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男性 52岁,因反复呃逆三天于我门诊就医。
特发性血小板减少性紫癜特发性或免疫性血小板减少性紫癜又称为原发性血小板减少性紫癜(简称ITP),是一种较常见的一种出血性疾病。目前认为本病是一种与免疫有关的疾病。可分为急性型和慢性型。急性型多见于儿童,男女发病率相近。慢性型较常见,以女性青年为多。急性型临床出血重。但往往呈自限性,或经积极治疗,常在数周内逐渐恢复或痊愈。少数病人可迁延半年左右,亦有发展为慢性者。慢性型出血症状一般较轻,但易反复发作,每次发作常持续数周或数月。经治疗后病人可或痊愈或缓解,缓解时间长短不一,可数月或数年。临床表现:急性型: 1.紫癜出现前可有上呼吸道感染或病毒感染史。 2.起病急骤,常有发热,皮肤瘀点瘀斑,甚至出现大块血肿。鼻、齿龈及口腔粘膜常见出血。 3.严重得可有内脏出血,如胃肠道、泌尿道及生殖道甚至颅内出血等。 4.血小板多低于20×10的9次方/L。 慢性型: 1.起病缓慢,有长期皮下出血,齿龈及口腔粘膜出血,女性常以月经过多为主要表现。 2.反复发作者约10%伴轻度脾肿大。 3.血小板中度减少30-80×10的9次方/L。诊断依据:1.多次化验检查血小板计数减少。 2.脾脏不肿大或仅轻度肿大。 3.骨髓检查巨核细胞数增多或正常,有成熟障碍。 4.以下5点中应具备任何一点。(1)糖皮质激素治疗有效。(2)切脾有效。(3)PAIg增多。(4)PAC3增多。(5)血小板寿命缩短。 5.排除继发性血小板减少症。用药原则:1.轻型病例以“A”基本药物为主。 2.中型及重型病例以及合并有缺铁者以“A”基本药物为主,可加以“B”可选药物及脾脏切除。脾切除的指征:(1)对皮质激素及免疫抑制剂治疗6个月以上仍无效者;(2)对皮质激素应用有禁忌者;(3)有颅内出血者,并经内科积极治疗无效者可考虑切脾术治疗。 3.重型病例上述治疗仍未有效时,可选其它药物如环孢素A、抗CD20单抗等。·A 地塞米松·A 环磷酰胺·B 秋水仙碱·A 氨甲环酸·B 维生素C·B 维生素E·A 硫唑嘌呤·A 醋酸泼尼松辅助检查:1.典型病例可通过检查框限“A”确诊。 2.检查框限“B”用来排除继发性血小板减少症。·A 血液常规检查·B 胆红素总量(STB)· 免疫球蛋白 IgA· 补体·B 抗核抗体(ANA)·B 抗DNA抗体·B 抗可提取核抗原抗体(ENA)·B 血尿素氮(BUN)·B 血肌酐·A 肝脏、胆道系统和脾的超声检查· 妇产科的超声检查· 颅脑的CT检查· 网织红细胞·A 血小板聚集试验·A 血小板粘附功能试验·A 止血带束臂试验,毛细血管脆性试验·A 血块退缩试验· 出血时间(BT)· 凝血时间(CT)· 凝血酶原时间,凝血酶原消耗试验·B 类风湿因子(RF)·A 血小板膜糖蛋白抗原抗体(PMGAA)·B 抗狼疮细胞抗体(sm)·A 骨髓细胞学检验·B 心电图· 眼底治疗评价:1.显效:血小板恢复正常,无出血症状,持续3个月以上。维持2年以上无复发。 2.良效:血小板升至50×10的9次方/L或较原水平上升30×10的9次方/L以上,无或基本无出血症状,持续2个月以上。 3.进步:血小板有所上升,出血症状改善。持续2周以上。 4.无效:血小板计数及出血症状无改善或恶化。
