梁蓉医生的科普号

亿珂（伊布替尼胶囊） 价格：48600元/盒 规格：140mg/粒 白色瓶：90粒/瓶 【伊布替尼用法用量】 口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。用水送服整粒胶囊，请勿打开、弄破或者咀嚼。 套细胞淋巴瘤（MCL）：560mg（4粒140mg胶囊）每日一次直至疾病进展或者不可耐受毒性 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）：420mg（3粒140mg胶囊），每日一次直至疾病进展或者不可耐受毒性 【剂量调整方案】 以下不良反应时应中断治疗： ≥3级非血液性毒性 ≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症 4级血液学毒性 如发生某一毒性反应，按照以下方式调整剂量 起始 CLL/SLL（420mg） 第一次停药后 重新用药剂量 症状改善后420mg 第二次停药后 重新用药剂量 症状改善后280mg 第三次停药后 重新用药剂量 症状改善后140mg 症状再次发生 停药 MCL（560mg） 症状改善后 第一次560mg 症状改善后 第二次 420mg 症状改善后第三次280mg 再次发生 停药 【相关不良反应主要有】 1.出血2.腹泻3.皮疹4.关节疼痛5.高血压6.房颤 主要不良事件多为1-2级，随用药时间延长而改善 【有关合并用药】 1. 避免于强效或者中效CYP3A抑制剂同时给药，可考虑使用CYP3A抑制剂作用较小的替代药物 2. 轻度肝损伤患者推荐剂量为每天140mg，不建议中度或重度肝损伤患者服用 3. 伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，密切监测 4. 华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼合并使用，尽量避免服用补充剂，如鱼油和维生素E。 5. 根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少3-7天。 为降低患者的经济负担，由中国初级卫生保健基金会发起了亿迎新生-淋巴瘤患者援助项目，预计将会惠及更多的患者，大致信息如下： 【亿迎新生-淋巴瘤患者援助项目】 低收入患者（经项目医生评估确认符合项目医学条件） 经基金会审核通过后： 第一周期援助申请：自费使用3瓶伊布替尼胶囊（亿珂），基金会可为其援助后续1-3瓶药品。（3+3） 后续周期援助申请：患者自费使用1瓶伊布替尼胶囊（亿珂），基金会为其援助后续1-2瓶药品。（1+2） 注：在完成上述2个周期援助阶段后，经医学评估仍需要接受伊布替尼胶囊（亿珂）治疗的患者，可继续申请后续周期援助。 详细信息可以查询官网和官方微信平台 项目联系方式： 援助热线：010-85402389 电子邮箱：yyxspap@cphcf.org.cn 项目官网：http://yyxs.ilvzhou.com

亿珂（伊布替尼）在2017年8月30日经国家食品药品监督管理总局批准单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小林吧细胞淋巴瘤以及既往至少接收过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗，并于2017年11月12日正式在中国上市，这意味着将开启淋巴瘤治疗的新时代。伊布替尼是一种口服靶向的BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂，伊布替尼通过BTK靶点阻断BCR通路，一方面影响恶性淋巴细胞生长与增殖，另一方面破坏B细胞在淋巴组织中的粘附和迁移。由于伊布替尼阻止B细胞迁移回淋巴组织，所以可能造成治疗相关的淋巴细胞增多，不过属于正常的治疗后现象。虽然在国内目前只获批两种适应症，但基于临床研究数据，国外已经批准多种淋巴瘤亚型【目前 国外获批 适应症】1.CLL/SLL 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤2.复发或者难治的CLL/SLL3.复发或者难治的套细胞淋巴瘤（MCL）4.复发或者难治的边缘区淋巴瘤（MZL）5.华氏巨球蛋白血症（WM）6.既往至少接受过1种治疗失败后的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）【NCCN 指南推荐】1.rCLL/SLL伊布替尼单药治疗是I类证据推荐2.rMCL：伊布替尼单药治疗是一线推荐3.CLL/SLL：除了小于65岁且无明显合并症患者其余3类均是I类推荐【目前 正在进行 其他类型 临床研究】DLBCL（ABC） --弥漫大B细胞淋巴瘤（活化B细胞型）FL --滤泡淋巴瘤复发/难治原发中枢淋巴瘤/继发中枢淋巴瘤【目前 中国获批 适应症】单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的治疗价格：48600元/盒规格：140mg（胶囊）白色瓶：90粒/瓶【伊布替尼 用法用量】口服给药，每日一次，每天的用药时间大致固定。用水送服整粒胶囊，请勿打开、弄破或者咀嚼。套细胞淋巴瘤：560mg（4粒）每日1次直至疾病进展或者不可耐受毒性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：420mg（3粒），每日1次直至疾病进展或者不可耐受毒性【相关不良反应主要有】1.出血2.腹泻3.皮疹4.关节疼痛5.高血压6.房颤主要不良事件多为1-2级，随用药时间延长而改善【剂量 调整方案】以下不良反应时应中断治疗：≥3级非血液性毒性、≥3级伴感染或发热的中性粒细胞减少症和4级血液学毒性，如果发生某一毒性反应，按照以下方式调整剂量起始第一次停药后重新用药剂量第二次停药后重新用药剂量第三次停药后重新用药剂量症状再次发生CLL/SLL（420mg）症状改善后420mg症状改善后280mg症状改善后140mg停药MCL（560mg）症状改善后560mg症状改善后420mg症状改善后280mg停药套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）【有关合并用药】1.避免于强效或者中效CYP3A抑制剂同时给药，可考虑使用CYP3A抑制剂作用较小的替代药物2.轻度肝损伤患者推荐剂量为每天140mg，不建议中度或重度肝损伤患者服用3.伊布替尼可能会增加接受抗血小板或抗凝血治疗患者的出血风险，密切监测4.华法林或其他维生素K拮抗剂不应与伊布替尼合并使用，尽量避免服用补充剂，如鱼油和维生素E。5.根据手术类型和出血风险，应在术前和术后暂停伊布替尼至少3-7天。☆☆☆☆☆为降低患者的经济负担，由中国初级卫生保健基金会发起了亿迎新生-淋巴瘤患者援助项目，预计将会惠及更多的患者，大致信息如下：【亿迎新生-淋巴瘤患者援助项目】低收入患者（经项目医生评估确认符合项目医学条件）经基金会审核通过后：第一周期援助申请：自费使用3瓶伊布替尼胶囊（亿珂），基金会可为其援助后续1-3瓶药品。（3+3）后续周期援助申请：患者自费使用1瓶伊布替尼胶囊（亿珂），基金会为其援助后续1-2瓶药品。（1+2）注：在完成上述2个周期援助阶段后，经医学评估仍需要接受伊布替尼胶囊（亿珂）治疗的患者，可继续申请后续周期援助。详细信息可以查询官网和官方微信平台项目联系方式：援助热线：010-85402389电子邮箱：yyxspap@cphcf.org.cn项目官网：http://yyxs.ilvzhou.com

