女性再障患者由于血小板低,月经量往往过多且经期时间延长,大量或持续较长时间的出血,对再障贫血来说是雪上加霜,有时甚至需要输血支持治疗。因此需要做好长期的月经管理,减少月经量或者闭经。一、减少月经量的方法有以下三种:1.放置曼月乐宫内避孕器:即左炔诺孕酮宫内缓释系统,作用机制是通过孕激素在子宫里长期、缓慢释放达到使子宫内膜萎缩,内膜变薄,经量减少的作用。与口服药相比减少出血的效果更明显,作用可持续5年,安全、有效。2.雌孕激素避孕药:复方避孕药通过抑制卵巢排卵,减少子宫内膜增殖,从而减少月经量。常用妈富隆(炔雌醇含量30ug)。可以采用28天周期用药的方法,获得1个月的规律月经周期。必要时也可以延长使用,从而延长月经周期,可获得2-3月的月经周期。连续使用过程中如发生突破性出血,可停药,等待月经来潮。在月经来潮第5天再行下一程延长周期使用法。3.抗纤溶药物:月经过多患者存在子宫内膜纤溶活性增加,可使用氨甲环酸类药物,如妥塞敏,在月经期连续口服辅助止血。二、闭经的方法有以下几种:1.曼月乐:在使用曼月乐的过程中有大于20%妇女出现药物性闭经。此时患者体内的性激素水平与同龄人相同。一旦取出曼月乐后,月经即可恢复。2.GnRH(促性腺激素释放激素激动剂)类似物:如戈舍瑞林,每28天使用1次,可连续使用3-6个月,甚至数年,造成药物性闭经,停药后月经逐渐恢复。但部分患者第1次使用后,因为刺激垂体,可导致当月的月经量增多,或是再次阴道大量出血,此时需要加强输血、止血等支持治疗。80%患者在第2次使用时即可出现闭经的效果。主要的副作用是低雌激素所导致的更年期反应、骨质疏松。3.无生育要求者可以采用宫腔镜下子宫内膜去除术或子宫切除术:以上方法无效或存在禁忌且无生育要求者可采用。
再生障碍性贫血是由于物理、化学、生物及其他原因, 引起骨髓造血干细胞和微环境损伤, 导致骨髓功能衰竭的一组疾病。患者骨髓造血细胞明显减少,脂肪组织增多,导致外周血全血细胞减少,严重贫血,血小板减少容易出血,白细胞减少反复感染。一般认为,细胞毒性T淋巴细胞异常活化,通过免疫机制导致造血干细胞损伤是促使疾病的发生的主要机制。西方国家再障年发生率约为百万分之二,亚洲再障发生率高2-3倍,约百万分之四至七。发病年龄有两个高峰,15-25岁和60岁以上。诊断再障之前,需要仔细排除其他骨髓低增生性疾病导致的全血细胞减少,包括低增生性骨髓增生异常综合症,阵发性睡眠性血红蛋白尿症,以及晚起病的遗传性骨髓衰竭性疾病。根据血细胞减少的程度和骨髓增生情况,再障可以分为普通型、重型和极重型再障,不同严重程度治疗的选择不一样。在异基因造血干细胞移植和免疫抑制治疗(IST)治疗应用于再障前,由于缺乏有效治疗方法,往往只能选择雄激素和输血支持治疗,有效率很低,重型和极重型再障患者往往在诊断后1-2年死于严重感染或出血并发症。随着异基因造血干细胞移植和强化免疫抑制治疗(主要为抗胸腺细胞球蛋白ATG联合环孢素A治疗)的进步,明显提高了患者的生活质量,改善了患者的生存。重型及极重型再障患者,如果年轻(年龄小于40岁),一般情况好,没有明显合并症的患者,首选治疗为同胞全相合异基因造血干细胞移植。如果没有同胞供者,或者年龄超过40岁,首选的治疗为强化免疫抑制治疗,标准方案为抗胸腺细胞球蛋白ATG联合环孢素A治疗(ATG/CsA)。多个研究报道了ATG/CsA治疗总反应率可以达到60%-70%,5年总生存率60-90%。免疫抑制治疗无效的患者可以行HLA全相合无关供者异基因造血干细胞移植。如果没有移植条件,根据患者具体情况,可以尝试包含新药的免疫抑制治疗,或者行HLA半相合供者异基因造血干细胞移植,或者采用雄激素治疗,及输血支持治疗。
缺铁性贫血是女性最常见的贫血。育龄期女性缺铁的原因往往是月经过多或者月经频发。老年女性或者男性病人则往往是由于消化道疾病导致。所以,缺铁性贫血的患者往往会被医生问诊是否有胃部不适,是否有腹痛,是否有黑便?并且查大便潜血排除隐匿性消化道出血的可能性。 有些患者会不理解贫血要去查大便,或者嫌弃取大便的过程,或者觉得按要求解出大便太困难,而放弃大便潜血的检查。对于老年女性或者男性患者,我们肯定会苦口婆心的坚决要求患者完成这个检验。对于年轻女性,往往觉得是月经多导致的,肿瘤可能性小,就容易忽视。今天这个病人,又给我们大大的提醒! 患者是26岁的女性,根据血常规结果,小细胞低色素性贫血,红细胞体积分布宽度增加,血小板增高,符合缺铁性贫血。查铁蛋白明显减少为1ng/ml,确诊。 患者不偏食,否认消化道症状,否认黑便,月经量中等。但是病史提示,最初患者血红蛋白为53g/l,已经输过一次红细胞支持治疗。在年轻女性,因为月经量中等增多,出现重度贫血,贫血的严重程度与病因似乎不相符合。所以,尽管患者认为自己消化道没有什么问题,还是反复催促患者做了大便潜血检查。 大便潜血为阳性,提示存在消化道潜在失血。进一步CT检查发现升结肠病变。 电子结肠镜检查升结肠中段可见巨大环腔肿物,患者及时做了肿瘤切除手术,病理为结肠癌。 老年女性和男性缺铁性贫血患者应该高度警惕消化道病变,年轻女性也需注重问诊和筛查,避免漏诊。本文系陈苗医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
再生障碍性贫血(简称再障)的患者与妊娠的关系有两种。一种情况是怀孕后发生再生障碍性贫血,这可能是巧合,或者有特别的原因,再障的发生是否与妊娠状态相关还不明确。有的患者人工流产或分娩后可能自发好转,但并非所有患者都能自发缓解,往往需要针对再障进行治疗。另一种情况是很多再障患者是年轻女性,有怀孕生孩子的要求。但妊娠期间疾病往往加重,之前免疫抑制治疗有效的患者妊娠期间复发的风险很大。不同文献报道再障复发的风险为19-33%。怀孕前血细胞计数正常并不能保证不复发。再障患者在妊娠期间病情复发对妈妈和胎儿影响都很大,妈妈可能继发子痫,甚至有产妇分娩后死亡的报道。胎儿可能早产,或自发流产。分娩时需要输血支持。但如果能顺利分娩,婴儿产后发育均正常。对于复发患者,由于在妊娠期,主要采取输血支持治疗,维持血红蛋白>80g/l,血小板>20X109/l。由于支持治疗的进步,尤其是血制品的供应,预后与几十年前相比已经有了很大改善。但患者与家属应该和主治医生详细讨论继续妊娠对母体和胎儿潜在的严重风险。充分了解风险之后慎重决定继续妊娠还是人工终止妊娠。如果决定继续妊娠,需要血液专科医生和产科医生的共同密切随诊,整个孕期密切监测患者和血象非常重要。一开始每月一次,之后根据疾病的严重性需更频繁。分娩方式由产科情况决定。
卟啉病是由于血红素生物合成过程中酶活性异常所引起的一组代谢性疾病,是中国《第一批罕见病目录》中第92号罕见病。卟啉病根据疾病发生部位分为肝性和红细胞生成性卟啉病;根据临床表现分为急性和非急性(也称为皮肤性)卟啉病。急性卟啉病有4种,均发生在肝脏,也称急性肝性卟啉病,包括急性间歇性卟啉病(acuteintermittentporphyria,AIP)、混合性卟啉病(variegateporphyria,VP)、遗传性粪卟啉病(hereditarycoproporphyria,HCP)和氨基乙酰丙酸脱水酶卟啉病(aminolevulinicaciddehydrataseporphyria,ADP)。AIP(OMIM#176000)是最为常见和严重的一种急性肝性卟啉病,属于外显率很低的常染色体显性遗传性疾病。AIP是由于血红素生物合成途径中第3个酶——羟甲基胆素合成酶(hydroxymethylbilanesynthase,HMBS)活性部分缺陷所致。临床表现为由各种诱因触发的急性间歇性发作的神经内脏症状和影响生活质量的慢性症状。临床工作中,AIP漏诊误诊率极高。这可能与大多数患者无相关家族史、临床表现缺乏特异性、临床医生对其缺乏认识有关。此外,即使考虑到AIP,多数医生也不熟悉疾病治疗与管理流程,从而导致癫痫、呼吸衰竭甚至死亡等不良后果。因此,提高临床医生对AIP的认知和诊疗水平显得尤为必要。鉴于目前国内尚缺乏针对AIP的诊疗规范,中华医学会罕见病分会、中华医学会内分泌学分会内分泌罕见病学组及中国药师协会罕见病用药工作委员会组织专家,以循证医学为基础,编写、讨论并共同制订本专家共识,以供临床医生参考。1.