· 临床实践指南食管癌:诊断、治疗及随访临床实践指南原作者:M. Stahl, W. Budach, H.-J. Meyer& A. Cervantes 代表ESMO指南工作组撰写* 如美国临床肿瘤学会(ASCO)所应用的证据水平[I–V]及推荐级别[A–D]显示于方括号中。没有进行分级的声明为专家及ESMO 成员认为合理及标准的临床实践。发病率在欧洲,食管癌的粗发病率约为4.5 /10 万/年(43700 例),有很大的地域差异,希腊发病率最低为3/10 万,法国发病率最高为10/10万。年龄调整死亡率男性为5.4/10 万/年(20750 例死亡),女性为1.1/10万/年(6950 例死亡)。在西方国家食管鳞癌的主要风险因素为吸烟及酒精消耗,而食管腺癌患者大多数罹患胃食管返流性疾病,风险与其体重指数有关。在西方国家腺癌的发病率迅速增加,目前大约占食管癌病例的一半左右。诊断诊断应该依赖于内镜活检,组织学的分类依据世界卫生组织标准。小细胞癌非常罕见,必须与鳞癌及腺癌相鉴别并且进行相应的治疗。分期分期应当包括临床检查、全血计数及肝、肺、肾功能检测,内镜检查(当肿瘤位于气管分叉或上方时应包括上呼吸消化道内镜检查),胸部及上腹部CT 扫描。准备做手术的患者还应增加超声内镜检查以评估肿瘤T 分期及N 分期。食管造影有助于手术计划[II, B]。条件允许的话,正电子发射断层扫描术(PET)对明确潜在的远处转移及诊断可疑复发复发有帮助[II, B]。PET/CT 优于单独的PET。局部晚期(T3/T4)食管胃结合部腺癌浸润至贲门时,腹腔镜检查可排除腹膜转移。[II, A]选择肿瘤的局部治疗时应根据部位分为颈段、胸段及食管胃结合部癌。[IV, C]分期是依据相应的AJCC 分期,值得注意的是第七版UICC 分期自2010年1 月更新(表1)。表1.食管癌AJCC 分期TNM 定义(2009)原发肿瘤(T)TX原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌/高度不典型增生T1肿瘤浸润固有层、粘膜肌层或黏膜下层T1a肿瘤浸润粘膜层、固有层或粘膜肌层T1b肿瘤浸润粘膜下层T2肿瘤浸润固有肌层T3肿瘤浸润外膜T4肿瘤浸润邻近结构T4a肿瘤浸润胸膜、心包或膈肌T4b肿瘤浸润其他邻近结构如主动脉、椎体或气管区域淋巴结(N)NX区域淋巴结不能评估N0无区域淋巴结转移N11-2 个区域淋巴结转移N23–6 个区域淋巴结转移N3≥ 7 个淋巴结转移* 区域淋巴结, 不管原发肿瘤的位置位置如何,包括腹腔干淋巴结及食管旁淋巴结在内的食管引流区域,但不包括锁骨上淋巴结。远处转移(M)MX远处转移不能评价M0无远处转移M1有远处转移分期组合(食管癌及胃食管结合部癌)0 期Tis N0 M0IA 期IA T1 N0 M0IB 期T2 N0 M0IIA 期T3 N0 M0IIB 期IIIA 期T1, T2 N1 M0T4a N0 M0T3 N1 M0T1, T2 N2 M0IIIB 期T3 N2 M0IIIC 期T4a N1, N2 M0T4b Any N M0Any T N3 M0IV 期Any T Any N M1治疗治疗原则初始治疗时应进行多学科制定治疗计划。选择初始治疗的主要因素是根据肿瘤分期、部位、医疗条件及患者的要求。经选择的不适合手术的局限期患者可以进行根治性联合放化疗。另外无法根治的患者推荐姑息性治疗(见转移性疾病的治疗)。手术只有在经慎重选择的局限期肿瘤患者中才被视为标准治疗。经胸两野淋巴结清扫食管癌切除术及左颈部胃食管吻合推荐用于胸腔内鳞癌患者[III, B]。颈段食管癌没有统一的标准治疗。腺癌的手术范围仍有争议,一项随机研究显示经胸扩大切除较经膈切除在长期生存方面没有明显改善。术前放疗(联合或不联合术后放疗)较单纯手术没有没有增加任何生存益处。这种治疗手段不被推荐[I, A]。术前化疗的临床受益证据适合于各种类型的食管癌,但是对于腺癌证据水平更高。对于下段食管及胃食管结合部腺癌应当进行术前及术后化疗[I, B]。尽管荟萃分析及最近的一个III 期临床试验术前放化疗能使生存获益,但没有明确哪些患者(根据分期、肿瘤部位及组织学)最能从这种治疗手段中获益[I, B],并且术后死亡率似乎增加。除了低位食管及胃食管结合部腺癌进行非根治性手术(淋巴结清扫为D1 或低于D1)外,辅助化(放)疗的数据是有限的。在局限期食管癌中,靶向治疗的价值未被证实。局限期的治疗(Tis–T2N0–1 M0)在早期癌(Tis–T1aN0)中,手术是治疗选择。在专业治疗中心经选择的患者进行内镜下切除作为一种治疗选择可获得相同的治愈率[II, B]。手术被视为局限期病变(T1–2 N0–1 M0)的标准治疗,尽管如果出现区域淋巴结受累长期生存率未超过25% 。对于不能手术或不愿手术的患者联合放化疗由于单纯放疗[Ia,A]。在美国4 周期顺铂/5-FU 方案联合50.4 Gy 的放疗作为标准治疗。根治性放化疗时增加放疗剂量至60 Gy 或更高在欧洲及日本获得推荐,由于此剂量在多中心试验中有较多的经验。围手术期化疗对于局限期腺癌可考虑作为一种标准治疗选择。然而这种随机试验的数据主要限于腺癌。广泛期疾病的治疗(T3–4N0–1M0 or T1–4N0–1M1)在这些病期中单纯手术不是一种标准治疗,由于即便M0 的患者,有大约30% (pT3)及50% (pT4)的肿瘤也是不可能完全切除的。然而即便完全切除的患者,术后长期生存率很少超过20% 。M0 的鳞癌许多荟萃分析显示局部晚期的患者能从术前化疗中受益,或从更大程度上说,能从术前放化疗中受益,增加了肿瘤完全切除率,提高了肿瘤局部控制率,改善了生存率[Ia, A]。然而术前放化疗会增加术后死亡率。对于新辅助化疗(放疗40–50 Gy)有缓解的患者,进一步放化疗推量可以与手术获得相同的总生存率,尽管肿瘤局部复发率增加(来源于法国及德国的III 期试验)。因此对于经选择的局部晚期患者,尤其是上三分之一食管癌患者,放化疗联合密切随访及肿瘤局部进展后及早手术挽救可作为根治性治疗手段[Ib, B]。此种治疗方法必须在富有经验的多学科治疗团队协作完成,放疗剂量及放疗与手术之间的间隔问题可能会增加术后死亡率。对于不能手术或不愿手术的患者参照局限期病变的推荐。M0 的腺癌对于局部晚期腺癌应用顺铂及5-FU 进行围手术期化疗应作为标准治疗[Ia, A]。围手术期放化疗(顺铂及5-FU 联合放疗40 Gy)对部分患者也是一种选择。因为最近的荟萃分析显示此方法对于腺癌有明显生存益处,并且对于例如局部晚期的高危患者来说,这种优势明显突出。最近的一个比较术前放化疗及术前化疗的III 期临床研究也支持这一结论。转移性病变转移性食管癌的患者可以根据临床表现可以选择不同的姑息治疗。单次剂量的近距离治疗可能是首选方式,因为其与植入金属支架相比,能获得较高的吞咽困难缓解率且并发症较少[Ib, B]。化疗对于部分患者的姑息治疗是有指征的[III, B]。尤其是一般状况较好的腺癌患者更应该考虑。以铂类/氟尿嘧啶类药物为基础的新型联合方案较“经典”的顺铂/5-FU 方案能获得更高的有效率并能改善生活质量。胃食管结合部的腺癌应该进行检查Her-2 蛋白有无过表达或基因扩增。对于Her-2 阳性的肿瘤转移性患者姑息性化疗除了应用联合顺铂及5-FU 外还应当包含EGFR2 抗体曲妥珠单抗。疗效评估常规的疗效评估手段有症状变化、食管造影、内镜检查(进行活检)及CT 扫描。腺癌的疗效可以通过PET 来及早预测。随访除了那些根治性放化疗后需要挽救性手术的患者,没有证据表明初始治疗后的定期随访会改善预后。随访时应着重于症状、有营养状态及心理社会问题[IV, D]。食管癌的治疗流程图1:食管癌的治疗流程。C 为顺铂,F 为氟尿嘧啶,E 为表柔比星,R0 为完全切除,R1–2 为不全切除。
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会肿瘤分子靶向治疗,是将肿瘤细胞表达而正常细胞较少表达或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点,以最大程度杀死肿瘤细胞而对正常细胞伤害较小的治疗模式。人表皮生长因子受体2(human epidermal receptor 2,Her-2)是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向Her-2的人源化单克隆抗体,曲妥珠单抗的问世改善了Her-2阳性乳腺癌患者的预后,影响了乳腺癌的诊治模式,是乳腺癌药物治疗的重要突破心。2007年,拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物也在欧美批准上市。为了更好地推广规范的Her-2检测,准确评估乳腺癌患者预后,最大程度地发挥Her-2靶向药物治疗的疗效,减少治疗盲目性,使更多患者获益,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员,根据2010年发表的“Her-2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识”,结合近两年国内外研究结果,专家讨论后更新如下。1 标准Her-2检测和结果判定(1)Her-2是乳腺癌患者重要预后指标,也是靶向Her-2药物治疗的主要预测指标。(2)Her-2靶向药物治疗适应证是患者肿瘤组织Her-2过表达。(3)Her-2阳性的定义,可以是有资质认可病理实验室标准免疫组化“munohistochemistry,IHC)检测(+++),或荧光原位杂交fluorescence insitu hybridization,FISH)BH性。特别强调组织标本的标准采样、4%甲醛溶液固定及其他标准检查操作程序。(4)患者I HC (+++),可以直接判断为Her-2阳性;IHC(++),应该再进行FISH或显色原位杂交法(chromogenic in situ hybridizatione,CISH)等方法进行Her-2基因扩增检测;IHC(+)或IHC(一),则可以判断为Her-2阴性。(5)Her-2阳性判断也可以通过FISH检测。FISH检测比值>2.2则提示Her-2基因扩增;<1.8则提示无扩增;如果所得结果为1.8~2.2的临界值,则应参考IHC结果,或重复进行FISH或IHC检测,慎重推荐靶向Her-2治疗。(6)复发转移患者建议进行Her-2的重新检测,以明确Her-2状况,可以复查原发肿瘤标本,但更提倡复发病灶再活检。如果患者病情发展不符合Her-2阴性特点,临床认为有Her-2阳性可能,更应重新检测Her-2。2 Her-2阳性复发转移乳腺癌治疗2.1基本原则(1)Her-2阳性复发转移乳腺癌,治疗应该首选含曲妥珠单抗,方案选择要充分考虑患者肿瘤组织激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况、目前肿瘤负荷和患者一般情况。(2)尽管曲妥珠单抗单药治疗Her一2阳性复发转移乳腺癌有一定疗效,但更多临床研究显示,曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。(3)蒽环类化疗药物治疗失败的Her-2阳性复发转移乳腺癌,首选曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇作为一线方案。Her-2阳性复发转移乳腺癌,曲妥珠单抗联合紫杉醇加卡铂,比曲妥珠单抗联合紫杉醇疗效更好;曲妥珠单抗联合多西紫杉醇加卡培他滨,比曲妥珠单抗联合多西紫杉醇疗效更好。(4)紫杉类化疗药物治疗失败的Her一2阳性乳腺癌,曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。(5)Her-2阳性、同时ER和(或)PR阳性的复发转移乳腺癌,靶向Her-2治疗可以联合芳香化酶抑制剂。(6)联合治疗有效患者不能耐受化疗时,可以考虑继续使用靶向Her-2治疗作为维持治疗。2.2 曲妥珠单抗治疗出现疾病进展后治疗策略细胞毒药物治疗出现疾病进展,需要更换新的细胞毒化疗药物。而曲妥珠单抗由于其不同的作用机制,临床研究显示,持续应用曲妥珠单抗抑制Her-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长,而停止应用曲妥珠单抗后,肿瘤生长加快。患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药,临床中可以根据具体情况采取以下策略。2.2.1 继续使用曲妥珠单抗,更换其他化疗药物Hermine研究显示,一线使用曲妥珠单抗疾病进展后,继续使用曲妥珠单抗,比停止使用曲妥珠单抗疗效更好。GBG26/BIG03-05随机临床试验中,曲妥珠单抗治疗疾病进展转移性Her-2阳性乳腺癌,随机分为单用卡培他滨和卡培他滨联合曲妥珠单抗,结果显示疾病进展后继续使用曲妥珠单抗的治疗仍能取得更长的无疾病进展时间。因此,Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗出现疾病进展后,可保留曲妥珠单抗继续使用,并换用其他联合化疗方案。2.2.2拉帕替尼联合卡培他滨临床研究证明,曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌,拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的疾病进展时间延长,所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展Her-2阳性患者也可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。2.2.3曲妥珠单抗联合拉帕替尼不能耐受化疗的患者,还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案,但目前缺乏曲妥珠单抗联合拉帕替尼优于联合化疗的证据。3 Her-2阳性乳腺癌辅助治疗3.1基本原则曲妥珠单抗用于Her-2阳性乳腺癌术后辅助治疗,可明显降低复发和死亡风险。因此美国综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和中国NCCN乳腺癌临床实践指南,都推荐曲妥珠单抗作为Her-2阳性乳腺癌术后标准治疗。而至今拉帕替尼辅助治疗临床研究均未取得阳性结果,所以临床不推荐拉帕替尼用于术后辅助治疗。3.2 Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗3.2.1化疗方案选择推荐术后化疗患者采用AC-TH或TCH方案,AC-TH:AC(蒽环联合环磷酰胺)序贯紫杉类联合曲妥珠单抗;TCH:多西紫杉醇加卡铂联合曲妥珠单抗。其他辅助化疗方案结束后也可以单用曲妥珠单抗治疗1年。曲妥珠单抗可以和辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。3.2.2用法用量曲妥珠单抗与紫杉类化疗合用时,可以根据化疗药物的用法采取周疗或每3周1次;周疗曲妥珠单抗首剂4 mg/kg,随后每周2 mg/kg;3周1次曲妥珠单抗首剂8 mg/kg,随后每3周6 mg/k g,共持续1年。3.2.3 疗程目前认为,Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗,合适的用药周期为1年。3.2.4 延迟使用问题HERA研究4年随访结果显示,对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗的Her-2阳性乳腺癌,延迟使用曲妥珠单抗辅助治疗也可以获益,因此辅助化疗已经结束,但仍处于无病状态的患者可以使用1年曲妥珠单抗。3.2.5不含化疗的方案有少部分不能耐受化疗,或激素受体阳性的老年Her-2阳性乳腺癌,可考虑采用不含化疗的曲妥珠单抗联合内分泌治疗方案。3.2.6 原发灶较小(0.6~1 cm)Her-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗疗效的临床研究纳入的患者原发灶多>1 cm,但临床回顾性研究证实,0.6~1 cm的Her-2阳性乳腺癌小肿瘤复发风险也较阴性患者高,使用曲妥珠单抗能降低复发风险,所以原发灶较小(0.6~1 cm)但伴高危因素者,如分级差、Ki-67高等可考虑曲妥珠单抗辅助治疗。4 Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗临床研究证明,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解(pathological complete release,pCR)患者无病生存(disease free survival,DFS)和总生存(overall Sllrvival,os)均优于同样治疗未达到pCR的患者。