骨髓纤维化(MF)是一种骨髓慢性增生性肿瘤，会导致患者骨髓造血机能丧失从而引发一系列并发症，如脾脏增大、腹胀、入睡困难、贫血的症状，严重的会进展为急性白血病，给患者无休无止的折磨。然而，由于患者对该病认知度很低，临床上也容易出现漏诊、误诊的情况。因此，如何早期发现、科学诊断MF是目前急需解决的问题，而如何从根本上治疗MF则是医学界不断探索的难题。1.骨髓纤维化是一种什么样的疾病？MF是骨髓增殖性肿瘤的一种，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理状态。是一种以骨髓造血干细胞克隆性增生为特点的骨髓增殖性肿瘤(MPN)2.为什么会得骨髓纤维化？MF是以骨髓纤维化病变、出现网状纤维和胶原纤维为特征的疾病。本病发病机制尚未阐明，其基本演变进程，目前仍了解很少，至少有1-2种基因的突变，可以参与MPN发病机制，近年发现约50%MF患者具有JAK2V617F突变，由于骨髓造血干细胞JAK/STAT信号通路失调导致成纤维细胞细胞分化、增殖异常，引起如血小板衍生生长因子（PDGF）、巨核细胞衍生生长因子（MKDGF）、上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等细胞因子介导的髓内纤维化、骨硬化、髓外造血和巨核细胞增生异常，胶原纤维组织的过度增生，并分泌胶原，胶原降解减少,从而引发骨髓纤维化。3.骨髓纤维化与白血病之间的关系？原发性MF绝大多数为慢性型，临床特点是起病缓慢，脾脏显著肿大，外周血出现幼粒细胞，幼红细胞和泪滴样红细胞，但是继发性MF则伴有明确疾病如白血病，髓外造血的表现和造血功能异常较轻。原发性MF约8%~20%的患者最后演变为急性白血病，转至急性白血病者约占MF患者死因的27%。其他死因多为严重的感染、出血、充血性心力衰竭、严重贫血以及全身衰竭。4.骨髓纤维化会出现哪些症状？MF的直接后果是骨髓造血机能逐渐丧失，因此贫血及其引起的疲劳等全身症状是该病的最常见的一种表现，大约25%患者在诊断时没有症状，是在日常体检中发现的。另外，由于骨髓造血机能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者都会出现脾脏肿大这一最典型症状，脾脏肿大会压迫胃肠，患者除了感到腹部不适外，吃东西时往往很快就饱，长期下来很容易体重减轻、消瘦。当然，还有的患者诊断仅表现为乏力、多汗、消瘦等高代谢表现，或者活动力不佳、注意力不集中、夜间盗汗、搔痒、广泛性的骨痛、发烧以及非刻意的体重减轻等，这些症状很容易被忽视、漏诊。5.如何及早发现骨髓纤维化，什么情况要到医院检查，该去哪个科？出现症状了应该到有经验的血液科就诊。可以先做以下检查尽早发现：以下实验室检查应作为疑诊凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，泪滴状红细胞，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实，骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。附:疾病诊断（一）、国内诊断标准：①脾明显肿大。②外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。③骨髓穿刺多次干抽或增生减低。④脾肝淋巴结病理检查有造血灶。⑤骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。上述第⑤条为必备条件，加其它4项中任何2项，并排出继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性MF。（二）、国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：①脾肿大。②外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。③红细胞数正常，Ph1染色体阴性。④取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。⑤除外其他全身性疾病。（三）IMF的最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，按照2001年WHO的诊断标准，MF分为纤维化前期和纤维化期。1、纤维化前期包括：①临床：无或轻微的肝脾肿大；②外周血象：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼稚粒、幼稚红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞；③骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核），轻微或无网硬蛋白。2、纤维化期包括：①临床：中度至显著的肝脾肿大；②外周血象：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板低、正常或升高，可见幼稚粒、幼稚红细胞，异型红细胞明显伴泪滴样细胞；③骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核细胞增生和不典型增生，骨硬化。JAK2、MPL和CALR基因突变和BCR-ABL融合基因检测，TET2、ASXL1、SRSF2、EZH2、IDH1/2、DNMT3A等基因突变作为备选检查推荐；6.过去骨髓纤维化如何治疗？这些治疗有何利弊？过去的治疗根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理，治疗目的是减轻症状，阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血，改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。