成立专家组:本共识邀请内分泌科、消化内科、急诊科、神经内科、疼痛科、临床药学、遗传学、临床流行病学等领域的30名多学科专家成立了工作组,主要分为共识指导委员会、共识专家委员会、秘书组。2.使用人群及适用人群:本共识使用人群为广大临床实践工作者,如内分泌代谢科、急诊科、消化内科、重症医学科、神经内科等,适用人群为急性间歇性卟啉病患者。3.文献检索过程:针对相应的临床问题按照PICO原则:研究对象(participants,P)、干预措施(intervention,I)、对照措施(control,C)和结局指标(outcome,O),来制定相关检索策略。检索中国知网数据库、万方数据库、PubMed、WebofScience、CochraneLibrary等数据库的中英文文献;纳入涵盖急性间歇性卟啉病相关问题的文献,检索时间为建库至2024年3月3日。文献检索结果经过去重处理,初步筛选后,最终纳入符合本共识主题的文献116篇。4.证据质量评价及推荐意见的形成:基于GRADE方法,将证据质量细分为高、中、低和极低四级,评估依据包括偏倚风险、精确度、间接性、研究间的不一致性和发表偏倚。并将推荐级别分为强推荐和弱推荐2类。由于AIP的研究大多为个案,RCT少,证据质量等级低,为了确保形成的推荐意见的科学性和可靠性,在GRADE推荐强度分级基础上加用了德尔菲法进行综合评价和推荐。初步拟定出符合我国临床诊断与治疗实践的23条推荐意见,并据此设计专家调查问卷。选取27位有代表性的专家,严格按照德尔菲法进行问卷调研(专家电子问卷投票),专家同意程度≥70%,则达成共识。AIP成人女性多发,通常在15~50岁发病,青春期前、绝经期后的急性发作非常罕见。男性与女性携带致病性HMBS变异的概率相同,但女性更容易出现症状,这可能与女性性激素水平变化有关(如月经周期的黄体期孕激素的激增) 。AIP可发生于所有种族与地区,以北欧最常见。AIP的确切患病率目前尚不清楚,来自欧洲11个国家的研究显示,欧洲症状性AIP的估计患病率为5.4/1000000(1/185000)。由于创始人效应,症状性AIP的患病率在一些地区明显升高,比如瑞典高达23/1000000。AIP是由于编码HMBS的基因发生杂合性变异所致。致病性HMBS变异的人群携带率并不低,来自数据库DiseasesVariantStore(DIVAS)和ChinaMAP的分析结果显示,致病性HMBS变异的人群携带率在高加索人群约为1/1782,在中国人群约为1/1765,二者基本一致。致病性HMBS变异的人群携带率和症状性AIP的患病率之间存在着显著差异,这意味着该疾病外显率非常低,即绝大多数致病性HMBS变异携带者终身不出现症状。Lenglet等的研究显示,AIP外显率在普通人群中仅为0.5%~1.0%,在AIP家族中估计为22.9%,这提示除了致病性HMBS变异,环境及其他遗传因素如修饰基因等在AIP的发病中同样占有非常重要的地位。目前尚无中国人群AIP患病率与外显率的数据资料。来自河北省2011—2020年期间AIP患者的回顾性调查与分析显示:2011—2017年,河北省AIP的平均年发病率为0.041/1000000;2018—2020年,该数值升高至0.077/1000000,这可能与2018年后罕见病得到更多关注、临床医生对AIP的认识有所提高有关。HMBS位于染色体11q24.1-24.2。截至2023年3月,人类基因变异数据库(humangenemutationdatabase,HGMD)中记录的HMBS变异共548种(其中错义变异超过1/3),在中国人群中发现70余种,其中发生频率最高的4种变异是c.517C>T(p.R173W),c.673C>T(p.R225X),c.973C>T(p.R325X)及c.76C>T(p.R26C)。血红素是血红蛋白、肌红蛋白以及细胞色素等各种血红素蛋白的辅基,具有重要的细胞功能。约80%的血红素在骨髓合成,其余约20%则在肝脏合成。血红素生物合成一共有8步。δ-氨基乙酰丙酸合成酶1(δ-aminolevulinicacidsynthase1,ALAS1)是肝脏血红素合成过程中的关键酶,受血红素的反馈调节。HMBS是其中的第3个酶,致病性的HMBS杂合变异会导致HMBS活性的部分缺失。虽然大多数HMBS变异携带者无临床症状,但在某些诱发因素的作用下,如药物、性激素波动、热量和碳水化合物的限制、酒精、烟草及应激等,肝脏血红素的消耗增加,ALAS1的活性增强,导致HMBS上游的中间产物[如δ-氨基乙酰丙酸(δ-aminolevulinicacid,δ-ALA)]堆积入血,产生神经毒性,引发AIP的急性症状。因此,致病性的HMBS变异是AIP急性发作的必要但不充分条件,各种诱发因素通过上调ALAS1活性导致AIP急性发作。孕酮可直接上调ALAS1活性;热量和碳水化合物的限制通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1(peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1,PGC-1α)上调ALAS1活性;一些药物通过诱导肝脏细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)进而耗竭肝脏调节性血红素池];炎症和感染通过增加血红素分解,反馈性上调ALAS1的表达。此外,一些尚未明确的遗传修饰因素也可能影响AIP急性发作的严重程度。目前,公认的AIP发病机制主要包括ALA的积累和血红素的缺乏。ALA的积累导致的AIP病变,可从三方面解释:(1)ALA在结构上与神经递质谷氨酰胺和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)相似,可影响谷氨酸和GABA传递; (2)ALA具有直接神经毒性;(3)ALA可促使自由基和活性氧产生增多,导致广泛氧化损伤。而血红素缺乏会导致多种血红素蛋白异常,引起相应的临床症状。(一)急性发作AIP的临床表现多变,缺乏特异性,误诊率很高。症状性AIP患者的主要临床表现包括以严重腹痛为特征的可能危及生命的急性发作、发作间歇期的慢性症状以及慢性肾病、肝细胞癌等远期并发症]。大多数症状性AIP患者一生中只有几次急性发作。发作的重要特点是急性起病的严重弥漫性腹痛,伴有恶心呕吐、心动过速、血压升高等神经内脏症状、焦虑抑郁等精神状态改变、低钠血症、进行性肌无力等运动性周围神经病变、尿色变深变红。发作特别严重、未能及时治疗或诱因持续存在时,患者可能出现谵妄、癫痫、四肢瘫痪、呼吸衰竭、意识混乱、死亡。AIP急性发作一般以"腹痛-中枢神经病变-运动性周围神经病变"的顺序进展。在急性发作前,AIP患者常常出现短暂(1~3天)的前驱症状,包括疲劳、定向障碍、烦躁、失眠焦虑等症状。急性腹痛是最早出现也是最常见、最主要的急性神经内脏症状,通常于数小时至数天内逐渐加重并持续数天;程度极其严重,位置弥漫,可向胸背及四肢近端蔓延。腹痛(94.8%)通常伴有恶心呕吐、腹胀便秘、麻痹性肠梗阻等消化道症状,以及心动过速和血压升高、震颤、多汗、排尿困难、体温调节障碍等自主神经功能异常(48.1%)的表现。体格检查可见肠鸣音减弱或消失,无明显压痛、反跳痛、腹肌紧张等腹膜刺激征。腹部影像学检查除肠梗阻外,无其他异常]。由于临床表现酷似急腹症,AIP患者常在确诊前遭受不必要的手术,如阑尾切除、胆囊切除等。精神状态异常是AIP常见且经典的临床表现,可贯穿于整个急性发作的始终。轻者可见失眠、不安、躁动和焦虑,严重者出现行为异常、人格改变、抑郁、谵妄、幻觉、精神病样发作等。中枢神经系统症状可以首先表现为头痛和视力模糊,继而出现视力丧失和意识改变、昏迷等弥漫性脑病的症状。高达20%的急性发作可出现癫痫,严重低钠血症和后部可逆性脑病综合征(posteriorreversibleencephalopathysyndrome,PRES)是其主要原因。AIP的低钠血症通常程度轻微,只有约5%的低钠血症患者血钠浓度低于125mmol/L,更加严重者可低于110mmol/L,进而继发癫痫、意识混乱等。"不明原因的腹痛伴低钠血症"是AIP的重要信号,必须高度警惕。AIP的低钠血症主要由抗利尿激素分泌不当综合征(syndromeofinappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)引起,与胃肠道或肾脏钠丢失也有一定关系。