王文生医生的科普号

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性（恶性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道。根据细胞来源分为T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)和慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中T-大颗粒淋巴细胞白血病占所有大颗粒淋巴细胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人。平均发病年龄为60岁(4～88岁)，只有10 % 的患者年龄低于40 岁; 儿童罕见，男女比例为1：1。由于该病起病非常隐匿，疾病进展又非常缓慢，很多临床医生甚至血液科医生对其认识不足，患者往往经历多年而未得到正确诊断，因此可能存在大量未被及时确诊的患者。T-大颗粒淋巴细胞白血病的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎（25%）和其他血液病。除了易合并类风湿关节炎外，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病还容易合并其他自身免疫性疾病如干燥综合征、自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、纯红再障、免疫性血小板减少）。T-大颗粒淋巴细胞白血病伴发类风湿关节炎时，其与类风湿关节炎发生的次序变化较大，可先于类风湿关节炎诊断前数年即诊断，亦可与类风湿关节炎同时诊断。T-大颗粒淋巴细胞白血病还可合并其他淋巴系或髓系克隆性（恶性）血液病包括慢性淋巴细胞性白血病、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。已经报道了一些骨髓增生异常综合征（MDS）病例与其合并，其中一些病例伴有5q-。T-大颗粒淋巴细胞白血病病因和发病机制尚不清楚。可能的发病机制是抗原的慢性刺激导致细胞毒T细胞的增殖同时伴有凋亡障碍。T-大颗粒淋巴细胞白血病细胞起源于成熟的胸腺后T细胞，具有抗原活化T细胞的所有特征，其增殖后可以发挥类似于细胞毒T细胞的功能即分泌穿孔素和颗粒酶导致“靶细胞”的溶解，如果“攻击”正常血细胞，就可以导致正常血细胞的减少。文献报道T-大颗粒淋巴细胞白血病的大多数患者的症状与中性粒细胞减少有关， 20 ~40%的患者因反复发生的细菌感染而发热 。感染部位包括皮肤、口咽部及肛周等 ，也可能发生严重败血症或肺炎。大约1/3患者完全没有症状，因常规血检发现血细胞减少，进而诊断T-大颗粒淋巴细胞白血病。T-大颗粒淋巴细胞白血病是一种慢性疾病，通常随着时间的推移，血细胞计数会逐渐下降。大多数病例至少有一系血细胞减少。20~30%的患者可以出现发热、盗汗、体重减轻等症状。20~50%的患者有轻中度脾肿大，接近20%的患者存在肝肿大。国内学者认为我国T-大颗粒淋巴细胞白血病患者贫血相关症状表现突出，如天津血研所27例资料，77．8％出现贫血（67%纯红再障），无一例出现类风湿性关节炎或干燥综合征，他们进一步总结我国T-大颗粒淋巴细胞白血病具有以下特征：（1）发病年龄相对较小 （2）脾脏肿大更为多见（3）中性粒细胞减少／缺乏少（4）未有合并类风湿性关节炎和干燥综合征者（5）合并“纯红再障”明显多（6）免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数（7）容易复发，需较长时间的免疫抑制治疗以维持疗效。T-大颗粒淋巴细胞白血病诊断的关键在于确定增殖的T细胞是否为克隆性（恶性），T细胞受体基因重排是最佳克隆性标志，但仍存在如操作过程复杂、特异性不够好等问题，我们医院从十余年前即开始应用TCRVβ24个家族的单克隆抗体检测T细胞（恶性）克隆，其原理是正常人体T细胞群是表达不同的Vβ家族亚型的混合细胞群，而T细胞恶性肿瘤只出现一个高度限制性Vβ表达的细胞克隆。近两年我院针对因血细胞减少而疑诊T-大颗粒淋巴细胞白血病的120例患者进行TCRVβ的检测结果显示：伴中性粒细胞减少的患者43人，其中31人（72.1%）检出淋巴细胞异常，有异常的31人中17/31(54.8%)为克隆性abT细胞；伴任一血细胞减少的患者77人，其中51人(66.2%)检出淋巴细胞异常，有异常的51人中29/51(56.9%)为克隆性abT细胞；伴单纯贫血的患者16人，其中11人(68.8%)检出淋巴细胞异常，有异常的11人中8/11(72.7%)为克隆性abT细胞；伴单纯血小板减少的患者8人，其中5人(62.5%)检出淋巴细胞异常，有异常的5人中3/5(60%)为克隆性abT细胞。可见伴中性粒细胞减少/血小板减少的T-大颗粒淋巴细胞白血病并不少见，因此，对原因不明的血细胞减少患者，特别是中性粒细胞减少者需注意排查T-大颗粒淋巴细胞白血病，TCRvβ检测简便易行，值得推广。T-大颗粒淋巴细胞白血病进展缓慢，生存期超过10年，除进行异基因造血干细胞移植（因移植相关死亡风险而极少采用）外无治愈手段。因此治疗目标是缓解症状，减少与“中性粒细胞减少”有关的感染等合并症，针对新诊断的无症状患者，建议观察而不是立即治疗（大约70％的患者最终需要治疗）。而对于有症状患者，需要积极治疗。T-大颗粒淋巴细胞白血病的治疗指证是：（1）中性粒细胞缺乏症（2）中性粒细胞减少症（<1000 /μL）伴反复感染（3）有症状或依赖输血的贫血（4）严重血小板减少症（<50,000 /μL）（5）需要治疗的相关自身免疫性疾病如类风湿关节炎。对于需要治疗患者尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂有望得到更广泛应用。总之，T-大颗粒淋巴细胞白血病是惰性（低度恶性）的淋巴增殖性疾病，主要表现为血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病如类风湿关节炎等。在国内可能存在对该病认识不足而延误诊断的情况，需引起重视。对不明原因的血细胞减少应注意排查，TCRvβ检测简便易行，值得推广。

PPT摘要：大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia，LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。分为T细胞来源及NK细胞来源，其中T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）占85％。T-LGLL在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病的近6%，荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人，国内尚无确切的发病率统计。平均发病年龄为60岁，儿童罕见，男女比例为1：1。T-LGLL的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎和其他血液病。T-LGLL是低级别淋巴增殖性疾病，来源于克隆性扩增的细胞毒效应性记忆T细胞。其主要临床特征是血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病如类风湿关节炎。病程长，其中位总生存期超过10年。发病机制尚不十分清楚。判断“克隆性”是确诊关键，TCRvβ检测简便易行，值得推广，对“不明原因的血细胞减少”应注意排查。对无症状患者宜采取“观察和等待”策略。对需要治疗的患者，其治疗方法尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（如氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂可能有应用前景。

问题1：艾曲泊帕要吃多久才能停药？教授答疑：如果血小板计数达到3万/mm3以上且不出血，就已经达到治疗目标了，没有必要将血小板数提升到10万/mm3以上。如果患者使用过其他的治疗方法，但是效果都不好，目前只能用艾曲泊帕将血小板维持在安全水平，这种情况，想要停药的可能性比较小，因为停药后血小板计数可能会减少。如果血小板计数已经达标，可以尝试停药。因为艾曲泊帕能够促进血小板生成，维持血小板计数在安全水平，所以想要停掉艾曲泊帕比较困难，需要继续服药治疗。建议可以将艾曲泊帕减到一个最小的维持剂量，这些说明书里标注得非常清楚，我就不做过多的解释了。问题2：成人-免疫性血小板减少症，使用艾曲泊帕和达那唑后，血小板无明显提升，而使用激素副作用太大，这种情况应该如何治疗？教授答疑：对于成人-免疫性血小板减少症患者，如果血小板计数能维持在3万/mm3以上，且没有出血倾向，就不需要过多治疗。如果在实践过程中发现这个目标比较难达到，那么能将血小板计数维持在2万/mm3~3万/mm3之间，且没有出血倾向的话也可以接受。使用艾曲泊帕和达那唑后，血小板依旧没有明显提升，这种情况下我觉得可以尝试使用利妥昔单抗，或者进行切脾手术。对于年龄较大的患者，建议使用利妥昔单抗，因为其副作用很小，但需要注意患者自身是否存在乙肝或者曾感染过乙肝。如果存在乙肝就需要先治疗乙肝；如果感染过乙型肝炎病毒，那么在使用利妥昔单抗治疗期间要使用抑制病毒复制的药物，例如恩替卡韦，并且要一直用到利妥昔单抗治疗之后的半年，才能够停药。问题3：成人-免疫性血小板减少症，每天服用两片艾曲泊帕，血小板达到多少才能减药？应该如何减量？需要永久吃药吗？教授答疑：我们的原则是尽量用更少的药达到最佳的疗效，因为更少的药物带来更小的副作用，并且药物花费也更少，同时能维持血小板处于安全水平。我认为血小板达到5万/mm3就可以减药了，比如说原来每天2片，可以减至每天1片，不过减量的方法最好根据医生的经验调整，当然说明书上也有减药的推荐。如果患者只能依靠艾曲泊帕进行治疗，一减药后血小板计数就会下降，并且试过其他的办法，只能靠艾曲泊帕来维持血小板稳定的话，就需要永久服药了。问题4：成人-免疫性血小板减少症，先使用血浆置换和丙种球蛋白，后服用甲泼尼龙片，从6粒减到1粒，目前血小板5万/mm3，应该如何治疗？教授答疑：这种情况，如果甲泼尼龙已经减到一粒，建议可以继续采用逐渐减量的方式，将甲泼尼龙减停。当前血小板计数还有5万/mm3，可以继续减药，只要血小板计数在3万/mm3以上且不出血，就还有减药的空间。当然，一粒剂量的甲泼尼龙对患者身体的影响已经比较小了，有部分患者可能一直维持着一粒的剂量，我们要根据具体情况具体分析，由主管大夫根据经验进行减量。如果我是患者的话，我会尝试继续减药治疗，例如可以隔日一粒或者采取一周3粒的剂量使用。如果血小板还能维持，那么还能继续减量，直到减停。当然，减量需要逐渐减量，快速减量可能会导致血小板迅速下降。问题5：成人-免疫性血小板减少症患者，如果已经治愈，在今后的生活中要注意什么？需要复查什么？教授答疑：成人-免疫性血小板减少症患者被治愈，可能与疾病诱因的消失关联很大。ITP发病的本质就是我们的身体免疫系统不认识自身的血小板，进而发生冲突，这种冲突在自身免疫被活化时最为明显。在外来因素的诱发下，例如感染导致细菌病毒进入体内，自身免疫系统就会活化，因此患者需要特别注意不要感冒发烧，感冒发烧特别容易引起病毒感染。如果患者感染病毒，需要特别注意血小板计数，因为有可能会激活免疫系统，如果免疫又存在异常，则可能会攻击血小板。此时如果血小板降低，可以在短期内使用激素、丙种球蛋白或输血小板使血小板计数维持在安全水平，等过了这个时期，血小板就会恢复。患者在平时需要注意尽量避免感染以及不要乱吃药，因为药物也是外来的，凡是外来的物质进入身体，就容易激活自身的免疫系统。问题6：成人-免疫性血小板减少症患者，使用激素、丙种球蛋白和TPO都有效，但一停药血小板就下降到个位数，这种情况可以长期使用丙种球蛋白治疗吗？后期丙种球蛋白效果会越来越差吗？教授答疑：因为丙种球蛋白是免疫球蛋白，是一种蛋白质，也是一种抗体。从原理来看，如果反复输入异源的丙种球蛋白到自身，原理上身体也会产生针对丙种球蛋白的抗抗体出现，进而引起丙种球蛋白疗效下降。但在我们的经验中，真正发生丙种球蛋白失效的概率并不高，因为用丙种球蛋白治疗来维持血小板计数稳定的患者也不多，因为使用丙种球蛋白维持治疗不是经济实惠的办法。我们平时碰到这种情况也是比较少的，因为我们很少会采用丙种球蛋白来维持治疗，这种情况我认为可以尝试利妥昔单抗治疗，将来也可以考虑切脾。患者年龄越小，越不赞成切脾，因为脾脏本身具有免疫功能，所以利妥昔单抗是目前比较适合的一个选择。当然还可以使用环孢素等治疗方法，环孢素相对来说副作用更小，可以长期应用甚至终生应用。激素不能长期应用，也不能终生应用。而丙种球蛋白在体内的半衰期是2~3周，当丙种球蛋白在体减少，疗效就会变差，就需要再次使用。因此我认为这里面副作用最小的就是利妥昔单抗。

