张长春医生的科普号

非小细胞肺癌一、EGFR敏感突变非小细胞肺癌分子靶向治疗流程：二、EGFR敏感突变非小细胞肺癌分子靶向治疗相关临床试验及无进展生存时间（PFS）比较：三、ALK基因重排非小细胞肺癌分子靶向治疗流程：四、ALK基因重排非小细胞肺癌分子靶向治疗相关临床试验及无进展生存时间（PFS）比较：参考文献：Making the first move inEGFR-driven orALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?.Gonzalo Recondo.Nature Reviews Clinical Oncologyvolume15,pages694–708(2018) .

基因检测生物标志物指导结直肠癌（CRC）治疗结直肠癌患者的预后和治疗疗效差异很大，目前通常根据肿瘤部位、分期选择分层治疗方案，包括手术、化疗等不同组合方案，而分层治疗方案仍极其有限。采用更个体化的方法来提高化疗方案的风险-效益比仍具有相当大的潜力，比如低风险III期结肠癌患者可以将辅助化疗由6个月减至3个月，而疗效相同。在晚期结直肠癌（mCRC）患者中，治疗方案早已扩展至靶向药物，包括①以EGFR为靶向的单克隆抗体，如西妥昔单抗或帕尼单抗；②以血管内皮生长因子信号传导为靶向的抗血管生成药物，如贝伐单抗或雷莫芦单抗；③广谱激酶抑制剂：瑞戈非尼。由于治疗方案的改进，转移性结直肠癌患者的总生存率（OS）已从5-氟尿嘧啶（5-Fu）单独治疗约1年增加到目前可用治疗的大约3年。抗血管生成药物目前还没有通过临床验证的疗效预测性标志物，只有 VEGF-D表达和KDR突变是潜在的候选标识。KRAS/NRAS激活突变是使用EGFR靶向治疗的反向标识，仍然是对CRC患者进行分层治疗的金标准。西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗RAS野生型mCRC患者的中位无进展生存期（PFS）增加了约3个月。靶向药物的耐药机制通常包括受影响信号通路中的继发性、再激活性突变，最典型的是在EGFR抑制期间出现含有MAPK信号通路突变的耐药亚克隆。过去几年的一些进展表明，基于肿瘤生物学的分层治疗有可能提高疗效。最突出的例子有2个：一是在mCRC患者通过微卫星不稳定性（MSI）或超突变表型分层，指导免疫治疗药物PD-1、CTLA-4的使用；二是对携带BRAFV600E突变的CRC患者使用靶向联合治疗。此外，从单标记和单因子方法向更为综合的视角进化，基于基因表达的共识分子亚型（CMS）提供了一个新的生物学上相对合理的分层框架，该框架根据其固有生物学特性定义了四组CRC亚型：CMS1-MSI/免疫型、CMS2上皮/典型、CMS3上皮/代谢型和CMS4间充质/基质型。最后，利用肿瘤生物模型对临床前模型进行体外药物筛选，大大促进了对有效治疗的探索。生物标志物指导的CRC患者治疗，目前仅仅基于是否存在与预后相关的个体标志物或特定治疗的疗效预测标识，未来随着治疗方案的扩大会越来越复杂。首先，生物标志物往往相互作用，从而凸显综合分子分析的重要性。例如，针对MAPK信号通路突变的治疗经验表明，根据与原发性耐药相关的特征标识，有可能提高初始应答率和/或识别有效的药物组合。此外，监测耐药亚克隆的动态变化，为后期治疗重新应用抗EGFR抗体提供了可能。 目前大多数结直肠癌患者没有针对性的治疗选择，所以即使是发生率很低的标记物也不要忽视，这些分子标志物往往可以实质性地指导治疗，比如针对MSI-high（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者可以采取抗PD-1抗体免疫治疗。一些亚组分析提供了具有多靶点的肿瘤的例子，包括同时含有BRAFV600E突变或激酶融合的MSI-H和RAS野生型肿瘤。发生耐药时，可能存在几个靶点同时突变，这会扩大治疗选择的范围，需要适当的治疗组合。第二，生物标志物可能与患者预后有复杂的关联。在评价疗效的临床研究中，鉴别预后和预测性生物标志物价值有时是一种挑战。这种预后-预测复杂性的部分原因是，如何寻找更有效的治疗方法，来治疗采用标准治疗预后差的患者。图一：结直肠癌生物标记相互作用及临床意义各种临床生物标志物之间的相互作用表明：更全面的分子表达谱将改善患者的预后。基于与原发耐药相关的遗传及临床特征的检测和分层，如MAPK信号通路的改变，不仅影响接受抗EGFR抗体治疗患者的RAS，还可能提高靶向治疗的疗效，并帮助确定更有效的药物组合。发生率低的 “可操作”突变的累积有可能增加生物标志物指导治疗的总使用量。此外，当出现耐药性时，多个“可操作”突变的同时出现，可能会使新的治疗选择成为可能，尽管需要确定最合适的治疗顺序以及药物组合。CRC：结直肠癌；MSI-H：微卫星不稳定性高；WT：野生型。图二：结直肠癌免疫治疗的优化。

今天门诊，碰到一位肝小结节TACE术后患者，拿外院出院小结（出院诊断为肝恶性肿瘤）来，要求办理肝恶性肿瘤重症，因为不符合临床诊断要求，未予办理，病人及家属很是不理解。该患者男性，52岁，因乙型肝炎后肝硬化合并门脉高压、食管胃底静脉曲张、脾功能亢进、少量腹水外院肝病科诊治，彩超发现肝右叶直径约6mm小结节，考虑肝硬化新生结节或肿瘤；MR示肝右叶1cm稍长T1、稍长T2、DWI高信号病灶影，增强未见动脉期强化，考虑肝肿瘤性病变可能；AFP无升高1.7ng/ml（正常范围内）；行肝动脉造影见肝右叶小团异常显影灶，予以化疗栓塞术，术后XA报告：肝右叶小结节行第1周期TACE。依据原卫计委颁布的原发性肝癌诊疗规范（2017年），肝癌的临床诊断须结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断。1. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。2. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径＞2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。3. 有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2-3个月一次的影像学复查。结合此患者临床表现及相关检查，乙肝肝硬化病史，AFP正常，肝右叶结节≤1cm，未见行超声造影、动态增强CT、普美显动态增强MR检查，普通动态MR增强无肝癌典型特征，肝动脉造影有异常显影，符合路径2，可进行肝穿刺活检或每2-3个月密切的影像学随访以确立诊断。