静脉输注葡萄糖溶液和阿片类镇痛药可加重低钠血症,必须警惕。PRES是AIP急性发作时少见但严重的神经系统表现,"癫痫、头痛和视觉障碍"是其三大经典症状,常伴有严重高血压。快速进展的吉兰-巴雷样运动性周围神经病变通常发生于起病后3~4周,常见于诊断延误、治疗不当的持续发作者。肌无力首先发生于上肢近端,对称或不对称,之后可进展为四肢瘫痪以及危及生命的呼吸肌麻痹。目前没有特定的临床特征和生物标记物可以预测运动性周围神经病变的发生。运动功能障碍可以缓慢恢复,但时间可能需要1年或更久,也有少数患者可遗留足下垂和腕下垂。颅神经也可受累,以面神经、迷走神经最常见,其次是舌咽神经、舌下神经、三叉神经和动眼神经,可导致面部无力、吞咽困难、构音障碍和眼外肌无力。感觉神经病变不常见也不严重,可以表现为肢体痛、袜子手套样、泳装样或片状分布的麻木、感觉异常与倒错。当周围神经病变作为首诊症状而就诊时,腹痛症状可能已经不明显或消失,容易导致误诊、延误治疗。神经传导检查显示典型的轴索病变。针极肌电图最初显示为广泛纤颤的失神经电位,之后转变为神经再支配的运动单位时限增宽、波幅增高等表现。骨骼肌可表现为神经源性萎缩。皮肤活检可见皮内神经纤维密度降低。严重发作时,尿液中高浓度的卟胆原(porphobilinogen,PBG)及卟啉化合物会引起红色、紫色或棕色的尿液,暴露在强光下,尿液可能会在几个小时内变色。总之,伴有"神经精神症状、低钠血症、尿色变红"的急性剧烈腹痛须考虑AIP。"癫痫、严重低钠血症和运动性周围神经病变"的出现提示病情严重。推荐意见1:不明原因的反复发作的严重腹痛,尤其是15~50岁的女性,均应进行AIP筛查(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)推荐意见2:AIP患者如果出现癫痫、低钠血症、运动性周围神经病变等任一表现,提示病情危重(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)(二)AIP慢性症状和远期并发症Francesca等总结了1986—2021年关于卟啉病心理和生活质量方面的20篇论文发现,AIP不仅仅是"间歇性"疾病,还是由某些加重因素诱发的,对心理和生活质量产生长期负面影响的"慢性疾病"。多数AIP患者,无论发作频繁与否,都会在急性发作间歇期经历各种影响心理和生活质量的慢性症状,远期可出现肝细胞癌、慢性肾脏疾病、高血压等并发症 。1.慢性症状:主要表现为慢性疼痛、肢体刺痛麻木或感觉丧失等神经损伤症状,胃灼热、恶心或便秘等胃肠道症状,以及疲劳、失眠、焦虑和抑郁等精神情绪异常,严重降低AIP患者健康相关生活质量。而出现慢性疼痛的AIP患者,更易出现焦虑和抑郁,增加自杀风险,这些患者需要对情绪及心理健康状况进行定期评估。推荐意见3:在AIP急性发作间歇期,患者可能存在慢性疼痛、胃肠道症状,以及疲劳、失眠、精神情绪异常等表现(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)2.远期并发症:肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)是AIP远期并发症之一 。多项研究表明,年龄大于50岁且既往随机尿PBG升高的AIP患者HCC发病率升高。 Meta分析提示女性患者HCC风险高于男性。许多AIP肝癌患者并不经过纤维化-肝硬化-癌症的进展途径,且大多数患者甲胎蛋白(alpha-fetoproteins,AFP)未升高,具体原因不详。卟啉病相关性肾病(porphyria-associatedkidneydisease,PAKD)是一种独特的、具有特定临床和病理特征的远期进展性疾病,临床表现为肾功能进行性下降,病理表现为慢性小管间质性肾病、小动脉纤维内膜增生和局灶性皮质萎缩。来自法国卟啉病中心的415例AIP患者的10年随访研究显示:59%的症状性AIP患者发生了PAKD,PAKD进展缓慢,估算的肾小球滤过率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)每年下降约1mL·min -1·(1.73m 2) -1 。高血压也是AIP患者的远期并发症之一。AIP患者高血压发生率显著高于普通人群,同时也是PAKD的重要原因,积极的监测和治疗有利于改善患者预后。推荐意见4:AIP远期并发症包括高血压、慢性肾脏疾病、肝细胞癌等,在50岁以上的患者中肝细胞癌的风险明显增加(强推荐,中等质量证据,德尔菲率100%)(一)诊断性试验1.AIP的初筛:用常见病因无法解释的急性反复发作性腹痛,可通过尿曝光试验进行AIP的初筛,该试验简单便捷,将装有新鲜尿液的一次性尿杯放置在阳光下,患者尿中无色的PBG经日光照射可呈红色、紫色或棕色的尿液,但阳性率低,阴性不能排除诊断。2.随机尿PBG测定:急性发作时,急性肝卟啉病[AHP(AIP、HCP和VP)]患者尿液中PBG均显著升高。PBG定性检测阳性或定量测定PBG水平≥正常范围上限的4倍可诊断为AHP。为避免假阳性,建议将尿标本进行肌酐标准化(PBG/肌酐),如此得到的结果更准确。通常AIP急性发作时随机尿PBG/肌酐比值>10mg/g(5μmol/mmol) [ 44 ]。在AIP中,PBG通常在发作后多年仍保持升高。3.尿卟啉化合物测定:AIP患者的尿卟啉水平显著升高,但在肝病、重金属中毒的情况下,尿卟啉水平也会升高,因此不能仅凭尿卟啉水平的高低来诊断AIP。4.血浆荧光发射峰检测:卟啉是人体内唯一的内源性光致敏剂,具有特殊的吸收光谱。在pH值中性的环境中,当受到400~420nm的光线激发时,不同类型的卟啉化合物会产生各自独特的血浆荧光发射峰。AIP患者的特征性血浆荧光发射峰处于618~622nm的波长范围内,由于荧光发射峰存在时间短暂,阴性结果并不能排除诊断。5.粪便卟啉检测:AIP患者粪便卟啉检测正常。6.酶和基因检测:当AIP患者HMBS酶活性下降至正常水平的50%左右时,有助于AIP的诊断。对于临床症状高度疑似AIP的患者,可通过检测HMBS基因致病变异以明确诊断。推荐意见5:对于疑似AIP的患者,建议做随机尿PBG/肌酐比值或随机尿PBG测定(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%),无条件进行上述检测者可行尿曝光试验(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)推荐意见6:临床高度疑似AIP的患者,检测出HMBS基因致病变异可确诊(强推荐,极低质量证据,德尔菲率92%)(二)评估AIP病情检查1.血常规:AIP患者血常规检测可出现贫血。2.生化检查:AIP急性发作期,大部分患者可出现低钠血症,与病情的严重程度相关。无论是急性发作期或发作间期,AIP患者均可能出现肝肾功能异常及高脂血症 、高尿酸血症、高同型半胱氨酸等代谢异常。3.心电图:AIP急性发作时,心电图常出现窦性心动过速。4.腹部影像学检查:AIP急性发作时,腹部平片或CT可出现气液平、肠管扩张等麻痹性肠梗阻的影像学表现。5.头颅影像学检查:AIP急性发作严重时,可出现PRES,头颅MRI表现为双侧顶枕叶为主的血管源性水肿,呈T1低信号,DWI等或低信号,T2、FLAIR及ADC高信号。通常累及皮质下白质,较少累及皮质,水肿几乎均累及双侧,不完全对称。推荐意见7:AIP患者急性发作时,建议行血常规、生化、心电图、腹部影像学检查(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%),若患者出现中枢神经系统症状建议行头颅MRI检查(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)AIP诊断需要依靠临床表现、实验室检查及基因检测等确诊。15~50岁的女性,出现严重反复发作的、用常见病因无法解释的腹痛应进行AIP筛查。一旦怀疑,可以对有症状的患者进行诊断性实验室检查及基因检测来确诊(一)其他类型的急性肝性卟啉病所有急性肝性卟啉病,在急性发作期都可出现腹痛等急性神经内脏症状以及尿液PBG和(或)ALA、卟啉增加,但尿液、粪便中的卟啉前体和卟啉化合物的分布模式不同,可协助鉴别。