纠正贫血⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纤维细胞增生，抑制细胞因子合成，减轻纤维化程度，减轻髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活跃，周围血细胞多的患者，少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松，羟基脲剂量不宜过大，泼尼松5－15 mg/d，可小剂量长期维持，可抑制胶原纤维合成，脾脏缩小，血象正常时改维持量。α－干扰素：可抑制正常粒系、红系祖细胞和巨核细胞增殖，抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子，减少β转化生长因子浓度，减少胶原纤维产生，但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂，其机制尚不明确，可能也具有抑制肿瘤坏死因子，纤维生长因子，血管内皮生长因子，白介素，干扰素，下调粘附分子表达，调节淋巴细胞亚群，临床疗效尚需观察。1，25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维减少及裂解增加，剂量0.25－1μg/d，临床疗效不佳。脾区照射：仅用于脾脏显著增大，脾区疼痛剧烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象没有明显减低，药物等治疗无效患者可试用，照射后脾肿大可缩小，症状减轻，但疗效短暂，且有使周围血象进一步降低的副作用。脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官，约有10%－25%患者切脾后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞，引起的持续性疼痛。⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因术后死亡率高达7.5%－25.7%，亦不应考虑脾切除术。7.捷洛卫（芦可替尼）的作用机制与以往的治疗方案有什么不同?芦可替尼（ruxolitinib，Jakavi又称鲁索利替尼）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂,以往没有有效的治疗方案是传统药物的对症治疗：针对贫血等症状的传统药物对症治疗；针对脾脏肿大的手术切除和放射治疗等等；异基因造血干细胞移植是目前唯一可能治愈MF的治疗手段，但由于有相当高的治疗相关死亡率和罹病率，临床较少采用。而芦可替尼是世界上第一种也是中国目前唯一一种，针对MF的致病机制—JAK/STAT信号通路的异常激活，而研发的JAK1/2抑制剂。实现了“更高质量、更长生存”的治疗目标。8.芦可替尼对治疗骨髓纤维化有哪些效果？MF的短期治疗目标是缩小脾脏，降低疾病负荷，改善生活质量；长期治疗目标是延长生存，阻止或逆转MF进展，甚至达到治愈。2010年首次报道JAK2抑制剂-芦可替尼对MF患者有效。2个大系列的Ⅲ期临床试验COMFORT-1和COMFORT-2进一步肯定了芦可替尼在缩脾和改善MF相关症状的疗效，而且证实芦可替尼与现有常规MF治疗药物相比，可显著延长患者的总体生存期。9.欧美国家，在治疗骨髓纤维化时如何使用芦可替尼？2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟EMA分别批准芦可替尼用于治疗MF患者。中国（63例）、韩国、日本和中国台湾地区的国际多中心临床试验结果基本与COMFORT-1/2相似。是世界上第一种针对该病发病机制的靶向药物，在欧美国家已普遍使用。附：英国MF研究和诊治指南（2014）推荐MF患者在以下情况首选芦可替尼治疗：①症状性脾脏肿大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝脏肿大和门脉高压。治疗前PLT>200×10 9/L患者推荐起始剂量为20 mg每日2次；PLT（100~200）×10 9/L患者推荐起始剂量为15 mg每日2次；PLT（50~<100）×10 9/L患者推荐起始剂量为5 mg每日2次。前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25 mg每日2次。治疗过程中PLT<100×10 9/L应考虑减量；PLT<50×10 9/L或中性粒细胞绝对值<0.5×10 9/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应。10.中国专家如何建议芦可替尼的使用？根据《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识》（2015年版）的推荐，参考英国MF研究和诊治指南（2014）推荐:症状性脾脏肿大;影响生活质量的MF相关症状;MF导致的肝脏肿大和门脉高压建议使用芦可替尼。中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2017年3月批准该药用于中危或高危的原发性骨髓纤维化以及真性红细胞增多症和原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化等相关病症的治疗。针对骨髓纤维化的致病机制研发的靶向作用药物的使用，将对改变目前国内骨髓纤维化的治疗现状肯定会有积极作用，也将为国内患者带来新希望。[便民服务]欢迎患者教授门诊和平台上咨询。捷恪卫（芦可替尼），买3个月援助9个月（援助期免费），5mg*60片/盒，8000元/盒，3盒/月，月治疗费用6000元用法:15mg，每日两次，口服给药，可与食物同服或不与食物同服。若漏服某次药物，患者不应补服该次药物而是按照原定给药方案，按时服用下次药物。药店:仁和药店（地址西安市翠华路与小寨东路十字向东100米，路南，省历史博物馆斜对面），可送货电话:029-85224136，店长手机:18602967299