摘要：（1）IgA血管炎(IgAV)，原名过敏性紫癜(HSP)，是儿童最常见的系统性血管炎。（2）IgAV(HSP)主要发生于3~15岁。17岁以下儿童的年发病率为10 - 20 / 10万，4 - 6岁儿童发病率最高。大约10%的IgAV (HSP)病例为成年人。（3）IgAV (HSP)的根本原因尚不清楚。IgAV (HSP)被认为是一种免疫介导的血管炎，可能由多种抗原引起，包括多种感染和免疫接种。（4）IgAV (HSP)是一种自限性疾病，临床表现分为四种（可触及的紫癜，无血小板减少和凝血功能障碍；关节痛和关节炎；腹痛；肾病），其发生和表现顺序各不相同:（5）IgAV (HSP)的诊断主要根据临床表现。对于不典型患者，受累器官(如皮肤或肾脏) 活检表现为IgA沉积为主的，可支持IgAV (HSP)的诊断。（6）如果IgAV (HSP)表现不典型或发病时无皮肤表现，诊断将更加困难。在这些情况下，必须考虑引起紫癜、关节炎、腹痛和肾病的其他原因。（7）目前还没有针对IgAV (HSP)的诊断试验。对诊断有疑问的患者应进行全血细胞计数、凝血酶原时间(PT)和尿液分析。存在血小板减少或凝血功能障碍在很大程度上排除了IgAV (HSP)的诊断。存在高血压或尿检异常的儿童应检测sCr水平。由于肾病风险增加，因此所有IgAV (HSP)成人患者应检测sCr水平。（8）腹部超声检查适用于严重腹痛患者。可检测到肠壁增厚、血肿、腹水及肠套叠。对比灌肠造影可能会遗漏IgAV (HSP)患者（9）对大多数IgA血管炎（IgAV）(HSP)患者, 可在门诊治疗，给予充足的口服补液、卧床休息、缓解关节和腹痛症状即可。（10）针对患者的关节和/或腹痛，建议使用非甾体类抗炎药(2 c级)。通常使用萘普生(10~20mg/kg，每日分2次服用)。在充分水化情况下，每日萘普生的最大剂量为1500mg，可以使用数日。如果需要1周以上的治疗，萘普生的剂量每天日不应超过1000mg。（11）对严重腹痛而影响进食的患者，以及对非甾体类抗炎药反应不好的患者，我们建议应用糖皮质激素(2 c级)。儿童或成人口服泼尼松(1 - 2 mg/kg / d)，最大剂量为60 - 80 mg/ d，或同等剂量的静脉注射甲基泼尼松龙(0.8 - 1.6 mg/kg / d，最大剂量为64 mg/ d)。应用糖皮质激素治疗严重腹痛需特别警惕，因为其可掩盖与IgAV (HSP)相关的腹部症状和体征。糖皮质激素应逐渐减量，每周减量不超过25%，以免复发。（12）对于无法口服补液而需要静脉补液的患者需要住院治疗。对于有明显消化道出血、严重腹痛、精神状态改变、严重关节受累导致行走和/或生活自理受限，或有明显肾病(sCr升高、高血压或蛋白尿)证据的患者，也需要住院治疗。（13）不推荐为了预防肾或胃肠道并发症经验性应用糖皮质激素 (1 b级)。（14）虽然IgAV (HSP)患儿预后良好，但少数 (< 1%)可能出现长期并发症，主要是肾病。在成人患者中，患严重肾病的风险增加。目前，尚无已知的治疗方案来预防肾脏受累的发生。（15）在随访中，应观察IgAV（HSP）患者是否出现尿液异常和血压升高，以判定是否出现肾脏受累。概述 过敏性紫癜现在被称为IgA血管炎（IgAV），是儿童最常见的系统性血管炎。90%的病例发生于“儿科年龄”组。与很多其他类型的系统性血管炎不同，IgA血管炎在绝大多数 病例中是”自限的“。根据临床表现，IgA血管炎可分为四种类型： （1）可触及的紫癜不伴有血小板减少及凝血功能障碍（皮肤型）（2）关节炎/关节痛（关节型）（3） 腹痛（腹型）（4） 肾病（肾型）。流行病学 IgA血管炎主要是儿科疾病，发病年龄3~15岁。英国的一项研究显示在小于17岁的人群中年发病率大约20/10万人，在4~6岁达到高峰为70/10万人。台湾和捷克的研究显示在小于17岁的人群中年发病率大约10/10万人，在5~7岁达到高峰。IgA血管炎 在成人中发病率较低, 斯洛文尼亚报道的年发病率为5/10万人。在2个西班牙和韩国的回顾性研究中，25~30%的IgA血管炎为成人。且成人患者与儿童患者相比，肾脏的预后明显差 。患者中男性占优势，男/女：1.2~1.8/1 。黑色人种发病率低于白人及亚洲人群。发病季节以秋、冬、春季为主，很少发生于夏季 ， 这种季节分布的模式被解释为IgA血管炎与感染的关系，大约1/2的病例存在上呼吸道前驱感染 , 尤其链球菌感染。 其他病原体感染、疫苗接种以及昆虫叮咬也被认为是IgA血管炎的可能诱因 。 但大多数研究未能显示疫苗接种与血管炎（包括IgA血管炎) ）之间的因果关系。 在家族性地中海热患者中，IgA血管炎的发生率显著升高（大约5%）。分类 已经提出了多种IgA血管炎分类标准，主要用于研究， 尚未经过病例诊断的验证。 1990年，美国风湿病学会 (ACR) 提出了一个标准，将血管炎分为7型，其中包括IgA血管炎 。ACR的IgA血管炎诊断标准如下 : （1）可触及的紫癜 （2）发病年龄≤20 岁（3） 急性腹痛 （4）活检显示粒细胞在小动脉和/或静脉管壁浸润 。这一标准基于一项85例IgA血管炎 与722例其他成人血管炎的对比研究。符合2条以上上述标准可以将IgA血管炎 的成人患者与其他类型的血管炎相鉴别，其敏感性与特异性约90%。2005年，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和欧洲儿科风湿病学会（PRES）制定了儿科共识标准。随后与儿科风湿病国际试验组织（PRINTO）一起进行了验证。这些标准更适合于儿科环境，儿科医生最需要区分IgA血管炎与胃肠炎或阑尾炎的特征，而不是多血管炎的肉芽肿病（Wegener's）。 必备的是紫癜（通常可触及和成簇）或瘀点，下肢占优势，无血小板减少或凝血功能障碍。 患者还必须具备以下一项或多项：（1）腹痛（通常为弥漫性，急性发作） （2）关节炎或关节痛（急性起病） （3）肾脏受累（蛋白尿，血尿） （4）白细胞碎裂性血管炎或增殖性肾小球肾炎，主要是IgA沉积。但IgA血管炎并不是具有这些表现的唯一疾病（见鉴别诊断）。病理 IgA血管炎是与IgA沉积相关的免疫介导的血管炎。 尽管已经识别出各种传染性和化学诱发因素，但IgA血管炎的根本原因仍然未知。 免疫学，遗传学和环境因素似乎都起作用。人类白细胞抗原（HLA）区域以及其他免疫相关基因的多态性与IgA血管炎有关。疫苗接种后发生了大量IgA血管炎的病例报告，一项病例对照研究发现接种麻疹 - 腮腺炎 - 风疹（MMR）疫苗后12周内IgA血管炎风险增加。然而，绝对风险很低（2.8％的病例在接种MMR后12周内发生IgA血管炎，而对照组为1％）。 一项针对167名儿童的病例交叉研究发现，与之前的三个月相比，接种疫苗后三个月内没有增加IgA血管炎风险。在疫苗接种的1,1.5或2个月内观察到IgA血管炎风险类似。 这些结果表明接种疫苗不是IgAV的主要病因，因此不应该避免。 IgA血管炎的特征是受累器官内伴有IgA免疫复合物沉积的白细胞碎裂性血管炎。紫癜病变的皮肤活检显示真皮乳头内的小血管（主要是毛细血管后微静脉）受累。炎性浸润物中的主要细胞类型是中性粒细胞和单核细胞。 免疫荧光显示IgA、补体C3及纤维蛋白沉积在受累血管壁内。 IgA、C3、纤维蛋白、IgG以及IgM（较少见）也可沉积在肾脏的内皮细胞和肾小球系膜细胞内。 目前研究热点集中在IgA和IgA免疫复合物血清水平升高在IgA血管炎发病机制中的潜在作用。 此外，一些研究报告IgA血管炎患者IgA糖基化改变，IgA抗心磷脂抗体水平升高，转化生长因子（TGF）-β水平升高 。在该病的炎症浸润中仅发现两种IgA亚型中的一种（IgA1，但不是IgA2）的事实仍然无法解释。同样，IgA的确切作用和IgA1在IgA血管炎发病机制中的作用仍不清楚。 一些研究表明IgA抗心磷脂抗体可能起作用。一项研究的结果表明，β-2-糖蛋白I（β-2GPI）是IgA的抗原靶标。临床表现 经典的IgA血管炎四联症包括： （1）可触及的紫癜，无血小板减少和凝血功能障碍 （2）关节炎/关节痛 （3）腹痛 （4） 肾病 。这些临床表现可能在数天到数周内进展，并且可能在呈现顺序上有所不同。 紫癜和关节疼痛通常存在。 在没有典型的紫癜性皮疹情况下，IgA血管炎的诊断可能并不容易。 在没有皮肤表现情况下出现明显关节或腹部症状的患者可能被认为存在感染或外科情况。IgA血管炎的平均发病年龄为6至7岁。 根据来自几个不同国家的回顾性综述，主要临床表现的发生频率如下:（1）紫癜是大约3/4患者的症状，在一个病例系列研究中平均领先其他症状4天出现 。（2）关节痛/关节炎： 在大多数病例系列中，关节症状是第2常见的表现，发生在1/2~3/4的患者中。（3） 腹痛：大约1/2患者出现肠绞痛，大约20％至30％的患者出现胃肠道出血。 （4）肾病：肾脏受累的频率为21％~54％。 皮肤表现：皮疹是大约3/4患者的症状。 皮疹通常以红斑，斑点或荨麻疹样风团开始。 皮疹可能会发痒但很少疼痛。 最初的皮疹可能融合并演变成典型的瘀斑，瘀点和可触及的紫癜。皮疹通常分批出现，对称分布，主要位于重力/压力依赖区域，例如下肢。 皮疹还通常累及幼儿的臀部及卧床儿童的面部，躯干和上肢。 在承重部位和眶周区域出现局部皮下水肿是常见特征，尤其在年龄较小的儿童（<3岁）中。即使是成年患者也可能具有这种表现，特别是手的背侧。 关节炎/关节痛：高达84％的患者出现关节炎/关节痛。然而，其作为唯一症状出现并不常见，只占15％。 关节炎通常是短暂性的或游走性的，通常累及较少关节（1至4个关节），一般不导致关节变形。 通常累及下肢大关节（髋关节，膝关节和踝关节）而较少累及上肢关节（肘关节，腕关节和指间关节）。通常有明显的关节周围肿胀和压痛，但通常没有关节积液，红斑或局部皮温增高。患者可能有严重疼痛和运动受限。 下肢受累的幼儿可能会拒绝走动。 关节炎不会引起任何慢性损伤或后遗症。关节炎可先于紫癜出现，但通常不超过1 ~2天。 胃肠道症状：大约1/2患儿出现消化道症状，从轻度（恶心，呕吐，腹痛和短暂性麻痹性肠梗阻）到重度（胃肠道出血，肠缺血和坏死，肠套叠，和肠穿孔）。高达56％的患者出现大便潜血（+），但消化道大量出血很罕见。即使在没有胃肠道症状的患者中，也可出现大便潜血（+）、大便α-1-抗胰蛋白酶升高及无蛋白尿的低蛋白血症，表明胃肠受累和粘膜损伤比病史提供的常见。胃肠道症状通常在皮疹出现后8天内发生。在大约15~35％的病例中，胃肠道症状发生在皮疹之前，对于这些患者，IgA血管炎的诊断更加困难。也曾报道了在任何时候都不出现皮肤紫癜的IgA血管炎胃肠道受累患者。 一项小型回顾性研究（有皮肤活检结果）发现，腰部以上出现水肿和皮疹最常见于胃肠道受累的患儿。与IgA血管炎相关的腹痛是由胃肠粘膜下出血和水肿引起的。通常在十二指肠降段，胃和结肠中，在内窥镜下可以看到紫癜样病变。 也可能涉及回肠末端。 在小肠系列中可以看到回肠粘膜下水肿、溃疡以及回肠和空肠的痉挛。 肠套叠是IgA血管炎最常见的胃肠道并发症。 较少见的胃肠道表现包括急性胰腺炎，胆囊受累，肠穿孔，以及儿童蛋白丢失性肠病。水肿和出血，会促进肠套叠的进展。 大约60％的病例肠套叠仅限于小肠，与特发性肠套叠相反，后者通常为回结肠性肠套叠。IgA血管炎的肠套叠总体发生率为2.3％至3.5％。 表现为严重腹痛需要住院治疗的儿童发生肠套叠的风险较大。 在对来自芝加哥两个中心的149名IgA血管炎住院儿童进行的回顾性研究中，63名患儿（42％）出现严重腹痛， 4例被诊断为肠套叠，都需要手术矫正。 肾病 ：20-54％的IgA血管炎患儿肾脏受累。 在年龄较大的儿童和成人中更为普遍。最常见的表现是血尿，和/或红细胞管型和轻度或无蛋白尿。 少数患者存在肾病范围蛋白尿，血清肌酐升高和/或高血压，这些表现以及血尿和蛋白尿共存与疾病进展有关，在成人中更常发生。 肾活检的表现与IgA肾病相同。 皮肤活检样本直接免疫荧光显示真皮乳头水肿和C3在血管周围沉积可能与肾脏受累进展有关。预测肾脏受累的危险因素尚不清楚。 