(二)铅中毒铅中毒时δ-氨基乙酰丙酸脱水酶(δ-aminolevulinicaciddehydrase,ALAD)活性被抑制,出现类似急性卟啉病的神经内脏症状,血ALA水平升高,但随机尿PBG水平不高,患者一般有明确的铅接触史,血铅、尿铅水平明显升高,进行毒物检测可明确。(三)遗传性酪氨酸血症1型该病的代谢产物可抑制ALAD酶活性,导致ALA水平升高引起类似AIP急性发作的症状,但随机尿PBG水平不高。多发生于儿童,血尿代谢产物和基因检测可明确诊断。(四)其他疾病所致腹痛AIP须与急腹症、肝胆疾病等鉴别,最根本的鉴别点为其他引起腹痛的疾病均无随机尿PBG升高。值得注意的是,AIP患者也可能合并急腹症,应避免漏诊。(五)引起神经系统异常的其他疾病AIP须与脑炎等其他疾病所致癫痫发作以及吉兰-巴雷综合征所致四肢瘫痪、肌肉无力等鉴别,上述疾病均不会引起尿液ALA和PBG升高,且无卟啉相关基因致病性变异。(一)去除诱发因素AIP急性发作时,应积极寻找并去除诱发因素,防止病情加重。如仔细追溯患者既往用药情况,停止使用可能的卟啉原性药物;评估患者热量状况,确保热量充分;如发现感染,应立即采取积极的抗感染治疗等。推荐意见8:AIP急性发作时,应积极寻找并去除诱因,如停用卟啉原性药物、补足热量、控制感染等(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)(二)AIP急性发作期治疗1.特异性治疗:AIP急性发作的治疗目标是抑制肝脏ALAS1酶活性,减少ALA和PBG堆积,进而缓解症状。具体方法包括高铁血红素和碳水化合物负荷治疗。(1)高铁血红素治疗:静脉注射高铁血红素是AIP急性发作的首选方案,可以缩短症状持续时间和住院时间,预防脑病等严重并发症。特别是对于重度发作的AIP患者(如合并严重疼痛、持续呕吐、癫痫、低钠血症、精神症状或神经病变等)应尽早使用高铁血红素。高铁血红素的常规给药方案是3~4mg·kg -1·d -1,每次输注时间不少于30min,连续4d。为降低静脉炎风险,使用25%人白蛋白作为溶剂,通过中心静脉输注,并于输注结束后使用生理盐水对静脉进行彻底冲洗。若症状未缓解,可延长治疗时间。孕妇儿童也可安全使用。重复治疗可增加肝脏铁超载、肝脏纤维化的风险,需监测血清铁蛋白。(2)碳水化合物负荷治疗:对于轻度发作或重度但无法获得高铁血红素的AIP患者可选择碳水化合物负荷治疗。常规方案是葡萄糖300~500g/d,口服不耐受者可选择静脉输注。输注葡萄糖的过程中建议加入生理盐水,避免低钠血症的发生及恶化。按比例加入胰岛素,作用效果更好,注意定期监测血糖,及时调整胰岛素用量。充足的热量支持对AIP患者的治疗至关重要。如患者可耐受,尽早开始口服碳水化合物。推荐意见9:重度发作的AIP患者,推荐立即开始高铁血红素治疗(强推荐,高质量证据,德尔菲率100%);轻度发作或重度但无法获得高铁血红素的急性AIP患者,则给予碳水化合物负荷治疗(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)2.对症治疗:AIP急性发作时会出现疼痛、恶心、呕吐、癫痫、精神情绪异常等症状,需合理使用安全的药物对症治疗,直至症状缓解。检查药物的卟啉安全性应参考美国卟啉病基金会网站(https://www.porphyriafoundation.com)和欧洲卟啉病网站(https://www.porphyria-europe.com)提供的药物清单。(1)疼痛:AIP患者疼痛管理至关重要。轻症患者可选用对乙酰氨基酚等非甾体类抗炎药。剧烈疼痛患者可使用阿片类药物,其中吗啡和丁丙诺啡最安全,必要时请疼痛专科协助诊治。为避免患者出现药物依赖,应在停用止疼药后出院。推荐意见10:对于AIP患者急性发作期的疼痛治疗,应根据疼痛程度合理使用止痛药物,以避免药物依赖(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(2)恶心、呕吐与便秘:恶心、呕吐患者可使用吩噻嗪类药物氯丙嗪、异丙嗪和5-羟色胺3受体拮抗剂(昂丹司琼)等药物止吐治疗,注意监测电解质情况。口服乳果糖或反复灌肠可改善便秘症状。(3)肌肉无力、瘫痪:AIP患者出现肌肉无力、瘫痪等运动性周围神经病变时,需及时应用高铁血红素治疗。尽管高铁血红素不能逆转已形成的神经病变,但可以防止进一步的神经损伤。吞咽困难患者,可以用鼻胃管进行营养治疗。严重的运动性周围神经病变可累及呼吸肌,引起呼吸肌麻痹导致呼吸障碍,需要密切监测患者的呼吸频率、肺活量和动脉血气,一旦有证据表明患者需要呼吸支持治疗,应立即将其转入ICU,以便及时进行插管和正压通气等必要的治疗措施。运动性周围神经病变的恢复通常很慢,需尽快进行康复治疗。推荐意见11:AIP患者出现低钠血症、癫痫、瘫痪时,应组织内分泌科、神经内科、临床药学等多学科会诊(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)推荐意见12:AIP患者出现四肢无力、瘫痪时,有条件者应尽早应用高铁血红素治疗,密切监测病情变化,若出现呼吸功能减退可给予呼吸支持等对症治疗(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(4)癫痫发作:癫痫发作时可以使用苯二氮 类药物、加巴喷丁、左乙拉西坦或硫酸镁治疗,丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠或巴比妥类药物可诱发AIP急性发作,应避免应用。癫痫持续状态可使用丙泊酚镇静,病情严重时须在ICU接受治疗。极少患者需要长期抗癫痫治疗。推荐意见13:AIP患者癫痫发作时应给予加巴喷丁、左乙拉西坦等,癫痫持续状态可应用丙泊酚,严重时须在ICU接受治疗。(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)AIP患者禁用丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥等(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(5)低钠血症:AIP低钠血症的常见病因是SIADH,SIADH的治疗主要包括限制液体入量、增加溶质摄入(NaCl)和应用抗利尿激素受体拮抗剂,其中限制入液量是首选治疗,但是大部分AIP患者很难实现入液量的限制。低钠血症有3个分度:轻度低钠血症(血钠130~135mmol/L)、中度低钠血症(血钠125~129mmol/L)和重度低钠血症(血钠<125mmol/L)。AIP伴低钠大多采用补充钠盐及托伐普坦治疗。补钠治疗可采用口服氯化钠或输注3%氯化钠溶液。托伐普坦建议7.5mg/d起始,缓慢纠正,急性发作缓解后可暂停使用。治疗过程中须每2~4h监测血钠,及时调整方案,防止低钠血症过快纠正诱发渗透性脱髓鞘综合征;定期监测肝功能,警惕肝损伤的发生]。推荐意见14:AIP患者出现严重低钠血症时,建议应用高钠溶液或托伐普坦治疗并密切监测血钠(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(6)高血压、心动过速:高血压和心动过速可能会诱发PRES或心力衰竭,需积极控制。高血压可应用β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂或钙通道阻滞剂等治疗。β受体阻滞剂通常用于治疗AIP急性发作时心动过速和预防心律失常,但须除外低血容量。密切监测血压、心率及心电图变化。推荐意见15:AIP患者如出现高血压、心动过速,建议使用β受体阻滞剂治疗,并密切监测血压及心率,预防后部可逆性脑病综合征(PRES)和心力衰竭的发生(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(7)精神症状:AIP患者出现失眠、焦虑可用小剂量的苯二氮 类药物治疗。抑郁症可应用的唯一的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI)是氟西汀,而5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitor,SNRI)中最优选的为度洛西汀,避免应用三环类抗抑郁药。