遗传性癌症综合征（HCS）的二级预防江汉大学附属医院武汉市第六医院肿瘤二科（门诊9楼）张长春Li-Fraumeni综合征：TP53Cowden综合征：PTENLynch综合征：MMR遗传性弥漫性胃癌：CDH1Peutz-Jeghers综合征：STK111型神经纤维瘤病：NF1其他乳腺癌和卵巢癌易感基因：PALB2；ATM、CHEK2、NBN和BARD1；BRIP1、RAD51C和RAD51D林奇综合症二级预防Lynch综合征是由四种DNA错配修复基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）之一的种系突变或EPCAM基因缺失导致MSH2沉默引起的。估计西方人群的种群频率为1:370至1:2000。Lynch综合征的特征是结直肠癌（48%-57%vs4.5%）、子宫内膜癌（43%-57%vs2.7%）和其他癌症（包括胃癌（高达13%）、卵巢癌（高达24%）、小肠癌、肝胆道癌、尿路癌、脑癌和皮肤癌）的终生风险增加。Lynch综合征患者癌症筛查指南建议：每1-2年进行一次结肠镜检查，从20至25岁或比家庭中最年轻的诊断年龄早2-5年。此外，色素内镜检查是一种很有前途的技术，可以增加病变和扁平腺瘤的检出。Lynch综合征患者妇科癌症终生风险因突变基因和患者年龄而异。常规建议经阴道超声和血清CA-125检测，但其敏感性和特异性均不足以保证早期发现子宫内膜癌和卵巢癌。临床医生可能需要根据具体情况评估肿瘤风险。每年一次的子宫内膜活检因其高敏感性和敏感性，可用作子宫内膜癌的筛查方法。全子宫切除术是一种可考虑降低Lynch综合征女性子宫内膜癌风险的选择；双侧输卵管卵巢切除术可降低卵巢癌的发病率。由于没有有效的妇科癌症筛查方法，应对女性进行相关症状的宣教：如异常子宫出血、盆腔或腹痛、腹胀、消化不良或尿频、尿急等症状。Lynch综合征患者胃癌、十二指肠癌和更远处的小肠癌，尚无充分证据推荐监测，但有这些肿瘤相关家族史的个体除外。此外，如果MLH1、MSH2或EPCAM发生突变，应考虑从40岁开始，每3-5年进行一次食管胃十二指肠镜检查或空肠。考虑到幽门螺杆菌感染是胃癌的一个病因，建议对该细菌进行检测和治疗。尚无明确证据支持尿路癌筛查，但有尿路上皮癌或MSH2突变家族史的个体除外，他们可能受益于从30-35岁开始的年度尿液分析筛查。国际胰腺癌筛查联盟推荐对有一级亲属胰腺癌家族史的Lynch综合征患者进行胰腺癌筛查。但目前尚未建立胰腺癌筛查方案。NCCN推荐在有多学科团队的中心进行MRI和内镜超声检查作为筛查方式，最好在研究方案中进行。由于Lynch综合征患者脑癌风险增加，可考虑在25-30岁以后每年进行一次体格检查和神经系统检查，但目前尚无数据支持这种做法。MLH1和MSH2的突变以及PMS2和MSH6的少数突变可能与乳腺癌风险增加有关。然而，除了针对平均风险人群的筛查外，目前还没有关于Lynch综合征女性乳房筛查的具体推荐。Lynch综合征男性患前列腺癌的风险增加。但没有足够的证据推荐与其他人群不同的前列腺癌筛查。Li-Fraumeni综合征二级预防Li-Fraumeni综合征（李-法美尼综合征）是一种罕见的常染色体显性遗传癌易感综合征，涉及TP53基因的种系突变。在英国，致病种系TP53突变的估计患病率为1/10，000-1/25，000，在美国估计为1/20，000。Li-Fraumeni综合征患者的终生癌症风险男性为≥70%，女性为≥90%。Li-Fraumeni综合征的肿瘤类型主要有5种：肾上腺皮质癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤。Li-Fraumeni综合征患者发生血液系统肿瘤（白血病和淋巴瘤）、胃肠道癌、妇科肿瘤和黑色素瘤的风险也增加。估计西方人群的种群频率为1:370至1:2000。对Li-Fraumeni综合征患者的监测建议主要基于“多伦多方案”。对于乳腺癌，筛查建议建议从20岁开始每6-12个月进行一次临床乳房检查。建议在20至75岁期间每年进行乳腺MRI增强筛查。鉴于生殖系致病性TP53突变患者对电离辐射的敏感性增加以及辐射诱发恶性肿瘤的风险增加，人们担心重复乳房X光检查的安全性，文献中尚无共识，但使用MRI及交替磁共振全身弥散加权成像（WB-DWI）时钼靶的额外敏感性有限，风险大于获益。如果家族中乳腺癌患者诊断年龄晚于20岁，乳房MRI可以在最早诊断年龄前五年开始。虽然尚无关于Li-Fraumeni综合征女性降低风险手术的数据，但应考虑降低风险的双侧乳房切除术，并与女性患者讨论。关于胃肠道癌症，从25岁或家族中最早的结直肠癌病例前5年开始，应每2-5年进行一次结肠镜检查和上消化道内窥镜检查。由于皮肤癌风险增加，建议从18岁开始每年进行皮肤病学检查。对于与李法美尼综合征相关的许多其他癌症，基于症状的早期检测非常困难。一般建议包括每3-4个月进行一次完整的体格检查（包括血压评估、全面的神经系统检查、生长评估、体重突然增加或减轻、库欣样外观或儿童男性化体征），直到18岁，然后每六个月一次。根据多项国际试验的结果，每年进行全身弥散加权MRI可以早期发现肾上腺皮质癌和肉瘤。就中枢神经系统而言，多伦多方案进行了修改，建议每年进行一次脑部MRI：初次行增强MRI；如果前期MRI正常且未检测到新的异常，则后面的复查不使用造影剂，以尽量减少接受多次增强MRI的个体在基底神经节中蓄积钆的可能性。对于既往癌症治疗导致骨髓增生异常综合征或白血病风险增加的患者，可考虑定期进行血液检查。其他乳腺癌和卵巢癌易感基因二级预防除了已知的BRCA1/2高外显率致病突变外，其他低/中等外显率基因的突变也会增加患乳腺癌和/或卵巢癌的风险。回顾性分析显示，这些突变占符合NCCN标准BRCA1/2突变试验患者的7.4%。最常见的是PALB2、ATM和CHEK2。PALB20.6%–3%的乳腺癌患者携带PALB2突变（BRCA2的伴侣及定位蛋白）。携带PALB2致病突变的女性在70岁时患乳腺癌的风险为35%。受累亲属人数越多，风险越高。建议25至29岁每年进行一次乳房超声检查和MRI，每六个月交替进行一次；从30岁开始至65岁，建议每6个月进行一次钼靶和乳腺MRI筛查。PALB2突变与卵巢癌可能相关，近年PALB2也被认为是一种新的胰腺癌易感基因，但相关风险尚不清楚，也没有得到很好的估计。目前没有有效的筛查方法可用于卵巢癌或胰腺癌。筛查和/或降低风险的手术应根据家族史进行个体化选择。ATM、CHEK2、NBN和BARD1ATM中携带杂合致病变异的个体在80岁时患乳腺癌的累积终生风险为33%。建议从40岁起每年钼靶检查同时乳腺MRI检查。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。ATM杂合致病变异在一些家族性卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌病例中已有报道。在没有家族史的情况下，不推荐对ATM致病突变携带者进行胰腺癌和卵巢癌筛查，但应鼓励男性参与前列腺癌筛查。纯合子或复合杂合子ATM突变可引起共济失调毛细血管扩张症，这是一种以进行性小脑性共济失调、动眼神经失用、免疫缺陷和恶性肿瘤风险普遍增加为特征的综合征。北欧国家的CHEK2种系突变率高于地中海国家。CHEK2基因（c.1100delC和I157T）的某些突变与乳腺癌风险增加有关，根据家族史，累积终生风险为28%-37%。40岁开始每年进行一次钼靶和乳腺MRI。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。在携带致病性CHEK2变异株的家庭中，其他恶性肿瘤（包括结肠癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌）的风险也增加，绝大多数数据为c1100delC变异株。对于携带CHEK2突变的个体，建议每5年进行一次结肠镜检查，从40岁开始或比任何一级亲属结直肠癌的诊断年龄早10年开始。目前没有具体医疗管理指南来应对这些人患前列腺癌、肾癌、膀胱癌和甲状腺癌的可能风险。具有斯拉夫杂合子NBN突变675del5的个体患多种类型癌症的风险增加，包括乳腺癌（80岁时高达30%）和卵巢癌。此外，男性在80岁时患前列腺癌的风险也明显增加。双等位基因亚形性NBN突变的存在导致奈梅亨断裂综合征，这是一种罕见的染色体不稳定常染色体隐性遗传综合征，主要特征是出生时出现小头畸形、联合免疫缺陷和恶性肿瘤易感性。约40%的受累患者在21岁前发生恶性肿瘤。对于斯拉夫突变携带者，建议从40岁起每年进行一次乳腺MRI，目前没有针对卵巢癌和前列腺癌筛查的建议。尚无关于降低风险的乳房切除术益处的数据，可根据家族史考虑该手术。根据最近的研究，有害的BARD1种系突变与早发性乳腺癌显着相关。应向携带致病性BARD1基因变异的女性提供强化的乳腺癌筛查计划。但钼靶和/或乳房MRI的起始年龄和频率尚未确定。BRIP1、RAD51C和RAD51DBRIP1、RAD51C或RAD51D突变与患卵巢癌风险增加相关。在卵巢癌女性中，BRIP1、RAD51C或RAD51D致病突变的患病率约为1%。但没有支持卵巢癌筛查的数据。经阴道超声和血清CA-125检测的敏感性及特异性不高，即使在遗传性突变导致卵巢癌高风险女性的情况下也是如此。NCCN指南推荐从45-50岁开始考虑降低风险的输卵管卵巢切除术。目前认为BRIP1、RAD51C或RAD51D与乳腺癌风险增加无关。