在一个荟萃分析中，老年、 胃肠道症状、 复发、 白细胞计数升高、血小板计数和抗链O（ASO）滴度及低C3水平被认为是肾脏受累的危险因素，并提出了肾病风险评分系统。 长期随访对于确定哪些患者将发展为终末期肾病（ESRD）很重要，即判断哪些危险因素实际上与ESRD相关。 其他受累器官 （1）阴囊 ：报道的男孩阴囊受累的发生率为2-38％。临床表现为受累睾丸和/或阴囊的疼痛，触痛和肿胀。临床表现类似于睾丸扭转。超声波检查和Tc99m放射性核素扫描可以鉴别。睾丸扭转时，流向睾丸的血流减少，与IgA血管炎时血流正常或增加的表现不同。对120名IgA血管炎韩国男孩进行的回顾性研究中。 26例（22％）有阴囊受累，表现为阴囊肿胀（23例）或阴囊疼痛或压痛（18例）。单侧受累更为常见，7名患儿显示双侧阴囊炎症（27％）。阴囊疼痛是2名患儿的最初表现。对15名患儿进行了影像学检查，证实了13名存在附睾炎和2名存在睾丸炎。1名患儿接受了手术探查，但没有睾丸扭转的证据。（2）神经系统： IgA血管炎患儿的神经系统表现，包括头痛、癫痫发作、脑病（高血压脑病和后部可逆性脑病综合征[PRES]）、局灶性神经功能缺损、共济失调、脑出血以及其他中枢和周围神经病变。 大多数神经系统的表现是短暂的，除了偶尔出现与出血性中风相关的永久性后遗症。（3）呼吸道 ：一项来自法国的研究显示，尽管没有明显的呼吸系统症状，大多数患者（分别为97％和69％）发现肺扩散功能受损和X线片上轻度间质改变。 同样，另一项研究发现虽然没有肺部受累的临床或影像学证据，与年龄匹配的对照患者相比，患者的肺扩散功能受损。 严重肺部受累如肺出血，在IgA血管炎患者中很少见，且主要发生于成人和青少年患者。另外角膜炎和葡萄膜炎是罕见的IgA血管炎合并症。成人IgA血管炎的临床表现与儿童相似。主要存在两个差异：（1）肠套叠在成人中很少见。 （2）成人发生明显肾脏受累的风险增加，包括终末期肾病（ESRD）。这些特征在250例法国患者的回顾性综述中得到了最好体现：患者的中位年龄为50岁。 发病时，临床表现包括可触及的紫癜（96％），关节炎（61％）和胃肠道症状（48％） 。几乎1/3患者在发病后4个月内出现肾功能不全。 中位随访14.8年，80例患者（32％）出现持续性肾损害，包括终末期肾功能衰竭27例和严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL /分钟）32例。 本研究中对肾脏损害高发的可能解释包括选择偏倚（研究中所有患者都存在严重到需要进行肾活检的肾脏疾病），与其他研究相比随访时间更长，以及合并症如高血压可能对肾病进展的影响。来自印度北部的较小病例系列中，成年患者表现出更高的关节炎发生率（90％），但仅有10％的成年人出现腹痛，这可能是遗传和环境差异所致。 另一项研究回顾了68例成人患者，均进行了皮肤活检，显示白细胞碎裂性血管炎，直接免疫荧光检测为IgA。 该研究发现 40岁以上患者的肾脏受累率较高，其皮肤活检显示缺乏嗜酸性粒细胞；同时发现皮肤活检缺乏组织细胞的患者胃肠受累率较高。实验室检查特征 据报道，50~70％的IgA血管炎患者血清IgA水平升高且高水平IgA与肾脏受累相关。血常规、尿常规、血生化结果是非特异性的。 由于胃肠道出血，患者可能存在正色素性贫血。炎症标志物升高，通常反映了诱发因素的存在。 细菌感染后的IgA血管炎更可能以白细胞增多（白细胞计数> 20,000/ μl）和ESR升高为特征。 病毒感染后的IgA血管炎通常无急性期反应物升高。 PT、APTT、BT和血小板计数通常是正常的。 尽管蛋白尿和/或血尿可能随后出现，但最初的尿液分析通常也是正常的。 相当大比例的IgA血管炎患儿存在低补体血症，这些患儿更有可能近期存在链球菌感染。中国1个中心的病例系列研究发现，在2010年至2011年的6个月间，338名IgA血管炎患儿中53名（15.7％）的C3和/或C4水平下降。 所有患儿的补体水平在3个月内恢复正常，且与疾病严重程度或肾炎的存在无关。诊断： IgA血管炎的诊断通常基于该病的临床表现（可触及的紫癜，无血小板减少或凝血功能障碍，以及其余2种或3种临床特征：关节炎/关节痛，腹痛和肾病）。 当患者出现典型症状和体征时，诊断很简单。然而，大约1/4患者并不以“经典的IgA血管炎皮疹” 为最初表现。在出现其他临床表现（如腹痛或关节炎，特别是孤立性的）的患者中，在出现皮疹之前，诊断IgA血管炎是困难的。如果患者表现不典型，受累器官活检（如皮肤或肾脏）显示具有IgA沉积优势的白细胞碎裂性血管炎则可以证实诊断。在儿科患者中，对具有不典型表现即无皮疹或非典型皮疹，或有明显肾病的患儿应进行活检。 通过活检确认诊断在成人患者中更为重要，因为成人IgA血管炎的发生率低于儿科年龄组，且其他类型血管炎的发生率相对较高，可能与IgA血管炎临床表现相似。对真皮浅层的小血管进行取样的皮肤活检通常足以诊断IgA血管炎。 光镜（HE染色）显示毛细血管后微静脉中典型的白细胞碎裂性血管炎，伴IgA沉积是IgA血管炎的特征。 活检应包含有小于24小时的皮损，因为在更慢性的病变中，血管损伤会导致其他类型免疫球蛋白的非特异性渗漏。 免疫荧光对于确认IgA血管炎的诊断至关重要，通常需要对第二皮肤部位进行活检。对诊断不确定或有严重肾脏受累的患者应进行肾脏活检。 其特征在于免疫荧光下系膜中的IgA沉积，与IgA肾病相同。 光镜显示从孤立的系膜增生到严重的新月体性肾小球肾炎都可以出现。没有特异性试验可以诊断IgA血管炎。 但当临床特征不足以将IgA血管炎与其他疾病相鉴别时，血小板计数和凝血功能正常有助于除外由于血小板减少症或凝血功能障碍引起的紫癜。 其他试验也可以为鉴别诊断提供依据。鉴别诊断： 存在“可触及紫癜”的典型症状 以及腹痛/关节炎、关节痛和/或肾脏受累的某种组合，通常可以直接诊断IgA血管炎。 然而，如果临床表现不典型，特别是最初不存在皮肤表现，诊断时需要除外紫癜，关节炎，腹痛和肾病的其他原因。 瘀斑和紫癜性皮疹可能与败血症、ITP、HUS、白血病和凝血功能障碍性疾病（如血友病）有关。 正常的血小板计数和凝血功能试验可以将IgA血管炎与这些疾病鉴别。然而，可能存在其他几种紫癜伴血小板计数和凝血试验正常的情况：（1）婴儿期急性出血性水肿（AHEI） - AHEI（也称为Finkelstein或Seidlmayer病）是一种白细胞碎裂性血管炎，好发于4个月至2岁的儿童。 是一种自限性疾病，伴有发热、紫癜、瘀斑和四肢炎性水肿，并在1 ~3周内消退。 肾脏和胃肠道受累并不常见，但它与IgA血管炎的临床表现非常相似。 皮肤活检显示白细胞碎裂性血管炎，偶尔有IgA沉积。 目前尚不清楚该病是否真的是与IgA血管炎不同的实体，或实际上与IgA血管炎“重叠”。 （2）过敏性血管炎：是以药物或感染或不明诱因后发生的小血管炎症。 患者出现发热、荨麻疹、淋巴结肿大和关节痛，但通常不伴有肾小球肾炎。 组织病理主要是毛细血管后微静脉的白细胞碎裂性血管炎，但不存在IgA沉积。（3）其他原因的小血管炎：小血管炎（IgA血管炎）存在多种病因，可以表现为非对称性多发性神经病，可触及的紫癜和/或肺或肾受累。这些疾病包括原发性血管炎（如肉芽肿伴多血管炎（Wegener‘s））、显微镜下多血管炎、伴多血管炎的嗜酸性粒细胞增多症（Churg-Strauss综合征）、继发于结缔组织病（如SLE）或传染病（如乙型肝炎或丙型肝炎）的血管炎症。一般来说，这些疾病在儿童中并不常见。自身抗体检测，包括ANA、抗dsDNA和ANCA，在IgA血管炎通常是阴性的。可以将IgA血管炎与其他原因小血管炎鉴别。紫癜病变病理均可显示“白细胞碎裂” ，但“IgA沉积优势”是IgA血管炎的独特特征。 关节炎和关节痛 ： 大约15％的IgA血管炎患者，可出现关节炎或关节痛，通常发生于皮肤表现之前仅1天。 在患者出现典型的IgA血管炎紫癜之前，必须考虑其他原因引起的关节疾病，包括自身免疫性疾病、败血症性或反应性关节炎，以及短暂性滑膜炎。自身免疫性疾病，例如SLE，幼年特发性关节炎（JIA）和风湿热，可能表现出与IgA血管炎相似的关节症状。 血清补体、ANA和抗dsDNA抗体以及类风湿因子水平在IgA血管炎通常是正常的（尽管15％的IgA血管炎患者也可能有短暂的低补体血症）。 这些试验有助于鉴别IgA血管炎与SLE和JIA。 近期A组β-溶血性链球菌感染的证据（如咽拭子培养阳性、快速链球菌抗原检测阳性或ASO滴度升高）以及临床过程可将急性风湿热与IgA血管炎区分开， 但需注意，很大比例的IgA血管炎是由链球菌感染引发的。 反应性关节炎可由多种泌尿生殖系统和胃肠道病原体引发，包括β-溶血性链球菌。 反应性关节炎可引起疼痛性多关节炎和高热，但IgA血管炎的特征性皮疹可供鉴别。 同样，当需除外短暂性滑膜炎（一种自限性疾病，伴有短暂的关节表现，可自发缓解而没有后遗症）时，IgA血管炎的其他表现有助于鉴别。化脓性关节炎也可能出现类似于IgA血管炎的关节症状，但其通常仅累及1或2个关节，且受感染关节通常是温暖和红肿的。 有时需要关节穿刺协助诊断。 腹痛：在紫癜出现之前，可能难以鉴别IgA血管炎与急腹症如阑尾炎等。 虽然IgA血管炎皮疹通常在胃肠道表现之前，并且很少滞后超过几天，但是除外潜在急腹症是非常必要的。 此外，IgA血管炎皮疹可能是非特异性的红斑或荨麻疹，在疾病早期可能仅限于臀部或下肢出现。 因此，在诊断时，仔细检查整个孩子是非常必要的。影像学除了用于筛查外科情况外，也可用于筛查胃肠并发症（如肠套叠、肠梗塞或穿孔）。 肾病 ：IgA肾病的免疫和组织病理学表现与IgA血管炎相似。 与IgA血管炎患者一样，IgA肾病的表现从镜下血尿到急性肾损伤不等。 尽管IgA肾病患者不具有IgA血管炎的其他临床特征，但这两个疾病实体可能具有相似的发病机制。 在诊断时经常进行的其他辅助检查包括尿液分析和对有明显胃肠道症状的患者进行影像学检查。 肾脏检查：应在所有IgA血管炎患者中进行尿液分析，以提供肾脏受累的证据。 尿液分析可以反映肾损伤程度，可能出现红细胞或白细胞，细胞管型和蛋白尿。由于严重肾损害的风险增加，因此所有成人患者均应检测sCr。 肾损伤经常出现于IgA血管炎的其他表现之后，因此尿液筛查应在急性期后继续进行。 影像学检查：通常在有明显腹部症状的患者中进行。 腹平片可以显示肠管扩张与肠蠕动减少。 腹部超声可以检测到肠壁厚度增加、血肿、腹腔积液和肠套叠。如果考虑可能存在肠套叠，应以超声检查而非造影灌肠作为初步筛查。因为在IgA血管炎患者中，半数以上的肠套叠为回肠套叠。对比灌肠（通常用于有肠套叠症状的儿童），既不能发现也不能帮助减少回肠套叠。 对于有阴囊症状的男孩，超声多普勒检测和/或放射性核素扫描可以区分IgA血管炎引起的阴囊疼痛和睾丸扭转。睾丸扭转时睾丸血流量减少，但IgA血管炎患儿睾丸血流量正常或增加。一般治疗 绝大多数IgA血管炎患者自然恢复。 因此，治疗主要是支持、对症，包括充分的水化，休息和缓解疼痛。大多数患者可在门诊治疗。 治疗包括充分的口服补液和缓解症状。下肢、臀部和生殖器区域的水肿通过卧床休息和/或抬高受累区域可得到改善。 治疗疼痛：针对患者腹部和关节疼痛可应用对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎药（NSAIDs）。 糖皮质激素可以缓解IgA血管炎的许多表现，包括皮疹、关节炎/关节痛、阴囊疼痛/睾丸炎和腹痛。 然而，考虑到有限的证据和治疗的潜在副作用，除非症状严重，否则糖皮质激素通常不适用于这些表现。 胃肠道受累患者，包括肠壁水肿，可能会破坏肠内药物的吸收。 因此，NSAID或口服糖皮质激素效差可能是由于吸收不良所致。（1）轻至中度疼痛 ：目前尚无应用NSAID治疗IgA血管炎疼痛的随机对照研究。没有迹象表明使用环氧化酶抑制剂会增加患儿胃肠道出血风险。因此，应用NSAID来控制IgA血管炎患者的关节痛和腹痛是安全的。因为对血小板功能和肾灌注有影响，NSAIDs在活动性胃肠道出血或肾小球肾炎患者中是禁忌的。对IgA血管炎患者的疼痛，可应用萘普生，10~20 mg / kg，每日分2次服用。在青少年和成人中，每日最大剂量为1500mg可应用数日。如果需要长期应用，建议最大剂量为1000mg/日。布洛芬和其他NSAID同样有效，在一些患者中可能耐受更好。（2）严重疼痛：糖皮质激素可缩短IgA血管炎患者腹痛持续时间，但并不影响其临床经过。因此，建议仅在症状严重到影响进食、行走、日常活动及需要住院治疗时应用泼尼松（每日1~2mg/kg，最大剂量为每日60~80mg）。