出现躁动等精神病样症状可使用奥氮平、氯氮平或氟哌啶醇治疗。必要时积极寻求精神心理科协同治疗。(三)慢性症状及长期并发症1.卟啉病相关肾病:高血压不仅是AIP的慢性并发症,也是PAKD的重要原因,应及时给予降压治疗并密切监测。ALA和PBG在肾脏的积累是造成AIP的肾损伤关键因素,避免急性发作可以减少ALA和PBG的产生和排泄,进而显著延缓PAKD向终末期肾病的进展。PAKD患者应避免使用肾毒性药物],并建议每年监测血清肌酐和eGFR。若患者病情进展为终末期肾脏病,可选择血液净化、肾移植或肝肾联合移植等治疗方法。推荐意见16:AIP患者应每年常规检测血清肌酐及eGFR,以筛查和监测卟啉病相关性肾病(PAKD)(强推荐,中等质量证据,德尔菲率100%)2.慢性神经性疼痛:慢性神经性疼痛可在AIP急性发作间歇期持续存在。一线治疗药物包括抗抑郁药度洛西汀、氟西汀和阿米替林,以及抗癫痫药普瑞巴林和加巴喷丁,二线和三线选择分别包括曲马多和强阿片类药物,如羟考酮和氢可酮,但须评估成瘾风险后开具处方。对乙酰氨基酚等非甾体抗炎药可帮助治疗轻度肌肉骨骼疼痛,但由于缺乏证据,一般不推荐用于神经性疼痛。若上述治疗效果欠佳,可寻求疼痛专科协助诊治。推荐意见17:对于AIP相关的慢性神经病理性疼痛,一线治疗药物推荐度洛西汀、氟西汀、阿米替林、普瑞巴林、加巴喷丁;二线治疗药物推荐曲马多;三线治疗推荐强阿片类药物(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)3.肝细胞癌:肝细胞癌是AIP患者的远期并发症。AIP患者比一般人群更易发生肝细胞癌。对于年龄超过50岁的症状性AIP患者或随机尿PBG水平持续升高的致病基因携带者,应每6个月进行一次肝脏影像学检查],以便早期发现肝细胞癌。肝细胞癌的早期诊断和治疗对预后至关重要。肝切除术是肝细胞癌最常见的治疗方法,但存在复发的风险,须持续密切监测。肝移植是肝细胞癌根治性治疗方法。推荐意见18:对于症状性AIP患者或随机尿PBG水平持续升高的致病基因携带者,年龄超过50岁以后应每6个月通过肝脏超声筛查肝细胞癌(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)4.精神情绪异常:AIP患者在急性发作间歇期可出现焦虑、抑郁、失眠等精神情绪异常,严重者可出现行为异常、人格改变及精神病样症状,导致生活质量严重下降。应尽早进行全面的心理评估,定期监测,积极求助精神心理科干预。推荐意见19:AIP患者急性发作间歇期存在失眠、焦虑、抑郁等时,应积极给予关爱、评估和干预(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(四)特殊情况管理1.妊娠:AIP女性患者妊娠期及产后急性发作同女性激素水平的变化密切相关,大多数女性患者能正常妊娠,耐受孕期反应并顺利生产。但研究表明,持续随机尿PBG排泄量高(超过6.4mmol/mol肌酐)的AIP女性患妊娠高血压疾病、妊娠糖尿病和小于胎龄儿的风险增加。并且频繁急性发作的AIP女性患者流产率也会增加。AIP患者应由多学科联合诊疗小组(multi-disciplinarytreatment,MDT)根据疾病严重程度制定个体化方案。在孕早期,AIP患者常出现恶心、呕吐等消化道症状导致热量摄入不足,进而诱发AIP急性发作。卟啉前体的排泄量在妊娠期间显著增加,妊娠晚期达到峰值,并于产后下降。建议所有患者采取预防措施来避免急性发作(补足营养、避免诱因、注意休息等),随机尿PBG排泄量高者还需加强血压、血糖及胎儿生长情况监测的频率。妊娠期间的轻度急性发作可应用碳水化合物负荷治疗,重度可予以高铁血红素治疗。在分娩前及分娩时均需补足热量,避免急性发作。分娩时需应用安全的镇痛麻醉药。除危及生命的情况外,应避免使用不安全的药物。产后激素水平变化可能诱发AIP急性发作,需密切关注病情变化。推荐意见20:AIP患者妊娠期间应避免诱因以免急性发作(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%),发作时可以使用高铁血红素治疗(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%),随机尿PBG增高者应加强血压、血糖及胎儿情况的监测(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)2.手术:需要限制饮食的手术,如胃切除术和肠道手术,可能会引发AIP急性发作。手术前建议由包括麻醉、临床药学、营养等各专业组成的专家会诊,评估患者病情。医生应在术前审查当前用药和计划使用的药物,如麻醉剂、抗生素等。对于空腹手术的AIP患者,应常规输注葡萄糖注射液。经常复发的患者可考虑在手术前、后进行预防性高铁血红素输注,预防AIP发作。推荐意见21:AIP患者接受无痛操作或手术治疗前应组织麻醉学、临床药学、临床营养学等多学科会诊,以评估患者病情、确保用药安全、保证热量摄入,避免急性发作(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)(五)预防发作1.规避诱发因素(1)药物:AIP患者用药前应在卟啉病药物安全网站进行查询,以确保用药的安全性。除了在使用促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophinreleasinghormoneanalogue,GnRHa)时反向添加低剂量雌激素或孕激素外,AIP育龄妇女应避免使用口服避孕药、纯孕激素药片和激素型宫内节育器等。(2)热量限制:建议患者饮食中碳水化合物含量应略高(总热量的60%~70%)。目前没有证据表明饮食中额外增加碳水化合物有助于进一步预防AIP急性发作,可能只会导致不必要的体重增加。(3)生活方式:吸烟及饮酒均可诱发AIP急性发作,AIP患者须改变生活方式(戒烟、戒酒),避免急性发作。(4)感染:建议AIP患者定期接种流感、肺炎等疫苗,预防感染,避免AIP急性发作。(5)精神情绪:建议尽量缓解患者的心理压力,保持心情舒畅,避免诱发AIP急性发作。2.促性腺激素释放激素类似物预防治疗多项研究表明,月经相关性频繁AIP急性发作(≥4次/年)可应用GnRHa预防治疗。长效GnRHa治疗应在月经周期的第1~3天开始。可先持续治疗3个月,如无效则停止应用;若有效,须加用雌二醇皮肤贴剂来预防骨质流失。因为连续使用6个月GnRHa,不补充雌激素会导致不可逆转的骨量丢失。根据患者情况,权衡利弊后应用。为降低持续使用雌激素引起的子宫内膜病变风险,可予以低剂量孕激素,但需警惕性激素(尤其孕激素)可能会引起的AIP急性发作。推荐意见22:针对月经相关性频繁发作(≥4次/年)的AIP女性患者,推荐应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)预防发作,但需关注不良反应(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)3.预防性高铁血红素治疗对于频繁发作(≥4次/年)或非周期性发作的AIP患者给予预防性高铁血红素治疗],减轻急性发作的严重程度和频率。但预防性高铁血红素治疗是超说明书用药。目前文献报道,预防性高铁血红素治疗的频率间隔1~8周不等,应对AIP患者实行个体化管理。长期高铁血红素治疗可出现肝铁超载、静脉炎、血小板减少等不良反应。此外,针对频繁发作、月经相关的AIP患者,每月黄体期前输注一次(或连续输注两次)高铁血红素,也可预防AIP周期性发作。4.GivosiranGivosiran是一种靶向肝脏ALAS1的特异性小干扰RNA,可抑制肝细胞中ALAS1酶的产生,从而降低血浆ALA和PBG水平。Givosiran已被美国食品和药品监督管理局及欧洲药品管理局批准用于治疗成人和≥12岁青少年AHP的治疗。针对频繁发作(≥4次/年)的AIP患者,应考虑应用Givosiran预防急性发作,推荐用法为2.5mg/kg皮下注射,1次/月。由于安全数据有限,不推荐妊娠和计划妊娠妇女应用。避免与经过CYP1A2(如咖啡因)和CYP2D6(如阿片类物质)代谢的药物同时使用。