Her-2阳性患者新辅助治疗,曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率,奠定了新辅助曲妥珠单抗的基本地位。Buzdar等的新辅助治疗试验中,曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%,显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)。NOAH研究结果显示,Her一2阳性局部晚期乳腺癌,曲妥珠单抗联合AT/T/CMF方案能显著提高pCR率(43%vs 23%,P=0.002)。GeparQuinto研究表明,蒽环、紫杉类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼获得更高的pCR率(50.4%vs35.2%,P<0.05)。(1)Her-2阳性乳腺癌患者术前新辅助治疗应考虑含曲妥珠单抗。(2)方案可以选择辅助治疗推荐的方案,如TCH,也可以选择含蒽环类的联合方案,但要注意原则上曲妥珠单抗和蒽环同步使用不超过4个周期。设计临床研究更要充分考虑科学性和伦理学要求。(3)术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者,术后辅助推荐曲妥珠单抗,治疗总疗程1年。5 曲妥珠单抗心脏毒性防治原则(1)曲妥珠单抗联合化疗药物尤其是蒽环类化疗药物会增加心肌损害,严重者会发生心力衰竭。所以复发转移乳腺癌患者不推荐曲妥珠单抗联合葸环类化疗,辅助治疗曲妥珠单抗要在蒽环类化疗后使用,新辅助治疗可以在严密观察下,曲妥珠单抗同步联合4周期内短程蒽环类化疗。(2)尽管临床研究观察心脏毒性事件发生率不高且多数可以恢复,但应该注意临床研究人选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。所以,临床实践中要对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗,使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全,监测频率应更高(如每6~8周1次)。(3)当出现LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%,或LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%时,应暂停曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF,4~8周内LVEF回升至正常范围,或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。(4)但LVEF持续下降超过8周,或者3次以上因心脏问题而中断曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。现代乳腺癌分类治疗,应该以标准的传统病理组织学、结合免疫组化和分子病理诊断为基础。科学合理地综合治疗,需要病理科、影像学和临床学科紧密合作,规范预后指标和预测指标的检测,遵循治疗指南,结合临床经验,尊重患者意愿,合理安排各阶段治疗,改善患者生活质量,提高生存率。
根据在美国圣迭戈举行的美国癌症研究学会(AACR)2014年年会上的一项随机II期试验结果,palbociclib联合来曲唑用于转移性雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者一线治疗可使无进展生存改善约50%。palbociclib联合来曲唑治疗的无进展生存期可达到20.2个月,而来曲唑单药治疗可达到10.2个月。联合治疗的总生存趋势有优越性,但无进展生存分析显示差异无统计学意义。palbociclib是首屈一指的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂,它与来曲唑联合用于转移性乳腺癌一线治疗可达到无进展生存期20.2个月,而来曲唑单药治疗仅为10.2个月。palbociclib与来曲唑联合治疗的总生存期表现更好,但分析显示差异无统计学意义。目前进行中的III期试验正在探讨二药联合治疗的疗效,如果早期结果能够得到验证,那么它可能成为新的治疗标准。美国洛杉矶加利福尼亚大学医学博士Richard S. Finn报道称,这些数据给予我们继续开展III期研究的信心。从数据来看,还没有任何一项芳香化酶抑制剂单一治疗转移性乳腺癌的试验显示出如本研究一样的梦幻般的无进展生存获益。由辉瑞公司公司开发的palbociclib是一类细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,通过阻止细胞周期抑制细胞增殖和细胞DNA的合成。其他公司也在寻求针对乳腺癌组织的CDK4和CDK6抑制剂,包括礼来公司和诺华。AACR年会提出的II期研究包括两部分。一部分随机分配66例绝经后雌激素受体阳性HER2阴性局部复发或转移性乳腺癌患者分别接受palbociclib联合来曲唑治疗或来曲唑单药治疗。第二部分为指定其他99例同样肿瘤特征的患者分别进入同样的治疗组,并分析了其他两项潜在的生物标志物:CCND1 扩增和/或 p16的缺失。在第一部分,结果显示palbociclib联合来曲唑治疗组的无进展生存期为26.1个月,而来曲唑单药治疗组为5.7个月。在第二部分,以上二组的无进展生存期分别为18.1个月和11个月。Finn医师注意到第一部分和第二部分对照组的无进展生存期,他指出CCND1扩增和p16缺失的人群接受来曲唑单药治疗结局不同。总体而言,该研究的信息是,雌激素受体阳性是新药联合来曲唑治疗出现反应的最敏感预后因子。联合治疗组和来曲唑单药治疗组的最佳总反应率分别为43%和33%。临床获益率(完全反应和部分反应加疾病稳定)分别为81%和58%。palbociclib联合来曲唑治疗的毒性反应可以接受。联合治疗组相比来曲唑单药治疗组的相关不良事件更多,包括中性粒细胞减少、白细胞减少症、疲劳、贫血等。底特律的巴巴拉Ann Karmanos癌症研究所实验动物中心主任Patricia LoRusso认为, palbociclib 联合来曲唑联合治疗的试验数据令人印象深刻,甚至可与依维莫司[Afinitor]的试验数据媲美,而得益于这些数据,FDA已批准了依维莫司上市。 III期PALOMA-2 试验将对Palbociclib联合来曲唑VS来曲唑单药治疗用于一个相似的患者人群的疗效进行比较。信源地址:http://www.ascopost.com/ViewNews.aspx?nid=15096附:乳腺内分泌治疗策略
讨论文稿NCCN 证据和意见级别级别 1:基于高水平证据,NCCN有统一的共识;级别 2A:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN有统一的共识;级别 2B:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN无统一的共识(但无重大分歧);级别 3:基于任何水平证据但NCCN存在较大分歧;澧县人民医院肿瘤内科陈海石除非另外标明,所有共识级别均为2A级。Table 1–小细胞肺癌分为两期:(1) 局限期: 定义为病变局限于同侧胸腔,能被单个照射野包括。(2)广泛期: 定义为病变超过一侧胸腔,包括恶性胸腔积液、心包积液或血行转移。概述小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的16%。2009年,估计美国有35110例新发的小细胞肺癌被诊断。几乎所有的小细胞肺癌归因于吸烟。与非小细胞肺癌相比,小细胞肺癌倍增时间更快,增殖比更高,且更早发生广泛转移。大多数小细胞肺癌患者表现为明显的血行转移,而只有约1/3的小细胞肺癌患者表现为局限于胸内。小细胞肺癌对初始化疗和放疗高度敏感,然而绝大部分患者最终死于复发。对局限期小细胞肺癌患者,用化疗和胸部放疗这一经典的治疗方法能够达到治愈。对广泛期小细胞肺癌患者,单独化疗能够在大多数病人缓解症状和延长生存期,但是长生存期很少。手术切除只适用于非常少的外科手术可切除的Ⅰ期小细胞肺癌。强烈建议戒烟(基于全国性的研究数据)(http://www.smokefree.gov/)。吸烟的病人治疗期间毒性增加并有更短的存活期。通过行为辅导和FDA批准的药物促进戒烟是非常有效的。(http://www.surgeongeneral.gov/tobacco/index.html)。病理小细胞肺癌是由胞质少、细胞边界不清、细颗粒核染色体、无核仁或核仁不明显的小细胞构成的恶性上皮性肿瘤。小细胞呈圆形、卵圆形或纺锤形,胞核显著、有丝分裂数多。尸检证实小细胞肺癌患者中高达30%存在非小细胞肺癌分化的病灶,但在先前未治疗标本中很少有此现象。这使人们提出肺癌的发生来源于能向多方向分化的多能干细胞。尽管95%的小细胞肺癌来源于肺,但也能来源于肺外组织,包括鼻咽、胃肠道和泌尿生殖道。肺来源和肺外来源的小细胞癌都有相似的临床和生物学习性,有很高的广泛转移潜能。然而,和小细胞肺癌不同,肺外小细胞癌患者的恶性细胞无3P大分子缺失,这表明他们有不同的发病机制。几乎所有的小细胞肺癌都对角蛋白——一种上皮细胞膜抗原和转录因子1起免疫反应。绝大多数小细胞肺癌也对神经分化标志物反应阳性,包括嗜铬粒蛋白A、神经元特异性烯醇酶、神经细胞黏附分子(CD56)和突触囊泡蛋白。然而单独靠这些标志物不能鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌,因为大约10%的非小细胞肺癌也对这些神经内分泌标志物中至少一种存在免疫反应。临床表现、分期和预后因素小细胞肺癌患者最初的典型表现为由增大的肺门肿块和巨块型纵隔淋巴结引起的咳嗽和呼吸困难。通常,病人也伴有广泛转移疾病的症状,如体重减轻、衰弱、骨痛和神经衰弱。表现为周边孤立结节而无中心病灶的罕见,并且在这种情况下,细针穿刺抽吸活检可能无法鉴别出小细胞肺癌与典型或不典型类癌或者分化好的神经内分泌肿瘤(见LNT-1和NCCN神经内分泌瘤指南)。许多神经和内分泌类肿瘤综合征与小细胞肺癌相关。神经综合征包括兰伯特肌无力综合征(Lambert-Eaton综合征)、脑脊髓炎和感觉神经病。兰伯特肌无力综合征是由直接抗压力阀钙通道的抗体引起,表现为近端的四肢无力。副肿瘤性脑脊髓炎和感觉神经病是由于产生了一种抗体(anti-Hu),这种抗体能对小细胞癌抗原和人类神经元RNA结合蛋白产生交叉反应,从而导致多发神经系统功能缺失。小细胞肺癌细胞也能够产生大量的多肽激素,包括促肾上腺皮质激素(ACTH)和抗利尿激素(ADH),分别能够引起库欣综合征和恶性低钠。如表1显示,专家小组根据小细胞肺癌患者疾病侵犯程度将小细胞肺癌分为两期(见ST-1):⑴局限期,定义为病变局限于同侧半胸,能被单个照射野包括;⑵广泛期,定义为超过同侧半胸,包括恶性胸腔或心包积液或者广泛转移。对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移通常划归为局限期疾病,而对侧肺门和锁骨上淋巴结转移分为广泛期疾病。约有2/3的患者有明显的广泛转移,这些部位通常包括对侧肺、肝脏、肾上腺、脑、骨和/或骨髓。表2提供了小细胞肺癌的TNM分期方法(见ST-1)。国际肺癌研究协会(IASLC)正在起草一个新的肺癌分期系统。修订的分期方法将于2009年11月份由美国抗癌联合会(AJCC)公布。所有的小细胞肺癌患者,即使是经影像学诊断为局限期者,均需进行全身治疗。胸部放疗以分期作为指南,它适用于局限期。进行分期需要病史,体格检查,胸部、肝和肾上腺CT扫描,头颅MRI(优先)或CT扫描,骨扫描(如果PET已做可不选)。胸部X线可选择。外周血查到有核红细胞、中性粒细胞减少或血小板减少和没有其他证据证明转移性疾病的患者需行单侧或双侧骨髓抽吸活检和活检术。只表现为单纯骨髓转移的广泛期患者的比例低于5%。PET扫描是选择性的,但可以用来与其他推荐的方法一样作为初始评价。PET扫描可以增加小细胞肺癌患者分期的精确度,然而,它不足以来探测脑转移。如果胸腔积液较多,能够在胸片可见,则推荐行胸腔穿刺术。如果胸腔穿刺术没有发现恶性细胞,则考虑胸腔镜手术行胸膜活检,这能证实广泛期疾病。如果胸腔积液太少,不能在影像学下定位抽取或者如果:⑴3次胸腔积液肿瘤细胞病理学检查阴性,⑵积液不是血性的也不是渗出性的,⑶临床判断胸腔积液与肿瘤没有直接关系。分期不仅仅取决于有症状或实验室检查提示有病变的部位。在碱性磷酸酶正常或无症状的患者中,骨扫描的阳性率高达30%。在诊断时,头颅CT或MRI显示10%-15%患者有中枢神经系统转移,其中30%无症状。与对无症状患者的早期诊断一样,早期治疗脑转移可减少慢性神经性疾病的发病率。由于小细胞肺癌的侵袭性,分期过程不能使开始治疗的时间延迟一周以上,否则许多患者的病情可能在此过程中变得严重。功能状态差(PS评分3-4)、体重减轻和提示疾病范围的肿瘤相关标志物如乳酸脱氢酶(LDH)是最重要的预后不佳因素。局限期患者中,功能状态好(PS评分0-2)、女性、年龄小于70岁、乳酸脱氢酶(LDH)正常和疾病分期Ⅰ期与预后良好相关。广泛期患者中,乳酸脱氢酶(LDH)正常和单个转移灶是有利的预后因子。化疗化疗是所有小细胞肺癌患者都适用的一种主要方法。对于那些成功行外科切除术的患者,推荐行辅助化疗。大多数局限期小细胞肺癌和功能状态好(PS0-2)的患者,推荐行化疗和同步胸廓放疗治疗(1级)。对广泛期疾病患者,单独化疗是推荐的治疗方法。在广泛期疾病和脑转移的患者,可以早于或晚于全脑放射而给予化疗,这取决于患者有没有神经系统症状(见SCL-4)。研究显示单药或联合方案化疗对小细胞肺癌有效。最常用的初始治疗联合方案是依托泊苷和顺铂(EP)(见SCL-B)。由于联合化疗方案在局限期方案中有效性和毒性的优越性,联合化疗方案取代了烷基类/蒽环类抗生素为基础的方案。依托泊苷加顺铂联合同期胸部放疗是目前治疗局限期疾病患者的推荐方案(1级)。联合胸部放疗,EP增加了食管炎和肺毒性的风险。血液学毒性需要通过减少剂量或生长因子支持来解决(见NCCN癌症治疗中骨髓生长因子指南)。在临床实践中,为了减轻呕吐、神经毒性和肾毒性的风险,经常用卡铂替代了顺铂。然而,卡铂的应用带来了更大的骨髓抑制。在局限期患者的联合治疗方案中,能否用卡铂替代顺铂目前还不足以进行评价,只有当病人使用顺铂禁忌或不能耐受时才使用卡铂。广泛期疾病患者用卡铂替代顺铂更加受接受,因为有大量关于这一问题药物治疗等效性的研究数据。在广泛期疾病患者中评价了许多方案,与EP方案相比,几乎没有一致的证据显示获益。铂类联合伊立替康提示了显著的意义。原先一项日本的Ⅲ期临床试验表明广泛期的小细胞肺癌患者使用伊立替康+顺铂的中位生存期为12.8个月vs EP方案患者的9.4个月(p=0.002)36。另外两年生存率分别为19.5%和5.2%。然而,后来美国2项比较伊立替康+顺铂和EP方案的大规模Ⅲ期临床试验证明两者的反应率或总生存率没有显著性差异。一个比较卡铂+伊立替康和卡铂+依托泊苷的随机对照Ⅱ期临床试验(n=70)显示联合伊立替康化疗组疾病无恶化生存期并没有多大提高。进来一个Ⅲ期随机对照临床试验(n=220)发现与卡铂+口服依托泊苷组相比,伊立替康+卡铂组平均总生存数显著提高(8.5vs7.1个月,p=0.04)40。因此卡铂+伊立替康方案作为广泛期疾病可选择方案加入治疗指南中。局限期病人中,接受顺铂+依托泊苷并联合胸廓放疗有70%至90%的期待应答率,而在广泛期疾病病人中,单独使用联合化疗可有60%至70%的应答率。然而中位生存期分别为局限期14至20个月,广泛期为9至11个月。在接受适当治疗后,局限期病人2年生存率约为40%,而广泛期病人的2年生存率低于5%41。胸部放疗提高了局限期患者的25%的局部控制率,并与生存改善有关。数据显示细胞学阴性或胸腔积液性质不定的局限期病人可能需要化放疗,而心包积液患者则不需要。有许多策略被评价是否能提高小细胞肺癌标准治疗已达到的疗效,其中包括在标准的2药联合方案中加入第三种药物。在2个试验中,EP方案中加异环磷酰胺(或环磷酰胺加蒽环类抗生素)显示对广泛期病人没有太大的生存优势。然而,这些试验显示的结果并不一致,与单独EP相比,加入烷化剂加或不加蒽环类抗生素都能显著增加血液毒性。同样,与Ⅱ期临床试验结果不同,在随后的Ⅲ期临床试验中在顺铂或卡铂+依托泊苷方案中加入紫杉醇并没有改善生存,可能与不能忍受的毒性相关。在4至6周期标准治疗后运用维持或强化化疗较小延长无进展生存期,但是带来更大累积毒性的风险。