对不能口服患者，可静脉应用甲基泼尼松龙（每日0.8~1.6mg/kg，最大剂量为每日64mg）。当患者存在活动性胃肠病变时，由于粘膜下水肿和出血影响口服药物吸收，因此静脉应用甲基泼尼松龙可能在疾病早期更有益。 当糖皮质激素用于治疗IgA血管炎时，需要关注的是炎症可能会改善，但疾病的病理生理过程似乎并未受到影响。因此，激素必须缓慢减量，总疗程通常超过4-8周，以最大限度地减少复发。此外，应用激素治疗严重腹痛患者时需特别警惕，因为激素可能会掩盖与IgA血管炎相关的急腹症的症状和体征。 住院治疗 ：对于IgA血管炎患者的以下适应证，需要住院治疗：（1）口服不能保持充足的水分（2）严重的腹痛（3） 明显的胃肠道出血（4）精神状态的变化（5）严重的关节受累限制了行走和/或生活自理（6）肾功能不全（血肌酐升高），高血压和/或肾病综合征（7）如果患者不能保持足够的口服补液量，则需住院进行静脉补液。 此外，对于腹部症状严重且持续时间较长而无法进行肠内营养的患者，可能需要肠外营养。还需监测住院患者的潜在并发症。 需要经常评估生命体征，尿量和血细胞比容，定期腹部检查和血液检查。 严重贫血患者可能需要输注红细胞，尽管可以合并由于炎症导致的“慢性病贫血”。但从皮肤、胃肠道或尿液中的血液流失很少会导致贫血严重到需要输注红细胞。 腹部检查符合梗阻或腹膜炎征象的患者需要及时评估，必要时手术干预肠套叠、肠梗塞或穿孔。 肠血管炎通常不能单纯通过体格检查来诊断，需要使用腹部超声，可以检测肠壁厚度，以及血肿、腹水和肠套叠的变化。 对比灌肠可能无法检测到小肠肠套叠，而这在IgA血管炎患者中很常见。 行为或精神状态急剧变化的患者需要评估潜在的颅内并发症，如出血（罕见）。大多数神经精神表现是短暂的，不需要进一步干预。 肾病患者可能存在高血压，需要降压治疗。 对于肾功能下降患者，必须密切监测并维持水电平衡。 严重关节炎患者使用NSAIDs通常会有所改善。当NSAIDs 疗效不好时，给予糖皮质激素通常会导致关节炎快速消退。 预防并发症：在IgA血管炎患者中使用糖皮质激素是有争议的。 尽管许多医生描述了接受激素治疗的患者症状快速改善，但激素是否会改变长期临床结果仍存在疑问。 此外激素治疗存在很多副作用，包括如果在肠套叠发生后开始应用，可能会掩盖肠道动力受损、发热和疼痛迹象。 因此，不建议对IgA血管炎患者进行常规激素以改善症状或预防肾脏及胃肠道并发症。 最初的关于糖皮质激素治疗的评价包括3项随机试验和12项回顾性研究，显示包括肠套叠、肾脏受累、疾病复发的风险降低。随后的一项回顾性队列研究显示胃肠道“操作” （内窥镜检查、成像和手术）的风险降低 。然而，一项芬兰对223名儿童进行的前瞻性研究发现，泼尼松对肾炎出现的时间或临床经过在6个月的随访期间没有影响。随后的一项纳入该试验结果的荟萃分析报告显示，给予泼尼松14~28天治疗的儿童在6个月（3个研究）和12个月（3个研究）中持续性肾脏疾病的风险与接受安慰剂或支持治疗没有统计学差异。该分析还发现使用抗血小板药物及肝素预防持续性肾病没有益处。用于治疗难治病例的其他疗法尚不明确，但有报道称秋水仙碱和氨苯砜有效。 还有报道称，在侵袭性、难治性病例（通常伴有肾脏受累）的情况下，其他免疫抑制剂治疗会受益。IgA血管炎肾炎的治疗 取决于患者是儿童还是成人以及肾脏表现的严重程度。 只有在急性发作期间有明显蛋白尿（> 1g/d）和/或肾功能受损的患者才应考虑特异性治疗。 建议在这种情况下进行肾活检，因为组织学病变的严重程度（特别是新月体形成程度）是预后的最佳指标。 肾脏受累证据有限的患者，如镜下血尿，短期肉眼血尿或轻度蛋白尿（< 1g/d ），一般不进行肾活检，暂时不予特异性治疗，但应密切观察。IgA血管炎肾炎儿童的治疗 ：取决于肾病严重程度：对于肾脏受累证据有限（即镜下血尿，短期肉眼血尿，或蛋白尿< 1g/d ），不进行特异性治疗。每周监测1次尿蛋白和血清肌酐，持续1个月，然后每2周1次监测2个月，以评估疾病是否进展。对尿蛋白增加至> 1g/d或血清肌酐增加者，进行肾活检以评估是否需要更积极的治疗。对于肾脏受累较重者（即蛋白尿> 1g/d ，肾病综合征或肾活检新月体型肾小球肾炎），给予3次静脉注射（IV）甲基泼尼松龙1 g / 1.73 m2（每日1剂，或隔日1剂共3剂），然后口服泼尼松30 mg / m2每日1次，持续1个月，然后口服泼尼松30 mg / m2，隔日1次，持续2个月。每周监测1次尿蛋白和血清肌酐，持续1个月，然后每2周1次监测两2月。完成糖皮质激素治疗3个月后，后续治疗取决于蛋白尿和肾功能损害的程度：对于尿蛋白<0.5 g="">0.5 g /d者，进行肾活检，如果肾活检显示持续活动性炎症（即增殖性肾小球肾炎）证据，重复甲基泼尼松龙冲击然后口服泼尼松。如果肾活检显示无活动性炎症的慢性病变，无限期使用ACE抑制剂或ARB治疗，以减少蛋白尿。不常规给予环磷酰胺、环孢菌素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）、利妥昔单抗、IVIG或血浆置换作为IgA血管炎肾炎患儿的初始治疗。然而，对糖皮质激素冲击治疗无反应者可考虑上述治疗。回顾性病例系列没有证据表明常规剂量的糖皮质激素对肾脏受累患者有益。相比之下，大剂量甲基泼尼松龙可能对新月体性肾炎等严重患者有益。在这种情况下，由甲基泼尼松龙冲击（250至1000mg/d，连续3天），然后口服泼尼松（1mg/kg/d，连续3个月）组成的方案可能是有益的。该方案旨在逆转炎症过程（如巨噬细胞浸润），而不是IgA沉积本身。1项前瞻性无对照研究使用该方案治疗38例肾病综合征患儿（和/或新月体累及50％以上肾小球）。只有4例（10％）发展为终末期肾病，其中3例在病程晚期接受治疗。因此，早期治疗对于防止不可逆肾小球损伤可能是重要的。单独使用环磷酰胺或联用糖皮质激素似乎不会减少尿蛋白或改善或保持肾功能。有限的数据表明，环孢素可能对严重蛋白尿者有益。例如，在1项研究中，29名尽管口服糖皮质激素仍存在持续性肾病范围蛋白尿患儿，其中26名（90％）在联合环孢素（5 mg / kg /d，目标血清水平50~150 mg / mL，在环孢素开始后不久停用糖皮质激素，不应用甲基泼尼松龙冲击治疗）和ACE抑制剂后达到CR。但这项研究无法确定蛋白尿的减少是由环孢素还是ACE抑制剂引起的。另1项研究中，24名存在肾病范围蛋白尿或新月体肾小球肾炎的IgA血管炎患儿接受环孢素（5 mg / kg，12个月）或甲基泼尼松龙（每月3次冲击）治疗，然后口服泼尼松治疗4个月 。所有环孢素治疗患者在3个月内均达到尿蛋白消失，而糖皮质激素治疗的13名患者中，只有6名蛋白尿得到改善。1项研究比较了霉酚酸酯加低剂量泼尼松（0.4~0.5 mg / kg）与全剂量泼尼松（0.8~1.0 mg / kg）对53例年龄在14~62岁伴重度蛋白尿（> 2g/d）的IgA血管炎肾炎患者的疗效。治疗组与对照组相比在6个月和28个月时的缓解率没有显著差异，表明霉酚酸酯可部分替代糖皮质激素用于诱导和维持治疗。曾报道在新月体肾炎患儿中评估其他方案包括糖皮质激素和硫唑嘌呤（21例中有19例显示肾功能改善（未设对照组））和多药方案（如糖皮质激素、环磷酰胺和双嘧达莫，或糖皮质激素、环磷酰胺、肝素/华法林和双嘧达莫）的疗效，然而，由于新月体形成患者经常自发恢复，因此仍不清楚这些方案是否优于保守治疗。血浆置换也被用于许多严重的通常是新月体形成和快速进展性肾衰竭患者，其疗效尚不确定（因同时应用糖皮质激素）。 然而，有报道单独应用血浆置换可能有效，如在9名新月体肾炎患儿中，仅应用血浆置换治疗，激素仅用于严重腹痛， 经10年随访，4名完全康复，2名仅有镜下血尿。 其余3名存在复发性蛋白尿，其中2名发生终末期肾功能衰竭。IVIG已成功用于少数IgA肾病或IgA血管炎肾炎伴重度蛋白尿和肾功能下降患者 ，但仍需要更多试验支持。 成人IgA血管炎肾炎的初始治疗基于发病时肾脏受损程度及进展为肾衰竭的可能性。 由于指导成人IgA血管炎肾炎治疗的随机试验证据有限，故主要根据IgA肾病的临床试验结果。对于肾脏受累证据有限者（镜下血尿，短期肉眼血尿，蛋白尿<1 g="">0.5g/d者，应用ACEI或ARB治疗，以减少尿蛋白。 每周监测1次尿蛋白和血清肌酐，持续1个月，以后每2周1次监测2个月，以评估疾病是否进展。 当尿蛋白增加至> 1g/d或血清肌酐增加时，进行肾活检以评估是否需要更积极的治疗措施。对于肾脏受累较严重者（尿蛋白> 750 mg~1 g /d、肾病综合征、肾活检新月体型肾小球肾炎），进行为期6个月剂量逐渐减少的糖皮质激素治疗。首先给予甲基泼尼松龙冲击，500mg~1g/d，共3天，然后泼尼松60mg/d或隔日120mg。每2周监测尿蛋白和血清肌酐1次1个月，以后每月监测1次共6个月。对于尿蛋白和/或血清肌酐减少者，逐渐减少泼尼松剂量。一般在治疗2个月后开始逐渐减量，每2周减少10mg，直至每日10mg（或隔日20mg），此后仍然可以缓慢逐渐减量。该方法类似于IgA肾病的糖皮质激素治疗。对于治疗4~6个月后仍存在持续性蛋白尿> 750 mg~1 g /d者，需进行肾活检以确定是否存在持续性炎症性损伤。如果肾活检显示持续的活动性炎症（即增生性肾小球肾炎），一些医生会应用环磷酰胺或霉酚酸酯治疗。2种治疗证据都非常有限。更推荐霉酚酸酯每日2次500~1000mg试验性治疗6个月。如果肾活检显示无活动性炎症的慢性病变，则无限期使用ACEI或ARB治疗，以减少尿蛋白。对于肾活检活动性新月体较多（超过20％~25％）者，除6个月糖皮质激素治疗外，一些医生还会应用环磷酰胺或霉酚酸酯治疗。 尽管缺乏支持在成人IgA血管炎肾炎应用环磷酰胺的高质量证据，但已有该药有效治疗其他类型快速进展新月体肾小球肾炎的证据。 环磷酰胺可静脉或口服给药，可每2周给予500mg，共6剂。 不常规应用环孢菌素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔单抗、IVIG及血浆置换作为成人患者的初始治疗，但当糖皮质激素治疗无效或存在严重新月体性肾炎时可以考虑。 在少数观察性研究和病例系列中，利妥昔单抗已被证明可有效治疗糖皮质激素抵抗性IgA血管炎肾炎。在1项22例成人IgA血管炎的多中心研究中，其中18例肾脏受累，由于属于难治/复发病例及常规免疫抑制剂存在禁忌因此接受利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗375mg / m 2每周1次，连续4周或2次1000mg剂量，间隔2周，单独或与其他免疫抑制剂合用。中位观察24个月，20例（91％）缓解，其中7例随后复发。与基线相比，尿蛋白显着下降，肾功能保持稳定。另1个病例报告显示利妥昔单抗治疗可使“对糖皮质激素和环磷酰胺无反应的IgA血管炎肾炎成年患者”达到完全缓解。利妥昔单抗也被证实对3例严重难治性慢性IgA血管炎儿童有效，其中2例肾脏受累。然而，在1项设计良好的IgA肾病患者试验中，利妥昔单抗在减少尿蛋白或改善肾功能方面并不比保守治疗更有效。因此需要更多研究来评估利妥昔单抗在IgA血管炎肾炎中的疗效。 肾移植：进展为终末期肾病者可以进行肾移植，尽管疾病可能复发。移植物中IgA沉积很常见，但许多病例是亚临床性的。1项早期研究表明，大约35％的患者在5年内出现临床复发，由于疾病复发而导致移植物丢失率11％。其他综述显示复发率较低（1个小系列中5年和10年的复发率分别为2.5％和11.5％），但复发后仍表现出较高的移植物丢失风险。1项回顾性研究显示330例患者因复发导致的移植物丢失率为13.5％。然而，与其他原因肾移植受者相比，IgA血管炎患者的整体移植物存活率似乎相同。 肾移植后肾病复发的诊断基于肾小球系膜存在IgA沉积物及出现临床特征。持续存在的IgA沉积物可能预示疾病的复发。移植后肾病复发，通常与肾外组织活动性受累有关，可导致移植物丢失。虽然有1项研究表明，这种情况更易发生在“发病时更具侵袭性以及更快进展为终末期肾病的患者”，但后来的报告并未证实发病时的严重程度与复发之间的关联性。一些人建议将移植延迟至紫癜消失后的12~24个月。然而，这种方法并不能预防所有复发。 一些观察表明，活体相关供者的移植受者，其复发风险可能更高，与IgA肾病相似。然而，这一结果未在上述339例患者的回顾性系列研究中得到证实，其接受死亡捐献者肾脏的受者与活体相关捐献者受者的复发率相同（分别为13%和14.3%）。预后 IgA血管炎儿童的短期和长期预后通常都很好。 在没有明显肾脏受累的情况下，IgA血管炎的初始发作通常在一个月内缓解。2/3的儿童患者，不会复发。在剩余1/3患者中，IgA血管炎至少复发1次，通常发生在初次发作后的4个月内。每次复发均具相似临床表现，但通常比前1次更温和及时间更短。在1项417例患者的单中心研究中，约1/3患者至少复发1次，中位复发时间为1个月。存在感染性诱因与较低的复发风险相关，而当出现关节和胃肠道症状时，复发风险较高。复发在肾脏受累患者、急性炎症（如ESR升高）和接受糖皮质激素治疗的患者中更为常见。这些结果表明，病情越严重复发风险越大。1项来自以色列的回顾性研究显示，IgA血管炎第1次和第2次发作之间的平均间隔时间为13.5个月，比之前报道的时间长。 复发患者与无复发患者的临床和实验室检查结果无统计学差异。 IgA血管炎初始阶段的危险主要是胃肠道并发症，包括肠套叠和较少见的肠缺血，肠穿孔或胰腺炎。 IgA血管炎的长期危险是肾脏受累结果。 成人患慢性肾病的风险增加。 肾脏受累的严重程度与初始肾脏表现和肾活检组织学变化的严重程度相关。 肾脏预后较差的危险因素包括肾病范围蛋白尿、血清肌酐升高、高血压和某些组织学表现。随访 肾脏受累儿童中有90％在发病后2个月内发生，在6个月内发生率为97％。 因此，所有IgA血管炎患者应在发病后的1~2个月每周或每2周进行一次尿液分析和血压监测。 病情缓解后，可每月检测尿液和监测血压，然后隔月进行一次，直到初次就诊后一年，以后每年复查1次。对有明显或持续性尿异常或血压升高的患者，应检测血清肌酐，以评估肾功能。对持续性蛋白尿、高血压或肾功能不全的患儿应转诊给儿科肾病专家进一步评估和治疗。 此外，应密切监测有IgA血管炎病史的孕妇，因为她们患高血压的风险较高。

