随机试验中(SOX试验)与安慰剂相比弹力袜未能预防血栓后综合征。因此，不应指定分级加压弹力袜用于预防血栓后综合征。回顾性患者组已经证明癌症患者可受益于经导管药物-机械溶栓。2012美国胸内科医师学会指南不推荐在单独抗凝的基础上常规使用经导管溶栓，但是建议具有下列因素的患者最可能受益于经导管溶栓：髂股深静脉血栓；症状持续时间小于14天；功能状态良好；预期寿命至少1年以及低危出血。NCCN小组相信对于选择性的巨大有症状的四肢深静脉血栓患者可考虑经导管溶栓和血栓摘除术作为一个治疗选择，尤其是当其对传统抗凝无应答时。溶栓绝对禁忌症(局部或全身给予)包括出血性卒中史(或不明原因卒中)、颅内肿瘤、缺血性卒中(既往3个月内)、严重外伤史、在既往3周内手术或颅脑损伤、血小板计数低(＜100×10^9L)、活动性出血和出血素质。溶栓相对禁忌症包括年龄大于75岁、妊娠或产后第一周、刺穿部位不可压缩、创伤性复苏术、顽固性高血压、晚期肝脏疾病、感染性心内膜炎、最近3个月内胃肠道出血以及预期寿命≤1年。血栓溶解剂和血栓摘除术装置的选择应该根据本地医生的专业技巧与经验。广泛应用经导管溶栓期待目前有效的临床试验结果。在放射影像后发现偶发静脉血栓栓塞患者的治疗应该与有症状的静脉血栓栓塞患者相同。在最近一项试验荟萃分析中比较用抗凝剂(普通肝素、低分子肝素和磺达肝素)立即静脉血栓栓塞治疗作为癌症患者静脉血栓栓的初始治疗，与普通肝素相比低分子肝素与在随访3个月时死亡率明显降低有关(相对风险，0.71；95% CI，0.52-0.98)。然而，在低分子肝素与普通肝素之间没有发现静脉血栓栓塞复发方面的显著差异。就死亡率、静脉血栓栓塞复发或出血事件发生率而言在肝素与磺达肝素之间没有发现显著的统计学差异。在对其应用没有禁忌症的情况下，对于癌症患者静脉血栓栓塞的紧急处理低分子量肝素是首选的因为其不需要住院或监测并且是长期治疗的首选方案。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选乳腺囊肿需要手术吗？

一般来说，乳腺囊肿不需要手术，特别是您这种多发的小囊肿，更是不要轻易手术。服药一般可以改善症状，但是要想依靠服药完全消除囊肿也不大现实。乳房的不适症状一般和负面的情绪、劳累的生活、紊乱的内分泌都有关系，知道了病因，您就尽量避免上述因素就会明显好转。当然，还是要经常超声随访，一般3-6个月查一次。如果发现囊肿内有实质性结构，或者伴有混乱的血流，可能就需要手术了。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选乳腺癌患者康复治疗指南

乳腺癌患者康复治疗指南 1、康复治疗的定义康复包括生理功能的恢复、心理状态的调整以及社会活动能力的恢复。乳腺癌的康复治疗就是在乳腺癌正规治疗同时或结束后，帮助患者恢复机体生理功能、调整心理状态，并且使患者能够回归社会，重建被疾病破坏了的生活。2、康复治疗的内容2.1患侧上肢功能的锻炼2.1.1 术后上肢功能锻炼功能锻炼对于恢复患者肩关节功能和消除水肿至关重要，但必须严格遵守循序渐进的顺序，不可随意提前，以免影响伤口的愈合。循序渐进方法：术后1-2天，练习握拳、伸指、屈腕等。术后3-4天，前臂伸屈运动。术后5-7天，患侧的手摸对侧肩、同侧耳（可用健肢托患肢）。术后8-10天，练习肩关节抬高、伸直、屈曲至90度。术后10天后，肩关节进行爬墙及器械锻炼。（1）功能锻炼的达标要求是：2周内患肢上臂能伸直、抬高绕过头顶摸到对侧的耳。