尽管小细胞肺癌对初始化疗敏感,但是不能完全消灭肿瘤细胞,促进肿瘤干细胞对细胞毒疗法相对耐药。为了克服抗药性,有计划地交替或序贯联合治疗在初始治疗期间使肿瘤尽可能的暴露与多种活性细胞毒制剂。然而,随机临床试验显示这种方法并没有提高无病生存期和中生存率。设计了多种药物的每周方案以提高治疗的剂量强度。虽然明显受选择患者的影响,但是早期的Ⅱ期试验结果却让人充满希望。然而随机试验未能显示有生存益处,并且多种药物的每周方案出现显著的过度治疗相关死亡。大剂量药物治疗对小细胞肺癌患者的作用仍存在争议。与传统剂量相比,接受大剂量化疗的患者能获得更高的完全或部分缓解率,并能适当地延长中位生存期。然而,一般而言,比较常规剂量与增加剂量强度至2倍全量常规化疗的随机试验未能显示出有效率和生存期的益处。另外,比较CAV和EP方案标准剂量和剂量增强的Meta分析发现增加相对剂量强度对广泛期疾病患者仅仅产生轻微的、临床无意义的中位生存期的增强作用。目前使用的细胞因子(如GM-CSF和G-CSF)能改善化疗引起的骨髓抑制和减少中性粒细胞减少性发热,然而累积性血小板减少仍是剂量限制性毒性。尽管涉及SCLC患者的临床试验有助于食品药品监督管理局批准细胞因子在临床中应用,仍无足够的证据表明用生长因子维持剂量强度对延长无病生存期或总生存期有显著的效果。贝伐单抗维持治疗(Ⅱ期试验)与接受贝伐单抗、伊立替康、卡铂和同步放疗的气管食管瘘的局限期小细胞肺癌患者联系在一起。注意:NCCN专家组不推荐对小细胞肺癌患者使用贝伐单抗。总之,企图通过增加更多药物或运用剂量增强化疗方案、维持治疗或交替使用无交叉耐药的化疗方案来延长小细胞肺癌患者长期生存率,在与标准方案相比时都没有发现有显著的优点。老年病人肺癌的发病率随着年龄增长而增加,66%的肺癌患者是65岁及以上。然而,在临床试验中老龄病人未被充分代表。尽管目前的实际年龄的确对治疗的耐受产生不利影响,但是病人的功能状态比年龄更有利于确定治疗方案(见NCCN老年人肿瘤治疗指南)。如果老龄人有日常生活能力,那么他/她应该接受标准联合化疗(并且放疗,如果有指征)。然而,在老龄患者可能有更高的几率出现骨髓抑制、疲乏和更低的器官功能储备。推荐更多地预先考虑高龄患者的需要和支持系统。但是,高龄患者与年轻患者的预后相似。随机试验显示在PS评分(0-2)较好的老龄患者中更温和的治疗(例如依托泊苷单药)劣于联合化疗(如铂类+依托泊苷)。已对其他几个老龄小细胞肺癌患者的治疗策略进行了评价。运用4个周期的卡铂+依托泊苷显示出良好的有效率的结果,卡铂的AUC(曲线下面积)剂量考虑了老年患者肾功能减退问题。然而,有些患者可能不能耐受卡铂AUC=6的剂量71。短期应用足量剂量强度化疗也在老年或衰退的患者进行了研究,发现只给予2个周期化疗的结果是完全可以接受的。但这些方案未直接与标准方案进行比较。挽救疗法大多数的小细胞肺癌患者在初始治疗后疾病复发或发生进展;这些病人在接受进一步的化疗后能够拥有只有4-5个月的中位生存期。尽管复发治疗的反应性高度取决于初始治疗至复发的时间,但在多数患者,二线(即后续)化疗也能够获得显著的缓解作用。如果这个时间间隔小于3个月,对大多数药物或方案的反应率较低(10%或更低),表现为难治性小细胞肺癌。如果大于3个月,则期待的反应率大约为25%。在Ⅱ期临床试验中,有效的后续治疗药物包括多西紫杉醇、口服依托泊苷、吉西他滨、异环磷酰胺、伊立替康、紫杉醇、托泊替康和长春瑞滨(见SCL-B1 of 2)。在随机Ⅲ期临床试验中,单药托泊替康与CAV(环磷酰胺、多柔比星和长春新碱)联合方案进行了比较。两种方法有相似的应答率和生存期,但是托泊替康有更小的毒性,并且现在已经作为复发小细胞肺癌患者后续治疗的推荐药物(对于复发时间大于2-3个月至6个月的是1级证据)。单药托泊替康已经获得美国FDA批准用于最初对化疗敏感,但在2-3个月后疾病进展小细胞肺癌患者的二线治疗。最近Ⅱ期研究的数据显示氨柔比星,一种新发现的蒽环类抗生素,对一线含铂类化疗耐药或出现疾病进展的广泛期小细胞肺癌患者有令人鼓舞的活性作用。然而3-4级中性粒细胞减少常见。Ⅱ期研究显示picoplatin可作为二线治疗对耐药的广泛期疾病患者有效82。应给予后续化疗直至病人取得最大获益、变得对治疗耐药或产生不可耐受的毒性作用。对于发生部位局限性症状的病人(例如疼痛性骨质损害、阻塞性肺不张或脑转移),放疗能够获得良好缓和效果(见SCL-4)。对于脊髓压迫症患者,除非立即全身性化疗是必须的,在化疗前可以对症状提示部位给予放疗。化疗给予或不给予放疗对上腔静脉阻塞综合症患者都有效。放疗胸部放疗加用胸部放疗可延长局限期患者的生存期。一项包括2000例以上患者的Meta分析显示胸部放疗能使局限期患者的局部失败减少25%-30%,并相应地增加5%-7%的2年生存率。然而,采用传统的化放疗手段达到局部长期控制仍是个难题。胸部放疗的策略需要从几个方面进行评估,包括化疗和放疗的时序(即同时vs 序贯vs 交替),放疗开始的时间(早期vs 后期),照射野的范围(维持初始肿瘤照射野vs 随肿瘤缩小而缩小照射野),放疗的剂量和分割。基于随机对照试验,推荐在局限期小细胞肺癌患者接受化疗的同时进行早期、同步放疗。日本肿瘤协作组完成了一项随机对照临床试验来评价比较局限期病人联合EP 方案的序贯与同步方案,他们报道同步放疗患者比序贯放疗患者有更长的生存期。加拿大国立癌症研究院完成了另一项比较化疗第2 周期或第6 周期开始放疗的Ⅲ期随机临床试验,他们发现早期放疗提高局部和全身控制,获得生存上的提高。关于局限期小细胞肺癌胸部放疗的广泛观点是早期同步放疗与晚期同步或序贯放疗相比能够获得较小但有意义的总生存期的提高。根据Turrisi等的Ⅱ期研究,美国东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group)和放射治疗协作组(RadiationTherapy Oncology Group)(ECOG/RTOG)比较联合EP方案每天一次放疗与一天两次放疗。在试验中对412名局限期小细胞肺癌患者进行同时化放疗,放疗总剂量45Gy,每天二次、共3周或每天一次、共5周。每天二次方案3-4级放射性食管炎发生率更高,但获得生存益处,中位生存期23个月对19个月(p=0.04),5年生存率26%对16%。对这些鼓舞人心的长期生存的结果,需要提醒的是对有双侧纵隔淋巴结转移的患者,每天二次分割是个技术难题。而且,每天一次的分割放疗没有使用最大耐受剂量,因此超分割是否比每天一次达到生物学等值的胸部放疗更优越仍不清楚。另外一个Ⅲ期随机试验显示EP联合放射总剂量达到50.4Gy的每天一次胸廓放疗与EP联合放射总剂量达到48Gy的每天二次分割治疗相比生存期没有差异。然而,分割放疗由于肿瘤再生长间期,而可能较少有效。总之,病人如果选择复杂治疗模式,如使用每天二次放疗,必须有良好的PS评分和肺功能。对局限期,NCCN指南推荐放疗应与化疗同步,在化疗第一或第二周期(1级)应该开始放疗,剂量为1.5Gy每天两次总剂量达到45Gy或1.8-2.0Gy每天一次总剂量达到60-70Gy(见SCL-C)。在良好PS评分(0-2)患者同步化放疗(1级)比序贯更有效;如果可能,三维适形放疗技术是首选。在放疗开始前,应通过CT扫描确定放疗靶区。然而,也应评价化疗之前的CT扫描,把最初有关的淋巴结区域纳入治疗照射野。系统治疗后获得完全或接近完全反应又伴有小体积转移灶的病人,应考虑序贯胸部放疗,因为随机对照临床试验显示这种方法能够提高生存期。预防性头颅照射小细胞肺癌患者50%以上发生颅内转移。随机研究显示预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation,PCI)能有效减少脑转移的发生率,但各个研究尚不足以证实能够获得生存优势。然而,放疗会导致后期神经性后遗症,尤其是分割剂量大于3Gy 和/或同时给予化疗。化疗完成后给予和较低分割剂量时,PCI则引起较低的神经毒性。有症状的脑转移复发会导致严重的病症,且通常不能完全有放疗解决。一项包括所有PCI随机试验的Meta分析报道,PCI能使3年内脑转移的发生率由58.6%减值33.3%,减少了25%。而且,PCI的作用不仅仅是减少脑转移的发生。这一Meta分析也报道了PCI使病人的3年生存率由15.3%上升至20.7%,提高了5.4%。尽管这个Meta分析中广泛期病人数较少,但在局限期和广泛期病人中都看到了类似的结果。最近一个关于局限期病人的回顾性研究发现与没有接受PCI组相比,PCI能够提高2、5和10年生存率。最近一个随机对照临床试验评价了286例对初始化疗有反应的广泛期小细胞肺癌患者接受PCI与未接受PCI的差异。与对照组相比,PCI组减少了脑转移的症状(14.6%对40.4%),增加了1年生存率(27.1%对13.3%)。在觉得是非给予PCI时,医生必须与患者进行平等的讨论。对于完全或部分反应的不管是局限期还是广泛期患者,都推荐进行PCI(1级)。但是PCI不推荐用于PS评分差或精神功能受损的患者。PCI的推荐剂量25Gy/10次,或30Gy/10-15次(见SCL-C)。PCI不应与全身化疗同时进行,因为增加毒性。疲劳、头疼和恶性呕吐PCI后最常见严重并发症。早期小细胞肺癌的外科手术切除小细胞肺癌患者中,早期的比例少于5%102。临床分期超过T1-2,N0 的患者不适宜外科手术。肺癌研究小组正实施唯一期盼的随机对照临床试验进行小细胞肺癌治疗中手术作用的评价。排除Ⅰ期后的全部局限期患者先接受五周期的CAV 化疗。对化疗有效的病人再随机分为外科切除+胸腔放疗组和单纯胸腔放疗组。两组的生存率相似,表明这一条件下外科手术没有获益。经标准分期评价(包括胸部和上腹CT、骨扫描、脑成像和可能PET成像)为临床Ⅰ期的小细胞肺癌患者应行外科切除术。在外科手术前,所有病人应接受纵隔镜检查或其他外科手术或内镜检查进行纵隔分期,排除隐匿的淋巴结转移。如内镜下淋巴结活组织检查是阳性的,另外的纵隔分期不是必需的。成功完成手术切除(肺叶切除加纵隔淋巴结切除,更可取或单纯肺叶切除)后应进行术后辅助化疗。没有淋巴结转移的患者可只进行术后辅助化疗,但是有淋巴结转移的,需同时行化疗和术后纵隔放疗(见SCL-3)。由于PCI能够提高完全缓解小细胞肺癌患者的无病生存期和总生存期,因此在完全切除病人,辅助治疗后给予PCI是合理的。没有加入临床试验病人的处置临床试验通常代表小细胞肺癌治疗的现状。尽管有些进展,但基于以前临床试验和临床实践列出的标准治疗方案仍然没有获得非常好的结果。因此,应积极鼓励患者参与临床试验。对局限期没有参与临床试验的患者,应同步化疗(顺铂+依托泊苷,4个周期)加早期胸部放疗(1级)。胸部放疗开始于第一或第二周期,1.5Gy、每天两次、达到45Gy或1.8-2.0Gy、每天一次、达到60-70Gy。PCI推荐用于完全或部分缓解的患者(1级)。在第一年推荐每2-3个月随访一次,复查胸片(见SCL-5)。因为小细胞肺癌患者常有第二原发肿瘤,如2年后出现新的肺部结节,应作为新的原发病变进行评估。对广泛期患者推荐标准含铂类的联合化疗,在获得反应的病人随后进行PCI。极需寻找更多有效的方法。
讨论文稿NCCN 证据和意见级别级别 1:基于高水平证据,NCCN有统一的共识;级别 2A:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN有统一的共识;级别 2B:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN无统一的共识(但无重大分歧);级别 3:基于任何水平证据但NCCN存在较大分歧;除非另外标明,所有共识级别均为2A级。概述隐匿型原发肿瘤即原发不明癌(CUP) 定义为组织学证实的转移性恶性肿瘤但至治疗前评估时仍不能确定其原发部位的癌症。大部分此类病人临床表现多样,预后不好。. 隐匿型原发肿瘤病人表现的共同特征和一般主诉为贫血、消瘦等。临床缺乏原发肿瘤、早期扩散、侵袭和不可预知的转移模式是这些肿瘤的特征,预期寿命很短,中位生存时间大约6-9个月。在大部分病人,隐匿型原发癌难以系统性治疗,化疗仅是姑息性治疗手段,不能明显改善病人的长期预后。然而这些肿瘤的一些临床表现型可有较好预后。特别的病理研究可以将那些对化疗有更好反应的亚型病人从这些肿瘤型病人中区别出来。这些被区别出的病人应该给予个体化的治疗,已达到改善反应,提高存活率的目的。流行病学隐匿型原发肿瘤男女发病相同,常发生于6旬时。据估计2010年美国诊断30,680例原发部位不特异的癌症病人占美国诊断癌症病人的2%。然而,原发部位不特异的癌症病人估计达44,030例。这种偏差可能系登记死亡原因时对此项缺乏单列有关。原发不明癌是男性第8顺位非常常见的癌症,在女性则为第5顺位。女性中,它较非Hodgkin’s淋巴瘤更为常见。原发不明肿瘤者最后发现原发肿瘤位置者小于30%。20-50% 的这类病人,死后尸解也不能发现原发肿瘤部位。病理原发灶不明肿瘤常有多处染色体异常,包括Ras, BCL2, HER-2 and p53几项基因存在超表达。BCL-2 and p53基因在原发灶不明肿瘤中的超表达分别为40%和53%。BRD4-NUT 致癌剂应源自线粒体易位,t(15;19) 见于患中线结构的癌症和原发部位不明癌症的儿童和青年。据常规光学显微镜的评估,原发不明癌分为4种主要类型。最常见的亚型是高或中分化腺癌(60%) ,其次低分化腺癌或未分化癌(30%)、鳞状细胞癌(SCC;5%), 低分化恶性瘤(5%)另外,由于组织学诊断手段的改进, CUP之神经内分泌肿瘤已经可被认识。发现超过50%的原发不明肿瘤病人被多部位涉及。涉及的常见部位是肝、肺、骨、和淋巴结。如果转移某些模式真可以提示原发部位,则原发不明癌可以转移至任一部位。因此,不能依赖转移模式确定原发部位。原发不明肿瘤病人可以出现有利于或不利于预后的系列症状。有利的预后因素包括中线分布的低分化腺癌,患腹腔乳头状腺癌的女性,仅侵犯腋窝淋巴结、SCC 仅涉及颈淋巴结、孤立性腹股沟淋巴结肿大、低分化神经内分泌癌的女性腺癌病人,男性伴blastic 骨转移和PSA 升高(腺癌)以及单发、小、有可能切除的肿瘤的病人。SCC颈淋巴结转移约占全部原发不明癌病人的2-5%。不利的因素包括男性、病理证实的多部位转移性腺癌(涉及器官包括肝、肺或骨)、非乳头状恶性腹水(腺癌), 多部位颈椎转移(腺癌或SCC), 伴多部位肺/胸膜或多部位骨病的腺癌。免疫组化免疫组化方法用于辨别低分化或未分化肿瘤的特征。对于原发不明肿瘤病人,免疫组化标志物用于细胞辨别和病理诊断。免疫组化方法必须结合其它影像方法,以用于为原发不明肿瘤选择最好的可能治疗方法。癌症病人常常抗角蛋白抗体CAM5.2和上皮细胞膜抗原(EMA)阳性。黑色素瘤, 透明细胞肉瘤, 神经胶质瘤, 和恶性外周神经鞘瘤者S-100常常表达。白细胞共同抗原(CD45) 几乎表达于所有恶性淋巴造血系统肿瘤且对非Hodgkin’s 淋巴瘤高度特异。胎盘碱性磷酸酶(PLAP)主要见于精原细胞瘤但在某些非生殖细胞精原细胞瘤、生殖泌尿系统、胃肠道、和肺癌患者中也有表达。癌胚抗原(CEA; 单克隆) 可用于胃肠道腺瘤、子宫颈内和某些肺肿瘤与其他部位肿瘤的鉴别,细胞角蛋白用于原发性和转移性癌的细胞株的分化。低分子量细胞角蛋白(CK7 and CK20) 是2种最常用于原发不明肿瘤患者中确定癌症亚型的免疫染色剂29-31 。CK7 主要见于肺、卵巢、子宫内膜和乳腺肿瘤。CK20 常在胃肠道、尿道和Merkel 细胞癌表达。CK7 +/CK20 –可以诊断肺、乳腺、甲状腺、胆道、胰腺、卵巢、或子宫内膜的癌症。CK7-/CK20 +是大肠癌和Merkel 细胞肿瘤的标志。CK7/CK20表现型也用于鉴别前列腺癌(CK7 -/CK20 -)和尿道肿瘤(CK7 +/CK20 -)。CK5 and CK6可用于低分化转移性SCC的鉴别诊断。大部分低分化SCCs (84%)CK5/6 +而非SCCs 仅21% CK5/6+。在低分化SCC, 35%尿道癌和所有间皮瘤均表达CK5 and CK6。除上述讨论的细胞角蛋白,另一些IHC标志物(包括甲状腺转录因子(TTF-1),甲状腺球蛋白,毛囊性疾病纤维蛋白-15 (GCDFP-15), 尿溶蛋白III和WT-1 33)用于鉴别原发不明肿瘤。使用TTF-1标志物进一步将原发肺肿瘤与其它CK7+肿瘤相区分。在大部分肺和甲状腺癌TTF-1 染色阳性。甲状腺球蛋白是甲状腺癌(乳头状和囊状)非常特异的标志物。GCDFP-15 and 尿溶蛋白III 分别是乳腺和尿道癌症高度特异的标志物。然而,它们对探测乳腺和尿道癌症敏感性不高。一项包括690 例肿瘤患者的研究中,GCDFP-15 识别乳腺癌的敏感性74% ,特异性95%。尿溶蛋白III的表达在原发和转移性尿道癌症者中分别为大约60% 和50%。WT1是上皮样间皮瘤的敏感标志物并且在几乎所有浆液性卵巢癌患者(包括high-grade forms)均为阳性。