概述•色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或腱鞘滑膜巨细胞瘤(TGCT)为同一类疾病的不同命名。以往认为其发病机理主要是慢性炎性反应增生，故命名为PVNS；目前确定为滑膜肿瘤。•TGCT/PVNS是一种局部侵袭性但通常良性的肿瘤，影响关节、腱鞘和囊。患者通常会出现疼痛、肿胀、僵硬和受影响关节活动范围受限的症状。•2013年，世界卫生组织(WHO)将TGCT分为局限型和弥漫型，局限型TGCT包括结节性腱鞘炎和GCTTS，弥漫型TGCT包含PVNS和DTGCT。•DTGCT患者比局限型TGCT更年轻，女性比男性多。•DTGCT标化发病率4例/百万；局限型TGCT10例/百万•手术是主要治疗手段，但复发率高，局限型术后复发率＜10%，弥漫性或复发性疾病患者的复发率高达50%。主要缩略语PVNS：Pigmentedvillonodularsynovitis色素沉着绒毛结节性滑膜炎•DPVNS：弥漫型PVNS•LPVNS：局限型PVNS•TGCT：tenosynovialgiantcelltumor腱鞘滑膜巨细胞瘤•DTGCT：diffusetypegiantcelltumors弥漫型巨细胞瘤•GCTTS：giantcelltumoroftendonsheath腱鞘巨细胞瘤发病机制•TGCT的特征是滑膜增殖和肿瘤的发展，主要由具有破骨细胞样表型的多核巨细胞、巨噬细胞、组织细胞和其他炎症细胞。大多数TGCT存在过度表达集落刺激因子1（CSF-1）的肿瘤克隆，通常是因为1号染色体（1p13）易位突变影响CSF1基因。临床表现•主要症状：关节肿胀、疼痛、活动受限，包块型/浸润性单关节为主，最常累及膝＞髋＞踝＞肩和肘关节•MRI：局限型为边界清晰的软组织肿块，弥漫性为弥漫浸润性病灶。在T2像上多数表现为混杂的高低不等的信号，其中的低信号成分为肿瘤内出血形成的含铁血黄素沉着。•不经治疗，可导致关节破坏，功能受限，最终需要关节置换。•术后复发风险：LPVNS（＜10%）；DPVNS19%-50%治疗方法手术：1.开放性滑膜切除术（OP）2.关节镜滑膜切除术3.开放联合关节镜滑膜切除术4.人工关节置换放疗：1.术后辅助2.姑息放疗3.关节内放射性核素注射药物：靶向CSF-1。•伊马替尼：多靶点酪氨酸激酶，也抑制CSF1R；•尼罗替尼；•Pexidartinib培昔达替尼：CSF1/CSF1R轴特异性和高效抑制剂；•emactuzumab。目前药物疗效有限。目前药物疗效有限其他：PD-L1高表达：免疫治疗有希望但有待进一步研究。•2019年文献：复旦大学肿瘤2012年至2017年间诊断为腱鞘巨细胞瘤的40例患者，进行PD-L1检测，阳性表达占52.5%，证明PD-L1在CSF1激活的TGCT中呈高度阳性，对于PD-L1在单核细胞、多核细胞或泡沫细胞上表达PD-L1的疾病，使用抗PD-L1药物治疗可能是一种有价值的治疗选择。•2022年文献：在2018年至2020年期间，20名在斯坦布尔Medeniyet大学教授SuleymanYalcinCityHospital的骨科肿瘤诊所就诊术后病理诊断为TGCTs的患者。75%PD-L1表达，其中PD-L1表达阳性的单核细胞、多核细胞和泡沫细胞分别为20%、70%和30%。2015年Meta分析：•由于此病罕见，只有回顾性资料，数据差异较大。•MollonB等对35项英文观察性研究(1981年-2012年)进行meta分析，共630例，448例弥漫型，182例局部型，术后137例复发(21.8%)。低质量证据结果：对于DPVNS(弥漫型)，开放性滑膜切除术、开放性和关节镜联合滑膜切除术复发率低于单纯关节镜手术；围手术期放疗降低了DPVNS的复发率；LPVNS(局限型)的复发率与手术方法无关。•总复发率为21.7%(137/630)，LPVNS组为7.1%(13/182)，DPVNS组为27.7%(124/448)(表I)。中等质量的证据表明，DPVNS的复发几率比LPVNS高9.06倍(95%CI4.34至18.90;p＜0.001)。使用联合手术方法的滑膜切除术报告的复发率最低(13.5%;37例中的5例)，其次是开放性滑膜切除术(20.1%，71/354)和关节镜滑膜切除术(25.9%;62/239)。•DVPNS+围手术期放疗组的总复发率为12.0%（166例中的20例），DPVNS/无放疗或延迟放疗组的总复发率为36.9%（282例中的104例）；单纯关节镜滑膜切除术的患者不加放疗复发率51.0%，加上放疗降至10%。2018年德国慕尼黑单中心回顾：•1996年到2014年，对105名患者进行了122次手术，均接受开放性滑膜切除术。弥漫型66例（54%）。外照射仅2例，核素关节腔内注入治疗27例（185MBq（5mCi）90Y胶体）。•中位随访时间为71个月（范围：13-238）时，22例（18%）病变在中位18个月内复发，前3年为＞90%。•细致的手术切除可将色素性绒毛结节性滑膜炎的局部复发率降至10%以下。2018年北大三院运动医学研究所报告：•2004年至2015年期间，治疗31例踝关节PVNS，包括5例局部PVNS和26例弥漫性PVNS病例。中位年龄为35岁（范围18-63岁）。5例局部PVNS病例行部分滑膜切除术（I组）；10例弥漫性PVNS例仅限于关节内滑膜接受关节镜全面滑膜切除术（II组）；弥漫性PVNS扩散至关节外腱鞘的16例行关节镜和开放性滑膜联合切除术（III组）。II组和III组提供辅助放疗。•随访27例患者，中位时间为54个月（范围15-108）。3组AOFAS平均评分由术前75分（三组）提高到术后100分（I组）、97分（II组）和90分（III组）。I组和II组的良好至优秀结果率为100%，III组为73.3%。仅在III组中，有5例复发(5/16,31.3%)。•踝关节弥漫性PVNS可通过滑膜切除术和辅助放疗成功治疗。局部PVNS不需要放疗。关节外受累的PVNS患者的复发率更高。2021年台湾高雄单中心回顾•1995年1月至2017年12月，共发现24例膝关节弥漫性PVNS患者，其中19例接受开放性滑膜切除术（OP），5例接受关节镜手术。•14例患者术后辅助放疗，中位剂量为35Gy（范围20-40Gy）•中位随访6年后，有10例病例出现复发。开放手术+RT组的复发率显著低于单纯开放手术组（8.3%vs57.1%，P=0.038），关节功能评分（WOMAC评分）无差异。无手术伤口破裂或深部伤口感染、无2级以上的长期皮肤反应、无软组织水肿。