正常成年人外周血中的单个核细胞约有10~15%为大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocyte，LGL），大部分（85%）来源于CD3–的NK细胞（CD3-CD56+ ），小部分（15%）来自CD3+的T细胞（ CD3+CD57+CD56- ，抗原活化效应-记忆细胞毒T细胞）。 LGLs 占正常外周血单个核细胞的10 ~ 15 % 。正常外周血 LGLs的绝对计数为200 ~ 400/μL。 大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocyte Leukemia LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道。根据细胞来源分为T细胞及NK细胞 。 《2008年WHO造血组织与淋巴系统肿瘤分类》将大颗粒淋巴细胞白血病分为三种类型 （1）T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-cell large granular lymphocytic leukemia,T-LGLL)（独立疾病） （2）侵袭性NK细胞白血病(aggressive NK-cell leukemia,ANKL)（独立疾病） 和（3）慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(chronic lymphoproliferative disorder of NK cell,CLPD-NK)（暂定型） 并在2016年WHO分类中沿用。 T-LGLL占LGL白血病的85％。T-LGLL在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人 。平均发病年龄为60岁(4～88岁)， 只有10 % 的患者年龄低于40 岁，儿童罕见。 男女比例为1：1。 T-LGLL的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎和其他血液病。 合并的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎（RA）、干燥综合征、自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、纯红再障、免疫性血小板减少），其中RA 最常见（25%）。 T-LGLL与所伴随的RA发生的次序变化较大：在一些病例，T-LGLL先于RA数年发生；在另一些病例， T-LGLL与RA同时发生。而在RA患者，T-LGLL发生的几率则非常低（不到1% ）。 合并的其他血液病包括慢性淋巴细胞性白血病、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤等。克隆性B细胞恶性病约见于25%的LGLL患者。 MGUS及多发性骨髓瘤已被报道与LGLL合并。 已经报道一些MDS病例与LGLL合并，其中一些病例伴有5q-。 大多数T-LGLL的症状与中性粒细胞减少有关， 20 ~40%患者因反复发生的细菌感染而发热 。感染部位包括皮肤、口咽部及肛周等 ，也可能发生严重败血症或肺炎，机会性感染并不常见。 大约1/3患者完全没有症状，因常规血检发现血细胞减少，进而诊断T-LGLL。 TCRγ/δ阳性变异型患者较不常见，与较常见的TCRα /β阳性病例具有相似的临床特征。 T-LGLL是一种慢性疾病，通常，随着时间的推移，血细胞计数会逐渐下降。 梅奥诊所的203例T-LGLL患者中，28例(14%)表现为全血细胞减少，8例表现为再生障碍性贫血。大多数病例至少有一系血细胞数目减少。 大多数T-LGLL患者（84%）表现为慢性中性粒细胞减少，且大约1/2患者中性粒细胞绝对值<500/μL，偶而表现为“成年型周期性中性粒细胞减少症”。 50%T-LGLL患者会发生贫血，依赖输血者大约20%。梅奥的一个病例系列研究中，有23%的患者存在椭圆形细胞增多症。另一项梅奥的47名成年获得性纯红再障患者的研究中，T-LGLL是最常见的潜在病因。贫血发生的潜在机制可能为Coombs阳性自身免疫性溶血性贫血和纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）。纯红再障只发生在无STAT3突变的T-LGLL患者中。 大约20%的患者出现血小板减少，中等程度，可能与抗血小板抗体的存在有关，因此很难与免疫性血小板减少症(ITP)区分开来。 已报道一例T-LGLL合并无巨核细胞性血小板减少性紫癜患者，其白血病性LGL特异性地抑制CFU-MK。如果存在脾脏增大，也会导致或加重血小板减少。20~30%的患者可以出现“B”症状：① 在过去6个月内，非故意减重≥体重的10%。 ② 发热（>38°C）≥2周，无感染迹象。③ 夜间盗汗。体格检查发现，20~50%的患者有轻度至中度脾肿大，接近20%的患者存在肝肿大。淋巴结病(1~3%)和皮肤受累是罕见的。 所累及组织病理显示克隆性T-LGL浸润 ，约90%的病例累及骨髓，可见散在的间质淋巴细胞浸润。 脾脏受累几乎是普遍的，克隆性T-LGL浸润脾窦和红髓索，尤其生发中心，伴浆细胞增生。 肝门和窦区也被浸润。 通常不累及淋巴结，但可能显示副皮质区有LGL和浆细胞浸润。 T-LGLL患者的淋巴细胞绝对计数通常略有增加，也可能正常，中位淋巴细胞计数为8000/μl(正常范围:1000至4000/μl)。 LGL的绝对计数增加，大多>2000 LGLs/μL，中位值为4200/μL(正常为200 ~ 400/μL)。然而，如果LGL是克隆性的，且患者具有典型的临床表现和/或伴有自身免疫性疾病，那么LGL绝对计数在500到2000/μL之间则符合诊断。 LGL很大(15~18微米)，大约是正常红细胞大小的2倍，胞浆丰富，含有细小或粗糙的嗜天青颗粒，核浆比高，核呈肾形或圆形。在大约5%的患者中，尽管具有典型的LGL免疫表型，但可能缺乏胞浆颗粒。 骨髓增生程度可以减低、正常或增高，伴有轻度至中度网状纤维化。 伴粒细胞成熟障碍。 单克隆LGL通常占有核细胞的50%以下。 表达CD8的恶性克隆性T细胞在间质内和/或窦内浸润，伴有反应性(多克隆)T细胞和B细胞聚集或形成结节。 在一项研究中，骨髓活检免疫组化染色显示，67%的患者血管内CD8+、TIA-1+或颗粒酶B+淋巴细胞呈线性排列，而25例对照中没有一例出现这种情况。脾脏病理显示红髓索和髓窦淋巴样细胞浸润，这些细胞表达细胞毒性颗粒蛋白(TIA-1、穿孔蛋白、颗粒酶B)，不表达CD45RO或CD5。白髓结构通常存在，但可能有正常生发中心的扩张。 T-LGL表现为成熟的胸腺后T细胞表型，具有一定的膜异质性。绝大多数表达CD3、CD8、CD16、CD57和TCRα/β，但通常不表达CD4、CD56或CD28 。白血病性LGL也能表达CD2、CD45RA和IL-2受体β(p75、CD122)，但不能表达IL-2受体α(p55、CD25)。一些细胞可表达CD4伴或不伴CD8同时表达。CD4-/CD8-表型很少被描述。CD52也在这些细胞上表达。杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR, CD158)在近半数T-LGLL患者中表达 。CD3+/CD56+和CD3+/CD26+亚型虽不常见，但似乎其临床行为更具有侵袭性。 T-LGLL的克隆性最容易通过TCR的分子检测得到证实。流式细胞术可分析TCRβ链可变区。此外，市场上可提供针对人类TCR可变区的小鼠单克隆抗体用于研究检测分析TCRV β家族。 鉴定是否存在TCR基因的克隆性重排是诊断T-LGLL的关键。大多数病例是α/β型，只有不到10%是γ/δ型。在整个病程中约1/3的病例可能出现T细胞的克隆漂移 。 少数病例显示染色体数目和/或结构异常，然而，尚未发现特征性的基因异常。核型分析一般只用于参加临床试验的患者。已经在一些患者中发现了涉及7、8和14号染色体的异常(包括反转、三体、易位等)，进一步证实了该病的克隆性“本质”。 在一项研究中，77例患者中有31例(40%)发现了STAT3的点突变。 对14例T-LGLL患者CD4-/CD8+细胞的基因表达谱分析发现，很多在LGLL-T细胞中表达活跃的基因却在正常人CD4-/CD8+ T细胞中表达沉默 。 最具特异性的发现是IL-1β基因的激活，其依据是13例患者中有11例血清IL-1 β水平较高，而13例正常对照组中无1人血清IL-1 β水平升高。 IL-1是一种强效的促炎细胞因子，与TNFα一起，被认为在类风湿关节炎(T-LGLL常与之合并) 的组织损伤中起主要作用。 我国T-LGLL贫血相关症状表现突出，血研所27例资料，77．8％出现贫血（67%纯红再障（PRCA）），无一例出现类风湿性关节炎或干燥综合征。血研所总结的34例T-LGLL和41例PRCA患者，继发于T-LGLL的PRCA患者占34％(41例中14例)，T-LGLL合并PRCA者占42％(34例中14例)。 提示 T-LGLL已超过胸腺瘤成为PRCA最常见的基础病。 T-LGLL可能的分子机制为（1）异体或自身抗原长期慢性刺激导致细胞毒T细胞的增生同时伴有后者的“清除障碍”（T细胞“凋亡” 通路如sphingolipid （鞘脂）或Fas/Fas 配体机制的下调以及“生存”通路如MAPK-ERK-ras、NF-kB 及 PI3K/Akt 信号通路的活化） 。（2）JAK-STAT 信号通路的活化（ JAK 蛋白磷酸化STAT 导致抗凋亡基因的转录和活化）: STAT3 突变见于11-73% T- LGLL及30% CLPD-NK患者；STAT5b 突变见于<5%的 T-LGLL患者。 T-LGLL诊断标准：（1）持续性外周血LGL增多（绝对值>0.5×109／L）。（2）多参数流式细胞术检测淋巴细胞免疫表型呈CD3+CD8+CD57+CD56-CD28-TCRαβ+。 （3）TCR基因重排、Southern blot、TCRVβ或染色体核型分析证实LGL为克隆性增殖。 （4）临床表现为血细胞减少相关症状和/或脾大、类风湿关节炎及B症状等。 诊断T-LGLL应满足前三条标准。 符合2、3、4条标准，但外周血LGL绝对值＜ 0.5×109／L者推荐骨髓穿刺和活检并免疫组化染色，病理学显示CD8+、TIA+和粒酶B+的淋巴细胞线形排列、间质浸润，支持T-LGLL诊断 。 T-LGLL的鉴别诊断：①与引起血细胞减少的疾病鉴别。②与反应性大颗粒细胞增多鉴别：反应性大颗粒淋巴细胞增多的特点为多克隆性、一过性，且在淋巴细胞比例增高前，多数已有相应的感染或免疫性疾病的表现。 注意正常老年人可以出现寡克隆性大颗粒淋巴细胞增多，器官移植术后患者亦偶见CD8+T细胞克隆性增多。