过敏性紫癜过敏性紫癜属于自身免疫性疾病,由于机体对某些过敏物质发生变态反应而引起毛细血管的通透性和脆性增高,导致皮下组织、粘膜及内脏器官出血及水肿。过敏原可由于多种因素引起,但对每一具体病例寻找其确切病因,往往有一定的难度。通常认为可能与多种诱发因素有关,但直接致病因素常难肯定。 (1)感染因素 最常见的细菌感染为β溶血性链球菌,其次为金黄色葡萄球菌、结核杆菌、伤寒杆菌、肺炎球菌和假单胞菌等,以上呼吸道炎较为多见,也可见于肺炎、扁桃体炎、猩红热、菌痢、尿路感染、脓疱疮、结核及病灶感染(皮肤、牙齿、口腔、中耳)等。病毒感染中有风疹、流感、麻疹、水痘、腮腺炎、肝炎等。寄生虫感染也可引起本病,以蛔虫感染多见,还有钩虫、鞭虫、绦虫、血吸虫、阴道滴虫、疟原虫感染等。 (2)食物因素 主要是动物性异性蛋白对机体过敏所致,鱼、虾、蟹、蛤、蛋、鸡和牛奶等均可引起本病。 (3)药物因素 如氯霉素、链霉素、异烟肼、氨基比林、阿司匹林、磺胺类等药物均有引起本病的报道。 (4)其他因素 昆虫咬伤、植物花粉、寒冷、外伤、更年期、结核菌素试验、预防接种、精神因素等均可引起。另外在血液透析病人、淋巴瘤化疗后病人及Guillain-Barre综合征病人中,也有引起过敏性紫癜的报道。 3.本病的病变范围相当广泛,可累及皮肤、关节、胃肠道、肾脏、心脏、胸膜、呼吸器官、中枢神经系统、胰腺、睾丸等。 (二)发病机制 在上述因素的致敏作用下,体内发生变态反应,其机制有如下可能: 1.速发型变态反应 致敏原进入机体后,与体内蛋白质结合形成抗原,抗原经过一定的潜伏期(5~20天),刺激免疫组织和浆细胞产生IgE。IgE吸附于全身各个器官的肥大细胞上(血管周围、胃腔、皮肤)。当再遇到同一抗原刺激时,抗原便与吸附在肥大细胞上的IgE相结合,激活该细胞中的酶系统,使肥大细胞释放出一系列的生物活性物质,如组胺、5-TH、缓激肽、过敏慢反应物质(SRS-A),也能兴奋交感神经,释放乙酰胆碱。SRS-A是由白三烯C4(LTC4)及其代谢产物LTE、LTD4所组成。LTC4在γ谷氨酰转肽酶作用下,转变为LTD4,后者在二肽酶作用下转变为LTE4。这一系列生物活性物质,主要作用于平滑肌,引起小动脉、毛细血管扩张、通透性增加,组织、器官出血、水肿。 2.抗原-抗体复合物反应 这是主要发病机制。致敏原刺激浆细胞产生IgG(也产生IgM和IgA),后者与相应抗原结合形成抗原抗体复合体,其小分子部分属可溶性,在血液中可以沉淀于血管壁或肾小球基底膜上,激活补体系统所产生的C3a、C5a、C5、C6、C7可吸引中性粒细胞,后者吞噬抗原-抗体复合物,释放溶酶体酶,引起血管炎,累及相应器官。另一部分免疫复合物中,抗体多于抗原,复合物分子量大,属非溶性者而沉淀下来,被单核巨噬细胞系统所清除,一般不产生病理变化。 3.细胞因子的作用 已有报道过敏性紫癜患者血清中TNFα和可溶性TNF受体(sTNFR)在正常范围,而sIL-2R水平升高。在伴有肾脏损伤的过敏性紫癜患者肾局部组织细胞中,有多种致炎因子如IL-1α、IL-1β、TNF-α和LT等的表达。最近又有报道过敏性紫癜患者尤其是急性期血清中IL-4水平明显升高,是正常人水平上限的5~40多倍,提示细胞因子参与过敏性紫癜的发病机制。IL-4促进IgE合成,可能是该病过程中的重要因素。【临床表现】 1.症状及体征 A.前驱期症状 发病前1~3周常有低热、咽痛、上呼吸道感染及全身不适等症状。 B.典型症状及体征 临床上由于病变的部位不一而有不同的表现。 (1)皮肤症状:以下肢大关节附近及臀部分批出现对称分布、大小不等的斑丘疹样紫癜为主,主要分布于下肢的伸侧和臀部,常为对称性,少数累及面和躯干部。紫癜可突出皮面、伴轻微痒感,初为鲜红色,继而为暗红色、褐色,亦可以表现荨麻疹、血管神经性水肿、多形红斑,甚至溃疡坏死和出血性大疱等。皮疹大小不一,可融合成片,分批出现,亦可反复发作,有的可伴有局限性或弥漫性水肿,如头部、面部、眼睑等。皮肤紫癜通常约经过2周而渐消退。 (2)关节症状:临床称关节型。