•结论：对于膝关节弥漫性PVNS患者，开放手术后加用中等剂量辅助放疗可提供出色的局部控制，同时保持良好的关节功能，且治疗相关发病率有限。•（该回顾发现40例PVNS，7例局限型，9例膝关节外DPVNS）2022年斯坦福大学•2003-2019年接受放疗的30例TGCT患者，平均随访82个月（范围3-211）。24例接受术后放疗（80%）没有进一步复发。•所有30例患者通过放疗挽救治疗实现了局部控制（100%）。最常见的部位是膝关节（n=22，73%），其次是脚踝（n=5，16%）和手（n=3，10%）。•7例患者（24%）为初诊，23例（76%）为术后复发。放疗前平均有2.6次外科手术。18/30例术后患者（67%）通过影像学显示残留。•DT36Gy，1.8Gy-2.5Gy/次，4周。Themedianradiotherapydosedeliveredwas36Gy(range,34-36Gy)in1.8-2.5Gy/fractionsover4weeks。耐受良好，没有辐射相关性恶性肿瘤发生。•结论：在弥漫性或复发性TGCT患者中，术后外照射放疗提供了良好的局部控制和良好的功能状态，与治疗相关的并发症最少。术后放疗是一种耐受性良好的无创治疗，应考虑在最大程度的细胞减灭切除术后进行，以防止疾病进展和复发。•德卡瓦略等报告了14名DPVNS患者，接受部分关节镜滑膜切除术联合前开放滑膜切除术，然后辅助放疗（2000cGy）。未观察到重大术后并发症或放疗相关副作用的病例。未发现关节病进展。仅观察到1例患者（12.5%）复发，平均随访期为8.6年。•布兰科等描述了22例膝关节DPVNS患者接受关节镜滑膜切除术联合术后外部放疗（总剂量为2600cGy）。复发率为13.62%，复发患者接受了第二次外科手术。•乌斯季诺娃等报告24名DPVNS患者，由于病变滑膜组织在手术过程中尚未完全切除，因此予以放射（分两种剂量，一种1.2-1.5cGy×5次，一种局灶剂量16-20cGy）。随访期（6个月至6年）未观察到复发，87.5%的患者实现了职业康复。•奥沙利文等.报告了14例接受辅助放疗的关节内和关节外病变患者的病例。•这些作者的结论是，在切除DPVNS后，使用适度的外部辐射在预防复发，避免晚期病例截肢和保留肢体功能方面非常有效。靶区：包全术前MRI受累范围+完整滑膜腔。靶区不复杂，重点参考术前、术后磁共振等影像。剂量：膝关节耐受量50Gy，不会出现明显不良反应。目前中等剂量20-30-40Gy非常安全。推荐30Gy（2Gy/15F/3周），术后MR残留灶可同步加量。2010年报道德国41例，30-36Gy等效＞36Gy2012年报道韩国23例，20Gy等效32Gy-34Gy2022年报道北京协和18例，20Gy1例、30-36Gy11例、40Gy6例，4年局控83%（3例复发）术后辅助放疗靶区色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或腱鞘巨细胞瘤(TGCT)为同一类疾病的不同命名。目前认为属于良性肿瘤，与CSF-1基因易位突变（1p13）相关。弥漫型PVNS单纯手术极易复发，特别是关节镜术后，复发率高达50%以上。恶变罕见，反复手术复发后恶变有个案报告。首选治疗手段为手术，术后放疗可显著降低局部复发率。术后辅助放疗：DT30Gy/2Gy/15F/3w；R2可局部加量。放疗安全性极高。针对CSF-1R的靶向药已经进入临床试验。PD-L1高表达，未来可能有免疫检查点治疗的希望。附：膝关节滑囊解剖图（引自：Grant解剖学图谱12thEdition、临床应用解剖学(第4版）[加]莫尔[美]达利.李云庆主译）

孤立性纤维性肿瘤（SFT）诊疗进展——附一例高侵袭性SFT诊疗经过（原恶性孤立性纤维性肿瘤）SFT：孤立性纤维性肿瘤孤立性纤维性肿瘤（SFT）并不常见，以往认为SFT为具有纤维母细胞分化、生物学行为属于交界性间质性肿瘤，有经典型和恶性型（MSFT）之分，目前则认为SFT是一种恶性疾病，表现出从低侵袭性到高侵袭性的不同临床行为，其中去分化SFT(DD-SFT)是增殖最快的亚型。SFT最初发现于胸膜，曾一度命名为“局灶性间皮瘤”，后诸多解剖学部位均有发现。发病年龄20-70岁，该肿瘤占所有软组织肿瘤的比例不足2%。SFT每年发病率：脑膜外0.67/100万+脑膜0.37/100万。随着随访时间的延长，转移的风险可高达35-45%，有报告5年无转移率为74%，10年无转移率55%，20年无复发生存率低至18%，高达10%的SFT患者出现超过10年的复发，因此所有病例都需要长期随诊。由于SFT的相对惰性及异质性，对孤立性纤维性肿瘤的预后预测较为困难，不同研究，结果差异较大。目前有多个脑膜外SFT术后复发的风险分层模型，其中2种经过外部验证。2020年WHO推荐风险分层模型，为确定SFT预后的更好工具。对SFT的认识经历了诸多改变，直至2013年明确该组肿瘤具有标志性的NAB2-STAT6基因融合之后，才从分子层面认识出了其诸多不同亚型。90%以上的孤立性纤维性肿瘤具有这一特征性融合，且免疫组化中细胞核表达STAT6可视为这一肿瘤诊断中的敏感、特异性指标。SFT的发病机制目前认为可能是成纤维细胞前体的肿瘤性转化。成纤维细胞或肌成纤维细胞的祖细胞表达CD34+/bcl-2+/CD99+，在其上发生基因早期打击，如特征性NAB2-STAT6转录本，后者最终将通过EGR1信号促进增殖。DD-SFT：CD34/bcl-2/CD99/STAT6可能会丢失表达，去分化可能发生在SFT的组织转化阶段结束时，这反映了肿瘤中出现了新的基因打击，或者去分化的克隆已经从最初的恶性过程演变而来，直到它们控制了肿瘤生物学。NAB2-STAT6成瘾转变为其他基因组驱动。SFT：孤立性纤维性肿瘤MSFT：恶性孤立性纤维性肿瘤既往的研究以及病理恶性孤立性纤维性肿瘤（MSFT）概念组织学表现为恶性的孤立性纤维性肿瘤（MSFT）发生率约占SFT的10-30%（6%-28%）。MSFT病理表现：核分裂显著，可伴或不伴细胞核多形性及坏死。一般核分裂高于4个/10个高倍视野。MSFT具有更高的局部复发率和远处器官转移率。2020年WHO分类避开了“典型”或“恶性”的术语典型SFT不一定与良性疾病同义，将“典型”亚型识别为良性疾病可能会产生误导。作为连续疾病谱的不同部分，目前分为低侵袭性、高侵袭性和去分化SFT三类。低侵袭性SFT（以前称为“典型”），即使在转移灶中，生物学行为也更加惰性。去分化的SFT是最具侵略性的SFT亚型。在组织学上，它表现出向高级肉瘤的突然过渡区，其中可能包含异源成分，如横纹肌肉瘤或骨肉瘤。建议将风险分层模型作为确定SFT预后的更好工具。SFT的临床表现主要见于成人，通常为20至70岁。最大系列报告的中位年龄范围为50至60岁，无明显性别差异。全身各处均可发生，常见部位有肺、胃肠道、肝脏、胰腺、肾脏、膀胱等。少数体腔相关的孤立性纤维性肿瘤可累及不同的内脏器官。该肿瘤很少累及外生殖器及妇科器官，阴茎是男性生殖器中最常发生孤立性纤维性肿瘤的部位。皮肤原发的孤立性纤维性肿瘤极为罕见，但自头颅至脚趾均可出现，并可伴良性或恶性表现。临床上，孤立性纤维性肿瘤大部分表现为界清、缓慢生长、无痛性肿物，可能无明显症状，也可能会导致不同程度的压迫症状，具体取决于肿瘤大小和所在部位。原发性胸膜SFT比原发胸膜外更惰性。不到10%的患者有副肿瘤综合征，肥厚性骨关节病(HOA)最常见，并且在SFT中可能被低估。