达标后仍需继续进行功能锻炼。（2）术后7天内限制肩关节外展。（3）严重皮瓣坏死者，术后2周内避免大幅度运动。（4）皮下积液或术后1周引流液超过50毫升时应减少练习次数及肩关节活动幅度（限制外展）。（5）植皮及行背阔肌皮瓣乳房重建术后要推迟肩关节运动。2.1.2 预防或减轻上肢水肿一般认定患侧上肢周径比对侧上肢周径长小于3厘米为轻度水肿，3-5厘米为中度，大于5厘米为重度水肿。（1）预防感染：保持患侧皮肤清洁。不在患肢手臂进行有创性的操作，例如抽血、输液等；洗涤时戴宽松手套，避免长时间接触有刺激性的洗涤液；避免蚊虫叮咬；衣着、佩带首饰或手表时一定要宽松。（2）避免高温环境：避免烫伤；患侧手臂不要热敷，沐浴时水温不要过高；避免强光照射和高温环境。（3）避免负重：避免提、拉、推过重的物品；避免从事重体力劳动或较剧烈的体育活动。（4）其他：尽快恢复手臂功能；乘坐飞机时佩带弹力袖套。（5）淋巴水肿的自我护理方法：a、轻度或中度淋巴水肿：抬高手臂；沿淋巴走向自下而上向心性按摩；做手臂功能恢复训练；佩带弹力套袖。b、重度淋巴水肿：佩带弹力套袖；物理治疗。如手臂出现变红或异常硬等症状，亦或水肿严重时应考虑有感染发生，应抗感染及对症处理。2.2营养和运动乳腺癌疾病本身的进展或治疗期间的不良反应均有可能会导致患者营养不良，而饮食过剩造成超重，也是乳腺癌患者康复期所面临的问题之一。癌症患者同时也是第二原发癌症、心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症的高危人群，合理的营养、健康的生活方式在乳腺癌患者康复期显得尤为重要。2.2.1 饮食营养目前为止尚没有证据证明某一类食品的饮食与乳腺癌的复发或转移相关。（1）可选用医消化、高蛋白、高维生素、低脂肪的食物。（2）需要禁忌的食物有：a、胎盘及其制品；b、未知成分的保健品。2.2.2 运动康复期应选择一项适合自己并能终身坚持的有氧运动。可以向患者推荐的运动有快走、骑车、游泳、打太极拳以及有氧舞蹈等。均衡饮食几有氧运动可以增强人体免疫系统、有效减轻精神压力、改善睡眠、缓解有癌症及对其治疗而引起的疲劳症状，增加人体对疾病的抵抗能力。2.2.3 建立健康的生活方式（1）保持正常的体重；（2）坚持日常锻炼；（3）减少酒精的摄入，不要抽烟；（4）慎用保健品/2.3心理状态的调整2.3.1 不良情绪的心理干预乳腺癌患者的不良情绪主要集中在自尊、身体影响、焦虑和抑郁。医护人员和家属需要了解患者的心理变化特点及心理状态调整的过程，以提供必要的心理干预。医护人员和家属可以在认知、决策、应对技能等方面提升患者自我控制能力，指导和开导患者合理的运用暗示、宣泄等应对技巧，以增加对于困境的忍耐力。避免位于患者过多的同情与怜悯，向患者强调保持常态的重要性，帮助患者尽快摆脱患者角色，积极面对生活。（1）提供充分信息，帮助患者理性接受患病事实。医护人员和家属可以参与患者的认知矫正，帮助她们进行适当的反思，减少错误的想法，减轻患者的恐惧。（2）帮助患者寻找积极的生存目的，建立生活的信心。医护人员和家属必须及时且正确地评估患者当前的期望，包括患者与其亲属之间的依赖关系和程度。帮助患者意识到自身的价值，对家庭其他成员的重要性，以增加其与疾病抗争的信心。（3）激发患者的承担意识，协助其有效地控制自我。实施以患者为中心的医疗护理和家庭关爱模式，帮助患者充分发挥她们的决策权，激发她们的自我承担意识。2.4性康复指导（1）了解乳腺癌及其治疗对性生活可能产生影响的全部信息。