目前，恶性淋巴瘤是我国发病率和死亡率最高的十大肿瘤之一。年发病率平均增加4%，据资料统计，我国每年新发淋巴瘤患者约8.4万人，死亡人数超过4.7万人。近年来发病率明显增加，尤其是经济发达地区，城市人群的发病率明显高于农村，男性发病率高于女性，各年龄组的发病率逐年升高，发病年龄高峰在30—50岁。按照2008年“世界卫生组织（WHO）淋巴系统肿瘤病理分类标准”，目前已知的淋巴瘤有近80种病理类型，大体可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，NHL最多见。每一种病理类型都是一种独立的疾病，采取的治疗方法也不相同，早期发现、早期诊断、早期治疗和个体化治疗仍然是治疗恶性淋巴瘤的最佳战略。l 预防----从认识恶性淋巴瘤的发病原因开始淋巴瘤发病率逐渐增高的原因，淋巴瘤的发病原因极其复杂，这些危险因素将会增加机体基因突变机会，增加人们患这种疾病的风险，通常，恶性淋巴瘤的危险因素包括以下几方面。1、免疫功能失调免疫功能失调可增加淋巴瘤的风险，例如HL已被确认是感染了艾滋病病毒即人免疫缺陷病毒（HIV）人群容易患上的疾病之一；先天性免疫功能低下或接受器官移植后使用某些药物导致的免疫功能低下都可能增加NHL的风险。生活节奏加快、工作压力加大和生活不规律等均可造成免疫力紊乱。2、某些感染会增加患淋巴瘤的风险，如EB病毒（EBV）可能是促成HL及多种淋巴组织和上皮恶性疾病的主要原因之一，目前已知EBV、嗜人T淋巴细胞I型病毒和人疱疹病毒8型与NHL的发生有关。已知胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌感染有关；其他类型淋巴瘤与乙肝和丙肝和HIV病毒有关。最近的研究还发现鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤有关，这些患者肿瘤组织及外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染证据。但淋巴瘤没有传染性，不会通过其他人而感染。3、其他因素，如环境污染的加、有机溶剂染料过多接触、长时间处于手机、电脑等电子辐射环境、家庭使用非环保的装潢材料等。许多化学暴露与淋巴瘤风险增高也有一定关系，如溶剂、除草剂、燃料、油、二氯二苯三氯乙烷（杀虫剂的主要成分）和多氯联苯（属于致癌物，多来源于工厂排出的废弃物）等。l 防治----关键是早发现早诊断恶性淋巴瘤 淋巴细胞既可以在它的出生地（胸腺、骨髓）发生恶变，也可以在它战斗的岗位上（淋巴结、脾、扁桃体及全身其他组织和器官的淋巴组织）出现恶变，所以，其临床表现是复杂多样的，用“千变万化”来形容毫不夸张。而且早期症状不明显，很隐匿，易被忽视。1、局部表现浅表部位的淋巴瘤最典型的表现是淋巴结无痛性肿大，表面光滑，质地较韧，触之如乒乓球感，或者鼻尖的硬度。以颈部和锁骨上淋巴结肿大最常见，腋窝、腹股沟淋巴结次之。也有患者以深部的淋巴结肿大为主要表现，比如纵隔、腹腔、盆腔淋巴结肿大，起病比较隐匿。引起相应的症状，如盆腔、腹腔巨大淋巴结可压迫胃肠道、输尿管或者胆管等，造成肠梗阻、肾盂积水或者黄疸，并引起腹痛、腹胀。 淋巴瘤也可以侵及淋巴系统以外的器官，表现为相应器官的受侵、破坏或压迫、梗阻，如胃肠道淋巴瘤的表现如同胃癌、肠癌，可出现腹痛、胃肠道溃疡、出血、梗阻、压迫等;皮肤淋巴瘤常误诊为银屑病、湿疹、皮炎等;侵及颅脑，可致头痛、视物模糊、言语障碍、意识不清、性格改变、瘫痪;侵及骨骼，可致骨痛、骨折;侵及鼻咽部，可出现鼻塞、流涕、鼻出血等，类似于鼻咽癌的表现。2、全身表现全身症状患者在发现淋巴结肿大前或者同时，可出现类似感冒的发热、皮肤瘙痒、盗汗（睡眠时出汗，醒来后汗止）及消瘦等全身症状。有的患者长期不规则发热，原因不明，经2年以上发现浅表淋巴结肿大，手术活检才明确诊断。l 精细诊断-----是恶性淋巴瘤精准治疗第一步2 组织活检是确诊淋巴瘤的唯一方法淋巴瘤可以发生在全身各个部位，症状表现多种多样，很难单纯根据临床症状进行诊断，最终诊断需要病理医生做出。临床各种治疗必须是在准确的病理诊断基础上进行，没有准确的病理诊断，就没有规范化和个体化的临床治疗。组织活检是确诊淋巴瘤的金标准。活检的部位和方法需要根据患者身体状况及肿物的部位、大小等情况进行选择。2 淋巴瘤的精细诊断淋巴瘤的病理诊断不像其它实体瘤，它具有种类多、分类广且不断变化，极易造成良恶性的误判。据统计，目前共有70余种分类，比其他肿瘤的分类高出一倍之多。诊断正确与否直接关系治疗方案的实施。现在淋巴瘤的分类一般都是建立在临床特点、组织学特点、免疫表型、分子遗传学特点四个方面。淋巴瘤的病理诊断精细化，就要求病理医生不仅需要精通病理知识，还要跳出显微镜走进临床一线，及时捕捉临床上淋巴瘤疾病所透露出来的信息，只有这样才能更好地在病理中捕捉到“蛛丝马迹”，为准确地做出良恶之辨提供依据。比如弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤，也是侵袭性淋巴瘤的代表，随着免疫学研究与分子生物学技术的发展，尤其是DNA microarray技术的出现，对大样本量的DLBCL病例进行基因表达图谱分析，将肿瘤细胞依据基因表达模式的不同，分为：生发中心B细胞（GCB）、活化的外周血B细胞（ABC）型和不高表达上述两种细胞特征基因的第三型DLBCL（Type 3-DLBCL）。众多的研究结果显示，GCB型预后最好，ABC型最差。从基因学研究而言，DLBCL是一种多基因作用的肿瘤，显示基因学的异质性，很多病例都表现复杂的基因学异常改变，与预后密切相关，治疗策略不同。l 打开治愈之门------靠规范化与个体化相辅相成的精准治疗化疗就是利用化学药物杀死肿瘤细胞，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。其目的或是完全消灭肿瘤，抑或是通过减少肿瘤的负担，从而减轻肿瘤引起的症状或延长寿命。淋巴瘤的化疗是周期性进行的，通常在一个疗程治疗后有一个间歇期，间歇期的长度和疗程的数目取决于疾病的分期和使用的抗肿瘤药物。HL和NHL的化疗方案有多种，如果患者是幽门螺杆菌感染引起的胃部淋巴瘤，则可以使用抗生素治疗，药物控制感染后，淋巴瘤可能也消失了。近5年来，由于分子靶向药物的应用，淋巴瘤的治疗模式已从单纯的放疗和化疗进入免疫化疗新阶段靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗。特别是近年来与预后相关的淋巴瘤精细诊断和精准治疗的发展，新型靶向药物的研发以及新的联合用药方案、新的治疗理念（如免疫治疗）不断推出，使得淋巴瘤病人的预后明显提高，部分甚至达到治愈。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗进展抗CD20的细胞靶向治疗利妥昔单抗问世15年来，R-CHOP方案已使60%患者的生存获得改善，10年的OS率已经提高了20%，但仍有30%患者复发或治疗失败，使得大家开始寻找新的药物，开展的研究主要对其进行分子分型给予相应的治疗。例如，对于表达P53蛋白的患者，就需要应用依托泊苷、mTOR抑制剂、硼替佐米等。对于ABC亚型、NF-κB通路活性比较高的患者，硼替佐米提高了30%的疗效，所以FDA已经批准蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合R-CHOP用于治疗ABC亚型DLBCL。外周T细胞淋巴瘤的治疗进展这是一类多见于亚洲人群的疾病，当前基本没有一线方案，复发后生存率非常低。