P63,一种p53-同源染色体核转录因子,用于识别鳞状细胞、尿路上皮和肌上皮癌。大部分低分化SCCs(86%)显示p63 免疫反应阳性,而仅14%的非SCCs阳性。恶性间皮瘤p63一贯阴性,70%的尿道上皮癌表达p63。基因表达谱基因表达谱(GEP)是一种鉴别组织来源的新技术。最近,已经研发几项GEP 试剂盒用于原发不明癌病人组织来源的识别。Talantov等研发了一种应用RT-PCR方法的分子试剂盒,评估10中特异性基因标志物的表达,探测源自肺、乳腺、结肠、卵巢、胰腺和前列腺的肿瘤。这种试剂盒鉴别出260例转移性癌患者中204例的原发组织,总准确性为78%。Varadachary 等在104例CPU患者中评估了该试剂盒的可行性。37 61%病人的原发组织被识别并且符合临床病理的特征。最近的一项研究中,原发不明癌患者通过分子谱方法识别为原发结肠癌者,其分子谱与他们的结肠癌IHC谱(CK20 和CDX-2 + 且CK7 -)相一致,且对结肠癌的特异性治疗方案反应更好,存活更久。一些实验已经商业化,正被用来进行前瞻性临床研究。Ma 等研发了一种92个基于基因的实时定量反转录多聚酶链反应(RT-PCR)试剂盒,用于转移性肿瘤特别是CUP患者识别原发组织。一项回顾性多中心研究中,这种试剂盒可以将初诊诊断为CUP者的75%找出原发灶。Monzon 等开发了一个基于1,550 基因表达试验的微阵列,它对原发不明肿瘤的诊断敏感性88% 特异性99%。源自前瞻性研究的初步资料已经提供了已经商用的这些试验识别CUP者原发部位精确性的一些数据45, 46 。然而,目前情况下,专家组觉得尚无充分的数据证实这种方法可用于筛选有助于改善原发不明癌患者预后的治疗方法。因此专家组不建议GEP 成为常规评估的方法。治疗的选择化疗为延长生存、缓解症状,截至目前许多化疗方案在原发不明癌病人中均以获得评估。上世纪80年代进行了以5-Fu或顺铂为基础的化疗方案的研究47-53 。这些研究中大部分为腺癌,仅5-10% 为低分化癌。这些方案的总反应率20-35%,中位生存时间5-8月,尽管也有一些研究报道中位生存时间更长。因为老的方案几乎达不到CR,故未被作为标准治疗方法。最近几年,包含紫杉醇和吉西他滨的新化疗方案在原发不明肿瘤患者的II 期研究中显示有效。基于紫杉烷为基础的化疗有助于少部分CUP患者的长期存活,中为生存时间10个月,1、2、3、4年存活率分别f 42%, 22%, 17%, and 17%。最近,ainsworth等报告联合应用贝伐单抗和厄洛替尼(单独或联合应用紫杉醇和卡铂) 作为一线化疗对原发不明肿瘤病人具有切实的效果。在一项II 期试验中,联合应用贝伐单抗和厄洛替尼者PR达10% ,61%患者病情稳定。中位生存时间7.4个月(一年存活率33%),回顾性比较优于吉西他滨及吉西他滨联合依立西康(分别为3 和4.5 个月).。最近一项多中心II期研究,显示,紫杉醇和卡铂联合贝伐单抗和厄洛替尼联合用于CUP病人的一线化疗有效且耐受良好。中位19个月随访后无进展生存率(PFS,progression-free survival)和2年OS率分别达8个月(年时PFS 38% )和27%。Schneider 等报道原发不明肿瘤肝转移但PS评分良好者联合应用卡铂,吉西他滨和卡倍他滨有效中位PFS was 6.2 个月;1 和2 年生产率分别是35.6% 14.2%。the Minnie Pearl Cancer Research Network另一项研究中,联合应用吉西他滨,卡铂和紫杉醇其后每周应用紫杉醇在那些伴不良预后特征的原发不明肿瘤患者中有效且耐受良好。TheNCCN 指南建议扩散病人的化疗应限于有症状且PS评分1-2 分者或无症状但伴侵袭性癌症者。方案的选择应基于癌的组织学类型。腺癌原发不明肿瘤之低分化癌和腺癌或未分化癌的反应不同高分化-中分化癌。前组中肿瘤对以顺铂为基础的联合化疗具有高反应性。两项研究中客观缓解率(Objective Response rates )为53% (van der Gaast等) 和63% (Hainsworth 等) ;CR率分别为12% ,26%。两项研究中的病人均有性腺外生殖细胞的特点。在II 期研究中,紫杉醇和卡铂联用或不联用足叶已甙治疗原发不明肿瘤有效。在the Hellenic CooperativeOncology Group Study,联合应用紫杉醇和卡铂总缓解率达38.7% ( intent-to-treat分析);腺癌和未分化癌的缓解率无差别。在另一项II期研究中,3种药物(紫杉醇,卡铂and口服足叶已甙)联合治疗者长期随访,1年,2年,3年生存率分别为48%,20%和14%。最近一项III 期随机研究,三种药物方案作为CUP者一线治疗方案,疗效堪比吉西他滨联合伊立替康。the German UP研究组进行的一项随机研究中,紫杉醇和卡铂联合较吉西他滨联合长春瑞滨临床效果更好。中位总生存,1年生存率和缓解率紫杉醇联合卡铂者分别为11个月, 38%和23.8% 而吉西他滨联合长春瑞滨者分别为7个月,29%和20% 。对原发不明肿瘤者用紫杉醇/卡铂/足叶已甙以及吉西他滨/长春瑞滨序贯治疗也有效。其前II期试验发现序贯治疗的总毒性高于其它化疗方案,生存率则相同。Greco 等发现多西他赛合顺铂或卡铂腺癌或低分化腺癌有效。对化疗的Major response见于26%的接受多西他奇联合顺铂治疗的病人,中为生存8个月,一年生存率42%。接受多西他奇联合卡铂治疗者相应缓解率(corresponding response rate)为22% ,中位生存时间8个月,一年生存率29%。多西他奇联合卡铂耐受性更好。最近的the Hellenic CooperativeOncology Group phase II tudy发现, 低分化CUP但PS评分0-2者多西他奇及卡铂联用一小时输入作为其姑息疗法安全性及有效性均好。中位进展时间(TTP) 和总存活时间(OS)分别为5.5 、16.2个月。在低危病人存活更好(23 个月vs. 个月,与内脏转移者相比),PS评分好和小体积疾病状态预示较好预后。French Study Group on Carcinomas of Unknown Primary (GEFCAPI01)之II期研究评价了顺铂联合吉西他滨或伊立替康联合方案的有效性和毒性。只有一个部位转移的第一4分之1位病人最为常见的组织学类型是高分化腺癌。吉西他滨和顺铂雾化吸入治疗者客观缓解率(Objective esponse rates)55% 伊立替康及顺铂雾化吸入者为38%。平均22 个月随访,这两种联合方案平均存活分别为8 and 6 个月。然而,两种方案均有毒性。最后,包括吉西他滨和多西他奇的、非顺铂为基础的化疗方案已经发现对于原发不明肿瘤者耐受更好,并且有效。71中位存活时间10个月,总缓解率40%。临床细胞癌铂为基础的方案用于治疗扩散性SCC。5-FU和顺铂是最为常用的联合方案。在一项III期研究中,将5-Fu 和顺铂(CF) 与紫杉醇、顺铂、和5-Fu(PCF)的联合进行了比较.72 PCF较CF 方案诱导化疗耐受性更好,CR率更高(33% vs.14%)。在另一项比较多西他奇、顺铂、5-Fu (TPF)与顺铂、5-Fu (PF)诱导化疗的随机III 期试验中,. TPF方案与PF方案相比总缓解率显著为优(80%vs. 59%)。神经内分泌肿瘤原发部位不明神经内分泌肿瘤并不常见,临床表现依赖于肿瘤分级和分化程度。74原发不明神经内分泌肿瘤者中那些具有有利预后因素的亚组,不管其分级如何,可能其中一小部分联合化疗有缓解,存活时间较长。Hainsworth等评估了包括紫杉醇,卡铂和足叶已甙方案对其前为治疗过的转移性低分化神经内分泌PDNE肿瘤的有效性。62%为原发部位不明的PDNE 癌。原发部位不明者纳入研究。53%的病人观察到Major responses。证明PDNE癌对化疗敏感。全组中位,2年,3年存活分别为14.5个月, 33%and 24%。该实验的结果表明PDNE 癌化疗敏感,联合化疗总缓解率较高,有部分CR。对于快速进展型低分化神经内分泌肿瘤患者,即使将顺铂和足叶已甙联合方案作为2线或3线治疗也能产生显著的缓解。在一项III期随机试验中(JCOG 9702), ,在老年或泛发小细胞肺癌高位病人中,联用卡铂和足叶乙甙的疗效与顺铂和足叶乙甙联用相同的。缓解率(两种方案均为73%) 中位总生存(卡铂+足叶乙甙10.6 个月vs.顺铂+足叶乙甙9.9 个月)。在一小组病人中,替莫唑胺单独或与沙利度胺合用治疗晚期或转移性神经内分泌肿瘤有效。放射治疗放射治疗(RT) 是治疗大量局部肿瘤的方法,特别是癌症累及腋窝或腹股沟淋巴结,淋巴结清扫(如果两个以上的淋巴结累及或存在囊腺外浸润)后的后续治疗更是如此。单独RT可用于骨病灶、非生殖细胞性腹膜后包块或锁骨上淋巴结累及的特定部位鳞状细胞癌。局部治疗方法不能切除的局限性肝病变(无论是或是神经内分泌肿瘤),可以考虑局部治疗,局部治疗方法包括肝动脉注入,化学栓塞,肝冷冻外科,肝病灶的射频消融,或经皮酒精注射。特殊方法播散性转移者可以用特殊方法治疗。专家组强调个体化方法的重要性。特殊方法包括姑息性治疗如胸腔穿刺术,新的药物给药方式,靶向治疗如放射免疫治疗,新的RT方法如术中放疗(IORT), 调强放疗(IMRT),图像引导放疗(IGRT)或质子放疗。NCCN 建议TheNCCN指南致力于上皮性原发不明癌的3种病理诊断。· 癌,或除非另有规定的癌,· 鳞状细胞癌· 神经内分泌肿瘤其它具有特异诊断的病人的治疗依据相应NCCN指南之部位已定癌的治疗进行。指南建议诊断试验应给予疾病部位,病人性别以及是否适当进行。例如,对SCC病人指南强调临床表现的最常见部位,也即头颈淋巴结,,锁骨上淋巴结,腹股沟淋巴结和骨。比如腺癌,个不同临床表现各有相应部位,建议对每一个部位均有其诊断试验。程序的处理部分关注于腺癌、部位特异SCC、神经内分泌肿瘤(无论是扩散还是局限)的治疗。专家组同意如果有可能则将病人纳入适当的临床试验。对三种病理诊断病人,如果原发肿瘤最终被发现,治疗则依据原发部位,按《NCCN指南之特定部位癌症的治疗》进行处理。上述3种病理类型扩散者,治疗目标为症状控制和提供尽可能好的生活质量。初步评估NCCN 指南建议病人进行初始评估,包括对活检发现进行详尽的回顾。此时,特异性的病理诊断可以做出。例如原发不明上皮癌(部位非特异),甲状腺,淋巴瘤和其它血液恶性肿瘤,黑色素瘤,恶性间叶肿瘤,及生殖细胞肿瘤。怀疑转移性恶性肿瘤病人的初始评估包括完整的病史和体格检查,注意乳腺,泌尿生殖系,骨盆和直肠检查,特别注意过去的活检或恶性组织,移除的病变,自发性回复的病变,已有的影像学资料,常规化验室资料(全血细胞计数,电解质,肝功能,肌酐,钙,尿分析); 胸腹骨盆CT;大便潜血; 症状导向的内窥镜。其它的诊断性检查依临床表现和最终的组织学发现而定。初步判断恶性肿瘤是局限的还是扩散的十分重要,因为二者的治疗不同。PET 扫是用于许多恶性肿瘤的诊断、staging、restaging的有效手段,某些情况下(例如存在锁骨上淋巴结)有必要应用。PET 扫描具有中度特异性和高度敏感型但尚需更大规模的实验研究其在原发不明肿瘤者中的临床应用和价值。Seve 等最近的一片综述认为, PET对于单部位转移的原发不明肿瘤病人是一种有价值的影像手段,当计划curative intent治疗时也是如此。One of the limitations of PET 扫描的一个局限是示踪剂F-氟代脱氧葡萄糖在一些肿瘤组织中的积聚非常少,影响了功能异常处解剖定位的精确性。此种情况下,PET扫描联合CT 扫描或MR更为常用。最近关于应用PET-CT 扫描探查原发不明肿瘤的研究报告, PET-CT探查出33-35% 原发不明肿瘤病人的原发部位。In another study reported by Nanni 等另一项报告显示, PET-CT探查出57%的此类病人,与其前的报告相比探查率更高。这些结果表明联合应用适当的扫描技术对于诊断原发不明肿瘤具有重要的作用。然而这些结果需要更大规模的、随访时间更长的临床试验进一步证实。过去5年中(PET扫描和/或PET-CT 扫描成为处理原发不明癌病人最为常用的影像手段之一。尽管PET 或PET-CT 扫描与常规影像技术相比能探查出更多的转移部位(24-40% v 20-27%), 但因为缺少前瞻性临床试验比较PET-CT扫描和常规影像检查,其确切作用仍未确定。因此,专家组不推荐PET-CT 扫描作为常规筛查应用。然而,PET-CT扫描在某些情况下有必要应用,特别是考虑局部治疗时更是如此。指南中PET-CT扫描用于初始评估的建议分类为2B。进一步评估初步活检、核芯针穿刺活检(首选)或/和细针吸取细胞学诊断后那些有典型表现,怀疑原发不明癌的病人应送至肿瘤学家。活检组织精确的病理学评价十分重要。因此,必须请办理学家会诊以确定是否需要另外的活检组织(如核芯针穿刺活检、切除性活检)。大的免疫组化标志物嵌板应该可以避免。指南建议开始进一步评估时即开始与病理学家交流。活检组织通常首先进行光学显微镜检查,此外的技术包括电子显微镜和流式细胞术。进一步的评估将区分出存在隐匿性转移者的30%可以发现原发部位。这些病人的治疗应依据《NCCN指南之部位特异的癌症治疗》的适当部分进行进一步的评估对于确定原发不明癌是否有可能治愈和是否可能通过治疗长期存活十分重要。淋巴瘤,原发乳腺、卵巢、甲状腺、前列腺以及生殖细胞肿瘤必须被确诊或排除,因为这些癌症的治疗有效。除初始评估外,是否进行全面的、时间充分的、耗费资金的评估(与基于全面病史和体格检查,临床表现、组织学诊断和这级的转移部位相比)以寻找原发灶仍有十分大的争议。有助诊断病理类型、部位、性别(如果适当)的试验列于指南,下面讨论。伴腋窝纵膈淋巴结转移的女性腺癌病人高度提示原发性乳腺癌。乳腺MRI对于区别出原发不明乳腺癌的原发部位有用,在选择性女性也有助于保护乳腺。最近报道,即使不考虑乳腺的密度,表现为腋窝转移的女性中一半原发灶在乳腺。指南建议对锁骨上腋窝纵膈淋巴结转移的腺癌病人进行乳腺超声和乳腺x光摄影。同事推荐适当的免疫组化标志物试验(如ER/PR 何HER2)。如果组织学证据为乳腺癌,乳腺超声和乳腺x光摄影不足以评价疾病的程度,尤其是预先组织致密,腋窝淋巴结转移和隐匿性原发乳腺肿瘤或需评价胸壁的女性病人,乳腺MRI 应加以考虑。ER/PR 水平升高强烈支持乳腺癌的诊断。腺癌病人纵膈淋巴结受累提示生殖细胞癌的可能。因此, 指南建议测定beta-hCG和AFP。纵膈、胸腔、腹膜、腹膜后腺癌者(无论男女)均建议CT扫描腹部和骨盆。如果纵膈、腹膜后包块者beta-hCG和AFP水平升高考虑睾丸超声。在一些NCCN会员单位也进行胸部CT扫描用于发现腹膜、腹膜后和肝脏的腺癌。建议对腺癌和SCC伴疼痛或骨扫描阳性的骨部位进行骨扫描和放射学检查(如果PET-CT 扫描其前未作) 。伴腺癌或除非另有规定的癌的所有大于40岁的男性病人应进行PSA检验。伴腹膜疾病或肝受累者,血清CA 19-9水平应怀疑胰腺或胆道原发癌。伴腹膜后疾病的女性患者,建议的检验项目有CA-125, CT扫描腹和骨盆,乳腺x线摄影, ER/PR 免疫组化。男性伴腹膜后疾病者,建议的项目包块beta-hCG, AFP和睾丸超声。腹股沟淋巴结受累者,项目包括CA-125 、女性找妇产科肿瘤学家会诊、无论男女直肠镜检查(如果临床需要)。出现恶心腹水者不推荐常规结肠镜检查。在无大便潜血试验或其它提示结肠肿瘤的临床线索时,结肠镜的诊断收益小于5%。肝脏出现腺癌或除非另有规定的癌者应用AFP 作为进一步评价的措施之一,建议分类为2B。SCC 可能存在于头颈区、锁骨上、腋窝和腹股沟淋巴结。CT扫描腹部和骨盆,腹膜和下肢的检查,尿流式细胞术对SCC伴腹股沟淋巴结受累者的建议应用。神经内分泌肿瘤可以转移至许多部位,包块头颈,锁骨上淋巴结,肺,腹股沟淋巴结,肝,骨,脑和皮肤。区别神经内分泌肿瘤原发部位或额外受累部位的一种常用方法是奥曲肽扫描。依据临场和免疫组化发现,对特定病人可以考虑症状导向的内窥镜。基于进一步评估发现的处理腺癌局限性腺癌或除非另有规定的癌根据其最可能的原发部位进行治疗。发生于纵膈的局限性腺癌的建议治疗依据诊断时病人的年龄而定。50岁以下者按NCCN指南之睾丸癌或卵巢癌中的高危生殖细胞肿瘤进行治疗。40-50岁者也可按NCCN 指南之非小细胞肺癌进行治疗(建议分类3)。≧50岁者可按NCCN指南之非小细胞肺癌治疗。根据NCCN原发不明肿瘤之头颈部癌指南,局部腺癌即使累及淋巴结(单或双侧)也应治疗。激素受体阳性女性依据NCCN乳腺癌指南对伴腋窝淋巴结转移或胸膜渗出的局限性腺癌进行治疗。伴腋窝淋巴结受累的男性患局限性腺癌或除非另有规定的腺癌且腋窝淋巴结明显肿大者,无论是否化疗均建议腋窝淋巴结活检,并且RT(建议分类2B).。可以切除的肺淋巴结靠考虑外科手术。腹膜包块且符合卵巢组织学表现的局限性腺癌按NCCN指南之卵巢癌进行。