Givosiran的不良反应主要包括:注射部位反应、恶心、疲劳、肝肾损伤、同型半胱氨酸升高等]。5.肝移植难治性、顽固性、致残性的AIP患者可选择肝移植治疗,纠正AIP患者肝脏中的HMBS基因缺陷,恢复了正常的PBG和ALA水平。移植前应由具有AIP诊疗经验的肝移植中心团队进行评估。肝移植治疗常见的并发症包括出血、胆漏、肾功能不全和免疫抑制等 ]。急性AIP发作的大部分诱因与可控的环境因素有关,因此应对确诊AIP患者的一级家庭成员进行基因筛查和咨询致病基因携带者应避免急性AIP发作的诱因,预防AIP急性发作。应每年对其进行临床评估,并进行生化检测以监测疾病活动度。接诊医生应告知基因携带者或显性AIP患者专业团队的信息,以便咨询及治疗。推荐意见23:建议对AIP先证者的一级亲属进行家系验证(强推荐,极低质量证据,德尔菲率100%)。致病基因携带者须定期进行临床评估和生化检测,注意规避诱因,以预防急性发作(强推荐,低质量证据,德尔菲率100%)AIP急性发作期、急性发作间歇期的慢性症状、远期并发症以及妊娠、手术等特殊时期的诊治和管理涉及众多学科(如疼痛科、精神心理科、神经内科、肾内科、临床药学科、麻醉科、产科、生殖科、遗传等),须成立AIP多学科联合诊疗小组(MDT),为患者制订个性化诊疗方案。指导委员会成员(姓名首字拼音排序):范建高(上海交通大学医学院附属新华医院消化内科),刘铭(天津医科大学总医院内分泌代谢科),宋红梅(中国医学科学院、北京协和医院儿科),张抒扬(中国医学科学院、北京协和医院心内科)秘书组(姓名首字拼音排序):李佩(河北医科大学第二医院),李杰(河北医科大学第二医院),孙磊磊(河北医科大学第二医院),汤海焦(河北医科大学第二医院),苑阳阳(保定市第一中心医院),赵岚岚(河北医科大学第二医院)共识专家委员会成员(姓名首字拼音排序):陈苗(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院),陈刚(福建省立医院),戴毅(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院),董咚(中国香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院),范建高(上海交通大学医学院附属新华医院),谷伟军(中国人民解放军总医院),高恒波(河北医科大学第二医院),何庆(天津医科大学总医院),姜慧卿(河北医科大学第二医院),李玉红(天津医科大学第二医院),吕朝晖(中国人民解放军总医院),刘铭(天津医科大学总医院),秦映芬(广西医科大学第一附属医院),乔虹(哈尔滨医科大学附属第二医院),任毅(山西医科大学第一医院),任玉娥(河北医科大学第二医院),孙子林(东南大学附属中大医院),商慧芳(四川大学华西医院),王薇(中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院),王桂侠(吉林大学白求恩第一医院),王坤玲(天津医科大学总医院),王养维(陕西省人民医院),王柠(福建医科大学附属第一医院),阎雪(河北医科大学第二医院),闫朝丽(内蒙古医科大学附属医院),袁妮(大连医科大学公共卫生学院),张志清(河北医科大学第二医院),张松筠(河北医科大学第二医院)展开阅读
脾脏是人体重要的免疫器官,脾切除后最危险的并发症就是严重感染,最常见的是肺炎、脑膜炎,重症败血症可能危及生命。在脾切除后的第1年风险最高。为了降低严重感染的风险,可以采用以下的措施:(1)疫苗接种:包括肺炎球菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、乙型流感嗜血杆菌疫苗和灭活流感疫苗。最好在计划脾切除术前>2周接种疫苗。(2)家庭备用抗生素,如果出现任何感染的表现(尤其是发热),尽快口服抗生素,并立即到医院急诊就诊,进一步评估静脉注射抗生素。口服抗生素可以选择阿莫西林克拉维酸;如果青霉素过敏,可以服用头孢地尼,或左氧氟沙星,或莫西沙星。静脉输液首选头孢曲松,必要时加用万古霉素,头孢过敏的患者可使用氟喹诺酮类或碳青霉烯类药物。(3)免疫功能低下的患者或者既往出现过脓毒症的患者,建议长期抗生素预防。可以采用青霉素V钾,或阿莫西林,或头孢氨苄、阿奇霉素。(4)鼻窦手术或气道手术术前预防:操作前30-60分钟给予阿莫西林。
1.我贫血很多年了,没什么感觉,可以不管吗?2.我有缺铁性贫血,补铁就上来,停药就又贫血了,有没有根治的办法?3.贫血生活中应该注意些什么?4.我贫血挺严重,但不想输血,可以不输血吗?5.怀孕发现地中海贫血,会遗传给胎儿吗?6.我从小发黄,确诊了遗传性球形红细胞增多症,只能切脾治疗吗?7.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)不想吃激素了,有好药可以治愈这个病吗?8.医生让我做骨髓穿刺检查,这种骨穿检查对我身体影响大吗?9.我得了再生障碍性贫血,医生说需要吃药治疗好几年,吃这些药有哪些注意10.骨髓增生异常综合征(MDS)需要化疗吗?医生说只有移植能治愈,我能去做移植吗?每年的8月18日是中国贫血日。相信您对贫血一定不陌生,但您或许又有这些疑问,贫血很多年了,没什么感觉,可以不管吗?如果贫血,生活中应该注意些什么?贫血挺严重,但不想输血,可以吗……别着急,今天,北京协和医院血液内科专家就为您解答关于贫血的十个常见问题——问我贫血很多年了,没什么感觉,可以不管吗?答贫血会引起身体缺氧,时间较长后身体会逐渐适应和耐受,尤其是年轻人,可能觉得没有明显的不舒服,但其实仍会导致记忆力减退、注意力不集中,稍有活动就心慌、气短。长期贫血还会带来一些慢性损害,如心脏为了代偿贫血导致的缺氧,需要增加泵血、心跳增快,引起心肌增厚和心脏扩大。因此,贫血患者应查明原因,能纠正的贫血需要尽早纠正。问我有缺铁性贫血,补铁就好了,停药就又贫血了,有没有根治办法?答铁是重要的造血原料,缺铁性贫血通过补铁很快能恢复。但是缺铁的原因往往是女性月经失血多,饮食中摄入和吸收的铁相对不足。因此,停止补铁后,月经继续失血,贫血就会复发。如果有子宫肌瘤、子宫腺肌症,妇科治疗后减少月经量,或者通过药物或放置曼月乐环等方法减少月经量,则贫血不容易再发。如果月经量无法减少,则需要维持补铁,如隔日或隔两日口服一粒铁剂,至绝经期。问贫血者生活中应该注意些什么?答缺铁性贫血可以通过饮食改善,如红肉(如猪牛羊的瘦肉)、动物肝、动物血等铁含量丰富且容易吸收。但一些红色的食物,如红枣、红豆、花生衣,以及铁锅炒菜对于补铁几乎没有作用,此外,还需注意餐后喝浓茶、咖啡会影响铁的吸收。蚕豆病(G-6PD缺乏症)患者食用蚕豆、氧化药物如解热镇痛药、磺胺等容易诱发贫血。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者通过碱化尿液能减轻溶血对肾脏的损害,因此建议避免摄入酸性饮料和食物。自身免疫性溶血性贫血、再障、骨髓增生异常综合征(MDS)等贫血患者则没有特殊的饮食禁忌。各类贫血都会增加心脏负担,患者需要避免过量运动。问我贫血挺严重,但不想输血,可以吗?答重度或极重度贫血可能导致心肌缺血、脑缺血、血压下降等严重后果,紧急情况下,输血是最快提高血红蛋白的方法,尤其是对于老年、有心肺脑基础病的患者。如果患者贫血不太严重,或者已经较长时间贫血,身体已经耐受了,没有明显症状,则可以避免紧急输血,查找贫血的原因,针对病因进行治疗来纠正贫血。一些能通过药物快速纠正贫血的患者,也可以避免输血,比如缺铁性贫血患者输注静脉铁剂,免疫性溶贫患者使用激素治疗。问怀孕期间发现地中海贫血,会遗传给胎儿吗?答地中海贫血是遗传性贫血,孕妇有50%的几率遗传给胎儿,但妊娠产检才发现的地中海贫血往往都是轻型或静止型,如果配偶不携带地中海贫血基因突变,胎儿有一半可能和妈妈一样为轻型或静止型地贫,对生活没有影响,一半可能和爸爸一样没有地中海贫血,这种情况一般不需要做产前诊断。但是,如夫妻双方携带有同型的地中海贫血基因突变,则胎儿有可能为中重型地中海贫血,需要进行产前诊断。问我从小发黄,确诊了遗传性球形红细胞增多症,只能切脾治疗吗?答遗传性球形红细胞增多症是基因突变导致红细胞膜异常的疾病,会导致脾脏破坏,产生黄疸、贫血、脾大、胆囊结石等表现。