如果疾病诊断存在困难，可于6个月后再次评估患者的临床状况、血常规及克隆性检测等指标，从而加以区别。 T-LGLL的治疗：约1／3 T-LGLL患者可无任何症状，血细胞减少不明显，临床进展缓慢，有学者将其命名为意义未定的T细胞克隆病 (T-cell clonopathy of unknown significance，TCUS)，可不需治疗，仅给予等待及观察。直到出现以下表现，如反复感染、严重中性粒细胞减少、有症状的贫血或血小板减少、脾大以及其他全身表现者，才进行治疗。 但国内报道大多数患者均有明显症状、体征，需要治疗。 T-LGLL的治疗模式包括：（1） 常规药物主要为免疫抑制剂：甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)+/-泼尼松、 环孢素A（CSA）等。①低剂量MTX（ORR 55%，CR 21% ）： 每周5–10mg/m2口服。 伴STAT3突变反应好。②CSA（ORR 56%，21%~100% ）：每日1–10mg/kg ，分两次口服。伴PRCA反应好。 ③环磷酰胺（ORR 55~65% ）：每日50–100mg口服， MTX耐药者仍有64%患者有反应 。（2）嘌呤核苷类似物如克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨单用或与米托蒽醌和地塞米松联合应用。（3）造血生长因子。（4）靶向药物如: Alemtuzumab （阿仑单抗）、 JAK-3 inhibitor (Tofacitinib：托法替尼) 、抑制NF-kB 通路的蛋白酶体抑制剂 (硼替佐米)、PI3K 抑制剂等。（5）造血干细胞移植。 T-LGLL的预后：T-LGLL通常是慢性疾病，一些患者可能长时间无症状。已发表的第一个大型病例系列包括151名患者，平均随访2到4年，生存率约为85% 。另一项针对68名患者的研究报告称，平均存活时间大于10年。在多因素分析中，与临床预后不良相关的危险因素包括诊断时发热、CD57+细胞比例低、外周血淋巴细胞低(<5000>20000 /μL)。在另一项研究中，严重的中性粒细胞减少或“B”症状(如发热、体重减轻、盗汗)与较低的完全缓解率有关。 T-LGLL是低级别淋巴增殖性疾病，来源于克隆性扩增的细胞毒效应性记忆T细胞。 主要疾病特征是：血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病尤其是类风湿关节炎（国人常继发纯红细胞再生障碍性贫血）。 病程长，其中位总生存期超过10年。 可能的发病机制是抗原的慢性刺激导致细胞毒T细胞的增殖同时伴有凋亡障碍 (源于“促凋亡”和“抗凋亡”信号通路的调节异常）。 对于无症状患者，推荐的策略是“观察和等待”。 对于需要治疗的有症状患者尚没有建立相关共识和指南，大多数这样的患者目前接受免疫抑制剂治疗。 对于病变广泛和存在大包块患者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。 靶向治疗如阿仑单抗以及JAK-STAT 通路抑制剂有望将来得到更广泛应用。

健康时报相关新闻：近日，砒霜治疗白血病奠基人，83岁的张亭栋教授获得“求是杰出科学家奖”。前北大生命科学院院长饶毅评价，张亭栋的研究与屠呦呦一样都已经达到角逐诺贝尔奖的级别。他的研究和屠呦呦的青蒿素被共同誉为“中国过去一个世纪来最重要的两项来自中药的药物发现”。砒霜治白血病源于中医药方砒霜，主要成分是三氧化二砷，虽有剧毒，但也是一味古老的中药，可疗伤治病，事实上，西方曾用三氧化二砷治疗白血病，但未获普遍承认和推广。上世纪70年代初，哈尔滨医科大学第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知，用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等可以治疗淋巴结核和癌症。随后将其改制水针剂“癌灵”，通过肌肉注射，对某些肿瘤病例见效，曾在当地风行一时，但最后因毒性太大而放弃。但张亭栋没有放弃，他把这个方子带回医院，带领哈尔滨医学院第一附属医院中医科的同事开始了长期研究。通过对“癌灵”组分的检测，做了大量的动物实验和长时间的临床观察，来确定治疗用量，并对砒霜、轻粉、蟾酥三味药进行筛选。90年代与上海血液病学研究所等单位进一步开展研究，确认三氧化二砷是药剂中治疗白血病的有效成分,最后发展成为全球治疗急性早幼粒细胞白血病的标准药物之一。砷剂治疗白血病已普遍运用北大医院血液内科主任医师王文生介绍，现在砷剂在白血病的临床治疗当中已经普遍运用，尤其是对急性早幼粒细胞白血病（M3型白血病）患者效果最好。“上世纪80年代以前，急性早幼粒细胞白血病基本靠化疗为主，生存率只有30%-50%，死亡率能达到90%以上。”王文生说，直到上世纪90年代我国家开始应用静脉注射的砷剂，也就是三氧化二砷来治病。当时砷剂治疗复发的M3型白血病，缓解率可以达到85%以上，后来砷剂变成一线治疗药物应用于所有M3患者，治疗效果非常好。传统化疗药的作用机理是利用自身的毒性杀伤细胞；而砷剂的作用原理是诱导细胞凋亡。“传统化疗药是借外力杀死癌细胞，但砷剂是诱导癌细胞加速自己的死亡。”王文生打了个形象的比喻。目前认为85%以上的急性早幼粒细胞白血病患者按诊疗指南间断使用一年半的砷剂治疗就可治愈。而在国际上，砷剂治疗白血病也被认同。意大利曾做过一个大型随机对照研究，证实维甲酸加砷剂的疗效比化疗要好。这种治疗方案也因此被纳入美国最权威的指南中。王文生告诉记者，目前砷剂已不单治疗白血病，而且在淋巴瘤、骨髓瘤、胃癌、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌等恶性肿瘤的治疗研究方面也取得了一些成果。砷剂使用必须谨遵医嘱目前砷剂除了针剂之外，还有口服砷剂。口服砷剂可以让患者避免住院，在家就可以服药治疗，一定程度上减轻了患者的负担。北京朝阳医院血液科副主任医师李燕郴说，口服和静脉注射砷剂在适应人群上基本相似，患者使用口服砷剂也能达到治愈急性早幼粒细胞白血病的效果。砷剂最常见的副作用是胃肠道反应，病人会感到恶心、呕吐，一般比较轻。还有一个常见副作用是肝肾功能损伤。李燕郴说：“合并消化道出血等疾病的患者，不能使用口服砷剂，肝肾功能特别差的病人不能使用口服及静脉砷剂。”目前使用的注射砷剂和口服砷剂都是经过科学提炼的，大家切不可擅自购买砒霜治疗白血病或其他癌症疾病。“砷剂的使用需要专业医生的指导，患者使用砷剂治疗，必须谨从医嘱。特别是在白血病治疗当中，砷剂使用多少，用药多久都需要专业医生根据病人病情进行处方。白血病患者千万不要擅自服用，随意增减药量。”李燕郴提醒。

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）的本质是自身免疫性疾病，但其具有独特的临床病理学特征。IgG4-RD这一疾病概念建立于2001年，由IgG4相关性硬化性胰腺炎扩展而来，因其特征性的纤维化、硬化性病变不光累及胰腺，还经常累及肝脏、胆管、胆囊、鼻腔、唾液腺、泪腺、肺、主动脉、肾脏、垂体和腹膜后等，因此IgG4-RD是累及多器官的系统性纤维化炎症性疾病。IgG4-RD常表现为“肿瘤样”（tumor like）损害形成，且以血清IgG4水平升高为特征。其组织病理学特点为纤维硬化病变伴有密集的淋巴浆细胞浸润，浸润的浆细胞大多为IgG4阳性浆细胞（即IgG4+浆细胞所占IgG+浆细胞的比例升高），同时常伴有嗜酸性粒细胞浸润和闭塞性静脉炎。近来IgG4-RD与恶性肿瘤的关系越来越受到关注，IgG4相关自身免疫性胰腺炎与胰腺癌伴发或先后发生的病例已被报道。而淋巴瘤与IgG4-RD均为“淋巴组织增殖”，前者的本质是“淋巴组织的克隆性（肿瘤性）增殖”，后者的本质是“淋巴组织的反应性（炎症性）增殖”，二者关系似乎更加密切。事实亦如此，国外已有多篇关于淋巴瘤与IgG4-RD相关病例的报道，病理类型涉及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、边缘带淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤以及间变大细胞淋巴瘤（ALCL）等。淋巴瘤与IgG4-RD发生的先后关系不尽一致，淋巴瘤可发生在IgG4-RD之前，亦可发生在已确诊IgG4-RD后的临床随访期，还可与IgG4-RD同时被发现。更有1特殊病例，曾先后被确诊为DLBCL、IgG4-RD、ALCL，即2种组织病理学完全不同的淋巴瘤先后发生于IgG4-RD。淋巴瘤与IgG4-RD的相关性显而易见，有人对111例确诊为IgG4-RD的患者进行数年跟踪观察，发现3例后来发生了淋巴瘤，由此推论IgG4-RD患者发生淋巴瘤的风险明显增高。尽管IgG4-RD患者发生淋巴瘤的机制问题并未解决，但自身免疫性疾病如干燥综合征、桥本氏甲状腺炎患者易发生淋巴瘤已众所周知。推测其机制为自身免疫性疾病存在B淋巴细胞的调节异常，从而导致B淋巴细胞异常增生，最终导致淋巴瘤的形成。Mitsui等报道1例患者，在弥漫大B细胞淋巴瘤诊断并化疗10年后确诊为IgG4-RD，将当年的淋巴结活检标本重新进行免疫组化分析发现在DLBCL损害周围存在很多IgG4阳性浆细胞，因此推测，该患者在发生DLBCL之前即存在亚临床型IgG4-RD，因当时还没有形成“IgG4-RD”的概念，故未予确诊，之后逐渐进展为临床型IgG4-RD。结合我们这个病例，该例患者17年前因淋巴结肿大经活检诊断为“弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤”，虽然后经多家医院病理科会诊否定了该诊断，但后来确诊为IgG4-RD，最终又发生了DLBCL，鉴于淋巴瘤诊断的难度和复杂性，又使我们不得不怀疑当初的“弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤”的诊断是否真的就能推翻；或当时可能就已存在IgG4-RD（当时“淋巴组织增生”的表现可能就是IgG4-RD的表现），因IgG4-RD对糖皮质激素反应良好，故含糖皮质激素的联合化疗方案治疗有效，如果能够得到当时的淋巴结组织标本，我们就可以通过免疫组化的方法来确认当时是否存在IgG4-RD。如果当时确实存在IgG4-RD，我们此时就能描绘出该患者的临床过程即：17年前出现淋巴组织增生，可能为IgG4-RD或B细胞低度恶性淋巴瘤（惰性淋巴瘤），经含糖皮质激素的联合化疗方案及自体外周血造血干细胞移植后得到缓解，多年后IgG4+淋巴细胞、浆细胞再次增殖使IgG4-RD得以确诊，而同时疾病进展演变为DLBCL。本例患者的诊疗经过给予我们的提示是：（1）IgG4-RD与淋巴瘤的发生关系密切，为淋巴瘤的易患因素，应长期随访IgG4-RD患者以警惕淋巴瘤的发生。（2）IgG4-RD与淋巴瘤同为“淋巴组织增殖”，临床表现相似，容易混淆，病变组织的活检病理结合免疫组化是诊断和鉴别的“金标准”。参考文献：(1)Mitsuaki Ishida, Keiko Hodohara, Keiko Yoshida, et,al. Occurrence of anaplastic large cell lymphoma following IgG4-related autoimmune pancreatitis and cholecystitis and diffuse large B-cell lymphoma. Int J Clin Exp Pathol 2013;6(11):2560-2568(2)Takahashi N, Ghazale AH, Smyrk TC, et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or with-out autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. Pancreas 2009; 38: 523-526.(3)Mitsui T, Yokohama A, Koiso H, et,al. Development of IgG4-related disease 10 years after chemotherapy for diffuse large B cell lymphoma and longstanding bronchial asthma. Int J Hematol 2013; 98: 122-128.