从2009年至2015年，FDA共批准了5种药物治疗外周T细胞淋巴瘤，单药治疗的有效率只有25%左右，完全缓解率为8%～20%，总反应率最高为28%。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）已在外周T细胞淋巴瘤的治疗中显示了良好的疗效。第2代和第3代HDACi联合化疗、免疫调节剂来那度胺，使患者复发后存活时间由数月延长至16个月，复发后的缓解率由20%左右提高到68%。其他类型淋巴瘤治疗进展FDA批准了BTK抑制剂依鲁替尼用于复发/难治滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤，3年的应用显示了很好的前景，总反应率达到78%左右，这需要约15年的时间才能获得相应的结果。程序性死亡分子1（PD-1）抑制剂过去仅用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤的治疗研究，从2014年开始，美国研究者开始报告其在HL中获得了良好疗效，研究纳入23例复发/难治晚期（Ⅲ～Ⅳ期）HL患者，中位随访40周，总反应率87%，其中17%获得完全缓解，副作用小，无死亡病例，所以FDA从“绿色通道”授予PD-1抑制剂治疗复发/难治HL的“突破性疗法认定”的称号，当前正在进行扩大Ⅱ期研究。靶向药物+化疗逐渐进入一线治疗美国和中国均已批准硼替佐米用于MCL治疗，硼替佐米联合RCAP的VRCAP方案有望成为不能进行骨髓移植的初治套细胞淋巴瘤的一线治疗方案。治疗淋巴瘤一直以化疗为主，而现在治疗复发/难治淋巴瘤（包括霍奇金淋巴瘤），靶向药物联合化疗或双靶向药物都获得很好疗效。将来在恶性淋巴瘤领域，可能用非化疗方案能治愈部分淋巴瘤（包括CLL）。CAR-T免疫治疗嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）属于一种新的免疫治疗技术，令细胞免疫治疗、生物治疗不再“沉默”，已经有了一定的突破。使白血病和淋巴瘤获得较好的疗效。本文系梁蓉医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

复发难治急性髓系白血病治疗的最新进展 急性髓系白血病（AML）是一类遗传学高度异质性的血液系统恶性疾病，通过检测染色体异常和基因突变，可对疾病进行风险分级和预后评估。目前国际标准的治疗方案包括含有阿糖胞苷和蒽环类药物的诱导治疗，其后的巩固治疗以及造血干细胞移植。虽然大剂量化疗等能使患者在短期受益，但是大部分患者都可能经历疾病复发，而且无论疾病复发，还是难治，之后的大剂量化疗效果往往差强人意，并且可选择的治疗策略也是十分有限了，最终导致不良预后1。因此如何治疗复发/难治急性髓系白血病仍是一项亟待解决的难题。 目前对于复发/难治急性髓系白血病的治疗决策主要是根据患者年龄，临床表现，细胞遗传学，既往治疗经过和对化疗药物的反应等方面进行评估，但现有的小样本研究所提供的解决方法仍十分有限。第56届美国血液病年会（ASH）分享的关于复发/难治急性髓系白血病的临床研究，无疑为攻克复发/难治白血病带来了新希望。随着对急性白血病发病机制的不断深入研究，新的化疗药物层出不穷，新的化疗组合方案也层见叠出，而涌现的临床试验更是以基础研究为坚实基石，进一步向临床应用所转化。根据临床研究所获得的阶段性成果，更多的患者可以从新药物和新方案的挽救治疗中受益，进而有可能获得较好的疗效和较长的生存期。化疗方案新进展对于复发/难治的急性髓系白血病，主要化疗方案包括单用大剂量阿糖胞苷；MEC方案（米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷）；氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达比星的FLAG-Ida方案2。而去甲基化药物地西他宾和阿扎胞苷常被考虑用于虚弱的复发/难治的老年AML患者3-6。1.以MEC为基础的临床研究。大多数成人AML最终可能接受挽救性化疗，然而现实是通过标准挽救性治疗获得完全缓解的可能性只有15 - 20%，甚至更少。MEC方案是治疗复发/难治AML的标准方案，但仍难以取得令人满意的疗效。最新研究表明在化疗前使用吉西他滨等去甲基化药物能够增强白血病细胞对化疗药物的敏感性。Anna B. Halpern（摘要号：3730）等研究者为了评估MEC前使用吉西他滨的最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD）进行了一期临床研究，受试者需要治疗相关死亡率(TRM)得分< 9.2, 相应4%的预期TRM标准诱导化疗。30名入组的患者中（13名是难治AML，16名是首次复发，1名是二次复发）。其中12名患者接受了MTD剂量的化疗。最终9/30达到CR(30%),实际CR与期望CR比为1.9，其他5名患者达到CRp, 1名获得不完全外周血恢复的CR（CRi），总体有效率为15/30(50%)。这15名缓解患者后续治疗虽有所不同，但其总生存期长(平均211天，范围:59 - 484天)，然而即使未能达到缓解的患者生存期也至少是29天。因此，MEC前使用吉西他滨是可行的、可获得较好的耐受性，并且在一定的程度上具有抗白血病活性作用，目前该研究已进入二期临床。 Anjali S. Advani（摘要号：978）等研究者发现急性髓系白血病细胞高表达蛋白酶体和结构活化的NF-KB，从而得出蛋白酶体抑制剂能够有效的抗白血病的结论，并大胆假设蛋白酶体抑制剂和诱导NF-KB单核苷酸肽能够增加蒽环类药物和阿糖胞苷的化疗敏感性。为了验证这一假说进行了硼替佐米联合MEC的一期临床实验，受试者是18-70岁复发/难治AML患者，总共35人。所有患者接受1疗程MEC，硼替佐米安排在整个疗程的第1,4,8,11天。在33名可评估的患者中，17人（52%）获得CR或CR伴CRi，中位总生存期为7.2月，中位反应持续时间为10.3月。而在具有高危分子学突变患者中，64%获得CR/CRi。该研究证实复发难治的患者，包括那些分子学鉴定为高危的群体，对此方案也有较好的耐受性和高反应率，因此加用硼替佐米能使复发难治的患者受益。2.基于阿扎胞苷（Azacitidine）的临床研究。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）、来那度胺等去甲基化药物（Hypomethylating agents ，HMAs）是治疗高危MDS的一线治疗药物，也经常被应用于老年AML和不能耐受大剂量标准化疗的患者。目前小样本研究评估Azacitidine用于治疗复发/难治AML患者的临床疗效，所取得的反应率和对生存的影响结论却不相同。