目前没有药物可以改变上述异常,脾切除可以减少红细胞的破坏,缓解症状。切脾对于重度贫血的遗传性球形红细胞增多症是有效的治疗手段,但切脾后发生感染和血栓的风险增加,儿童患者建议尽量推迟到6岁以后,中度贫血的患者可根据症状对生活质量的影响程度决定是否切脾,轻度贫血的患者如仅仅因为黄疸影响外貌而切脾则需要慎重权衡。因胆结石切除胆囊的患者同时切脾可以降低再形成胆管结石的风险,但也增加了感染和血栓风险。问我是自身免疫性溶血性贫血(AIHA)患者,不想吃激素了,有药可以治愈吗?答激素治疗自身免疫性溶血性贫血有效率高、价格便宜,但长期使用副作用大,如果形成激素依赖或者反复复发,还有多种药物可以用来治疗自免贫,如利妥昔单抗、环孢素、西罗莫司、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。但免疫性溶血对多数患者而言是一个慢性病,可以通过规律服用药物良好控制,治疗目标是让患者血红蛋白稳定,正常生活,而不是治愈。问医生让我做骨髓穿刺检查,对身体影响大吗?答骨髓是身体造血的场所,贫血或者其他血液异常可能是骨髓异常导致的,必须检查骨髓才能判断,抽血或者拍片子都不能代替骨髓本身的检查。骨髓穿刺检查是血液科一项常规的检查。由于两侧臀部上方部位骨面较大,适合穿刺,但由于检查时会疼痛,所以会先打麻药,检查通常约5~10分钟就能完成,针眼局部按压10分钟不出血了就可以正常行走,针眼3天不见水就愈合了,对身体没有明显影响。问得了再生障碍性贫血,医生说需要吃药治疗好几年,吃这些药有哪些注意事项呢?答再生障碍性贫血容易复发,一般维持用药需要2~3年。环孢素、他克莫司都要求空腹服药,与饮食间隔2小时,12小时一次定时服用,在治疗前期,需要监测药物谷浓度达标,达到预期的治疗效果。服用环孢素如果出现明显的牙龈增生、毛发增生、肾功能异常,则需要将药物减量,或者改用他克莫司。海曲泊帕或者艾曲泊帕也需空腹服用,与饮食间隔2小时,与乳制品(如牛奶、酸奶等)或者含多价阳离子(例如铝、钙、镁、铁、硒和锌)的矿物质补充剂最好间隔4小时以上,可以在夜间睡前服用。司坦唑醇、达那唑、十一酸睾酮这一类药物为雄激素,容易导致肝功能损害,长期服用增加肝良性肿瘤发生率,女性患者服用后可能出现月经量少、闭经,皮肤痤疮,需要注意监测这些副作用,根据治疗反应和耐受性减停药物,避免长期服用。问骨髓增生异常综合征(MDS)需要化疗吗?可以去做移植吗?答MDS根据发展为急性白血病的风险高低,分为相对低危和相对高危两种类型。相对低危MDS主要表现为贫血或血细胞减少,可以采用促红素、罗特西普、环孢素、雄激素、来那度胺等药物治疗来纠正贫血,如果治疗效果不好,也可以采用去甲基化药物化疗治疗。如果患者年轻、输血依赖,可以把异基因造血干细胞移植治疗做为药物无效的挽救治疗。相对高危MDS,因为进展为白血病风险高,生存期短,需评估年龄、身体条件,首先考虑造血干细胞移植治疗,移植是唯一能治愈的方法,但移植也有较大的风险,患者往往因为年龄大失去了移植机会。如果无条件移植,则可以采用去甲基化为主的化疗治疗。作者:陈苗北京协和医院血液科副主任医师,擅长各种贫血及血细胞减少性疾病的诊治,尤其是再生障碍性贫血、溶血性贫血、骨髓增生异常综合症,以及卟啉病、血色病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等罕见病的诊治。8月18日中国贫血日关于这些贫血常见问题的回答:https://mp.weixin.qq.com/s/a_VpOEK9en6UVT3uXke3DQ
体检中发现铁蛋白高的患者,在血液科分析排查病因,如肝病、肿瘤、血色病等,发现导致铁蛋白高的最常见原因是肝病,尤其是非酒精性脂肪肝炎。脂肪在肝脏中堆积过多,损害肝脏,会引起“脂肪性肝病”,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化。根据病因,可以分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。脂肪肝是肝功能异常及慢性肝病最常见的病因,青中年多见,但发病年龄越来越年轻化,青少年也可能发生脂肪肝。脂肪肝好发于肥胖人群、患有代谢综合征的人群(如糖尿病患者)、脂肪代谢异常人群(如高脂血症)。虽然非酒精性脂肪性肝病的发生与超重或者肥胖显著相关,但也有不胖的“瘦型”非酒精性脂肪性肝病。铁蛋白增高提示存在脂肪性肝炎,慢性脂肪性肝炎虽不严重,但肝细胞可因持续的炎症损伤发展为纤维化,因此建议早期诊断并及时治疗。改善生活方式、减重是非酒精性脂肪性肝病预防与控制的有效方法。以健康饮食和规律的体力活动为主,饮食减少糖的摄入,完全戒酒,增加体力活动及减少久坐。如果以上方式无效,可以通过药物治疗(如吡格列酮、维生素E)和/或减重手术治疗肥胖。
再生障碍性贫血(AA)是一种骨髓衰竭性疾病,由于免疫介导的造血干细胞损害导致骨髓功能减退,表现为全血细胞减少。AA患者因疾病引起中性粒细胞减少,还接受免疫抑制治疗,发生感染风险高。AA患者急性COVID-19感染的临床结局各不相同。文献1报道23名未接种疫苗的AA患者急性感染,从完全康复到在重症监护病房住院,包括一例死亡。文献2报道19名AA急性感染,没有患者需要中断免疫抑制治疗或复发,但感染后有患者出现带状疱疹、回肠炎伴肠穿孔。疫苗接种一直是预防严重疾病的有效策略,但因为担心对病毒抗原的保护性抗体反应无效,以及潜在的整体免疫系统激活可能会导致AA复发,AA患者通常没有接种疫苗。文献3评估了50例重型AA患者接受COVID-19疫苗接种对血液学指标和疾病状态的影响,对疫苗接种的体液和细胞免疫反应。这些患者均接受过标准IST治疗,包括马抗胸腺细胞球蛋白(h-ATG),环孢素和艾曲波帕(EPAG)。接种疫苗时,28例(56%)患者完全缓解(CR),19例(38%)部分缓解(PR),3例(6.0%)无效(NR)。15例(30%)仍在服用环孢素治疗。39例(78%)的患者距离IST治疗已经2年以上。47例(94%)患者接种疫苗前后血象没有显著变化。有三名患者(6%)AA复发。3例复发的患者分别在IST治疗后7个月、3年和4年复发,这3例患者均为IST疗效均为较差的PR(PLT < 50 × 109/l)。较差的PR患者复发率为60%(3/5),PR患者为16%(3/19)。复发#1和复发#2接受辉瑞疫苗第一剂接种,由于血细胞计数下降没有接受第二剂。复发#3完成Moderna疫苗全程注射后四周复发。复发#1为36岁男性,复发后重新服用CSA和EPAG,接受了单倍体HSCT。复发#2为59岁女性,重新采用CSA和吗替麦考酚酯治疗。复发#3是78岁女性,采用CSA治疗。这两例患者都获得了良好的PR。在体外血管紧张素II转换酶(ACE2)结合和中和测定中,90%(28/31)的病例可检测到体液应答,在服用环孢素(10/11,90.1%)的患者中也是如此。比较27名SAA患者和10名对照受试者的尖峰特异性T细胞反应,显示CD4Th1主导的疫苗接种反应相似。接种疫苗时服用或未服用环孢素治疗的患者在CD4或CD8T细胞应答方面没有差异。试验表明,先前接受IST治疗的SAA的接种疫苗能获得适当的体液和细胞反应,即使服用CSA的患者,也能观察到持久的反应。但需注意该试验纳入的患者多数是ATG治疗2年以上的患者。随着变异株的不断出现,额外的疫苗剂量可能对SAA有益。疫苗接种后复发很少见,血细胞计数不稳定或被归类为PR的SAA患者需要在接种疫苗之前进行更深入的风险/获益评估,并在接种疫苗后进行密切随访。 参考文献1. AvenosoD,etal. SARS‐CoV‐2infectioninaplasticanemia. Haematologica.2022;107(2):541–3.2. PatonC,etal. COVID‐19infectioninpatientswithsevereaplasticanaemia. BrJHaematol.2021;193(5):902–5.3. RajputRV,etal.ClinicaloutcomesandimmuneresponsestoSARS-CoV-2vaccinationinsevereaplasticanaemia.BrJHaematol.2022Dec;199(5):679-687.