腹膜后包块符合生殖细胞组织学表现的局限性腺癌按NCCN指南之睾丸癌或卵巢癌进行治疗。腹股沟淋巴结受累者无论其后是否化疗均推荐淋巴结活检。如果临床合适考虑RT 。肝脏局限性腺癌者无论是否化疗建议外科切除。如果存在外科禁忌或肿瘤不能切除,建议按NCCN指南之肝胆管癌进行化疗和/或局部治疗。频临骨折者外科手术和/或孤立性骨损害且PS评分较好者选择RT。伴脑转移者按NCCN指南之CNS癌处理。下属方案基于II 期试验的研究结果建议用于原发灶不明的腺癌的治疗:·杉醇+卡铂,足叶已甙可选·杉醇+卡铂·吉西他滨+顺铂·吉西他滨+ 多西他奇鳞状细胞癌无论其后是否化疗,部位特异的SCC伴局限性腋窝或腹股沟淋巴结受累者淋巴结活检有益。如果临床适当,考虑RT。如果肿瘤高度可能来源于表皮,不建议化疗。单双侧锁骨上淋巴结受累且原发不明肿瘤者按NCCN指南之头颈癌治疗。参与临床试验是多发肺结节或胸膜渗出者的首选治疗方法。该组病人也可以考虑化疗。频临骨折者外科手术和/或孤立性骨损害PS评分较好者选择RT。脑转移者按NCCN指南之CNS癌症处理。基于临床研究结果,指南建议原发灶不明SCC者联合顺铂和5-FU(联用紫杉醇或多西他奇)进行治疗。神经内分泌肿瘤特殊细胞类型神经内分泌肿瘤按NCCN指南之神经内分泌肿瘤进行处理。未知特殊细胞类型神经内分泌肿瘤的处理依据其后的进一步评估肿瘤是低分化(高度或原始形态)或非肺小细胞亚型或中-高分化进行。. 低分化(高度或原始形态)或小细胞亚型的治疗等同于肺小细胞腺癌,按NCCN指南之肺小细胞癌治疗。中-高分化肿瘤按NCCN指南之神经内分泌肿瘤治疗。单侧锁骨上或腋窝淋巴结受累者化放疗均可,双侧受累者选择化疗。肝脏不能切除的中分化和高分化神经内分泌肿瘤适于局部治疗。肝脏可切除的中分化和高分化神经内分泌肿瘤外科手术治疗。肝脏低分化(高度或原始形态)或小细胞亚型肿瘤可以化疗或局部治疗(建议分类2B)。神经内分泌肿瘤常常表达生长抑素受体(SSTRs).。放射标记的生长抑素类似物业已用于不能切除或扩散性神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。铟-二次乙基-三胺五乙酸(DTPA) 奥曲肽(pentetreotide) 即是这样一种放射标记的生长抑素类似物,它用于显现和排除SSTR表达的肿瘤。对于那些激素阳性和奥曲肽扫描阳性的低分化(高度或原始形态)或小细胞亚型和中或高度分化的神经内分泌肿瘤伴锁骨上或腋窝淋巴结受累、肺结节、肝病变以及神经内分泌肿瘤有扩散或骨转移者,奥曲肽是一种可以选择的方法。奥曲肽治疗者建议密切监护以避免像骨髓抑制等严重的副作用。随访随访包括病史和体格检查,前3年每3-6个月一次。此后如果临床情况合适,所有未积极治疗的原发灶不明肿瘤患者加以继续。症状性病人应该进行诊断性试验。原发灶不明肿瘤诊断的明显不确定性能导致许多病人显著的社会心理应急。心理支持应该进行。心理应激的处理按NCCN指南之应激处理进行。基层肿瘤小组和特别服务小组感同身受地讨论这种类型癌症的自然史、他们的预后、提供支持和咨询可能有助于减轻这些病人的应急。
* 美国癌症联合委员会(AJCC)食管癌TNM分期原发肿瘤 (T)分期TX 原发肿瘤不能测定T0 无原发肿瘤证据Tis 原位癌T1 肿瘤只侵及粘膜下层或粘膜固有层T2 肿瘤侵及肌层T3 肿瘤侵及纤维膜T4 肿瘤侵及邻近结构Stage 0Stage IStage IIAStage IIBStage IIIStage IVStage IVAStage IVBTisT1T2T3T1T2T3T4任何T任何T任何TN0N0N0N0N1N1N1任何N任何N任何N任何NM0M0M0M0M0M0M0M0M1M1aM1a区域淋巴结(N)NX 区域淋巴结不能测定N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移远处转移(M)组织学分级(G)MX 远处转移不能测定M0 无远处转移M1 有远处转移 胸下段食管癌: M1a 腹腔淋巴结转移 M1b 其它的远处转移 胸中段食管癌: M1a 不应用 M1b 非区域性淋巴结和/或其它的远处转移 胸上段食管癌: M1a 颈淋巴结转移 M1b 其它的远处转移GX 不能评估分级G1 分化好G2 分化中等G3 分化差G4 未分化讨论文稿NCCN 证据和意见级别级别 1:基于高水平证据,NCCN有统一的共识;级别 2A:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN有统一的共识;级别 2B:基于低水平证据(包括临床经验),NCCN无统一的共识(但无重大分歧);级别 3:基于任何水平证据但NCCN存在较大分歧;除非另外标明,所有共识级别均为2A级。概述上消化道癌(原发于食管、贲门和胃)在全世界形成了一个重大的健康问题。据统计,2008年,在美国上消化道癌新发病例 约为37,970人,死亡25,160人。美国上消化道肿瘤的发病部位发生了戏剧性的变化。在欧洲的一些地区,也发现了上消化道肿瘤组织学和发病部位的改变。在西半球国家中,食管癌最常见的发病部位在食管的下三分之一段,经常累及贲门。流行病学全世界食管癌的发病率在恶性疾病中排第八位。据统计,2008年,在美国食管癌新发病例约为16,470人,死亡14,280人。在世界上的很多地区,尤其是一些发展中国家,它是一种地方性疾病。食管癌是发病率变异最大的疾病之一,高发区和低发区相差可达60倍。高发区包括亚洲、南非、东非以及法国北部。食管癌组织类型分为鳞状细胞癌和腺癌,全世界在地方性流行区以鳞状细胞癌最为常见,但在非地方性流行区,如北美和许多西欧国家,则以腺癌最为常见。鳞癌和腺癌均多见于男性。但是,鳞癌已变得越来越少见,在美国和西欧约占食管恶性疾病的30%以下。白人男性以腺癌病人为主,且发病率逐渐升高。在所有人种背景下腺癌在男性和女性中发病率均逐渐增高。吸烟和大量饮酒是鳞癌的主要危险因素。戒烟后鳞癌的发病风险会大大降低。而且,这些患者常有消化道以外的癌症病史,如头颈部癌及肺癌的病史。吸烟也是腺癌的一个确定的危险因素,但过度饮酒只是中度风险。与鳞癌不同,戒烟后腺癌的发病风险仍保持不变。食管腺癌最大的危险因素是胃食管返流性疾病 (GERD) 和 Barrett’s 食管。 GERD是一个常见的现象,影响着超过30%的西方人GERD与高体重指数有关。Barrett’s食管是食管腺癌发病的最重要的危险因素。其病变主要为食管正常鳞状上皮被柱状上皮和腺上皮取代。大约62%食管腺癌病例有Barrett’s食管的证据。柱状上皮覆盖的食管发生腺癌的可能性在 10%~64%,是正常人的40倍。总之,与食管癌发病有关的风险因素包括年龄、男性、高加索人种、特殊的上皮类型、体重指数GERD病史。分期现代食管癌分期基于AJCC提出的原发肿瘤/淋巴结/远处转移(TNM)分期方法。显然,患者的结局取决于癌症诊断的初始分期,虽然术后病理能提供最准确的分期,但随着更好的影像学技术(包括内窥镜超声法EUS)的出现,提高了临床前分期水平。在北美和许多欧洲国家,由于发病率低而未采用早期诊断食管癌的筛查程序,常常是在本病晚期才确诊。确诊时,几乎有50%的病人病变已超出了原发灶的区域范围。病变较局限的病人中,能接受治愈性切除手术的不超过60%,约有70%~80%的切除标本具有区域淋巴结转移,这样,临床医生所处理的新诊病人常常已处于不可治愈的癌症晚期。手术对于可切除的病变,外科手术是金标准治疗方式。随着食管癌发病率的快速增长(尤其是下段食管腺癌),以及早期诊断食管癌的监测程序的应用,早期病例有所增多,预计可以接受切除手术的食管癌病人数量也将会相应增多。外科原则食管癌病人的外科治疗应包括分期、带有治愈目的的切除手术和姑息措施。所有的病人应该评估可以耐受手术。选择手术病人应评估是否身体状况(医学上能否耐受全身麻醉及腹部和/或胸部手术)是否适合手术。大部分早期病人可以承受手术切除。应避免对已明确不能完全切除及晚期合并有严重心肺疾病的患者行姑息性切除。在手术之前应该根据内镜超声、胸腹部CT和PET-CT(比PET更推荐)进行临床分期,以评估可切除性。对淋巴结可进行标准清扫或扩大清扫。切除及检查的最佳淋巴结数目仍不清楚。Surveillance Epidemiology and End Results(SEER)数据库的一个最近的回顾性研究,分析了659个侵蚀性食管癌病人术中活检的淋巴结数目和生存期的关系,活检超过11个淋巴结的病人总生存及无瘤生存均显著延长。对于所有患有可切除的胸段食管癌(距会厌超过5cm)或贲门癌、身体状况适合手术的病人均应考虑行食管切除手术。食管切除术应该在有经验的医疗中心由有经验的医生进行。手术方式取决于外科医生的经验和习惯、原发病变部位以及病人的意愿。可接受的手术方式包括:经胸切除食管于胸部或颈部吻合、经裂孔切除食管于颈部吻合以及微创切除食管于颈部或胸部吻合。出现食管局部可切除的复发病灶的病人,如果没有远处转移,可以考虑挽救性手术治疗。Tis 或 T1a 期的肿瘤定义为只侵犯粘膜层无侵犯粘膜下层。Tis 或 T1a 期肿瘤可考虑食管切除、内镜下粘膜切除(EMR) 或消融,消融可以通过相关的技术实现,如 利用photophrin作为光敏剂的光疗。位于粘膜下层或更深的肿瘤可以考虑切除。EMR在微创胃肠道手术中有很多优势。在日本,EMR被广泛应用治疗浅表的鳞癌,它正越来越被西方国家接受。有报道称,在测定肿瘤侵犯深度方面,EMR比手术切除更加精确。EMR的适应证包括局限于粘膜固有层的高和/或中分化鳞癌,无血管和淋巴受累证据。对G1肿瘤,目前尚无随机试验对EMR和其他外科技术进行比较。然而, EMR 将继续它作为诊断和治疗食管、胃癌的一种有前途的技术。T1-T2,肿瘤可切除,即使有区域淋巴结转移(N1)。肿瘤仅累及心包、胸膜或膈肌的T4是可切除的。位于低位食管,腹腔淋巴结受累,且腹腔动脉、主动脉或其它器官未被累及的Ⅳ期肿瘤认为是潜在的可切除的。T4肿瘤累及心脏、大血管、气管或临近器官,包括肝脏、胰腺、肺和脾脏,认为是不可切除的。IVB期肿瘤有全身转移或非区域淋巴结转移通常认为是不可切除的。手术径路根据原发肿瘤的大小和部位以及手术医生的习惯可以采用不同的手术方式。关于最佳的吻合部位,曾经有过争议。颈部吻合的优点包括:对食管更广泛的切除、可能避免开胸手术、减轻返流症状、减轻与吻合口漏有关的并发症。胸内吻合的优点是吻合口漏和狭窄发生率较低。虽然有些医生倾向于结肠代替食管术,但大部分医生采用胃代替食管。胃代替食管简化了操作步骤,且可以令病人更满意,还减少了术后并发症。结肠代替食管术通常用于那些以前曾经接受过胃部手术或其他破坏胃血运操作的病人。食管胃切除有几种可接受的术式。Ivor-Lewis切除术采用腹部和右胸切口,于上胸部进行胃食管吻合(相当或高于奇静脉弓水平)。胃被游离出来用以代替食管,同时切除腹腔和胃左淋巴结,切断胃左动脉,保留胃网膜动脉和胃右动脉。这种术式可用于胸段食管任何部位的病变,但是对于中段食管肿瘤,切除范围可能不够完整。经膈肌裂孔食管胃部分切除术采用腹部和左侧颈部切口T胃的游离步骤与Ivor-Lewis术式一样,经腹部切口完成,然后将胃经纵隔拉出至颈部切口以进行食管胃吻合。这种术式可用于胸段食管任何部位的病变,但是对于邻近气管的中段食管较大肿瘤操作较难,且风险较大。相对于经胸食管癌切除术加扩大淋巴结清扫,死亡率较低。左侧胸腹部食管胃部分切除术采用经过第8肋间隙的左侧胸腹联合切口。胃的游离方法如前所述,食管切除经左侧开胸完成。食管胃吻合在左胸进行,通常刚好超过下肺静脉水平,不过如果经主动脉弓下方隧道式拉出,吻合位置可以更高一些。这种术式可用于下段食管病变。与开放手术相比,微创手术降低了并发症发生率,缩短了恢复时间。Luketich等人最近发表了一个关于微创食管切除的比较大型的研究,共有222例病人,主要使用胸腔镜游离食管。他们报告的死亡率只有1.4%,住院时间为7天,低于大多数的开放手术;只有16例(7.2%)病人需要中转开胸。但是,一个需要注意的重要之处是,该研究62%的病人是早期病例。微创食管癌切除手术对高龄病人有利。与开放手术相比,尚无随机试验可以评价微创手术是否可以改善生存。开放手术仍用于很多情况(如肿瘤体积较大、胃不能用作替代器官、病人以前接受过上腹部手术等)。对很多病人来说,开放手术仍然是标准术式。手术结果食管癌外科治疗的一个重大发展是由于分期方法、病例的选择及支持治疗的进步,手术并发症的发生率和死亡率均有了明显的下降。食管癌病人的外科治疗应包括分期、带有治愈目的的切除手术和姑息措施。外科手术应以争取达到R0切除为目标。对于那些明显不能切除的病例或通过非手术方法可有效缓解的晚期病例,应避免姑息性切除。近来的随机试验显示,术前化放疗(小样本,CALGB9781)和围术期化疗(胃癌为主的试验)可以显著提高可切除食管癌和贲门癌的生存。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的病例考虑有切除的可能。现代术前分期(包括使用食管超声、PET或PET-CT和分子生物学技术)可以提高预后水平,提高手术病例的选取水平和总体生存率。一个近期的研究报道血清C反应蛋白水平、体重变化、治疗前临床TNM分期可以预测食管癌病人的预后。在纳入常规分期手段之前,C反应蛋白需要进一步的研究。治疗前的体重下降是被证明了的预后因素。放射治疗已经有多个研究系列报告了单独应用外放射治疗的结果。上述系列报告大都含有具有不利情况(例如临床T4病变)的病人。总体上,接受常规剂量单独放疗的病人,其5年生存率是0%~10%。Shi等报告使用总剂量为68.4Gy的后程加速分割,获得了33%的5年生存率。但是,在单独放疗的RTOG85-01试验中,病人接受总剂量为64Gy、2Gy/d的常规放疗,所有病人均于3年内死于本病。因此,该研究小组建议应将单独放疗作为姑息手段或用于那些不能接受化疗的病人。其它可供选择的放疗方法(例如乏氧细胞增敏和高分割)尚未显示出生存方面的优势。可用术中放疗代替外放射,但这方面的经验比较有限。适形和调强放疗(IMRT) 目前正处于研究之中。回顾性分析对比了三维3D保角和IMRT对食管癌的资料,显示了三维3D保角和IMRT有更好的一致和均匀性,并减低了对肺和心脏的放射剂量。在作为辅助治疗方面,随机试验并未显示出术前或术后放疗较单独手术具有生存方面的优势。来自食管癌合作组(OCCG)的一项Meta分析也显示没有明显的证据可以证明术前放疗在生存方面具有优势。放疗的原则放疗 (根治性、术前、术后、姑息性) 是整个食管癌治疗的一部分。指南推荐一个多学科(康复)综合小组包括内科、放射、外科医生、胃肠病专家、放射医生和病理学专家。指南鼓励CT模拟和三维治疗计划,静脉的和/或口服的对比剂可以使用。恰当的CT评估可以明确治疗位置。强烈推荐固定装置用于重现。肿瘤总体积 (GTV) 应该包括原发肿瘤和经过CT扫描、钡餐、EUS和PET/CT扫描鉴定的淋巴结。临床肿瘤体积 (CTV) 包括微转移的区域。计划肿瘤体积应该包括肿瘤加上距肿瘤两端5cm和放射范围的1.5-2cm。指南推荐50-50.4 Gy的剂量,每天1.8-2 Gy。必须尝试各种努力降低对重要器官如肝、肾、脊髓、心脏(特别是左心室)及非的放射剂量。常规封闭对减少正常组织不必要的照射剂量是很必要的,包括肝(60%肝<30 Gy),肾(至少2/3肾<20 Gy),骨髓(<45 Gy),心脏(1/3心脏<50 Gy,需保证左心室剂量最小)和肺。肺的剂量容量矩形图(DVH)参数可以作为食管癌病人肺部并发症的预测。 对 DVH的最佳标准参数在NCCN系列中有了较大发展。病人监护和积极的支持治疗在放疗期间是必须的。对急性毒性的治疗是必须的,可以避免治疗中断和放疗剂量的减低。预防性的给止呕药是恰当的。抑酸和止泻药根据需要使用。如果热量摄入不足,口服、肠内和/或静脉高营养应该考虑使用。如果有临床指征,用空肠造口术喂养。近距离放射治疗单独近距离放射治疗是一种姑息手段,可以获得25%~35%的局部控制率,中位生存期约为5个月。在Sur等所做的随机研究中,高剂量频率近距离放疗和外放射相比,在局部病灶控制和生存方面均无显著性差异。在RTOG92-07试验中,75名病人接受了与RTOG85-01相同的放化疗方案(5-FU/顺铂/50 Gy),然后加做腔内增强。局部治疗失败率为27%,急性毒性反应中,3级、4级、5级分别占58%、26%、8%。累积毒性致瘘的发生率为每年18%,而瘘的自然发生率为14%。因此,尽管在放疗或放化疗之外加做腔内近距离放疗似乎有些道理,但这种方法所能带来的益处尚未明确。组合模式治疗:放化疗因为单纯手术治疗的病人的总体生存率很低,所以对食管癌病人已采用多学科治疗。只有一个随机试验对没有接受手术的病人放化疗(足量系统化疗联合同期放疗)与放疗进行比较研究。初始放化疗在RTOG85-01试验,鳞癌病人接受4个疗程化疗,方案为5-FU加顺铂。同期放疗(总量50 Gy,2Gy/d),从化疗的第一天开始进行。对照组接受单独放疗,但其剂量(64Gy)高于放化疗联合组。