关节可有轻微疼痛至明显的红、肿、痛及活动障碍,可有单个或多发性、游走性关节肿痛或关节炎,有时局部有压痛,病变常累及大关节,以膝、踝、肘、腕等关节多见,可呈游走性,常易误为“风湿病”。主要是关节周围病变,可反复发作,但不留关节畸形,此症又称Schnlein型,在儿童病人中有关节症状同时多伴有阴囊累及,可帮助辨别诊断非典型的过敏性紫癜。 (3)消化道症状:约2/3患者可出现,由于血性液体渗入肠壁,腹痛常呈绞痛,多位于右下腹和脐周,亦可遍及全腹,但很少出现腹肌紧张,可伴有恶心、呕吐、便血和黏液样便等,肠道不规则蠕动,亦可导致肠套叠,这在小儿多见,如腹部症状不伴有紫癜、常易误诊“急腹症”。腹部症状型的又称为Henoch型。临床称腹型。 (4)肾脏症状:一般于紫癜2~4周左右出现肉眼血尿或镜下血尿、蛋白尿和管形尿,也可出现于皮疹消退后或疾病静止期。通常在数周内恢复,重症可发生肾功能减退、氮质血症和高血压脑病。少数病例血尿、蛋白尿或高血压可持续2年以上。临床称肾型。 (5)神经症状 少数病人在出现紫癜后,病变亦可累及脑及脑膜血管,表现为中枢神经系统的症状,如头痛、呕吐、头昏、眼花、神志恍惚、烦躁不安、谵妄、瘫痪、颅内出血、昏迷等。 2.常见并发症可有肠套叠、肠梗阻、肠穿孔、出血性坏死、肠炎、颅内出血、多发性神经炎、心肌炎、急性胰腺炎、睾丸炎、及肺出血等。 【诊断标准】 1.血常归的检查:血细胞轻中度增高,嗜酸细胞正常或者增高,出血量可多贫血,出凝血时间、血小板计数,血块收缩时间均正常。 2.血沉:多数患者血沉增快。 3.抗O:可增高。 4.血清免疫球蛋白:血清LGA可增高。 5.尿常规:肾脏受累者尿中可出现蛋白、红细胞或管型。 6.血尿素氮及基甘:肾功能不全者增高。 7.大便潜血:消化道出血时阳型。 8.毛细血管脆性试验:约半数患者阳性。 9.肾组织活检:可确定肾炎病变性质,对治疗和预后的判定有指导意义。 本病尚无统一的诊断标准。 (1)美国风湿病学会1990年制定的诊断标准包括以下4条:①皮肤紫癜高于皮面,不伴血小板减少;②初发年龄≤20岁;③肠绞痛,呈弥漫性,餐后加剧,或肠缺血,通常伴血性腹泻;④组织活检,小动脉和小静脉壁有中性粒细胞浸润。 符合上述4条中2条或2条以上者可诊断本病。 (2)张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》一书中拟定的国内诊断标准含以下几点: ①临床表现: A.发病前1~3周常有低热、咽痛、上呼吸道感染及全身不适等症状。 B.以下肢大关节附近及臀部分批出现对称分布、大小不等的斑丘疹样紫癜为主,可伴荨麻疹或水肿、多形性红斑。 C.病程中可有出血性肠炎或关节痛,少数患者腹痛或关节痛可在紫癜出现前2周发生。常有紫癜肾炎。 ②实验室检查:血小板计数正常、血小板功能和凝血时间正常。 ③组织学检查:受累部位皮肤真皮层的小血管周围中性粒细胞聚集,血管壁可有灶性纤维样坏死,上皮细胞增生和红细胞渗出血管外,免疫荧光检查显示血管炎病灶有IgA和C3在真皮层血管壁沉着。 ④除外其他疾病引起的血管炎:如冷球蛋白综合征、良性高球蛋白性紫癜、环形毛细血管扩张性紫癜、色素沉着性紫癜性苔藓样皮炎等。 临床表现符合,特别是非血小板减少性紫癜,有可扪及性典型皮疹,能除外其他类型紫癜者,可以确定诊断。鉴别诊断确有困难的则可做病理检查。 2.诊断评析 美国风湿病学会诊断标准的敏感性为87.1%,特异性为87.7%。但每条标准的意义并不相等,以典型的皮肤紫癜最具敏感性和特异性,初发年龄次之。另外,所有患者在发病时或轻或重几乎均有皮肤紫癜。因此,若将“符合2条或2条以上可诊断”改为“具备第①条加其他1条或1条以上可诊断”似乎更为合理。