门诊来了一位8岁的小姑娘,因为再生障碍性贫血做了移植,血象恢复正常了,但是出现了甲亢。因为顾虑再障,医生对甲亢治疗拿不定主意,推荐来我院就诊。我院内分泌科和血液科共同接诊了这例患者。同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗各种类型的骨髓衰竭性疾病、遗传性血液病、血液系统恶性肿瘤、原发性免疫缺陷等疾病的有效方法。甲状腺功能异常是allo-HSCT后常见的并发症之一,主要表现为甲状腺功能减退,在接受全身照射(TBI)预处理方案的患者中尤其普遍。但很少表现为甲亢,可能见于Graves病、自身免疫性甲状腺炎和甲状腺毒症,仅有个案或者小宗病例报道。文献1报道一例8岁女童因重型再生障碍性贫血(SAA)行同胞供者allo-HSCT治疗,11岁时诊断为Graves病甲亢,予甲巯咪唑(0.6mg/kg/d)治疗,出现血小板减少症,在治疗的第14个月进行甲状腺切除术。文献2报道一例28岁男性患者因骨髓增生异常综合征(MDS)行同胞供者allo-HSCT,9年后出现甲亢,推测由慢性移植物抗宿主病(GVHD)引起,同时伴有肝功能障碍和全血细胞减少,不适合服用抗甲状腺药物,口服259MBq131I治疗,症状缓解,安全有效。文献3报道了一例28岁男性患者因急性髓性白血病(AML)行单倍体亲缘供体HSCT,移植31个月后出现甲亢。虽然没有GVHD的全身症状、体征和实验室检查结果,但甲状腺组织病理学检查显示甲状腺滤泡破坏和淋巴细胞浸润,免疫组织化学检查显示淋巴细胞主要由CD20+B淋巴细胞和CD4+和CD3+T淋巴细胞组成,符合GVHD的病理特征。用泼尼松龙和甲巯咪唑治疗后,症状消退,甲功恢复正常,治疗4个月后停药,随访24个月无复发。文献4报道了7例allo-HSCT后并发甲亢,其中儿童1例,成人6例;急性白血病3例,慢性粒细胞白血病1例,MDS1例,SAA2例。发生甲亢中位时间为20(9-25)个月。2例患者在诊断甲亢时合并慢性GVHD,经激素及抗排异治疗后,甲亢得到控制,但其中1例在3个月后出现甲减。1例应用131I治疗后出现甲减,其余4例患者均应用甲巯咪唑治疗,3例甲状腺功能正常,1例在口服甲巯咪唑后1年出现甲减。文献5报道了313例儿童移植患者中4例移植后甲亢病例。患者1为一名29个月大女婴因重型β-地中海贫血接受了母亲供体的HSCT,5岁时诊断甲亢,接受普萘洛尔和甲巯咪唑治疗,供者患有桥本甲状腺炎。患者2为一名8岁女童诊断为噬血细胞综合征,接受姐姐供体的HSCT,在移植后第5个月,诊断甲亢,未治疗,移植后第8个月亚临床甲减,第22个月再次出现甲亢,再次在没有治疗的情况下随访了4个月,甲状腺激素水平恢复正常随访至移植后第60个月。病例3为一例7月大男婴诊断严重联合免疫缺陷病(SCID)接受姐姐供体的HSCT,13岁时二次移植。移植后第7个月诊断甲亢,接受普萘洛尔治疗,未进行任何抗甲状腺治疗,移植后第12个月甲状腺功能正常。病例4为一例14岁男童因AML接受全相合姐姐供者移植。移植后第17个月诊断甲亢,甲巯咪唑治疗,甲状腺功能正常,6个月后停止治疗。文献6中报道259例allo-HSCT前甲功正常的患者队列中,64例(25%)出现甲状腺功能异常:32例(12%)为甲减,18例(7%)为甲亢,14例为甲状腺功能正常的病态综合征。18例甲亢中仅2例接受放射性碘和丙基硫氧嘧啶治疗原发性甲亢,16例为亚临床甲亢采取观察。据报道,HSCT后甲亢的发病时间为移植后第1个月至第60个月不等。发生甲亢的机制包括:1.GVHD损伤甲状腺并直接诱发甲亢:慢性GVHD是HSCT后主要晚期并发症,可以涉及多个系统,表现出不同的临床表现和自身免疫性疾病的特征,甲状腺特异性GVHD可表现为Graves病甲亢;2.供体来源的自身免疫异常:供体自身反应性免疫细胞的转移给受体介导;3.放疗、药物(化疗、皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白等)和感染(巨细胞病毒等)也可引起甲亢。allo-HSCT后发生甲亢罕见,且多数表现为短暂的亚临床甲亢。根据病因和严重程度,治疗需求有所不同。GVHD诱导的甲亢,可能需要皮质类固醇激素和抗排异治疗。诊断甲亢的治疗,甲巯咪唑、131I、手术均有报道。针对这例儿童患者,如果采用抗甲亢药物治疗,结合文献中均采用甲巯咪唑治疗安全有效,血液科推荐选择甲巯咪唑。用药后内分泌科和血液科共同随访,监测血象,避免发生严重血细胞减少、再障复发。另外,也建议患儿的移植医生评估GVHD,酌情加用激素和抗排异治疗。参考文献1. PaketçiA,etal.Graves'diseasefollowingallogenichematopoieticstemcelltransplantationforsevereaplasticanemia:casereportandliteraturereview.JPediatrEndocrinolMetab.2018Apr25;31(5):589-593.2. GeJ,etal. 131Isuccessfullytreatedacaseofhyperthyroidismafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation.ActaEndocrinol(Buchar).2022Apr-Jun;18(2):238-240.3. HuangF,etal.Graft-vs-HostDisease-InducedHyperthyroidisminaRecipientofAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation:ACaseReport.TransplantProc.2020Nov;52(9):2854-2857.4. 郑晓丽,等.异基因造血干细胞移植术后并发甲状腺功能亢进的临床分析[J].中国实验血液学杂志,2022,30(4):4.5. SağE,etal.HyperthyroidismAfterAllogeneicHematopoieticStemCellTransplantation:AReportofFourCases.JClinResPediatrEndocrinol.2015Dec;7(4):349-54.6. AtacaAtillaP,etal.Thyroiddysfunctionsinadultpatientsafterallogeneichematopoieticstemcelltransplantation.ClinTransplant.2020Oct;34(10):e14049.