Lisa Pleyer, （摘要号：943）针对Azacitidine应用于复发/难治AML进行大样本研究(n=176)，评估了AZA作为初治AML一线治疗方案的预后与AZA作为二线治疗用于复发及难治AML/低剂量化疗/其它疾病的调整性治疗的预后，尽管AZA作为复发难治AML二线治疗所取得的总生存期比其作为一线治疗所获得总生存期较短，但二线治疗所获得的反应率与一线治疗是相似的。对于复发患者或难治患者，AZA使中位总生存期由3个月延长至到7.6个月，因此包括AZA的挽救性治疗对于复发/难治患者，是一个较好的治疗选择。Courtney D. DiNardo, （摘要号：164）在一期临床研究中探讨了阿扎胞苷和来那度胺对高危MDS和复发/难治AML患者的应用，在一期/二期临床研究的共88名受试者中，23名是AML患者，所有受试者就接受AZA（75mg/m2/day, 1-5 of each 28-day cycle）。LEN从治疗周期的第6天开始口服5天或10天。总体的应答率（ORR）为35%（31/88）,其中15人CR，16人CRi，中危总生存期为33周（范围：1-172）。因此，应用AZA和LEN对于AML是一个有效的治疗方案。Daniel A Pollye（摘要号：3746）进一步就AZA联合大剂量LEN治疗复发/难治MDS和AML的二期临床研究进行分享。方案包括 azacitidine 75 mg/m2d1-7 ，随后 lenalidomide 50 mg d8-28，d29-42天为回复期，42day为一个治疗周期。在19名入组的研究对象中，16名可进行评估，其中43% (7/16) 的患者获得了CR/Cri，中位OS是91天，12名患者死亡。AZA联合大剂量LEN可作为一个有效的治疗方案而进一步研究。药物新进展对于复发/难治的急性髓系白血病患者，目前仍没有新被认可或者标准的治疗，因此安全有效的新药是急切需要的。1. CPI-613通过抑制丙酮酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶靶向作用于线粒体代谢。Timothy S Pardee等（摘要号：3744）在一期研究中发现了CPI-613单药在髓系恶性疾病中良好的难受性，进而设计临床试验探讨其联合HiDAC和米托蒽醌治疗复发/难治AML的最大耐受剂量，安全性和有效性。共有36人入组，总治疗反应率为50%（16CR+2CRi）。大于60岁的老年患者CR/CRi率为50%。因此CPI-613联合HDAC和米托蒽醌是一个可行的挽救方法，特别是岁老年患者和高危患者。2.ABT-199 (GDC-0199)BCL-2不仅在恶性血液病中有重要作用，而且与AML耐药和不良预后相关。ABT-199 是一种选择性、有效的口服生物相容性的小分子BCL-2 抑制剂。 ABT-199在肿瘤移植动物模型中观察到抑制AML细胞生长的现象。Marina Konopleva等（摘要号：118）在2期临床试验中评估了ABT-199 弹药治疗对于高危的复发难治AML患者和不适合化疗的患者。32名患者参加该临床试验，研究中位时间为81天 (范围：13-187天)。其中30人(93.8%)为复发难治患者。在初次评估1人获得CR（3%），4人获得CRi, 另外在32名患者中有6人骨髓原始细胞减少至少50%。总的反应率(CR/CRi by IWG 疗效标准) 是15.5% (5/32)。ABT-199在有限可用的治疗决策中是有前途的临床研究，这个药物可在AML中积极的发展和评估。3. Erlotinib是一种可逆的TKI，目前批准用于化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此外，它是潜在的Syk抑制剂，而Syk在AML中经常是激活的，因此erlotinib应用于AML患者的治疗中是一项富有挑战的研究。Adolfo Diaz Duque等（摘要号：3731）在二期临床试验中评估了erlotinib对复发/难治AML患者的临床疗效。30名研究对象在28天的治疗周期里口服150mg/日，最终由29（97%）名患者可参与评估，其中1名（3%）患者获得CR，2名（7%）患者原始细胞下降大于50%。中位EFS是5周(4.2-5.7)，OS是14 weeks (9.1-18.8) 20名死亡患者中，19名因为疾病进展，1名因为感染。因此，Erlotinib用于AML的临床疗效是十分有限的，仍需进一步探讨靶向治疗新进展。1.针对FLT3突变的复发/难治AML患者。FLT3-ITD和FLT3-TKD在AML中是常见的突变，其中ITD与不良预后相关。在FLT3抑制剂治疗中，多达22%患者出现TKD突变的发展，并且关系到FLT3酶体抑制剂（TKI）治疗失败。Crenolanibbesylate 是一种口服的生物相容性TKI 对FLT3-ITD和FLT3-TKD 均有效。Jasleen K. Randhawa等（摘要号：389）评估了crenolanib 在FLT3突变的复发/难治AML患者中治疗效果的临床研究。结果发现对于前期接受剧烈治疗的复发/难治的FLT3突变的患者来说，对crenolanib有很好的耐受性。单用FLT3抑制剂所取得的更加理想的结果证明针对FLT3的靶向抑制主要与药物有效性相关，联合化疗将有可能提供有效的治疗。2.针对MLL重排的复发/难治的AML。MLL基因重排发生在11q23染色体上，出现在5%-10%AML或ALL患者中，并与不良预后相关。融合蛋白包括MLL组蛋白甲基转移酶（HMT），导致募集另一个HMT，DOT1L形成多蛋白复合体导致异常的甲基化H3K79。EPZ-5676是一种小分子DOT1L抑制剂，能够降低珠蛋白H3K79的甲基化，降低MLL靶基因表达，从而通过诱导凋亡和分化选择性杀死MLL重排的白血病细胞。Eytan M. Stein等（摘要号：387）针对DOTIL抑制剂EP-5676在MLL重排的复发/难治AML患者中的安全性和有效性进行了一期临床研究。发现在MLL重排的AML患者中，EPZ-5676具有良好的耐受性和表现出抗肿瘤活性。 综上所述，大多数急性髓系白血病患者都有可能经历疾病复发/难治，目前仍没有切实行之有效的治疗方案。第56届美国血液病年会（ASH）涌现的临床试验和开发的新药物，为改善此类患者的不良预后，提高生存期提供了新思路和新方向。