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）起源于骨髓浆细胞，为B淋巴细胞来源的恶性肿瘤，约占所有恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的10%（列第二位）；中位诊断年龄62岁，85%在50岁以后发病，且发病率逐年增加，黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低，男性患者多于女性 (2~3:1)。估计我国年发病率约为1/10万，中位发病年龄57岁（20~87岁），发病高峰年龄55~65岁，40岁以下占10.8%（显著高于欧美文献），男女之比2.35：1。而据台湾报道：2003年MM占所有恶性肿瘤1%，超过急性淋巴细胞白血病（ALL），仅次于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓系白血病（AML）；1973~2003年MM发病率增长3.4倍，男女比例由3.6:1降至1.5:1，60岁以上患者增长显著，峰值年龄有升高趋势；60岁以上病死率迅速上升，80岁以上达高峰。因此随着人口平均寿命逐渐延长，MM越来越成为威胁人类生命和生活质量的恶性血液病。所有MM的临床表现都基于两个原因：浆细胞肿瘤生长失控，分泌破骨细胞活化因子（导致骨质疏松和病理性骨折），正常浆细胞生长受抑制（导致正常免疫球蛋白分泌减少，易感染）；恶性浆细胞合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白或轻链（导致骨髓瘤肾病和高粘滞综合征）。MM最常见的临床表现为：骨痛（溶骨改变、高钙血症）、贫血（慢性病贫血、骨髓瘤细胞浸润、肾性贫血等机制）、肾损害、感染等。而文献报道的首发表现有：(1)骨痛/病理性骨折（55～74%）；(2)贫血（10～30%）；（3）出血（13.8～20.8%）；（4）感染（16.9～20.9%）；（5）肾脏损害（50%患者早期即出现）。MM国内的诊断标准（2007年）为：（1）骨髓中浆细胞＞15%并有原浆或幼浆细胞（骨髓瘤细胞）或组织活检证实为浆细胞瘤。（2）血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M成分）。（3）广泛性骨质疏松和（或）溶骨改变。以上3条中满足2条即可诊断。MM合并胸腔积液可能存在如下机制：（1）骨髓瘤细胞的胸膜浸润（骨髓瘤性胸腔积液（Myelomatous pleural effusion，MPE)）；（2）由临近肿瘤组织（髓外浆细胞瘤）浸润胸膜所致；（3）由骨髓瘤肾病导致的肾病综合征所致；（4）MM合并下肢深静脉血栓进而导致肺栓塞所致；（5）由MM合并淀粉样变导致的心功能不全所致；（6）由伴发的第二肿瘤（如肺癌）所致；（7）由肿瘤浸润导致的淋巴管阻塞所致。据文献报道，MM合并胸腔积液者仅占6%，而其中MPE仅占不到1%，这些病例中80%是IgA型MM，其他多数为IgG型，而IgD型MM合并MPE的病例更为罕见。要确诊MPE，则应满足如下条件：（1）胸腔积液蛋白电泳可见单克隆免疫球蛋白；（2）胸腔积液中检出异常浆细胞（原始或幼稚浆细胞）；（3）经胸膜活检组织学证实为骨髓瘤细胞浸润。本例患者虽未行胸膜活检，但通过将胸腔积液离心再经石蜡包埋后进行组织学切片再分别进行HE染色和组织化学染色也达到了组织学诊断的目的，确定了胸腔积液性质为MPE。到目前为止，MM仍然是不可治愈的疾病，但随着现代医学科技的发展，尤其是近年来随着蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）以及新型抗血管新生和免疫调节剂来那度胺（lenalidomide）等新药的问世，MM患者的生存时间已大大延长，中位生存时间可达5年以上，一些患者甚至能存活8~10年以上。MM的危害性在于其并发症如病理性骨折、严重感染、肾功能衰竭、贫血等，如能早期发现、早期诊断及治疗，就能推迟合并症出现的时间而延长患者生存时间。但MM的临床表现复杂且隐匿，往往涉及多个器官系统，因此患者常常首诊于临床不同科室，象本例患者以胸腔积液为首发表现最终确诊为MM的情况极为罕见。而多数的情况是患者因骨痛甚至病理性骨折的表现首诊于骨科；因水肿、蛋白尿等肾病综合征的表现而首诊于肾脏内科；因肺部感染的表现而首诊于呼吸科；因高钙血症、高尿酸血症、合并POEMS等内分泌代谢病的表现而就诊内分泌科；因高粘滞综合征的表现而首诊于神经内科、眼科或耳鼻喉科；也可以皮肤表现而就诊于皮肤科；或合并关节症状而就诊于风湿免疫科；如果因合并心肌淀粉样变性而导致心力衰竭，还可能就诊于心内科；如果合并髓外浆细胞瘤，因肿瘤侵犯部位的复杂性，还可能就诊于相关器官系统所涉及的科室。据文献报道，因贫血而首诊于血液科的患者只占全部MM患者的10～30%。因此，临床各科医师均有必要了解MM的常见临床表现和首发症状，提高警惕以免误诊或漏诊。 参考文献：[1] 陈文明，黄晓军，李娟．多发性骨髓瘤现状与进展．北京：人民军医出版社，2010:1-28．[2] G. Neuman and Y. Denekamp. Dyspnea and Pleural Effusion as Presenting Clinical Manifestations of Multiple Myeloma.IMAJ 2009;(2):118-119.[3] Alexandrakis MG, Passam FH, Kyriakou DS, Bouros D. Pleural effusions in hematologic malignancies.Chest 2004;125(4):1546-55.