需要告述她们的是导致女性产生性欲的性激素是雄激素。女性约一半的雄激素是由位于肾脏上方的肾上腺产生的，而卵巢产生另一半的雄激素。女性只需要很少良量的雄激素就能维持性欲所需要的正常水平。（2）无论将采用何种治疗手段，经爱抚获得愉悦的能力不会改变。（3）试着享受其他感觉性愉悦的方式，伴侣间应该互相帮助，通过触摸和爱抚来达到性高潮。（4）与伴侣进行关于性问题的交流。沉默是性健康最大的敌人，如果永远不敢开口咨询，那么将永远不会解脱。相关建议：（1）改善与性伴侣有关性生活方面的沟通；（2）尝试感性的按摩；（3）读一本性知识的好书，增加对性的知识和技巧；（4）增加性幻想；（5）与性伴侣分享自己的性幻想；（6）鼓励伴侣在性生活中更积极主动；（7）告述伴侣以自己喜欢的方法来进行。2.5生育指导虽然目前没有证据显示生育会影响乳腺癌患者的预后，但在选择是否生育，以及何时生育时必须充分考虑患者疾病复发和转移的风险以及治疗对后代的影响，与患者也要有充分的沟通。（1）乳腺原位癌患者在结束了手术和放疗之后即可考虑生育；（2）淋巴结阴性乳腺侵润性癌患者在手术2年后可以考虑生育；（3）淋巴结阳性乳腺侵润性患者在手术5年后可以考虑生育；（4）需要辅助内分泌治疗的患者，在受孕前3个月应停止内分泌治疗，直至生育后哺乳结束后，再继续内分泌治疗。2.6术后随访指导（1）早期乳腺癌患者在术后应定期随访，以了解患者的生存状况，以及患者对辅助治疗的依从性和不良反应等。（2）随访时间：术后（或结束辅助治疗后）第1-2年每三个月一次，第3-4年每4-6个月一次，第5年后开始每1年一次。（3）随访检查内容：触诊体检、肝脏超声、生化常规、肿瘤标志物和血常规检测、肺部X线检查。（4）其他特殊检查：胸壁和对侧乳腺以及相关区域淋巴结彩超，对侧乳腺钼靶检查（1年1次），服用内分泌药物患者检查妇科（半年到一年一次），骨密度检测。（5）骨扫描、CT、MRI或PET-CT等可用于有症状的患者，但不推荐无症状者常规使用。2.7提供综合社会支持，促进社会活动能力的恢复医护人员和家属可以根据患者的需要，积极调动环境因素与社会资源，给患者提供帮助、鼓励和支持，最大限度地恢复患者的社会功能。2000年，澳大利亚颁布了第一个关于对乳腺癌患者支持性关护的循挣指南，称为“心理社会的临床实践指南：为乳腺癌患者提供信心、咨询和支持”。指南中特别建议所有的女性都应该得到治疗小组的情感支持和社会支持，也应该得到同辈支持小组的信息和支持。从这一点可以看出，在乳腺癌患者的社会支持网络中，应涵盖专业支持，家庭支持和同辈支持。综合社会支持的内容：（1）专业支持；以提供医学信息和心理支持为主，可以开设康复课程专业讲座，设立康复热线、康复值班室、康复网站，出版康复相关的书籍等。（2）家庭支持：以鼓励家属参与患者的诊治和康复过程为主，可以开设家庭信息咨询窗口，为家属提供交流平台等。（3）病友支持：以康复病友志愿者的参与为主，可以采用病房探视或新病友座谈会的形式，建议在医护人员的专业指导和监督下进行。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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精选精选前列腺癌药物enzalutamide有望用于三阴乳腺癌及