淋巴瘤是一组发生于淋巴结和(或)结外淋巴组织的恶性肿瘤，常规化疗方案治愈率约为30％～60％，但存在复发和耐药情况。而联合靶向治疗因其能提高患者生存率和无疾病生存时间，已成为该领域的研究热点。近年来，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors,PIs）类药物在淋巴瘤治疗中的作用逐渐被人们认识。第一代蛋白酶体抑制剂，硼替佐米（bortezomib，BTZ）可以抑制肿瘤细胞增殖，抑制迁移相关因子产生，诱导肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用[1]。目前，美国FDA已批准将BTZ用于复发和难治套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)治疗，为淋巴瘤治疗提出了新的治疗策略。 Carfilzomib（CFZ，PR-171）是新一代不可逆蛋白酶体抑制剂，2012年7月20日CFZ获美国FDA批准上市，商品名为Kyprolis。与BTZ相比，CFZ的靶向选择性高，机体耐受性好，持续作用时间长，外周神经毒性低[2]，这些优点使其倍受关注。CFZ除用于治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）外，在多种复发性难治性淋巴瘤如MCL、弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)等的研究中表现出良好效果,尤其是CFZ与多种化疗药物联合使用治疗效果更佳。现就CFZ在淋巴瘤临床研究现状做一综述。<!--[if !supportLists]-->1.<!--[endif]-->CFZ的结构和药理作用1.1泛素-蛋白酶体通路 泛素-蛋白酶体通路是真核生物最主要的蛋白质降解途径，可降解大多数胞内蛋白，包括P21、P53、c-myc、NF-κB等众多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白。蛋白酶体26S是最主要的降解场所，它由一个核心颗粒20S和两个调节颗粒19S组成。其中20S是由ααββ环构成，其β环的N 末端苏氨酸残基是蛋白酶体的水解中心[3]。在β环中有三个最重要的识别位点，即β1亚基：后-谷氨酰基位点，β2亚基：胰蛋白酶位点，β5亚基：糜蛋白酶样受体位点。蛋白酶体抑制剂主要通过与这三个位点特异性结合，阻止细胞内蛋白酶体功能，导致错误折叠蛋白堆积，细胞内蛋白调控异常等，杀伤肿瘤细胞[4]。1.2 CFZ的结构、作用及优势 CFZ是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂。它由一条四肽主链和一个活化的环氧酮基团（epoxyketone）组成（图2），而环氧酮基团是其独特的化学药效基团（也称作“弹头”），可以与蛋白酶的N-末端苏氨酸活化位点反应。而BTZ的“弹头”则是硼酸基团[5]。CFZ主要通过与含有苏氨酸N端的20S蛋白酶体活性部位不可逆结合，抑制蛋白酶体，导致细胞周期停滞和细胞凋亡[6]。 <!--[if !supportLists]--> 一、<!--[endif]-->二代PIs对蛋白酶体的作用位点存在差异，BTZ主要作用于β1和β5亚基，而CFZ作用于β5亚基。但在高剂量时，CFZ也能显示出对β1和β2亚基的额外抑制性。CFZ较BTZ选择性更高，并且它仅仅与蛋白酶形成稳定且不可逆的加合物。由于不可逆结合，有功能的蛋白酶体需要重新生成，从而产生更强的抑癌效果。而BTZ与蛋白酶体形成缓慢可逆的加合物，并且特异性相对较差，体外实验研究显示BTZ的靶向目标除了蛋白酶体外，它还能抑制如：丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G，组织蛋白酶A，二肽基肽酶II，糜蛋白酶，神经细胞存活因子HtrA2的效能，具有更强的“脱靶效应”。故与BTZ相比，CFZ具有疗效高和周围神经毒性低的结构基础[5]。2.CFZ单药抗淋巴瘤机制 与一代BTZ一样，CFZ对蛋白酶体的抑制，导致一系列细胞因子表达变化。在MCL的临床前研究中发现，CFZ对正常人外周血单核细胞及CD34+细胞的作用远不及肿瘤细胞。CFZ对细胞核因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)有重要调控作用，CFZ通过抑制IκB，不可逆的阻止NF-κB释放入核，经caspase通路介导产生细胞凋亡[7]。此外，CFZ还可通过抑制具有致瘤性和抗凋亡活性的信号传导与转录激活因子3(Signal Transducer and Activator of Transcription 3,STAT3)，抑制AKT磷酸化，影响线粒体膜电位，引起细胞周期阻滞于G2/M期，诱导产生内质网应激，影响Bcl-2因子等途径对淋巴瘤细胞的存活和增殖产生影响[8]。Zhang等[7]研究认为，完整的免疫蛋白酶体是CFZ诱导的抗MCL活性的必要条件。他们在多种MCL细胞系中对CFZ敏感和不敏感的细胞系进行了分析，发现CFZ-耐药细胞缺乏i20S亚基LMP2，LMP7，MECL-1的表达。相比之下，CFZ-敏感细胞高表达LMP2，LMP7，以及MECL-1。这一结果提示，完整的免疫蛋白酶在CFZ的应用中发挥重要作用。他们认为LMP2，LMP7和MECL-1可作为潜在的生物标志物，提示哪些病人对CFZ敏感。 Zhang等[8]从复发难治性MCL病人身上分离了四种的原代肿瘤细胞，对CFZ和BTZ的疗效和机制进行了比较。结果提示CFZ通过抑制IκB、STAT3、AKT磷酸化，并且不可逆的阻止释放NFκB入核诱导MCL细胞凋亡。并且CFZ和BTZ两种药物都通过caspase通路介导凋亡，存在明显的剂量依赖效应。但在动物实验中，BTZ由于毒副作用限制了给药剂量，影响了抑癌效果。而CFZ较BTZ毒副作用小，可应用更大剂量进行治疗，从而显著延长了肿瘤模型动物的生存时间。3. CFZ的临床研究3.1 CFZ的药代动力学 一项I期临床实验发现CFZ在人体内药物半衰期为15-30分钟，只有少于1%的药物未经代谢排出体外[19]。并且CFZ在人体的组织分布广，这与在大鼠和猴中结果一致。但CFZ静脉给药后，在鼠脑组织中CFZ药物活性低下，提示CFZ不能很好的通过血脑屏障[20]。CFZ的主要代谢产物为经肽酶代谢产生的肽段和经环氧化物水解酶代谢产生的CFZ二醇，提示肽酶裂解和环氧化物水解是其代谢的主要途径[19]。这与BTZ的依赖细胞色素P450肝脏代谢不同，细胞色素P450代谢在CFZ中不起主要作用。静脉给予剂量 ≥ 15 mg/m2后，CFZ迅速从全身循环清除，在一项全身清除率范围从151-263 L/hour，超过肝血流速度，这也从另一侧面提示CFZ是大部分经肝外清除。但在一项43例MM伴肾功不全的患者中进行药代动力学研究[21]认为，在肾功能不同的病人之间CFZ的代谢及副作用并无差别。而人体中CFZ的消除途径特点尚需进一步研究。3.2 CFZ在多发性骨髓瘤中的临床应用现状 BTZ的出现明显改善了MM患者的无进展生存期及总体应答率，对MM治疗具有重要意义。CFZ治疗MM的研究已进行到III期临床实验阶段，从给药方式、机体的耐受性和毒副作用等方面进行研究。已完成的临床实验（ Clinical Trial NCT00150462 ；NCT00511238； NCT00530816；NCT00721734；NCT00603447；NCT00531284；）[22-28]结果建议，在MM的治疗中可能的最佳给药方式是第1, 2, 8, 9, 15, 16天给药，4周一疗程，建议剂量为20mg/m2，在耐药时剂量可增加到27mg/m2，但尚未报道最大耐受剂量。