【摘要】纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA），是骨髓红系细胞造血衰竭所导致的一类贫血，T淋巴细胞介导的自身免疫破坏机制被认为是PRCA的主要机制之一。T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）常合并PRCA，在国内，已超过胸腺瘤成为PRCA最常见的合并症，白血病性细胞毒T淋巴细胞的增殖是导致骨髓红系造血衰竭的原因。本文从PRCA的发病机制、与T-LGLL的相关性、T-LGLL的发病机制及导致PRCA的机理以及T-LGLL的诊断、治疗、预后等方面的最新进展予以总结，以引起大家对二者相关性的认识和重视。【关键词】纯红细胞再生障碍性贫血；大颗粒淋巴细胞白血病；T细胞纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA），是骨髓红系细胞造血衰竭所导致的一类贫血。1922年Kaznelson首先将此病从再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）中分出，1930年代由于发现该病与胸腺瘤的关系，提示免疫机制特别是细胞免疫机制在致病中的作用，尽管该病少见，但由于人们对自身免疫以及细小病毒B19感染破坏红系祖细胞导致骨髓红系造血衰竭的机制感兴趣，因此很多实验室将其作为研究对象，对其发病机制进行了较深入的探索，特别是其与大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocyte leukemia，LGLL）的关系越来越受到特别是国内学者的关注[1]。一、PRCA的病因与发病机制：临床上将PRCA分为先天性与获得性。获得性PRCA主要发生于老年人，是老年人贫血的少见病因，主要表现为贫血、网织红细胞减少以及骨髓红系前体细胞的缺如。尽管PRCA与AA的发病机制均涉及免疫机制，且对免疫抑制治疗均有反应，但是PRCA的造血衰竭并不累及中性粒细胞、单核细胞和血小板，这与AA明显不同。目前认为PRCA造血衰竭的机制为T淋巴细胞介导的自身免疫破坏机制以及细小病毒B19的持续性感染[1]。PRCA发生的自身免疫机制包括：（1）体液免疫机制：临床及实验室证据支持体液与细胞免疫机制均可抑制骨髓红系生成。PRCA可与自身免疫性疾病伴发，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、获得性低免疫球蛋白血症、自身免疫性多内分泌腺综合征；也可与存在免疫调节异常的淋巴组织克隆性疾病如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤等伴发。患者血清中已发现可抑制红系造血的抑制物，如Krantz等发现患者血浆中的免疫球蛋白成分在体外可抑制血红素合成及红系前体细胞的生长[2]。研究还发现，患者血清中抗体还可抑制BFU-E与CFU-E的合成。应用血浆置换或抗CD20单抗去除抗体使患者病情缓解且缓解后患者体内相应抗体消失也进一步证实自身抗体在发病机制中的重要作用。PRCA还可发生于应用重组促红细胞生成素（Recombinant Erythropoietin，rEPO）治疗肾性贫血患者，是由于EPO抗体的产生导致PRCA[3-7]。贫血往往很重，有些患者虽已停止应用rEPO，但仍需要输血支持。可否产生rEPO抗体与HLA抗原特异性有关[8]。PRCA还可发生于异基因造血干细胞移植供受者ABO血型不合时，血型抗体的存在可以导致供者红系植入延迟及红系造血衰竭[9-12]。然而，在大多数抗体介导的PRCA，靶抗原并不清楚。（2）细胞免疫机制：由于PRCA常合并胸腺瘤及LGLL，所以T淋巴细胞介导的自身免疫破坏机制越来越受到关注且被认为是PRCA发生的主要机制。PRCA可能合并大颗粒淋巴细胞白血病（LGL），一个研究发现，在PRCA患者中，7%合并大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）；另一项研究的47例PRCA患者中，9例合并LGL[13,14]。而根据国内报道，PRCA与T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）具有更强的相关性。二、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）临床概况：正常成年人外周血中的单个核细胞约有10~15%为大颗粒淋巴细胞（Large granular lymphocyte，LGL），大部分（85%）来源于CD3–的NK细胞，小部分（15%）来自CD3+的T细胞（活化的细胞毒T细胞）。大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一组起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道[15]。根据细胞来源分为T细胞及NK细胞，同时根据疾病的进展特点分为惰性及侵袭性（表1）[16-19]。表1. 大颗粒淋巴细胞疾病分型及其临床病理特点LGL-T细胞型惰性LGL-T细胞型侵袭性侵袭性NK细胞白血病慢性NK细胞淋巴细胞增多症平均发病年龄（岁）60404060男:女1:12:11:17:1细胞表型CD3+TCRαβCD8+CD57+CD16+CD3+TCRαβCD8+CD16+ CD56+CD3–CD16+CD56+CD3–CD16+CD56+TCR基因重排TCR-β/γTCR-β/γ胚系型胚系型EBV––+–HTLV+––+临床表现1/3无症状，2/3伴全血细胞减少，脾大，类风湿关节炎全血细胞减少，肝、脾、淋巴结肿大，全血细胞减少，肝、脾、淋巴结肿大，60%无症状，40%全血细胞减少，脾大，血管炎，神经病变治疗等待和观察免疫抑制剂类似ALL的诱导化疗类似ALL的诱导化疗等待和观察免疫抑制剂预后好差非常差好国外报道，T细胞型大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）占LGLL白血病的85％，平均发病年龄为60岁(4～88岁)，儿童少见，男女比例为1：1，常因中性粒细胞减少而反复细菌感染，约25％伴类风湿性关节炎，部分合并溶血、纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、骨髓增生异常综合征（MDS）、神经系统疾病、实体肿瘤、内分泌疾病及意义未明的巨球蛋白血症，个别病人可反复出现多种自身免疫性血细胞减少，肿瘤细胞显示CD3+、TCRαβ+、CD4－、CD8+、CD16+、CD57+表型，且都具有克隆性的TCR重排[20]。三、PRCA与T-LGLL的相关性：在我国，T-LGLL已超过胸腺瘤成为合并PRCA最常见的基础疾病。据国外资料，典型T-LGLL的临床表现为：血细胞减少、脾大和反复感染，常合并自身免疫性疾病。Lamy报告196例，20％～40％以中性粒细胞减少、反复感染而就诊，20％～30％表现B症状，20％~50％轻中度脾脏肿大，20％肝脏肿大，20％贫血，25％合并自身免疫性疾病（类风湿性关节炎或干燥综合征等）。而在我国贫血相关症状表现突出，中国医学科学院血液病研究所27例T-LGLL分析，77．8％出现贫血（67%PRCA），无1例合并类风湿关节炎或干燥综合征[21]。国外Go等报道7％的T-LGLL患者合并PRCA[22]，而Sokol等报道约9％的PRCA患者继发于T-LGLL[16]。但医科院血研所总结的41例PRCA和34例T-LGLL患者中，继发于T-LGLL的PRCA患者占34％(41例中14例)，T-LGLL合并PRCA者占42％(34例中14例)[23]。四、LGLL的发病机制及导致PRCA的机理：LGLL的发病机制尚不清楚，可能与病毒感染（如EBV、HTLV-I等）、IL-12与IL-15等细胞因子作用、FasL诱导LGL细胞凋亡抵抗等机制有关[20]。近来随着对LGLL信号传导通路的异常研究的深入，也为该病提供了新的治疗靶点和治疗模式。目前LGLL已知的信号传导通路异常主要表现在以下几个方面（1）Fas与FasL以及AICD（激活诱导的细胞死亡）的抑制：LGLL患者血浆Fas与FasL水平升高，LGLL细胞对Fas与FasL介导的凋亡（AICD）抵抗。患者血浆可溶性Fas（FasS）水平升高，FasS可以阻断AICD[24-26]。（2）IL-15及血小板衍生生长因子（PDGF）信号途径：通过计算机网络模型研究提示IL-15及PDGF的活化可以复制所有已知的LGLL存在的调节异常。但靶向IL-15的人源化抗体(Mikβ1)在I期临床试验中并未显示有效的治疗作用[27-33]。（3）Map激酶信号：活化的Map激酶信号在CLPD-NK（NK细胞慢性淋巴组织增殖病）肿瘤细胞生存中起重要作用。Erk抑制剂PD098059在体外试验中可诱导NKL细胞系的凋亡[34-36]。（4）Pi3k-Akt信号途径：在T-LGLL中，由于Src家族激酶的过度反应，Pi3k-Akt被活化，最终导致促凋亡信号的抑制。在体外试验中，应用Pi3k-Akt抑制剂LY 294002能够显著抑制NFκB的活性以及诱导T-LGLL患者外周血单个核细胞的凋亡[37-39]。（5）Sphingolipid rheostat（鞘脂“变阻器”）：在LGLL中，存在鞘脂的失衡，导致促凋亡的神经酰胺水平下降而抗凋亡的鞘氨醇-1-磷酸水平升高（SIP）。SIP受体5在LGLL细胞上过表达。在体内通过抑制神经酰胺酸以及将N-己酰鞘氨醇导入NK-LGLL模型鼠体内导致了LGLL细胞的凋亡。在体外应用FTY750抑制鞘氨醇激酶1可以导致LGLL细胞凋亡及模型鼠LGLL的缓解[40,41]。（6）NFκB信号通路：NFκB在LGLL中显示被活化并促进抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。在体外应用NFκB抑制剂BAY 11–7082可使T-LGLL细胞发生凋亡。蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）已在治疗T-LGLL的临床前研究中显示出前景[42]。（7）Jak-Stat 信号通路：在LGLL中已显示出Jak-Stat信号通路的活化，30~40%LGLL患者存在STAT3基因SH2二聚化和活化结构域的体细胞活化性突变。在体外应用Stat3抑制剂对于Stat3野生型和突变型LGLL细胞均可诱导凋亡。Stat3突变也是治疗失败的一个早期预测指标，同时与LGLL的自身免疫表型相关。而Stat3Y640F突变是甲氨蝶呤治疗反应良好的预测指标[43-49]。而T-LGLL导致贫血甚至PRCA的机制被认为可能与红系祖细胞生理性表达HLA-I类抗原下调，易被白血病性T-LGL破坏（通过分泌颗粒酶和穿孔素破坏靶细胞）有关。LGLL之所以导致PRCA，一般认为与克隆性扩增的LGL抑制红细胞生成有关，也有人认为与白血病性LGL高表达TNFa和IFNγ抑制红系造血有关。正常情况下，LGL表达多克隆性的杀伤细胞抑制受体（KIR），识别人类HLA I类抗原，借此识别“敌我”，破坏HLA I类抗原表达下调的转化或肿瘤细胞，保护表达HLA I类抗原正常的“正常细胞”免遭溶解。Hoffmann等用流式细胞仪发现白血病性LGL表达的这种识别HLA I类抗原的受体呈单克隆性。Rupert等发现LGL白血病合并PRCA的患者，纯化的CD34+细胞（造血干细胞）在体外能向粒系、红系分化，血浆中存在高水平的EPO，无红系祖细胞抗体存在。而白血病性的LGL是高细胞毒性的，与CD34+细胞相比，红系祖细胞极易被白血病性的LGL溶解。通过测定HLA I类抗原，发现红系祖细胞较CD34+细胞低得多。预先经抗HLA I类抗原抗体孵化后，无论是自体还是异体CD34+细胞都很容易被LGL溶解。因此认为LGL白血病引起PRCA的原因是由于红系祖细胞生理性表达HLA I类抗原下调，而被LGL破坏所致[20]。五、T-LGLL的诊断：T-LGLL的诊断与鉴别诊断：迄今为止，国际上尚无通用的大颗粒淋巴细胞白血病的诊断标准。其诊断与分型依靠三大方面，需综合做出判断：①患者的临床表现 ②外周血或骨髓细胞免疫表型检测 ③细胞克隆性检测（例如：TCRβ/γ基因重排）[16]。以往诊断需满足外周血LGL比例增高，其绝对值＞2×109／L，持续时间超过6个月，而目前诊断T-LGLL，更强调应存在典型免疫表型的T-LGL克隆性增殖的证据。Semenzato等发现LGL计数＜2．0×109／L的LGLL，其临床表现及实验室检查特点与LGL＞2．0×109／L者相似，且免疫表型、TCR基因重排单克隆性和随访6个月以后的病情发展均支持LGLL诊断[50]。Lamy等报告25％～30％T-LGLL外周血LGL不明显增多，常＜0．5×109／L[51]。医科院血研所诊断的27例T-LGLL，外周血LGL＞2．0×109／L者仅6例(22．2％)，而≤2．0×109／L者为77．8％[52]。T-LGLL主要应与反应性大颗粒细胞增多鉴别：反应性大颗粒淋巴细胞增多的特点为多克隆性、一过性，且在淋巴细胞比例增高前，多数已有相应的感染或免疫性疾病的表现。需要注意的是正常老年人可以出现寡克隆性大颗粒淋巴细胞增多，器官移植术后患者亦偶见CD3+的T细胞克隆性增多。如果诊断存在困难，免疫表型为T细胞来源者，可于6个月后再次评估患者的临床状况、血常规及克隆性检测等指标，从而加以区别。判断T-LGL的克隆性对于T-LGLL的诊断至关重要，国内外常采用的PCR检测TCRβ/γ基因重排的方法虽敏感性高，但特异性差，常出现假阳性。国内邢海洲等应用流式细胞技术通过检测T细胞受体（TCR）的24个家族，进而判断T细胞的克隆性（如果被检T细胞的TCR均属同一个家族，则可推断其为单克隆来源）[53]。该方法简便易行，且敏感性与特异性均较高。六、T-LGLL的治疗：国外报道约1／3 T-LGLL患者可无任何症状，血细胞减少不明显，临床进展缓慢，有学者将其命名为意义未定的T细胞克隆病(T cell clonopathy of unknown significance，TCUS)，可不需治疗[54]。无症状者可给予等待及观察，直到出现以下表现，如反复感染、严重中性粒细胞减少、有症状的贫血或血小板减少、脾大以及其他全身表现者，才进行治疗。但国内报道大多数患者均有明显症状、体征，需要治疗。治疗药物可有以下选择：①甲氨蝶呤（MTX）5~13.5 mg/m2，口服，每周一次；叶酸 5~10 mg /d，口服，总有效率 86%。②环孢素A（CSA）1~6.7 mg/kg d，分2次口服，总有效率92%。③环磷酰胺（cyclophosphamide）单药 50~100mg/d，口服或 250~500 mg /wk，静脉应用。其他治疗措施还包括糖皮质激素、联合化疗（CHOP）、喷司他丁（Pentostatin）、阿仑单抗（Alemtuzumab）、氟达拉滨、2脱氧考福霉素（2-deoxyeofottoycin）、TCRVβ单克隆抗体、造血生长因子、造血干细胞移植（是唯一治愈方法）等。对于侵袭性T-LGLL，常借用ALL的化疗方案，同时进行中枢神经系统（CNS）白血病的预防，推荐在第1次缓解后进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）[55]。医科院血研所主要应用CsA或CsA+糖皮质激素方案治疗T-LGLL合并PRCA，有随访资料的11例患者中10例获得治疗反应，仅1例伴发骨髓纤维化者无效。中位随访时间为13．75个月，3例在减停糖皮质激素过程中复发，再应用原治疗方案或改用其他免疫抑制剂治疗仍有效，提示T-LGLL合并PRCA患者需较长时间维持免疫抑制治疗[23]。如前所述，各种针对LGLL增殖信号传导通路的治疗措施正在试验中，有些已显露出应用前景。七、我国T-LGLL的特征及T-LGLL的预后：医科院血研所总结他们的经验：我国T-LGLL具有以下特征：①发病年龄相对较小；②脾脏肿大更为多见；③中性粒细胞减少／缺乏较少见；④未有合并类风湿关节炎和干燥综合征者；⑤合并PRCA明显多见；⑥免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数。⑦容易复发，需较长时间免疫抑制治疗以维持疗效[52]。当然由于T-LGLL为少见病，以上特征只是基于一家单位的几十例患者得出的结论，还需要多中心协作及积累更多病例对其不断完善。总之，基于T-LGLL与PRCA的关系密切，对于PRCA患者应常规进行相关筛查，以期尽早确定或除外T-LGLL。T-LGLL大多发展缓慢，有文献报道其平均生存期为14.5年[55]。