少数（约5%）较大的肿瘤可能会出现副肿瘤相关低血糖，且这一情况更多见于恶性孤立性纤维性肿瘤、腹膜后/盆腔孤立性纤维性肿瘤，是由于异位分泌胰岛素样生长因子II所致，产生低胰岛素型低血糖。肥大性骨关节病SFT的治疗进展一、手术手术切除是局部SFT治疗或寡转移治疗的基石。按肉瘤根治术实施广泛切除，保证切缘充分。不同部位采取不同手术方式。胸部SFT常附着于脏层胸膜并且通常有蒂，孤立的壁层胸膜切除术、胸壁切除术或肺楔形切除术，是最常见的手术；目前可以胸腔镜手术代替开胸手术，特别是小于10厘米的肿瘤；对于有蒂肿瘤，建议进行血管造影以识别富含供血血管的蒂，以便进行术前栓塞或胸腔镜结扎血管；栓塞是减少术中出血的最有效方法。腹腔SFTs主要位于腹膜后间隙，盆腔受累较为常见，由于SFT中的生长模式显示出易于定义的边界，所以只要相邻器官没有被包裹、粘附或侵入，就可以保留。脑膜SFT：几乎所有SFT都附着在硬脑膜上，最常见的位置是沿着小脑幕，其次是额凸、小脑桥脑角、脑室、大脑镰和后颅窝。完全手术切除的预后明显优于次全切除。由于大多数肿瘤在切除过程中呈碎片状，导致无法确定显微镜下切缘，同时，与脑膜外SFT相比，脑膜SFT更常表现出细胞过多和更高的有丝分裂计数导致预后更差，所以脑膜SFT术后辅助放疗极为重要。有报道术后辅助放疗将5年局控率从60%提高至90%。四肢SFT，与其他STS相比，不需要特殊的手术方法。大腿是最常见的受累部位，肿瘤表现为界限清楚的原发性和局部肿块，通常与筋膜组织有关。SFT的治疗进展二、放疗与最初的想法相反，SFT对RT很敏感。一项包括549名SFT患者、428名（78%）接受手术和121名（22%）接受手术加术后放疗的大型回顾性研究显示，倾向评分匹配后局部控制有利于RT的显着益处（p=0.012）。根治性放疗（60Gy）的患者的回顾性系列报告显示总缓解率（ORR）为67%，5年局部控制率为81.3%，5年OS为87.5%。处于可切除极限的SFT病例，或预期边缘切除的病例，特别是那些有丝分裂率高的病例，可以从新辅助放疗中受益。曲贝替定加低剂量放疗的方案可作为新辅助治疗的选择。立体定向放疗也可用于复发的局部控制、无法切除的颅内病变。SFT的治疗进展三、化疗化疗适用于晚期/转移性SFT，但缺乏前瞻性证据。蒽环类化疗PFS与其他STS（3-5个月）一致，ORR仅10.5-20%。DD-SFT的病例对化疗敏感。在分化型SFT中应避免使用基于阿霉素的化疗，不仅疗效低，而且可能有害。接受基于多柔比星的化疗作为前期治疗的低侵袭性SFT患者在接受帕唑帕尼治疗时PFS显着缩短（9个月vs.24个月）, p =0.006)和总体生存率下降的趋势(15个月vs.50个月, p=0.093)。DTIC是报告的PR（部分缓解）最高的细胞毒性药物，范围从38%（单药治疗）到50%（与多柔比星联合使用）。STRADA随机II期试验( NCT03023124 )目前正在评估阿霉素加DTIC在一线治疗晚期SFT患者中的活性。曲贝替定(trabectedin)是一种海洋生物碱、新型的非铂类细胞凋亡诱导剂，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤微环境。通过调节TRS中致癌融合蛋白的转录活性发挥作用。STRADA试验还包括一个曲贝替定臂，它将前瞻性地评估曲贝替定的活性。一项欧洲多中心Ⅱ期临床试验探讨了曲贝替定联合低剂量放疗治疗转移性软组织肉瘤的疗效。在前期研究中，显示曲贝替定单药客观反应率（ORR）为13.7%，PFS为3.12个月，脂肪肉瘤的PFS为5.13个月。曲贝替定联合放疗治疗软组织肉瘤的PFS率为75%，结果表明曲贝替定联合放疗在多种STS中显示出良好活性，其中1例滑膜肉瘤患者在接受曲贝替定联合放疗的治疗后，肺转移瘤明显缩小。艾日布林是是一种合成的大田软海绵素（halichondrinB）类似物，一种新型的微管抑制剂，被批准用于脂肪肉瘤患者的二线治疗。在艾日布林治疗晚期软组织肉瘤的临床研究中，一名恶性SFT的患者被纳入EORTCII期试验、两名SFT患者被纳入日本II期试验。为前瞻性评估艾日布林在SFT中的疗效，一项II期试验目前正在招募患者（NCT03023124）。SFT的治疗进展三、靶向治疗替莫唑胺联合贝伐单抗治疗晚期SFT，单中心小样本回顾性数据，PR79%。有报道伊马替尼对PDGF受体野生型过度表达的化疗耐药的MSFT患者获得21个月的疾病控制时间。索拉非尼治疗五名晚期和进展性SFT患者中位PFS为5.9个月，有两个长期SD，中位OS为19.7个月。舒尼替尼治疗晚期SFTmPFS6-7个月OS为16个月，DD-SFT敏感性低于恶性SFT。在STS的IMMUNOSARC-1试验中（舒尼替尼+纳武利尤单抗），包含的7名SFT患者mPFS7.5个月，与单独舒尼替尼治疗没有大的差异。帕唑帕尼：欧洲多中心GEIS-32研究：高侵袭性+DD-SFT共35名可评估患者中，按Choi标准有18名（51%）PR、9名（26%）SD和8名（23%）PD，而有2名（6%）。而根据RECIST评估仅2(6%)PR,21(60%)SD以及12(34%)PD。ChoiPR患者肿瘤密度降低的中位数为28%。Choi和RECIST评估的中位PFS为5.57个月，中位OS未达到（中位随访27个月），2年OS为73%（95%CI58-88%）。在确认前两名DD-SFT患者快速进展后，对该协议进行了修改以避免加入DD-SFT。33%的入组患者接受了先前的全身治疗。      在低侵袭性SFT队列中，31名患者可评估疗效终点​​。按Choi标准有18例（58%）PR、12例（39%）SD和1例（3%）PD，根据RECIST有2例（6%）PR和29例（94%）SD。Choi和RECIST中位PFS分别为9.8个月（95%CI，7.2-12.3）和11.2个月（95%CI，9.1-13.4）。阿昔替尼小样本单中心试验前瞻性研究：Choi反应评估，7例R（41.2%）、6例SD（35.3%）和4例PD（23.5%）。在先前接受过抗血管生成药物治疗的患者中，9人中有4人（44.4%）PR，这表明在SFT进展时轮换抗血管生成药物的价值。同样没有一例DD-SFT患者对阿昔替尼有反应。通过间接比较，在非去分化SFT中，抗血管生成剂比化疗更有效。帕唑帕尼被推荐作为一线药物，基于其良好的毒性特征和来自II期试验的疗效。在进展时，轮换抗血管生成剂是一种合理的方法。与既往使用化疗研究相比，靶向治疗生存时间似乎更长。手术、放疗和安罗替尼治疗中枢神经系统恶性孤立性纤维瘤1例报告Dong-YongZhang等2022年报道了一例颅脑MSFT（高侵袭性SFT）：9岁女孩额顶叶占位行手术切除，术后1.5个月，放疗前头部磁共振成像显示肿瘤复发，遂予以60Gy/30次调强放疗。然后患者接受安罗替尼8mgpoqd，d1-14，Q21d，病情稳定>17个月。术后病理：HE染色可见大量梭形或卵圆形细胞弥散分布，深染无效，呈“鹿角”状血管图案，肿瘤内可见细胞增多和有丝分裂活性增加（>4有丝分裂/10HP），IHC：CD99、Bcl-2、TP53、IDH1、TLE-1、vimentin、CD34、STAT6、CK、EMA、Olig2、PR、SSTR2、CD68、S-100均阳性。Ki-67增殖指数染色在80%的肿瘤细胞中呈高度阳性。手术组织的全外显子基因测序显示38个体细胞基因突变和1个基因扩增。SFT的治疗四、免疫检查点抑制剂多年来均无成功治疗MSFT报道，2017年Boothe等首次报道了使用抗PD-1治疗伴全身多发转移的难治性MSFT的成功案例，患者原发灶及多处转移灶均进行性缩小乃至消失，病情稳定，治疗期间未发生显著的不良反应，抗PD-1疗法也许能为MSFT患者带来一线曙光。