在药物应用时有可能出现燃瘤反应，建议使用时全程保持足量水化，并且加用小剂量地塞米松能降低毒副作用。在肾功能不全的骨髓瘤患者中应用CFZ与正常MM患者并没有明显差异，说明CFZ的应用对肾功能要求不高。而在应用CFZ过程中出现的主要副作用为：恶心、乏力、贫血和血小板减少。这些结果对CFZ治疗淋巴瘤的应用中有一定的提示意义。3.3 CFZ在淋巴瘤中的临床研究现状 CFZ应用于淋巴瘤的治疗进行到II期临床实验阶段。有两项CFZ应用于恶性血液病治疗的I期临床实验涉及到CFZ治疗淋巴瘤，探索了CFZ应用的药物安全性及毒副作用。在第一项I期临床实验[22]中，在之前至少接受过两种治疗的复发性难治性恶性血液病（包括MM，NHL,HL,华氏巨球血症）中，对CFZ治疗的安全性和有效性进行了评估。实验采用了14天为一个周期，连续5天静脉给药后休息9天，CFZ给药剂量范围从1.2-20mg/m2。实验结果认为CFZ常见的副作用是低等级的疲劳和恶心，但没有发生明显的周围神经病变。血小板减少症和发热性中性粒细胞减少是两个与CFZ相关的剂量限制性毒性。该实验认为CFZ的最小有效剂量是11mg/m2。 在另一项I期临床实验[29]中，受试对象为37例恶性血液病患者，在第1、2、8、9、15、16天给予CFZ，4周为一个周期。首先在26例MM患者中大于15mg/m2的剂量得到响应，但认为该实验给予的27mg/m2并未达到最大耐受剂量。实验中给药的最大剂量为27mg/m2。在所有病人中，发生了3例严重不良事件（SAEs）包括：败血症、肝酶升高、胰腺炎，这些均认为可能与CFZ相关。剂量扩增组的5例病人发生了9起SAEs，其中只有低氧认为与CFZ相关。一位2级肾功能不全的病人发展为3级肾衰竭。尽管50%的病人入组时就有外周神经病变，但没有一例进展到3/4级。结合预临床实验结果，已有多种CFZ联合用药的临床实验正在进行中，在淋巴瘤治疗中联合用药是CFZ应用的更有利方向。<!--[if !supportLists]-->4. <!--[endif]-->CFZ在淋巴瘤临床研究中的展望 二代蛋白酶体抑制剂药物CFZ与BTZ的作用机制并不完全相同，它具有更高的选择性和更低的外周神经毒性等优势。CFZ已批准用于MM的治疗，并且在单药治疗多种恶性血液病中也进行了尝试。但由于I期临床实验样本量较小，未能得出CFZ单药治疗淋巴瘤时可靠的应答率。多项预临床结果提示CFZ与其他化疗药物联用可明显提升抑癌效果，但还需要更多临床实验提供安全性、剂量范围、药物组合、用法用量等方面的数据，才能得出CFZ与其他化疗药物的组合方案，最终应用于临床。此外CFZ治疗淋巴瘤的机制仍未阐明，如何降低不良事件及副作用的发生以及CFZ与其他药物如何联合应用，从而延长淋巴瘤患者无病生存期，减少耐药及复发，将是今后研究的重要方向。

尊敬的患者朋友： 大家好！ 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院血液科梁蓉教授牵头，正在开展一项“西达本胺联合R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）治疗初治、MYC/BCL2双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验”。 现公开招募受试者，须符合以下主要入选条件：1)年龄范围≥18岁、≤80岁，男、女均可；2)既往未接受过针对DLBCL的治疗；3)组织病理学确诊为（下列条件需同时满足）：?弥漫大B细胞淋巴瘤，且CD20阳性；?免疫组化检测显示：“MYC/BCL2双表达”?荧光原位杂交技术（FISH）检测显示：非“双打击”或“三打击”（以上可参考组织病理学检查结果）4)根据霍奇金与非霍奇金淋巴瘤2014年卢加诺标准，至少有一个PET-CT下的阳性病灶；5)ECOG体力状态评分≤2分（体力状态良好）；6)理解并自愿签署书面知情同意书。 该临床试验提供多种免费药品，涵盖该治疗方案中（西达本胺联合R-CHOP）所有的药物，同时免费提供长效升白针（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，商品名：津优力）为您保驾护航。整个治疗过程中涉及的化验检查及多次PET-CT均全部免费，同时我们也为本试验购买了保险并提供交通补助，机会难得。 如您有意向参加该项研究，或者想进一步了解具体信息，请与以下研究医生联系，他（她）将会详细地向您介绍研究内容，如您同意参加本研究，研究医生需要对您进一步筛选检查，以确认您是否符合入组本研究的要求。 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院血液科室联系人：解歆瑶/段晓晖联系电话：18791993521/13709114146

尊敬的患者朋友： 大家好！由中国人民解放军空军军医大学第一附属医院血液科梁蓉教授牵头，正在开展一项 “西达本胺联合R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）治疗初治、MYC/BCL2 双表达弥漫大B细胞淋巴瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期试验”。 现公开招募受试者，须符合以下主要入选条件： 1) 年龄范围≥18 岁、≤80 岁，男、女均可； 2) 既往未接受过针对DLBCL的治疗； 3) 组织病理学确诊为（下列条件需同时满足）： ? 弥漫大B细胞淋巴瘤，且CD20阳性； ? 免疫组化检测显示：“MYC/BCL2双表达” ? 荧光原位杂交技术（FISH）检测显示：非“双打击”或“三打击” （以上可参考组织病理学检查结果） 4) 根据霍奇金与非霍奇金淋巴瘤2014年卢加诺标准，至少有一个PET-CT下的阳性病灶； 5) ECOG 体力状态评分≤ 2 分（体力状态良好）； 6) 理解并自愿签署书面知情同意书。 该临床试验提供多种免费药品，涵盖该治疗方案中（西达本胺联合R-CHOP）所有的药物，同时免费提供长效升白针（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液，商品名：津优力）为您保驾护航。整个治疗过程中涉及的化验检查及多次PET-CT均全部免费，同时我们也为本试验购买了保险并提供交通补助，机会难得。 如您有意向参加该项研究，或者想进一步了解具体信息，请与以下研究医生联系，他（她）将会详细地向您介绍研究内容，如您同意参加本研究，研究医生需要对您进一步筛选检查，以确认您是否符合入组本研究的要求。 中国人民解放军空军军医大学第一附属医院 血液 科室 联系人： 解歆瑶/段晓晖 联系电话： 18791993521 / 13709114146