随机进入联合治疗组的病人在中位生存期(14个月vs 9个月)和5年生存率(27% vs 0%)方面均有显著提高。为期至少5年的随访显示,8年生存率为22%。在联合治疗组,局部治疗失败(局部病灶持续及复发)作为治疗失败初发的发生率也较低(47% vs 65%)。INT123是RTOG85-01的后续试验,在本试验中,接受非手术治疗的鳞癌(85%)或腺癌(15%)病人随机分为两组:放化疗联合组,较RTOG85-01做了轻微的改动:放疗剂量改为50.4 Gy,化疗方案相同;对照组放疗剂量有所增加(64.8 Gy)。在218个符合条件的病人中,在高剂量组和标准剂量组之间,中位生存期(13.0个月vs.18.1个月)、2年生存率(31%vs.40%)以及局部/区域治疗失败或局部/区域病灶持续(56% vs.52%)情况方面均无显著性差异。在这些研究结果之后,用氟嘧啶和顺铂的化疗及50.4Gy的放疗被认为是对食管癌的标准放化疗。术前放化疗可切除食管癌的最常见的治疗方法是术前放化疗加手术。对于进展期不可切除的食管癌,给予放化疗是恰当的,而且偶尔还会给一些有选择的病人提供手术机会。对于技术上可切除的非手术病人,根治性放化疗也是恰当的选择。对局限的食管癌,I期和II期临床研究显示,术前放化疗是有效的。最近的一项Meta分析显示,对于可切除食管癌患者,放化疗加手术比单独手术显著降低了3年死亡率。术前放化疗还可以降低肿瘤的分期。回顾性分析363个局限期的食管癌病人,有Barrett’s食管病人的术前放化疗总生存期显著小于无Barrett’s食管病人(32月vs 51月)。另一个最近的Meta分析(1209例,术前放化疗vs单纯手术治疗的10个随机对照)显示对腺癌病人术前放化疗有生存优势。然而随机试验对比了术前联合用药vs单纯手术则显示了相反的结果。Stahl等研究了对局部晚期是食管癌应用放化疗后再加上手术的效果。在这个研究,172例局部晚期的食管癌患者在放化疗之后应用诱导放化疗,并接着随机分为手术组和接受额外的放化疗。两年无进展生存期(PFS)在手术组(64.3%)好于放化疗组(40.7%)。然而两组在总生存期上没有区别。手术组在治疗相关死亡率上显著多于放化疗组(分别为12.8%vs3.5%)。中位随访10年也显示两组之间在总生存上没有区别。最近, Bedenne等(FFCD 9102 trial) 也显示相对于放化疗,放化疗后加上手术并没有好处,特别是在对放化疗有效果的局部晚期的鳞癌患者。CALGB 9781是一个前瞻性的随机团体试验,对照了三联治疗vs手术治疗I到II期食管癌。病人被随机分为单纯手术或用顺铂和5-氟嘧啶的同步放化疗。中位随访为6年,意向性分析中位生存4.5年vs1.8年,三联治疗有优势。接受三联治疗的病人也有更好的5年生存率(39% vs 16%)。虽然获益率低,但观察到的生存率区别是有意义的。这个研究指出三联治疗可能是局部晚期病人的标准治疗方案。术后放化疗Macdonald等人研究了手术加术后放化疗对于可切除的胃或贲门腺癌的治疗。556例胃或贲门腺癌术后病人随机分为手术加放化疗组(5-FU/甲酰四氢叶酸)和单独手术组。单独手术组的中位总体生存时间为27个月,术后放化疗组为36个月,死亡风险比为1.35。3年生存率(50% vs.41%)和3年无复发生存率(48% vs.31%)均以术后放化疗组为佳。术后放化疗显著改善了胃或胃食管连接处腺癌复发高危人群的无病生存率和生存率。化疗术前化疗单独化疗的效果已在术前化疗试验中得到了研究。在一项分组试验0113中,可行手术切除的食管癌(两种组织类型均有)病人随机接受以5-FU加顺铂为方案的术前化疗或单独手术,未能证明术前化疗为病人在生存方面带来益处。这个研究的长期结果表明,术前化疗的病人63%可以达到完整切除,而术前未化疗着为59%。虽然术前化疗降低了R1切除的发生率(4% vs 15%),但是没有证据显示两者之间总生存率有差别。中位随访6年,无病和总生存率显著高于术前化疗组。在生存优势上术前化疗组(23% vs 17%手术组)在腺癌和鳞癌患者是一致的。法国研究小组施行III期临床试验(FNLCC ACCORD07-FFCD 9703), 对下段食管和胃的腺癌病人对比了术前化疗(5-Fu和顺铂FP)和单纯手术两种方法。这个研究随机分了224个病人,分别接受手术和术前接受FP化疗后再手术的两组。术后FP方案化疗推荐给对术前FP化疗有效果的病人。中位随访5.7年,术前FP化疗组,3和5年无瘤生存率DFS为40%和34%;单纯手术组为25%和21%。术前化疗组也有更好的3年和5年总生存率(48%和38%),单纯手术组为(35%和24%)。以个别病人的数据为基础的Meta分析显示,相对于单独手术,术前化疗加手术在总体生存率和无病生存率方面均有较小但却显著的获益,5年总生存率和无病生存率提高了4%。医学研究委员会(MRC)最近出版了他们的研究结果。参与试验的802名食管癌病人都是可以接受手术的。在该试验中,病人随机接受单独手术或术前先行2个周期化疗,方案为5-FU[1000mg/(m2d),连续输注,共4天]加顺铂(80mg/m2,第1天应用),每21天重复一次,然后手术。然而,这个试验有许多临床方法学上的问题。约有10%的病人接受了既定方案以外的术前放疗,中国提供的病例被排除在外。在中位随访时间为2年的短期随访中,术前化疗组显示出3.5个月的生存优势(16.8个月vs.13.3个月)。对照组的中位生存期没有达到期望值。有必要进行更长期的随访来弄清楚该生存期优势是否成立。手术期间的化疗英国医学研究委员会组织了一个手术期间化疗III期临床研究(MAGIC trial)。这个研究评估手术期间对可切除的胃食管癌病人手术前及术后后给予应用ECF(表柔比星、顺铂、5-Fu)方案。大部分(74%)的病人有胃癌,然而小部分病人有食管下端癌(14%)和贲门癌(11%)。手术期间化疗组有更好的病理分期为T1和T2的比例(51.7%),相对于手术组(36.8%)。五年生存率为36%手术期间化疗组为36%,手术组为23%。对于可手术的胃癌及下段食管腺癌病人,以ECF方案的手术期间化疗有更高的PFS和总生存,是有意义的。进展期化疗对有转移的食管癌的联合化疗方法一直处于发展之中。缺少强有力的Ⅲ期临床试验。与腺癌相比,鳞癌看起来对化疗、放化疗或放疗更敏感,但在病人的长期生存方面,这两种组织类型之间并无差异。在随机临床试验中,对于进展期病人,化疗与最佳支持治疗对比没有显示出生存优势。由于缺乏做够的III期试验,尚不明确姑息性化疗能否提供生存优势,但它可能改善已转移的或不可切除的食管癌病人的生活质量。已经确定的对食管癌有效的化疗药物不多。很多药物只对鳞癌有效。顺铂是最有效的药物之一,其单药有效率一直不低于20%。旧的药物中,5-Fu、丝裂霉素、顺铂、搏莱霉素、甲氨蝶呤、米托胍腙、阿霉素和长春地辛被认为是有效的。新药包括紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨、奥沙利铂联用5-Fu和伊立替康、酪氨酸激酶抑制剂如厄罗替尼和吉非替尼等,在进展期食管癌治疗中显示一定抗癌活性。对进展期的食管癌的新靶向治疗正在研究中5-Fu加顺铂的联合化疗被认为是一种可行的方案,这是研究得最多的、也是最常用的食管癌化疗方案。据报道,该方案的有效率在20%~50%。现已证明,紫杉醇、5-Fu和顺铂的联合化疗对鳞癌及腺癌病人均有效。此外,伊立替康与顺铂联用也表现出抗癌活性,尤其是对于食管鳞癌。最近的Ⅱ期临床试验显示,多西紫杉醇、顺铂和伊立替康有效率是63%(10/16病人)。吉西他滨联合顺铂的Ⅱ期临床试验,64名远处转移的食管癌病人的中位生存期为7.3个月。在另一个吉西他滨联合顺铂的Ⅱ期临床试验中,42名进展期食管癌患者的有效率为45%。卡培他滨是一类口服的氟尿嘧啶类抗癌药,在肿瘤内转化成5-Fu。已有研究对卡培他滨联合其他化疗药物在进展期食管癌中的疗效进行评价。REAL-2试验(30%食管癌)是一个随机多中心Ⅲ期研究,比较卡培他滨与氟尿嘧啶、顺铂与奥沙利铂在进展期食管癌中的疗效。1002名组织学上确定为腺癌、鳞癌和未分化癌,部位包括食管、胃食管连接处和胃的患者,被随机分配到以表柔比星为基础的四种方案中(ECF,EOX,ECX,EOX)。中位随访时间为17.1个月。结果四种方案的有效率无显著差异。该试验得出卡培他滨与奥沙利铂在进展期胃食管癌患者治疗中并不亚于5-Fu和顺铂的结论。另一个Ⅱ期临床研究发现,无铂方案,5-Fu、甲酰四氢叶酸和伊立替康对难治性食管癌和耐铂类的进展期食管癌有一定抗癌活性。总有效率29%,还有34%稳定无进展,中位总生存期6.4个月,中位无进展生存期3.7个月。120卡铂联合紫杉醇对进展期食管癌病人有中等疗效(43%有效率),但52%的病人有中性粒细胞减少(3~4度)。最近德国研究小组的III期临床试验报道结果指出对于转移的胃食管癌病人,联合氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂(FLO)相对于氟尿嘧啶、亚叶酸和顺铂(FLP)有更少的毒性。122 对于FLO组,有改善的中位PFS趋势(5.8 v 3.9 月)。然而,FLO和FLP组在总生存率上(10.7 vs.8.8月)并无差别。老于65岁的病人,FLO组vsFLP组有更高的治疗反应率,分别为(41.3% vs.16.7%),治疗失败时间(5.4 vs. 2.3月)和PFS(6.0 vs. 3.1月)和改善的总生存率(13.9 vs. 7.2月)。治疗指引食管癌的治疗需要各学科的专业知识(胸外科、放射学科、内科学、营养和肺支持、内镜)。因此,指南相信多学科的评估是推荐给胃食管癌的病人。指南现概括了多学科对胃食管癌的资料原则。胃食管连接处肿瘤Siewert 等指出了胃食管连接处肿瘤的特点。如果肿瘤中心或超过66%的肿块位于解剖学上齿状线上1cm以上的腺癌,归为上段食管癌,I型。如果肿瘤中心或肿块位于齿状线上1cm至齿状线下2cm的腺癌,归为II型。如果肿瘤中心或超过66%的肿块位于齿状线以下超过2cm,归为III型胃食管连接处腺癌。在2000年,分类发生了轻微变化。肿瘤中心位于齿状线5cm内的归为胃食管连接处癌。这些肿瘤包括I型腺癌,侵犯齿状线以上;II型腺癌,发生于齿状线;III型腺癌或称次胃腺癌,侵犯齿状线以下。Siewert等注意到这些表述是单纯从肿瘤的中心位置或肿块位置的解剖学位置上区分。各种技术可用来检测,如钡餐、内镜、CT。个体化治疗取决于个体化病人和肿瘤位置、及预分期。治疗方案取决于肿瘤位置和不同的局部控制要求。流程对新发病例的诊断应包括:完整的病史、体格检查、整个上消化道的内窥镜检查,并需要对癌肿进行组织学上的确认。对那些上消化道不能经内窥镜观察的病人,可行上消化道气钡双重对比检查。还应进行全血细胞计数、血清生化分析、凝血功能检验以及胸腹部CT扫描。如果癌肿位于隆突或其上水平,尚应行支气管镜检查(包括对异常部位的活检及冲洗液的细胞学检查)。在此阶段,如没有远处转移的证据,建议行内窥镜超声检查必要时可行细针穿刺活检。此外,如果癌肿位于贲门部,可选择腹腔镜对腹部情况进行分期。PET/CT scans may be useful for detection of distant lymphatic and hematogenous metastases. PET/CT扫描有助于改善淋巴结的分期和Ⅳ期食管癌的发现。它也是可以作为非转移食管癌总生存率的独立预测因素。另外,PET成像对术前化疗的预期反应有很大的帮助。PET/CT组合成像较单纯的PET扫描而言具有许多优势,对诊断的准确度而言有显著提高。同时有助于对曾行术前放化疗的病人进行初始分期和评估。如果没有远处转移(M1),FDG-PET-CT扫描是很有帮助的。一项最近研究报道,对于新辅助化疗后淋巴结状况和完全反应状况,PET-CT组合扫描的准确度优于食管超声和CT扫描。单独使用时,PET-CT和CT靶区做组织学活检,但是假阳性也是很常见的。PET-CT组合扫描在食管癌病人的重新分期和初期治疗的监测反应方面也有一定的作用。其在食管癌方面的作用仍待进一步研究。附加评价对于癌肿明显局限的病人,可以做些附加的检查来评价其身体状况和手术可行性。这对于腹腔淋巴结阳性患者更加必要。这些附加评价可以包括:肺功能测定、心脏检查以及营养评价。在术前营养支持方面,应考虑使用鼻胃管或空肠造瘘管,一般不主张行经皮内窥镜胃切开术。此外,如果计划在手术中使用结肠代替食管,应行钡剂X线或结肠镜检查以评估结肠状况,而结肠上动脉造影只考虑有选择性地应用。由于对食管癌的处理需要多个学科的专业知识:胸外科、肿瘤放疗科、肿瘤内科、营养及肺功能支持、内窥镜,故提倡多学科评价。附加评价后,病人被分为两组:局部肿瘤明显的患者(I-III期, IVA) 和有远处转移的(IVB期)。局部肿瘤明显的患者再分为以下几组:条件适宜,肿瘤可以切除的病人(T1-4,N0-1,NX,ⅣA期);手术条件不适宜,肿瘤不可完全切除(T4或ⅣA期),或拒绝手术治疗,可耐受化疗的病人;无手术条件,又不能耐受手术;肿瘤有远处转移。可切除的食管癌食管切除术、EMR或其他可选择的技术是Tis和T1肿瘤病人的一线治疗方案。食管切除术是对于可以耐受切除的T1b、N0、NX的非颈段肿瘤病人的推荐方法。化疗是对颈段食管癌T1b病人的推荐治疗方式。对于身体条件可以的,可切除T1b, N1或T2-T4, N0-1, NX,或IVA期病人的一线治疗包括术前化疗(只对下段食管腺癌或贲门癌),术前放化疗或根治性放化疗。对接受术前治疗的病人,建议在手术和辅助治疗前行CT和PET-CT检查。术前治疗后,内镜推荐用于没有转移证据或拟手术治疗的病人。包括化疗的姑息治疗推荐用于不能手术的局部患者及不能手术完全切除或术前放化疗后有远处转移的病人。对于应用根治性放化疗作为一线治疗的患者,无需进一步治疗。手术后的治疗取决于手术切缘、淋巴结和组织学。对于手术完全切除的病人(R0切除),对于鳞癌无需进一步治疗。对于淋巴结阴性的Tis、T1和T2、N0腺癌患者无需进一步治疗。如果病人接受术前放化疗,则氟嘧啶为主的化疗推荐用于其中的T3N0和选择性的高危的T2N0病人(低分化肿瘤、年轻人、淋巴结或有神经血管侵犯者)。淋巴结阳性的远端或近端的食管腺癌,可给予观察或放化疗,尽管这些建议仍缺少大量数据证明(2B)。氟嘧啶为基础的放化疗推荐用于下段食管腺癌和胃食管连接癌(级别1)。术后化疗推荐于术前有化疗的病人。根据MAGIC trial的结果,手术前的ECF方案化疗或它的变更方案推荐按用于下段食管腺癌或胃食管连接处癌患者。对于术后显微镜下R1或肉眼可见残留而无远处病变R2的病人,建议给予术后氟嘧啶为基础的放化疗。术后肉眼可见残留的病人亦可选择姑息性治疗。指南对术前治疗或根治性放化疗的治疗方案是以II期试验内容的结果为基础的。这些方案可能不会优于以I级证据制定的其他方案。以下的为指南对术后和根治性放化疗的方案。顺铂联合氟嘧啶(5Fu或卡培他滨)或依立替康或多西他赛或紫杉醇奥沙利铂、多西他赛或紫杉醇联合氟嘧啶(5Fu或卡培他滨)当采用根治性放化疗时,顺铂联合5-Fu证据级别为1级。对于术前放化疗,顺铂联合5-Fu或卡培他滨的证据级别为2A。其他所有治疗为2B证据级别。不可切除的食管癌EMR、内镜消融、或最佳支持治疗推荐于Tis、或T1a肿瘤病人。化疗或氟嘧啶为基础的同步放化疗或最佳支持治疗推荐用于不能耐受、或技术上无法切除或不愿手术的无转移肿瘤(T4或IVa期)病人。最近的Ⅱ期随机试验中,不可手术的病人随机给予FOLFOX4与5-FU/DDP局部放化疗。中位进展时间FOLFOX4是15个月,而5-FU/DDP是9.5个月。中位无病生存期是(11.6个月vs 7.8个月),中位生存期(22.7个月vs 14.7个月)。可见,FOLFOX优于5-FU/DDP,该研究持续到了Ⅲ期试验。对于不能手术和不能耐受化疗的病人,建议给予最佳支持治疗。手术后或放化疗后的随访所有病人均应给予系统的随访。随访内容应包括完整的病史和体格检查,第一年每4个月一次,随后两年每6个月一次,此后每年一次。根据临床表现的需要,应进行全血细胞计数、血清生化检验、胸部X线检查。其它检查,例如内窥镜及其它放射学检查,如临床表现需要,也应考虑进行。另外,某些病人可能需要对吻合口狭窄或放化疗所致的狭窄进行扩张治疗。营养的咨询非常重要。复发与远处转移食管癌补救治疗的范围包括从对局部复发病人的以治愈为目的的积极治疗到对不能治愈的病人的以减症为目的的治疗。对于以前未接受过放疗或化疗的局部复发病人,可选择同期放化疗,还可加用其它措施,包括手术或最佳支持治疗。对于吻合口复发的病人,医生应该判断其病情是否适合手术以及技术上是否能够将复发病灶切除。如果这两项标准均符合,手术应在可选之列。如病人在术后又出现复发,则应考虑癌肿为不可治愈,病人应接受姑息治疗。病情不适合手术或放化疗后出现不可切除的复发病灶的病人,可接受姑息治疗。对于癌症已有远处转移的病人,只适合行姑息治疗。是只给予最佳支持治疗还是加上化疗,应该依病人的整体状态而定。