在STS的IMMUNOSARC-1试验中（舒尼替尼+纳武利尤单抗），包含的7名SFT患者mPFS7.5个月，与单独舒尼替尼治疗没有大的差异。小结孤立性纤维瘤(SFT)是一种恶性疾病，表现出从低侵袭性到高侵袭性SFT的不同临床行为，其中去分化SFT(DD-SFT)是增长最快的亚型。仅通过手术就可以提供超过60%的治愈率，但在手术无法控制疾病的一小部分患者中确实会发生复发。放疗对SFT局部控制疗效确切。在全身治疗选择中，通过间接比较，靶向治疗显示出比化疗更高的功效。此外，在进展时轮换不同的靶向药物已被证明是有效的。DD-SFT是个例外，因为它对抗血管生成药物有抗性，但对化疗有反应。NAB2和STAT6是增加对SFT中分子驱动因素的了解的决定性因素，这可能是未来治疗的潜在目标。一例恶性孤立性纤维性肿瘤（MSFT，高侵袭性SFT）的诊疗经过及治疗建议初诊：颅脑病变2011-7   主要症状：头痛，加重伴偏盲及间断吐词不清2011-8-31    MR：左侧额颞部61×61×66mm占位2011-9-9    开颅占位切除    病理：左额颞叶孤立性纤维性肿瘤（WHOⅡ级）术后放疗后定期复查，局部控制良好至2017-4发现骨转移PFS68个月（5年半+）脑膜孤立性纤维性肿瘤诊断仅用于和经典颅外孤立性纤维性肿瘤相似的、明确的纤维性肿瘤。2016年版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类认为，发生于脑膜的孤立性纤维性肿瘤和血管外皮瘤是同一肿瘤类型，但并未淘汰血管外皮瘤的名称。脑膜处的孤立性纤维性肿瘤/血管外皮瘤的风险分层标准与颅外的相同肿瘤不同，WHO为Ⅰ-Ⅲ级，且核分裂判断阈值是5个/10个高倍视野而不是4个/10个高倍视野。脑膜处的孤立性纤维性肿瘤更常见局部复发、远处转移、疾病相关死亡，部分原因是颅脑肿瘤完整切除几率更低。发生在颅外头颈部的孤立性纤维性肿瘤局部复发率较高（可高达40%），常见浸润性生长（49%）及骨骼受累（82%），但并不常见转移或导致死亡。此外，盆腹腔/腹膜后、内脏器官处均可有复发、转移。初次复发转移：双侧股骨、骶椎再次复发转移：肱骨诊断建议：有条件可再次活检，除外DD-SFT转化；并考虑全基因全外显子基因测序。治疗建议：局部病灶放疗+靶向治疗靶向药物：推荐培唑帕尼，根据药物可及性及经济状况可选安罗替尼。骨代谢调节剂：如双膦类，既往未使用或使用小于2年，可考虑使用。

2022年赫捷院士等发表的中国癌症发病率和死亡率数据显示：中国前列腺癌总患病人数为第15位，男性肿瘤中发病率第6位；中国城市前列腺癌发病率显著高于农村；2000年至2016年中国前列腺癌发病率和死亡率均快速上升。2021年JCO发表的FLAME研究最新数据为局部中危或高危前列腺癌的根治性放疗提供更好参考。该研究为欧洲3期单盲多中心RCT(NCT01168479)，2009年至2015年，患者平均年龄70岁，中位随访6年入组人群：局部中危或高危前列腺癌（2009年，Ash标准）2021年JCO发表的FLAME研究最新数据为中危：低危标准之上存在T2或Gleason=7分或iPSA10~20ng/ml高危：中危标准之上存在T3或Gleason＞7分或iPSA＞20ng/ml排除标准：LN+或M1，或PS＞2分，或IPSS＞20分（InternationalProstateSymptomscore，国际前列腺症状评分）其他排除标准包括：治疗开始后三个月内经尿道前列腺切除术（TURP）、既往盆腔放疗、前列腺切除术、无法接受MRI检查或无法在放置基准标记物之前停止抗凝治疗。靶区设计：IMRT/VMRT，植入金标用于位置验证CTV整个前列腺及高风险SVPTV（CTV外扩5-8mm）77Gy/2.2Gy/35F/7W（EQD281.8Gy，假设α/β=1.2）GTV（SIB靶区）95Gy/2.7Gy/35F/7W(EQD2115.8Gy)在激素治疗开始前行MRI检查，包括T2加权、弥散加权和动态对比增强MRI。精囊(SV)取决于受累风险，从SV受累风险低的患者的无剂量到受累风险高的患者的77Gy不等。SIB靶体积定义为mp-MRI上可见的所有肿瘤。mpMRI协议符合前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）指南要求。SIB组SV中可见肿瘤的患者，如正常组织剂量限制允许，则剂量增至95Gy。PTV为CTV（整个前列腺及高风险SV）外扩5-8mm，具体取决于各中心自己的要求。没有对SIB靶体积进行外扩。OAR：直肠V77Gy＜1cc；膀胱V80Gy＜1cc主要终点：五年bPFS。生化进展定义为PSA浓度大于最低值加上2ng/mL（Phoenix定义）次要终点：前列腺癌特异性生存期(PCSS)、总生存期(OS)、毒性和与健康相关的生活质量(HRQoL)各中心主要OAR限值UMCU：荷兰乌得勒支大学医学中心；Leuven：比利时鲁汶大学医院；NetherlandsCancerInstitute：荷兰癌症研究所；Radboudumc：荷兰拉德堡德大学医学中心前列腺位置的不确定性包括内在和外在两种，前者包括呼吸、膀胱和直肠的充盈程度以及内部器官的自主运动等的影响，后者主要是摆位过程中的误差和体位的影响以及勾画靶区的不精确性等。DanaFarber肿瘤中心对前列腺癌患者放疗后第4周行CT检查，并与治疗前的定为CT比较，变化最明显的是前后方向，最大变化可达10mm，认为直肠的充盈程度是引起靶区位置变化的主要因素。ECC014通过比较螺旋断层放射治疗计划和基于直线加速器的IMRT计划，认为前列腺内部及外部移位主要发生在前－后方向，而较少发生在左－右及头－脚方向。通过这项研究，可以适当地缩小RL和SI方向的PTV边缘，从而减少膀胱和直肠的副作用。MDAnderon癌症中心对术后辅助放疗患者进行分析后认为，前列腺床及骨性解剖的微小区别仍然存在，并影响靶区边缘的确定。总之，前列腺位置的不确定性导致前列腺受照剂量不均匀，可能存在部分病变组织达不到根治剂量，增加了复发的可能性，如果勾画靶区时考虑此因素，又会提高直肠和膀胱的剂量，进而增加并发症的发生率。我院螺旋断层放射治疗（TOMO）通过独有的MVCT每日进行图像引导（IGRT）可以将这种摆位过程中的误差和体位的影响减小到最低，确保病灶达到根治性照射剂量，同时减少并发症的发生率。Rodrigues等通过比较局限期前列腺癌患者螺旋断层放疗(TOMO)计划和常规IMRT计划，证实螺旋断层放疗可以降低靶区剂量的不均匀性，降低股骨头剂量，对于其他关键器官如膀胱和直肠，螺旋断层放疗至少等同于甚至更优于IMRT。Aoyama等用类似的方法分析了五种放疗策略(6MV-IMRT、20MV-IMRT、6MV-3DCRT、20MV-3DCRT、6MV-TomoIMRT)认为，在降低膀胱壁及尿道球部的剂量上，TomoIMRT优于常规IMRT和3DCRT。中国人民解放军总医院前列腺癌剂量学研究表明，在靶区适形度及对直肠、膀胱及股骨头的保护方面，螺旋断层放疗均优于常规加速器调强放疗。Cheng等采用螺旋断层放疗前列腺癌时，通过对直肠的剂量优化，尽量减少直肠的高剂量区域，使得直肠并发症的发生率减少到23%。DiMuzio等采用螺旋断层放疗对局限期前列腺癌患行不同靶区同步增量照射，盆腔淋巴引流区51.8Gy/28F，上2/3精囊56-65.5Gy/28F，下1/3精囊61.6-65.5Gy/28F，前列腺71.4-74.2Gy/28F，结果只发现l例3级泌尿道急性不良反应（其余均在3级以下），无≥3级急性直肠反应。Cozzarini等采用螺旋断层放疗对局限期前列腺癌患者进行全盆腔照射发现，消化道副反应发生率明显低于常规IMRT和3DCRT。中国人民解放军总医院在临床实践中发现，采用螺旋断层放疗技术在高剂量照射前列腺及精囊靶区的同时，更容易实现正常器官的保护，将直肠和膀胱的急性及晚期不良反应均控制在2级以下。