乳腺癌的定义依据其驱动因子，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER2）是最常见的3种驱动因子，当前也有针对每种乳腺癌的药物。当乳腺癌由一种未知的因子驱动，则鲜有治疗方案。在这种情况下，乳腺癌无ER、PR、HER2，被认为不是由激素驱动，这类乳腺癌被称为三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer）。10年前，美国科罗拉多大学（University of Colorado）癌症中心的研究人员在乳腺癌驱动因子列表上添加了另一成员——雄激素受体（androgen receptor ，AR）。本周的研究，标志着靶向于这类乳腺癌生长的一项临床试验的重要里程碑。事实上，75%的乳腺癌和约20%的三阴性乳腺癌，AR呈阳性。阻断AR可能能够终止一些三阴性乳腺癌的生长。长期以来，对付这类极具侵略性的癌症，化疗、放疗、手术是唯一的治疗方法。科罗拉多大学癌症中心乳腺癌项目负责人Anthony Elias医师称：“这项工作是现在肿瘤学研究的一个简洁例子。我们注意到临床上的某一事物，然后在实验室进行研究。现在我们非常高兴向大家报告，实验室工作再次回到了临床，具有非常真实的潜力，使癌症患者益处。”该项工作开始于2001年，当时Elias在临床上观察到，ER阳性乳腺癌对雌激素阻断疗法反应不佳或只是暂时反应，并将这一现象告诉了同事 Jennifer Richer博士。在这些病例中，其他的一些因素驱动了癌症。到底是什么途径？Richer通过研究证实，是AR。长期以来，一致认为雄激素（包括睾酮）是前列腺癌的驱动因子。因此，靶向于机体产生雄激素及癌细胞利用雄激素能力的相关药物已经正在研发中。Richer博士首先利用细胞培养及动物模型研究了Medivation制药公司当时的实验性药物MDV-3100。通常情况下，激素作用方式是通过结合细胞质中的受体，随后激素及受体复合物进入细胞核内，调节相关基因的表达，这些基因告诉癌细胞生存及不受控制地繁衍。MDV-3100，现在被称为enzalutamide，最近获得了FDA批准用于前列腺癌的治疗。MDV-3100使AR无法进入细胞核，因此，细胞生长的信号无法传递。有趣的是，ER阳性乳腺癌对这种药物也具有易感性，Richer解释称，这种方式下，雌激素信号传递至细胞核，需要AR存在于细胞核内（这有悖于常理）。因此，enzalutamine在治疗乳腺癌中具有多种潜在应用：作为一线药物，用于具有或不具有其他激素驱动因素的AR阳性癌症的治疗；作为二线药物，用于突变导致ER或HER-2依赖性丧失而采取AR依赖性的肿瘤；结合靶向其他激素的药物，在第一时间阻止癌症朝AR依赖性方向突变，或者取代现有疗法，用于雌激素阳性乳腺癌的治疗，这类癌症视乎对这种抗雄激素疗法具有易感性。在观察到“无额外毒性（noadditional toxicities）”后，Elias预计正在开展的I期Enzalutamide三阴性乳腺癌临床试验推进至II期临床，从提供安全性数据至证明疗效数据。除CU癌症中心，该试验也将在纪念斯隆-凯特琳癌症中心及Karmanos癌症研究所开展。Richer及Elias将把他们工作中雄激素阳性乳腺癌额外研究数据，提交至12月的乳腺癌研讨会。随着新靶标的验证，Richer与Elias可能很快提供一种功能强大的新治疗药物，用于能逃避当前疗法的一类乳腺癌的治疗。

欧江华主任医师新疆维吾尔自治区肿瘤医院乳腺外科

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