对Karnofsky评分不超过60分或ECOG评分不低于3分的病人,应该只给予最佳支持治疗。对行为状态较佳的病人可给予化疗。如果序贯2个疗程后无改善,只能给予最佳支持治疗。如果选择化疗为姑息治疗,鼓励病人参与正在开展的临床试验。对于远处转移的患者,十几年来一直未开展Ⅲ期临床试验。指引中用法是来自胃腺癌的III期试验,试验包括食管下端和/或贲门癌的。以下的用法列出在不能选择放化疗的转移或局部晚期的癌症指南里。多西他赛、顺铂、5-Fu(DCF)或改良方案。表柔比星、顺铂、5-Fu(ECF)或改良方案。伊立替康联合顺铂或氟嘧啶(5-Fu或卡培他滨)奥沙利铂联合氟嘧啶(5-Fu或卡培他滨)紫杉醇为主的用药。ECF 方案和 DCF 有1级证据推荐。 DCF改良方案和其它方案有2B 证据级别。亚叶酸或levoleucovorin 可用于部分氟嘧啶为主的方案。最佳支持治疗最佳支持治疗的目的是为了阻止及减轻痛苦以及支持患者及其家庭的最佳生活质量。对于食管癌,进行干预,以舒缓主要症状可能会显著延长生命。最佳支持治疗的内容取决于病人的症状。对于食管梗阻的病例,可给予支架置入、激光手术、光动力学治疗、放疗,或这些方法的联合应用。对于需要营养支持的病人,肠内营养较佳。通过放疗和止痛措施联用可以控制疼痛。类似的,手术或放疗和/或内窥镜治疗可以用于癌肿活动性出血的处理。吞咽困难吞咽困难是食管癌病人的最常见的症状,特别对于那些局部远期病人。对疾病严重程度和吞咽功能减退原因的评估是开始干预食管癌病人,长期缓解的必要步骤。有效的内镜姑息治疗方法包括内镜疏通(导丝或球囊扩张),放置长期或临时的固定人工架子(SEMS)。氩气刀凝结、内镜下注射乙醇、放疗、近距离放疗、激光治疗、光疗、单独化疗或联合放射致敏剂。放置空肠造瘘管或胃管可能提供最够的水分和营养。尽管有多种方法可以选来治疗吞咽困难,最佳的治疗仍然存在争议。对于吞咽困难,单剂量的近距离放疗相对于放置固定人工架子有更低的并发症和更好的长期缓解率。光疗联合自展式(金属)支架对食管腺癌病人的吞咽困难有极好的缓解。放置临时的 SEMS联合放疗,相对于长期支架置入,可以提高生存率。尽管SEMS是气管食管瘘病人的推荐治疗方法,但它不是一个有效的内镜入路。治疗吞咽困难的方法选择必须个体化。强烈推荐各学科间的同参与。疼痛病人经受肿瘤相关的疼痛应该给予评估和治疗,参见NCCN成人肿瘤疼痛治疗指南。放置支架后的严重的不可控制的疼痛,支架必须取出。出血食管癌病人的出血可能继发于肿瘤相关主动脉食管瘘。手术或外线束放疗和/或内镜治疗是肿瘤出血危险的病人的治疗方法。发生于肿瘤表明的出血可以用内镜电凝技术如双极电凝或氩气刀处理。Barrett's食管治疗Barrett's食管的治疗是用组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂控制胃-食管返流的症状。有严重胃-食管返流症状的病人需行内镜检查,尤其是那些有Barrett's食管或食管癌家族史的人需定期行内镜检查以评估病变是否由化生进展为低度分化不良(LGD)、高度分化不良(HGD)或腺癌,但是,对Barrett's食管化生建议定期监测存在争议。化生的诊断一旦确立,每1~3年就应常规行内镜检查,同时行4象限的活检。如有LGD,则检查的间隔应缩短至6~12个月。对于化生或LGD病人,控制胃酸返流的药物有组胺受体拮抗剂或质子泵抑制剂(奥美拉唑、艾美拉唑、南索拉唑、雷贝拉唑或泮托拉唑)。如在检查期间发现HGD,应由2名病理医生共同确立病理诊断。患有HGD的病人中约有50%实际已罹患癌症。在一项研究中,15名病人在接受食管胃切除术之前诊断为HGD,最后的病理分析表明:其中原位癌3例(20%),侵袭性癌8例(53%)。119例接受切除手术的病人的Meta分析结果表明:手术死亡率为2.6%,侵袭性癌的发生率为47%,侵袭性癌患者的5年生存率为882%。如此看来,很大比例的HGD病人在诊断时就已经有侵袭性癌了,对这些病人应选择外科手术治疗。对HGD病人的对策包括每3个月行一次粘膜部分切除术或更进一步的监视措施。可以用氩气电刀、热激光或PDT进行粘膜部分切除,在这些粘膜切除的方法中,PDT在切除化生和发育不良的上皮和采取进一步措施的需要方面具有优越性。对于接受PDT或EMR的HGD病人,仍需要终身行深部活检以监测病情。风险较高或拒绝接受内镜粘膜切除术的病人,可持续每3个月进行一次监测,但对于进展为腺癌的病人,就要给予明确的治疗。然而,大约50%的有病历记载的HGD病人实际上患有隐匿性腺癌。总结食管癌在世界上的很多地方对健康构成了严重的威胁。在分期和治疗方面已取得了进展。不幸的是,食管癌在诊断时常常已属晚期,因此,大部分治疗措施是姑息性的。多学科综合小组治疗食管癌病人是必须的。鳞癌和腺癌是食管癌的两种类型。鳞癌是世界上流行区最常见的,而腺癌是最常见于非流行区。吸烟和嗜酒是鳞癌的危险因素,Barrett's食管、肥胖、胃食管反流被认为是贲门腺癌的发生的危险因素。.对可切除的T1b, N0, or NX病人,食管切除术是推荐的一线治疗。 身体状态良好的更多分期病人,如 T1b, N1 to T4, N0-1, NX, 或IVA期, 一线治疗包括放化疗、术前化疗或术后放化疗。身体条件可以的病人应该放化疗。术后治疗应该建立在病史、手术切缘和淋巴结分期。对于完全切除的鳞癌患者,无论淋巴结分期,都不需要术后继续治疗。氟嘧啶为基础的放化疗推荐用于高危的T2N0和T3的淋巴结阳性或阴性的腺癌患者。术后化疗可用于可切除的食管下段及贲门腺癌(只限于术前化疗过的)。手术切缘阳性的病人可应用氟嘧啶为基础的放化疗。氟嘧啶为主的联合放化疗推荐用于不可切除的且不能耐受身体条件不能耐受化疗的病人。最佳支持治疗是整个治疗的一部分,特别对局部晚期的病人。评估疾病严重程度和症状是制定起初的姑息治疗的必要步骤,它可以阻止和减轻病人及家属的痛苦,改善他们的生活质量。转移的病人如果身体条件好,可用化疗加上最佳支持治疗。然而最佳支持治疗推荐用于那些身体条件差的人。因为技术的改进,内镜下对肿瘤的减症治疗已经被大量证实。NCCN食管癌指南强调了在局部区域治疗上的大量的益处。新的治疗方法,如靶向治疗、疫苗、基因治疗、抗肿瘤血管已经在食管癌病人身上进行临床试验。指南鼓励病人参加设计良好的临床试验。
化疗诱发的恶心和呕吐(CINV) 是肿瘤患者在化疗过程中一种常见的不良反应,严重影响患者的生活质量,并对患者的情绪产生直接而明显的负面影响。在2012 年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会的传统医学和姑息治疗论坛上,多位专家围绕肿瘤的姑息治疗、CINV 的防治现状、止吐药物的研究进展等热点问题展开了深入交流,现节选其中精彩内容报道如下。CINV防治药物新进展中山大学附属肿瘤医院张力教授对止吐药物的研发历程进行了系统梳理。临床上,化疗患者出现CINV 的风险与化疗方案中所用的药物直接相关,目前相关指南都建议将化疗药的致吐强度分为3 类:高度致吐风险、中度致吐风险和低度致吐风险。同时,肿瘤患者的性别(女性)、年龄(<50 岁)、饮酒史及恶心或呕吐史等亦是CINV 的影响因素。CINV 的发生机制异常复杂,目前一般认为神经递质及其受体在产生呕吐反应的神经信号传递中发挥了至关重要的作用。其中和CINV 相关的最重要的3 种神经递质是多巴胺、5-羟色胺(HT)和P 物质,它们分别通过与多巴胺受体2、5-HT3 受体和神经激肽-1(NK1)受体结合,刺激呕吐中枢,激发呕吐反应。对神经递质及其受体的认识,为发现CINV 的临床治疗靶点并实施有效的药物筛选,提供了理论依据。上世纪60 年代至今,随着对CINV 作用机制研究的推进,现已开发出不同药理作用的多种止吐药物。早期用于临床的止吐药物主要是多巴胺D2 阻断剂和呕吐中枢抑制剂,80年代中期后相继开发了多种高选择性的5-HT3 受体阻断剂。多项大规模临床研究表明,通过和糖皮质激素(如地塞米松)联用,可显著提高5-HT3 受体阻断剂预防急性CINV 的疗效。这类药物对于急性CINV 的抑制和预防作用显著,但对迟发性CINV 的抑制作用十分有限。至上世纪90 年代,P 物质及NK1 受体成了开发止吐药物的新靶点。2003 年新药阿瑞匹坦的研发上市,标志着新一代化疗止吐药物NK1 受体阻断剂正式进入临床应用。药理学研究证实阿瑞匹坦125 mg(单剂量) 达到的脑NK1 受体占有率≥90%。与其他致吐神经途径不同,阿瑞匹坦能够维持长时间的中枢活性,抑制与致吐性化疗有关的急性和迟发性呕吐,增加针对化疗所致呕吐的标准止吐治疗的活性。两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,比较了标准治疗方案(昂丹司琼+地塞米松)与标准治疗方案联合阿瑞匹坦,对接受顺铂应用剂量>70 mg/m2 的患者预防CINV 的作用。结果表明,在标准治疗方案基础上联用阿瑞匹坦对顺铂导致的急性CINV 有显著的预防作用,患者的完全缓解率(无呕吐事件,未使用针对恶心或呕吐的挽救药物)显著改善(研究1:73%对52%,P<0.001;研究2:63%对43%,P<0.001),在治疗后的多个周期中疗效稳定,且联用阿瑞匹坦对迟发性CINV 也有良好的预防作用(图)。此外,研究显示患者的耐受性良好。作为一类作用机制全新的止吐药物,阿瑞匹坦的上市意义深远。随着药理学和临床评价的深入,其他NK-1 受体拮抗剂如奈妥匹坦、奈妥匹坦与帕洛诺司琼的复合制剂等已进入临床研究阶段,具有光明的开发与应用前景。阿瑞匹坦临床应用经验分享P 物质及其受体是研究CINV 治疗药物的新靶点。阿瑞匹坦是美国批准上市的第一个NK1 受体拮抗剂,通过与NK1 受体结合来阻滞P 物质的作用。阿瑞匹坦针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的3000 倍以上。对5-HT、多巴胺和皮质激素受体亲和力低或无亲和力,可穿过血脑屏障,通过中枢机制抑制化疗引起的恶心和呕吐。在本次会议上,北京大学临床肿瘤医院方健教授报告了一项前瞻性自身对照研究结果,显示对于接受高剂量顺铂治疗的中国患者,阿瑞匹坦三日方案能有效预防化疗引起的恶心和呕吐。该研究入组均为晚期肺癌患者,使用顺铂联合化疗方案后出现CINV 且常规止吐方案预防失败的患者。研究分为两个周期,第一个周期是化疗后出现严重恶心呕吐的患者(CINV>2 级)使用标准止吐方案(格拉司琼3 mg+地塞米松注射液10 mg),第二个周期在原有止吐方案不变的情况下加用口服阿瑞匹坦(第一天125 mg,第二、三天80 mg)后观察疗效。研究的主要目的是评估在第一周期高剂量顺铂给药后,CINV 常规预防失败的患者使用阿瑞匹坦三联治疗和标准止吐方案相比,患者完全缓解率以及使用阿瑞匹坦三联治疗的安全性和耐受性。结果显示,对于20 例均为接受顺铂≥75 mg/m2 化疗方案的晚期肺癌患者,第一周期使用标准止吐方案,第二周期在标准止吐方案基础上加用阿瑞匹坦方案后,患者的急性呕吐和迟发性呕吐均显著缓解。第一周期后急性恶心和呕吐的发生率分别为50%和25%,在第二周期后该比例相应降低为10%和0。在迟发性恶心和呕吐方面,第一周期后的发生率均为100%,在第二周期后该比例相应降低为65%和35%。在完全缓解和完全控制方面,第二周期后分别可达65%和30%,而第一周期后尚无1 例患者达到。此外,阿瑞匹坦三联方案相关的不良反应与标准止吐方案无显著性差异,无患者因为不良反应停止治疗,且阿瑞匹坦三联方案可减少静脉补液及减少追加止吐药物等医疗措施。方健教授指出,目前包括2011 年美国临床肿瘤学会(ASCO)《肿瘤患者止吐药应用指南》、2011 年《多国癌症支持治疗学会(MASCC)/欧洲肿瘤学会(ESMO)止吐指南》和2012 年《美国国立综合癌症网络(NCCN)止吐临床实践指南》等多个国外临床指南均推荐,采用阿瑞匹坦联合地塞米松用于防治高度致吐风险化疗药引起的迟发性CINV。姑息医学临床实践指南简介及意义华中科技大学附属同济医院于世英教授从医学模式转变出发对姑息医学指南进行了详细介绍。癌症姑息治疗并不是只针对终末期癌症患者的临终关怀治疗。于世英教授强调,癌症姑息治疗应该贯穿癌症治疗全过程。根据癌症病变的进展,癌症姑息治疗大致分为三个阶段,各阶段的重点和任务不同。第一阶段,抗癌治疗与姑息治疗(对症支持)相结合。治疗对象是可以或可能根治的癌症患者。此阶段姑息治疗主要缓解癌症及抗癌治疗所致的症状,对症支持治疗,保障患者治疗期的生活质量。第二阶段,抗癌治疗可能不再获益时,以姑息治疗为主。治疗对象是无法根治的晚期癌症患者。其姑息治疗主要任务是缓解症状,减轻痛苦,改善生活质量。第三阶段,为预期生存时间仅几周至几天的终末期癌症患者,主要提供临终关怀治疗及善终服务。为保障姑息治疗贯穿于癌症治疗全过程,姑息医学指南作为临床实践的起点和临床研究的阶梯,能确保抗癌治疗合理用于受益阶段。同时,姑息医学指南要面对医疗模式转变的复杂挑战,必须依据循证证据,自觉、明确、明智地利用现有最佳研究证据,结合专家经验和患者意愿,决策每一位患者的治疗方案。NCCN 制定了一系列姑息及支持治疗临床指南,为临床治疗提供很好的支持。中国姑息及支持治疗指南十三项,业已完成九项。随着指南的制定,临床医师在学习讨论过程中达成共识,将增加患者获益。此外,在应用指南的同时,临床医师更要意识到指南不是教条,需要结合临床实际情况和更多研究证据不断完善指南。由此可见,让晚期癌症患者活得更长、活得更好,是医患双方共同的心愿。无论癌症治愈可能性如何,在指南指导下合理姑息治疗都可为患者及家属提供既简便又经济的医疗服务,改善他们的生活质量。在晚期癌症患者的医疗决策时,我们应结合抗肿癌治疗和姑息治疗,给予个体化综合治疗,从而达到使癌症患者不仅活得更长,而且活得更好的目标。
1.实体瘤疗效评价新标准: RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 完全缓解(CR, complete response)所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持4周。 部分缓解(PR, partial response)靶病灶最大径之和减少≥30%,至少维持4周。 疾病稳定(SD, stable disease) 靶病灶最大径之和缩小未达PR,或增大未达PD。 疾病进展(PD, progressive disease)靶病灶最大径之和至少增加≥20%,或出现新病灶。 注:如仅一个靶病灶的最长径增大≥20%,而记录到的所有靶病灶的最长径之和增大未达20%,则不应评价为“PD”。2.常用指标: 总生存期(OS, overall survival)从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。 总缓解期(Duration of overall response)从第一次出现CR或PR,到第一次诊断PD或复发的时间。 疾病稳定期(duration of stable disease)是指从治疗开始到评价为疾病进展时的这段时间。 无病生存期(DFS, Disease-free survival)或者无疾病生存时间是从随机入组开始到第一次复发或死亡的时间。 无进展生存期(PFS,progression-free survival)从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间。 至疾病进展时间(TTP,Time to Progression)是指从随机化开始至出现疾病进展或死亡的时间。 治疗失败时间(TTF,time to failure)从随机化开始至治疗中止/终止的时间,包括任何中止/终止原因。 疾病控制率(DCR,disease control rate):CR+PR+SD. 客观缓解率(ORR,Objective Response Rate)指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例,包括CR+PR的病例。 总缓解率 (ORR,overall response rate)经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。 缓解率(RR, response rate)达到CR、PR的病人占同期病人总数的百分比。 临床获益率(CBR,clinical benefit rate):CR+PR+SD。