肺癌脑转移生存统计分析及分级预后模型（GPA和DS-GPA）肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1~2个月。20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移；肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中为40%~50%,生存2年以上的患者脑转移达60%~80%。全脑放疗可延迟0.5~1年颅内新发病灶的出现，单纯全脑放疗后中位生存期约7-10个月，1年总生存约16%〜28%。有报道在颅外疾病控制良好的寡转移患者立体定向放疗+全脑放疗的中位生存期为15.4个月，单用立体定向放疗治疗的患者为8.3个月。总体上单纯立体定向放疗与单纯全脑放疗效果相似，对于1~4个病灶的脑转移瘤，单纯立体定向放疗比单纯全脑放疗具有生存优势，但接受立体定向放疗治疗后，很大一部分患者可能会因为颅内疾病进展再次需要接受全脑放疗治疗。接受单纯立体定向放疗治疗的患者颅内远处失败率高于全脑放疗，立体定向放疗后短期内颅内失败、新发转移同样会造成中枢神经系统功能损伤，常预示预后不佳，仍需应用挽救性全脑放疗以提高颅内控制。采用TOMO放疗实现全脑放疗联合肿瘤病灶同步加量（SIB），其疗效优于单纯全脑放疗，同时颅内远处失败率低于立体定向放疗。如果放疗前增强核磁检查发现脑转移灶离海马距离>2cm，则可以使用TOMO放疗保护海马的同步加量技术，在提高疗效的基础上进一步保护记忆和认知功能（脑室、脑膜转移除外）。接受全脑放疗的患者，应口服6个月盐酸美金刚，以推迟、减弱或避免相关的认知功能障碍的发生。肺癌生存统计分析肺癌脑转移分级预后（GPA）模型数据来源：1993年6月至2010年1月期间3,940名新诊断脑转移并接受脑转移治疗患者（美国），文章发表于2012年非小细胞肺癌生存统计分析1521名肺腺癌患者的治疗方式：立体定向放射外科（SRS）：50%；全脑放疗（WBRT）：22%；WBRT+SRS：9%；手术+SRS：7%；手术+WBRT：5%；手术+WBRT+SRS：1% 在美国，每年有约300,000名患者被诊断出患有脑转移瘤，而且发病率正在增加。因为各种治疗方法的进步导致患者寿命更长，因此脑转移瘤的风险增加。三个国家18家机构的回顾性数据库，该数据库包含2006年至2017年间诊断出的6,984名新诊断脑转移瘤患者。复发性脑转移和/或软脑膜癌病患者被排除在外。从第一次治疗脑转移瘤的日期到死亡或最后一次随访的日期测量存活率。患者特征：乳腺癌、肺腺癌、肺非腺癌、肾癌、黑色素瘤和胃肠道癌无症状（KPS=100）的患者比例分别为7%、6%、9%、9%、13%和7%。大多数患者有颅外转移。在肺腺癌中，分别有15%和6%的患者为EGFR和ALK阳性。在黑色素瘤中，36%为BRAF阳性。预后指数的目的是帮助临床医生通过平衡风险与获益以及生存预期来选择治疗。GPA为0.0-1.0的患者预后较差，应考虑保守治疗和/或临终关怀。随机数据表明，对于预后不良的患者，支持治疗并不逊于WBRT。胃肠道癌脑转移患者中，极差预后（GPA=0.0-1.0）百分比最高（31%）。本研究的局限性包括回顾性设计和固有的选择偏倚；由于选择偏倚，这些数据不能用于得出一种治疗优于另一种治疗的结论。未接受脑转移治疗的患者可能不包括在该数据库中，因此这些数据可能略微高估了脑转移总体人群的生存率。

唾液腺癌(SGC)l唾液腺癌(SGC)是一种罕见的（0.6-1.4/10万）和异质性头颈部肿瘤。l根据2017年WHO头颈癌分类，SGC包括20多种组织学肿瘤亚型。lSGC可发生在主要和次要唾液腺中。最常见的组织病理学类型包括腺样囊性癌(ACC)、粘液表皮样癌(MEC)、腺泡细胞癌(AcCC)、导管癌(SD)和腺癌NOS。腺样囊性癌(ACC)腺样囊性癌是比较少见的癌症类型，占头颈部肿瘤的1%和唾液腺肿瘤的10%。五年和十年患者的生存率分别为约60%和50%。由于复发和转移发生率高，20年生存率仅为20%。肺是最常见的转移部位，而神经周围浸润是腺样囊性癌局部进展的特征。传统的化疗药物在治疗晚期、复发性或转移性ACC方面效果不佳。腺样囊性癌的特点是常见的MYB-NFIB基因融合，或者不太常见的MYBL-NFIB基因融合或将超级增强子与MYB基因座并列并产生正反馈回路的染色体重排。与ACC相关的研究最充分的途径是MYB-NFIB易位，许多人认为它代表了ACC肿瘤发生中的标志性分子事件。这种易位导致MYB基因的失调和随后的下游基因的组成性激活，导致涉及细胞凋亡、细胞粘附和细胞周期调节的关键细胞通路失调。在MYB-NFIB融合阴性的ACC样本中发现了MYB过表达，这表明其他遗传机制也可能导致这种疾病。使用针对人MYB的N末端结构域的单克隆抗体对融合阳性和融合阴性的人ACC组织样品进行体外免疫组织化学分析，结果表明MYB在融合阳性肿瘤(85%)和融合中的强核染色-阴性肿瘤(61%)均有表达。I级包括具有管状和筛状区域但没有实性成分的肿瘤，II级包括纯或混合有少于30%实性区域的筛状肿瘤，III级包括以实性为主的肿瘤。总结：针对cKIT受体的疗法既往是ACC靶向治疗的最早治疗靶点。虽然cKIT在ACC肿瘤中有很高表达，但评估cKIT酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）的多项独立研究在很大程度上令人失望。靶向EGFR通路的治疗药物（吉非替尼、西妥昔单抗和拉帕替尼）是研究最多的药物之一，但同样显示出对ACC的疗效甚微。仑伐替尼（一种作用于VEGFR、PDGFR、FGFR、KIT和RET通路的激酶抑制剂）最近的两项研究在减轻复发性/转移性ACC患者的肿瘤负荷方面显示出令人兴奋的效果。（国产类似仑伐替尼的多靶点药物安罗替尼可能也具有类似潜力）迄今为止，几乎所有的治疗试验结果都乏善可陈。然而，对靶向免疫疗法的重要研究和对ACC发病机制的理解正在迅速发展。下一代测序技术正在帮助识别支持ACC发病机制的分子异常，这是开发特定靶向治疗的第一步。最近对ACC肿瘤的全外显子组和基因组测序推动了我们对这种疾病的理解。越来越多的ACC肿瘤正在被测序，数据表明几种途径（即MYB转录激活因子家族、EGFR/KRAS途径、染色质重塑、酪氨酸激酶信号传导和DNA损伤/检查点信号传导）中的基因组改变是潜在的可能适用于靶向治疗的作用领域。对ACC中疾病特异性染色体和遗传指纹的理解的最新进展为治疗干预和预后提供了令人兴奋的潜力。正在进行的对可能导致致癌作用的ACC分子异常的研究对于识别和开发新的靶向治疗至关重要。ACC绝大部分为唾液组织内肿瘤。然而，ACC肿瘤也可能起源于气管、肺和乳房等。因此，对唾液ACC的分子发病机制和相关可能的靶向治疗的了解的进展可能会为了解身体其他部位的ACC提供参考。安罗替尼治疗蝶窦腺样囊性癌并肺转移一例参考文献：•MuellerSK,HaderleinM,LettmaierS,etal.TargetedTherapy,Chemotherapy,ImmunotherapyandNovelTreatmentOptionsforDifferentSubtypesofSalivaryGlandCancer.JClinMed.2022;11(3):720.Published2022Jan29.doi:10.3390/jcm11030720•Miller,LaurenE.etal.AContemporaryReviewofMolecularTherapeuticTargetsforAdenoidCysticCarcinoma.Cancersvol.14,4992.16Feb.2022,doi:10.3390/cancers14040992•徐志健;周宓.安罗替尼治疗蝶窦腺样囊性癌并肺转移一例．中华肿瘤杂志．2020．042(12)：1054-1055