2012年10月08日 11:08 来源:三联生活周刊 作者:吴琪他是见证病人死亡最多的医生之一,他说这个科室的医生护士容易郁闷,因为大多数病人是活着进来却没能活着出去。但是他依旧觉得自己的工作有极大的意义。“我总是给病人打这么一个比喻,我说上帝准备了一些子弹,那些上了他名录的人,他会一枪一个击毙他们。上帝是个神枪手,子弹百发百中。我没法去抢走他的抢,但是能从他那里偷出几发子弹,多救活几个人。可是谁会成为被老天眷顾的那几个人,谁都不知道。如果你配合我去治,你就有可能成为那个幸运者。”观察第一天:9月14日王纯大概是病人最不希望见到的医生,当他出现在你面前时,十之**是因为你患了恶性肿瘤。但是心细的王纯很少主动暴露身份,给病人会诊时,他会说自己是内科医生。即使病人把肿瘤的片子给他看,王纯也尽量采取模糊策略,常常把肿瘤叫做“长了一个包”。直到完全面对家属,他才会如实告诉病情。王纯认为医生并不适合告诉病人这个噩耗,与病人最亲的那个人,才是最好的人选。48岁的王纯中等个儿,本来有着一张娃娃脸,常年的疲倦使他头顶有些掉发。他坚持每天早上7点15分到办公室,接待习惯了找他的老病号,免得病人饿着肚子等他做检查。门诊找过来的病人一般不在王纯工作范围内,但是对于与癌症的搏斗者来说,王纯特别高兴看到他们。他们露面的时间越长,说明治疗有效,也为王纯追踪病人创造了好的条件。在武汉市中心医院的肿瘤科,每个医生的工作量都不小。科室的核定床位是127张,但是住院病人长期维持在160~170人的样子。市中心医院北院的四层由王纯带领三个医生管理,平均下来一个医生要面对20个住院病人。我国癌症的发病率进入上升期,这几乎是所有肿瘤科医生的感受。病床不断增加,但是也不够满足需求。“空气污染、不良生活习惯、装修污染等等,都导致癌症病人增多。”从统计数据看,癌症早已成为中国人死亡的第一大病因。对于每一个刚刚确诊为癌症的患者,病人和家属都要经历一个疑问期:为什么是我(或者我家人)得癌症?每一个患者的家属、朋友、领导、同事又都希望能与主治医生直接对话,于是王纯的工作时间被切碎成若干个片段,不断回答各种疑问。家属:我爸爸的情况最好会怎样?王纯:他这种状况,医学上一般来说还能活4~6个月。如果能活过6个月,以后的日子都是赚的。家属:这次化疗他的反应很强烈,如果不化疗呢?王纯:4~6个月。家属:那化疗呢?王纯:化疗只针对一部分人有用。你爸爸有反应,往往是说明这个药有疗效。家属:那最好的情况呢?王纯:如果药物有效,可能活9~12个月。当然,我这里最长的有活了两年的病人,但是这样的人太少了。我能做的只有两点,一个是尽量让你爸活得长点,另一个是痛苦少点。家属:让他好断根不可能吧?王纯:到我这里来的人,基本只会一天比一天差。只能说比不治要好。…………这样的对话,王纯每天可能要历经一二十场。王纯说对病人和患者千万不能不耐烦,“他们知道自己是已经治不好的了,要求并不高。病人刚刚开始得知自己患绝症的时候,把我当成救命稻草,想从我这里找到安慰。到后来只是想延长点生命,减少痛苦”。中午时分,穿着白底花睡衣的一名30多岁女子在王纯的办公室门口晃了晃,眼圈微红,两手揪着衣服的一角,终于还是径直走到王纯面前,语气显得有些生硬:“我得跟你说下,明天那些针都别打了,他不想活了。”王纯没有说话。这是他行医的第26个年头,作为医生的无力感会偶尔困扰着他。王纯看上去仍旧平静,轻轻地问:“还有一种药,要不要试试?”女子眼睛望着别处,好像害怕流露出更多的情感。“他疼得受不了了,抱着我们哭,说不想活了。”停了停,她的眼睛转向了王纯,非常缓慢而清晰地说:“如果有一天雷会劈人,就来劈我吧。我做出了这个决定,不治了,明天只打止疼针,其他都停了吧。”王纯将身旁的靠背椅拉出,让女子坐下。她的眼泪涌了上来:“老头是个很坚强的人,现在疼得实在受不了,抱着我们哭。除了昨天打的针,我已经偷偷给他吃了几次吗啡。他说吃了药就能精神点,吃下一点饭,过会又开始疼,就是个恶性循环。还是让他解脱了,不然谁都受不了……他还在求菩萨,我说求菩萨是见鬼,还是求阎王爷把你带走吧。”作为一名67岁晚期肺癌患者的女儿,过去的一年多全家人在内心已经历经了多次的生死抉择,最终仍旧没法抗拒死神的临近,她刚刚做出了或许是最后一次的抉择。王纯对患者家属说:“如果你们真的决定了,就签字吧,签字后我们可以停止治疗。”作为一名医生,他信守的是医疗程序,如果家属不放弃治疗,他一定会抢救到最后一刻。治还是不治?医治到哪一步?对于那些几乎难以挽回的生命,怎样在活着的最后一程减轻痛苦,或者真的从死神的花名录上抹去姓名,看上去都是一个个答案不明的难题。王纯说:“从某个个体来说,如果已经到了癌症晚期,家属为了保证他的生活质量而放弃治疗,我是可以理解的。但是作为一个社会群体来说,人人得了绝症都不治疗,医学就不会进步,社会也难以前进。”如果病人已经在医学上被判死刑,救治到底还有没有意义?王纯也曾经迷惑过,但是最终内心获得了平静,认为自己的工作是有意义的。“个体的生命有什么样的意义?对医生来说,都是一样的意义,再绝望也要尝试挽救回来。医生不能仅仅从医学上或是经济上去衡量一个生命的价值,生命对于那些爱他(她)的人来说,对于他们的亲人,意义就各不一样。我这里来来去去这么多病人,有的人想多活半年,等到儿子结婚;有的人想多活两个月,能看到女儿生出孩子;有人孩子在国外工作,已经订好了回来的机票,他就想多撑两天见到孩子;有的人月头快不行了,可是他想等到16号再死,这样可以多拿半个月工资。生命就是这样多情,这些看起来琐碎的牵挂,往往就是一个生命哪怕多活一天的意义。我亲眼看到过精神的力量。”过去在普外科做医生时,王纯说医生护士的成就感会更大,有时候病人是活蹦乱跳出院的。可是现在面对不少临终的生命,心理治疗和技术诊疗一样重要。在某种程度上,治疗绝症的医生就像是病人的传教士,这个“宗教”就是一种信念:一定要争取活下去。曾经有两个病人的离去,让作为医生的王纯失声痛哭。有一个25岁的小伙子得了睾丸癌,妈妈从新疆辞去了工作,专门到武汉照顾儿子。半年后由于神经受损,小伙子几乎不能呼吸了,“那种感觉就像被活埋一样,非常痛苦”。他妈妈决定停止用呼吸机。这时妈妈握着孩子的手说:“儿子啊,你给妈妈带来了多少痛苦,可是你又给妈妈带来过多少欢乐啊。”王纯听到这里,再也忍不住情感。另外一次,一个40多岁的癌症患者临终前握着7岁儿子的手,却说不出来话。王纯觉得自己回天无术,对不起他的儿子,失声痛哭。王纯说,在他以前的理解里,一个人病死是不正常的。但是做了这么多年医生,发现无疾而终的人才是少数,绝大多数人都是病死的。对待疾病和死亡,是每个人都逃脱不了的。但是怎样使自己不患重病,却是个人可以努力的。“如果不预防疾病,投入再多的钱,也解决不了问题。”观察第二天:9月15日上午9点,一个患者家属就面临着无奈的选择,在医生办公室外,两人的对话轻轻进行着。62岁的1床病人是肺癌晚期,医生向家属提到一种名叫“易瑞沙”的药,一个月的费用1.5万~2万元,全自费。患者妻子回答说:“我们又不是开发商,哪里吃得起这个药。”医生说还有一种印度版的仿制药,一个月费用2000~3000元。医生并不会违法向病人提供仿制药,但是从治病角度考虑,这个药物对20%的患者有疗效,医生会跟病人提到每一种治疗的可能性。患者妻子让医生写下药品名字,说回去让孩子上网查查,再做决定。回到病房,无奈的妻子忍不住责怪爱人。“你抽烟这么凶,我都快给你磕头了,也阻止不了你抽烟。”抱怨了一会,她又转向记者,“原来数落他,他说他就要抽,病死了也不要我们管。现在可好,真的得大病了,他看到烟就恨不得吐,他想活下去,以前的说法全变了。我真是想大声呼吁,别让家人吸烟了。这样的人太自私了,放纵自己,最后换来一家人的痛苦。”两天后这家人决定不用“易瑞沙”,她们找到中医开来中药,以减少化疗的副作用,一天的费用600元。可是中药喝下去没多久,病人又全吐了出来。妻子边收拾边唠叨,看似不耐烦,实际上照顾得非常周到。“真是个活宝,一天1000多块的自费,看能不能把你保住。”她自言自语地说。在确定治疗方案时,王纯会尊重家属的意见。“家属里边推出代表,谁说话能算数的,告诉我他们家的意见。如果家里几个人意见不一致,我一定按照最积极的意见来治。”王纯说,在肿瘤科室观察到的是人生百态。面对癌症,不同患者和家属表现出的状态大不一样。有些患者是家里人骗来的,一直试图瞒着他们。“因为每个病人的心态是不一样的,家里人也许不希望告诉他,这需要一个过程,我可千万别一下捅了娄子。”有些病人的病拖得比较长,“我看到过子女抛弃老人的,但是没见到过父母抛弃孩子的。那些六七十岁的病人,老伴基本上不离不弃。三四十岁的夫妻就不一定了,有些人已经在外面找好了人,对伴侣非常冷酷,病人离去时很绝望”。这也是王纯觉得中国不适合推行安乐死的原因,那些被亲人抛弃的人,如果有安乐死制度,很可能会被迫安乐死。看着窗外有些污浊的空气,王纯忽然提道:“如果把古人放到今天的环境里,你说他能生存吗?”虽然基因的变异是导致癌症的主要因素,但是“癌症是个古老的疾病,人们从6500万年前恐龙的胸骨里发现了癌细胞。从几万年前到100年前,我们的生活环境变化不是很大。这100年间环境急剧恶化,人的基因也可能受到一定影响”。王纯接触到的因工作环境致癌的例子不少,夫妻癌也呈现上升趋势,“这就和生活习惯、生活环境相关了”。癌症的发病又有滞后期,一二十年种下的种子可能今天才爆发。那么如果我们还不注重环境和生活习惯,今天种下的种子就决定了我们几十年后面临的疾病状况。一个打扮时尚的中年女子,一身紧身的黑裙走进了王纯的办公室。“你别让我稀里糊涂的,我这样的一般还有几个月?”王纯:“短的只几个月,长的可不好说了,我有一个患者,今年是第七年了。”病人:“那常规的呢?”王纯:“几个月。你现在多久了?”病人:“一年半了。”王纯提高了声音,“那说明你突破常规了,不受几个月的限制了。我不是说了,我的病人有过了7年还活着的吗?”这是一个51岁的乳腺癌患者,做了手术后,于去年4月份发现癌细胞脑转移。待到病人离开,王纯说:“她在这里见过各种病,我骗不了她。不过实际上我还是在骗她,往最好的情况说。实际上,她随时都可能离去。”但是王纯永远告诉病人最乐观的消息。“生命的意义,不是医生能够宣判死刑的。”原文地址:http://news.ifeng.com/shendu/slshzk/detail_2012_10/08/18088833_0.shtml读后感:理解万岁!
(本文摘选翻译自“CA Cancer”) 对于诊断为乳腺癌的女性,维持满意的体重是最重要的生活目标之一。过去几十年的大部分研究认为初诊时患者超重或肥胖是预后不良因素,也许还和不良的淋巴结转移情况以及各种不良预后相关(如,对侧病变,复发,共存疾病,和/或疾病特异性或总死亡率,以及治疗效应如慢性淋巴水肿)。考虑到超重和肥胖是已明确的预后不良的风险因素,而且许多女性被诊断为乳腺癌时有超重现象,因此如何控制体重是值得乳腺癌患者深思的一件要事。除此之外,许多报道称许多女性诊断为乳腺癌之后体重还会增加。Nurses健康研究中对非吸烟乳腺癌人群中进行的分析证实了这些发现。 研究人员发现,BMI增长0.5至2单位的女性复发率提高40%,与BMI增长不超过0.5单位的患者相比,BMI增长超过2个单位的女性复发率高53%。该研究显示,体重下降的女性患者预后不会显著性变差。然而,近来其他研究并没有发现体重增加对预后产生影响的证据。虽然未明原因的体重减轻被认为一定是疾病复发的预兆并应被严密监控,然而,有意控制体重或减肥与未明原因的或疾病引发的体重减轻是有着根本差异的两码事。确实,越来越多的数据显示超重或肥胖不仅影响着肿瘤特异性转归,而且还影响着总体健康状况和生活质量,控制体重也就成为早期乳腺癌超重女性的优先护理标准。前十年的研究以及近来的研究显示,新辅助化疗或激素治疗后的女性乳腺癌患者体重增加似乎是由于脂肪组织的增加,而非脂肪组织并无变化。这一人体组分的并不乐见的变化暗示干预不应仅局限于对体重的控制,还应着眼于保留或重建人体的肌肉组织。治疗期间或结束以后温和的身体活动(特别是阻力训练)可以帮助患者保持肌肉并避免过多脂肪的积累。即使不能达到理想的体重,对于普通人群而言在6至12个月时间内减轻5%至10%体重即足以减少慢性疾病风险相关的因子水平,如升高的血脂含量,空腹胰岛素水平等。与此同时,一项近来的科学文献综述显示刻意的控制体重可以促进乳腺癌的良性变化—相关生物标志物,如雌激素,性激素结合球蛋白,以及炎症标志物。有实质性的关于乳腺癌患者身体活动的研究以及多个系统综述着眼于探索其个体化的作用。在一项包含14项随机对照试验,共纳入717例乳腺癌患者的meta分析显示,身体活动可以引起生活质量,机体功能,以及耗氧峰值等显著性的改善以及疲劳症状的缓解。另一项纳入6项前瞻性队列研究,共12 000例乳腺癌患者的meta分析显示诊断后体育活动与复发率减少24%,死亡率减少34%,全因素死亡率减少41%相关。虽然结果令人鼓舞,但仍有必要展开进一步的随机对照研究,以检查运动对阻止乳腺癌女性患者癌症复发并提高生存期方面的受益。 尽管前哨淋巴结切除术的应用愈加广泛,慢性淋巴水肿仍然是乳腺癌患者的一大隐患。然而,有氧运动和阻力训练似乎可以安全有效地减少慢性淋巴水肿高危人群的发病率,并可改善早已存在该症状的患者的病情。进展性阻力训练需要在训练治疗学专家的指导下进行并推荐着适当的紧身服。此外,因为肥胖是慢性淋巴水肿的一个主要风险因子,仍然推荐超重或肥胖患者减肥。 研究人员一起致力于评估不同的食谱组分对于癌症特殊性转归,以及总体健康状况的效应。一项观察性研究发现,饮食方式对于乳腺癌患者的总生存率有重要影响,以西餐为主食的患者拥有较差的总生存率,而每天进食大量蔬菜水果和全谷类食物的患者则拥有更好的总生存率。 然而,没有任何一种饮食方式特异性地与乳腺癌复发相关。上述两种饮食方式最大的不同是脂肪含量;然而,迄今为止,关于食物脂肪摄入与乳腺癌复发风险和生存期相关性还未获得有效的证据支持,特别是总摄入能量值和肥胖程度也会影响到上述结果。 两项大型临床试验检验了改变饮食成分能否减少乳腺癌患者复发风险并增加总生存期。研究人员发现WINS低脂肪膳食干预组患者复发率下降了24%,表现出连续显著性,该组受试者体重也得到减轻,所以,受益也可能缘于体重减轻而非脂肪摄入的减少。在WHEL研究中,饮食干预的目标中也包含了减少脂肪摄入量,但该饮食干预(与体重减轻无关)并未观察到预期效果。 多吃蔬菜与乳腺癌风险减少之间的关联并不明确,支持多摄入水果会减少复发率或延长生存期的证据并不多见。WHEL研究中,虽然干预组受试者女性也被鼓励减少脂肪摄入并增加纤维素摄入量,然而力度最大的干预即是增加蔬菜和水果摄入量,该组受试者对蔬菜和水果的摄入量非常大,平均多于7份每天,然而该项研究中并没有发现两个队列中存在无复发生存期的差异。 WHEL研究干预确实改善了无热潮红症状女性的预后,这暗示对于循环雌激素水平更高的女性患者可能会存在生存期受益。另一方面,研究人员发现类胡萝卜素(深色瓜果摄入的生物标志物)的纵向暴露与更长的无复发生存率相关,这暗示诊断前摄入蔬菜和水果可能有助于改善乳腺癌患者的预后。蔬菜可稀释膳食的总能量密度,而且蔬菜和纤维素可以提高饱足感。来自于Nurses健康研究乳腺癌患者受试者的数据显示,大量摄入瓜果,蔬菜,全谷物并少摄入含糖,精加工谷物以及肉食类等健康膳食的消费者,可能会有显著性低复发率或癌症特异性死亡率受益,同时,与典型西餐消费者相比,健康膳食患者也有更低的其他疾病死亡率,如心脏病。 大豆类食物和亚麻籽类食物富含植物雌激素,被称作异黄酮的生物活性物质既可表现出抗雌激素特性又可表现出雌激素类特性。高循环雌激素水平是公认的乳腺癌复发风险因子。已经证实大豆异黄酮可促进体外乳腺癌细胞的生长和实验动物中乳房瘤细胞的生长,因此人们存在着一种疑虑:进食大豆类会不会对乳腺癌女性患者的预后产生不良影响?然而,近年来的大型流行病学调查发现独自摄入大豆食物或与它莫西芬共同摄入均不会对乳腺癌复发或总生存期产生不良影响,相反,这些食物还有可能与它莫西芬共同产生协同抗癌作用。这些研究中有两项聚焦于美国患者样本,且其数据收集和分析也包含了异黄酮因素。现行的证据显示进食大豆类食物不会对复发风险和生存率产生不良影响。在近期队列研究的人群中,补充应用异黄酮的做法并不常见,因此这种补充效应相关的的证据更加有限。 摄入酒精被认为与原发性乳腺癌风险的升高相关,然而,在癌症患者人群中,各种关联混杂在一起,一篇文献显示酒精摄入有保护作用,而另一篇文献则显示饮酒可引发卵巢癌,又有文献报道饮酒与对侧疾病,复发和死亡相关,还有文献说少量或适量饮酒既无保护作用也无增加乳腺癌风险的作用。对于酒精与总生存率之间关联的相互矛盾的意见可能部分缘于酒精摄入可减少心血管疾病风险的事实,而后者正是乳腺癌患者的常见并发症,这与肥胖症的影响正好相反。 从理论上讲,酒精摄入会影响到第二原发乳腺癌的风险,事实上所有的乳腺癌患者都面临着极大的风险发展为第二原发癌。因其所带来的风险与受益并存,所以酒精算不上一个常见相关因素。对于一般人群,证据清晰且一致性地显示适量饮酒(每天1—2次)可降低心血管疾病风险。对于乳腺癌患者,适量饮用酒精性饮料的效应是复杂的,既需要考虑到复发和第二原发乳腺癌的风险,又需要考虑心血管疾病受益。 关于营养和体育活动的推荐对乳腺癌患者减少第二原发乳腺癌和心脏病是至关重要的。饮食需要强调蔬菜和水果,低饱和脂肪含量,且要包含充足的膳食纤维。最重要的是,乳腺癌患者应通过平衡膳食和加强锻炼而保持健康体重。此外,不管体重水平如何,都应该保持有规律的体育活动。