今天学习一篇出口转内销的病例报告 诊断病理杂志2021年12月14日在线发布了一起罕见的滑膜肉瘤从一个多器官供者传播给三个移植受者的病例报告。 捐献者14 岁死于胸内肿瘤压迫气管所致的呼吸衰竭，捐献时诊断为良性。在器官获取前进行的活检的HE染色表明肿瘤是良性的，免疫组化 (IHC) 染色倾向于诊断孤立性纤维瘤（SFT）。 三名受者在移植后 3-13 个月均出现滑膜肉瘤；所有三个病例都被证实是捐助者传播的。 移植受者1，为26岁女性，患有肝癌，在肝移植后3个月时，发现移植肝新发肿瘤，行移植肝左外叶切除术，术后11个月右肝复发，3个月后发现全身转移，2个月内死亡。（从发现移植肝肿瘤至死亡，生存16个月） 移植受者2，为43岁男性，接受捐献者的左肾，移植后9个月时彩超和CT发现移植肾中多发肿瘤，PET-CT显示肿瘤有恶性倾向，但无远处转移。活检后发现滑膜肉瘤，患者接受同种异体肾切除术，然后停用免疫抑制剂。脱氧核糖核酸 (DNA) 微卫星最终证明癌症是供体传播的。肾切除术后4个月，CT 检查显示弥漫性肺转移。患者长期接受安罗替尼靶向治疗，表现出有效的抗肿瘤活性，消除转移灶，无任何副作用。随后无瘤生存超过2年。 移植受者3，为33岁男性，接受捐献者的右肾，接受了定期癌症筛查。3个月时发现移植肾中单个肿瘤，活检病理与移植受者2的结果相同。随后接受射频消融 (RFA) 以保留移植肾功能。然而，6个月后发现局部复发行移植肾切除，并停止免疫抑制药物。DNA微卫星证明了供体传播。2周后，CT检查发现弥漫性肺转移，患者接受安罗替尼长期靶向治疗，肺转移灶消除，无任何副作用。此患者同样无瘤生存超过2年。 病理结果 移植瘤表现出单相滑膜肉瘤的组织病理学特征。H&E 染色完全显示浸润性小的深染梭形细胞，细胞质稀少，细胞边界不明确，排列成短的、交叉的束状或片状。IHC 染色显示肿瘤细胞表现出强烈且弥散的TLE1核表达。TLE1是一种新的滑膜肉瘤核标记物，被认为有助于将滑膜肉瘤与其组织学类似物区分开来，尤其是当核染色中等或强烈时。同时Bcl-2、CD99、STAT6、Vimentin阳性，CK、CD34、INI1、MyoD1、WT-1、S-100 阴性。最终，通过荧光原位杂交 (FISH) 检测——滑膜肉瘤诊断的金标准——证明存在t(X;18)(p11.2;q11.2) 易位。 DNA微卫星 DNA 微卫星是分散在整个基因组中的小核苷酸重复序列。它们在个体之间具有稳定的遗传性和高度异质性。因此，DNA 微卫星分析可用于确定肿瘤细胞是来自供体还是受体。移植受者2和3的肿瘤组织和同种异体移植物之间具有相同的位点。更重要的是，Amel 基因座在同种异体移植物和肿瘤组织中均表现出女性，证实了供体传播。 讨论 源自供体器官的恶性肿瘤是罕见的事件。然而，一旦传播，它通常会导致移植物功能丧失和/或高死亡风险。最近的移植登记报告估计，实体器官移植的供体源性肿瘤传播风险为 0.01-0.05%。最常见的癌症类型是淋巴瘤（20.5%）、肾癌（17.9%）、黑色素瘤（17.1%）和肺癌（10.3%）。黑色素瘤和肺癌的预后较差，5 年总生存率 (OS) 分别为 43% 和 19%；肾癌和淋巴瘤的预后良好，5 年 OS 率分别为 93% 和 63%。肉瘤传播的发生率要低得多；仅报道了少数卡波西肉瘤传播病例。 从患有良性肿瘤的捐献者身上进行移植是安全的，并且可以增加捐献器官的数量，但一些良性肿瘤很难与恶性肿瘤区分开来，这可能会增加肿瘤传播的风险。滑膜肉瘤的鉴定，主要是结合传统形态学、染色体t(X;18)易位鉴定和一组IHC标记，由于其与其他软组织肿瘤类型的组织学重叠，仍然是一个挑战。在这种情况下，滑膜肉瘤在捐献时被误诊为SFT，导致了随后意想不到的肿瘤传播。鉴于供体评估和手术器官获取往往很紧迫，因此对供体恶性肿瘤的评估可能不全面，甚至可能被误诊。由于其不同的组织学特征和不同解剖位置的参与，不同解剖位置的SFT有不同的组织学特征，可以模拟不同谱系的其他软组织肿瘤，包括滑膜肉瘤。IHC标记STAT6被证明是SFT 中遗传改变（NAB2-STAT6基因融合）的敏感和特异的分子标记，但STAT6也可以在其他软组织肿瘤中表达，包括滑膜肉瘤。如本例所示，供体来源的滑膜肉瘤也可以主要在细胞质中表达STAT6。然而，最近的报道发现SFT中STAT6的表达仅在核内，而其他肿瘤可能同时显示核和细胞质染色。因此，仅通过病理染色将供体的软组织肿瘤与其他肿瘤区分开来似乎是不够的。如果捐献前评估的时间足够，还应考虑咨询有经验的病理学家和肿瘤学家进行分子病理诊断和肿瘤的生物学行为。经过对供体病例的复核，发现了一些具有恶性潜能的证据，包括肿瘤体积大、生长速度快，这些都应该与病理结果一起考虑。既往的研究表明，在SFT或较大尺寸的滑膜肉瘤中，转移风险更大，预后更差。因此，微转移可能在器官获取程序之前发生。鉴于此类事件的恶性潜能，应丢弃器官，尤其是在诊断不明确或有争议的情况下。 在这种情况下，所有接受者最终都发生了滑膜肉瘤，这表明传播率很高。之前的一项研究表明，及时移除同种异体移植物可能有益于预防转移的发生。为了防止传播，在通知多器官捐献者的一名接受者发生肿瘤传播后，应在所有接受者中考虑该程序。如果更早地识别并警告捐赠者的传播，则可以通过去除同种异体移植物来更早地预防接受者的癌症。 滑膜肉瘤被认为是侵袭性的，并以其局部复发和转移的倾向以及由于其对放疗和化疗的耐药性而导致的不良预后而著称。治疗同种异体滑膜肉瘤的报道很少。然而，存在多种同种异体肾肿块的治疗选择，包括部分肾切除术、移植肾切除术、RFA 和冷冻消融，然后改变或取消免疫抑制。许多移植外科医生和泌尿科医生都面临着在确保充分控制癌症的同时最大限度地保护肾功能的困境。该报告表明，与局部治疗相比，同种异体肾切除术后停用免疫抑制剂可能是预防局部复发的最佳治疗选择，这一发现得到了既往研究的支持。尽管如此，它并没有阻止转移的发展，可能是由于上述治疗的延迟。安罗替尼是一种新型口服酪氨酸激酶抑制剂，主要用于抑制血管生成和血管生成中的多靶点，在滑膜肉瘤中表现出直接的抗肿瘤活性。这是安罗替尼用于滑膜肉瘤移植受者的首例；事实证明，它是有效的，因为消除了转移灶并延长了两名肾移植受者的无进展生存期。在长期随访期间，它的耐受性也很好。然而，还需要进一步观察患者的耐药性。 本报告强调了详细的供体评估、密切随访和及时治疗意外供体传播的恶性肿瘤的重要性。虽然病理学提供了最重要的证据来排除因潜在恶性可能的供体，但应结合肿瘤类型、肿瘤大小和生长速度。应丢弃具有恶性潜能的供体器官。在确认同种异体肾滑膜肉瘤后，应考虑进行同种异体肾切除术。在长期随访期间，安罗替尼似乎对滑膜肉瘤患者有效且耐受性良好。 患者视角 尽管令人遗憾的是，两名肾移植受者在移植物切除后都恢复了透析，但由于积极有效的后续治疗，他们没有进一步的肿瘤扩散而存活下来。