组织活检的病理表现并不具特异性,因而不是诊断所必备的。具有典型的临床表现和常规实验室检查结果一般可诊断此病,只有在鉴别诊断确有困难时才考虑做病理检查。另外,约30%的患者出现肾损害,但美国风湿病学会的标准中未包括此点,是其缺憾之处。张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》一书中拟定的国内诊断标准虽篇幅较长,但考虑了上述不足,似乎更合理。 过去常根据主要临床表现,将本病分为皮肤型(单纯紫癜型)、腹型、关节型和肾炎型(紫癜性肾炎),若有2种以上类型合并存在时称为混合型。由于某些脏器的损伤较隐袭,有时很难排除之,目前已不再强调分型。但应清楚,受累部位和程度不同,预后也截然不同。如肾脏受损者预后最差。因此,对于病情反复者应不断重新评估受累部位和程度。 (一)治疗 1.对因处理 消除致病因素、控制感染、驱除寄生虫、避免过敏性食物和药物等,这是防止复发和治愈本病的根本措施。可行驱虫治疗。 2.一般疗法 (1)抗组胺类药物:可选用盐酸异丙嗪(非那根)、氯苯那敏(扑尔敏)、苯噻啶、去氯羟嗪(克敏嗪)或特非那定片等。亦可用10%葡萄糖酸钙静脉注射,但其疗效不定。扑尔敏:8mg,3次/d,口服;息斯敏:10mg,2次/d,口服。 (2)芦丁和维生素C:作为辅助剂应用,一般剂量宜大,维生素C以静脉注射为好。 (3)止血药:卡巴克洛(安特诺新,安络血)10mg,2~3次/d,肌注,或用40~60mg加入葡萄糖溶液中静滴。酚磺乙胺(止血敏)0.25~0.5g,肌注,2~3次/d或静注。如有肾脏病变者抗纤溶药应慎用。 3.肾上腺皮质激素 抑制抗原-抗体反应,具有抗过敏及改善血管通透性作用。对关节型、腹型和皮肤型疗效较好,但激素对肾脏病损无效,也有人认为不能缩短病程,一般用泼尼松(强的松)30mg/d,分次口服,如1周皮疹不退,可加至40~60mg/d,症状控制后逐渐减量直至停用,也可以用氢化可的松100~200mg/d,病情好转后改用口服。 4.免疫抑制剂 过敏性紫癜并发肾炎,对激素疗法不佳或病情迁延者可加用免疫抑制剂,一般常和激素合用,可选用环磷酰胺、硫唑嘌呤等,但应注意并发感染。 5.抗凝治疗 对急进性肾炎、肾病综合征病例,除用皮质激素、环磷酰胺(CTX)外,还可用抗凝治疗,如肝素10~20U/(kgh)×4周,使APTT维持至正常值的1.5~2.0倍。 6.有肾功能损害病人改善肾脏微循环:654-2(20~30mg/d)+川芎嗪(300mg/d)或丹参注射液,静脉滴注,10d为一疗程,每月1~2次。 7.其他 目前,国外有报道对于激素和免疫抑制剂无效的严重的过敏性紫癜患者,氨苯砜可能是一种有效的治疗药物。治疗剂量为100mg/d,在治疗前应检查G-6-PD水平。治疗期间应注意血正铁血红蛋白水平。一般治疗2周后,其典型症状可基本控制。国内尚未见报道。 (二)预后 本病预后大多良好,病程一般3~6个月,一次发作可持续1周~6个月不等。只有关节及皮肤症状者病程较短,腹部症状明显者病程较长。如果并发肾炎进展为肾功能衰竭,或有脑部病变并发脑出血者预后严重。瑞金医院曾统计350例过敏性紫癜,出院时痊愈者181例(57.71%),好转者153例(43.72%),未愈者15例(4.29%),死亡者1例(0.28%)。死亡原因为肾炎进展至肾功能衰竭,伴肺部感染和败血症。
缺铁性贫血【病因】 肝、脾、骨髓等单核-巨噬细胞系统含铁量约1000mg左右,可供人体制造1/3 血容量的血红蛋白之用,而且血红蛋白分解释放的铁也几乎全部为人体所重复利用。短时性食物铁的缺乏或缺铁增多,一般都很少缺铁。下列各种因素就容易产生缺铁性贫血。 1、需铁量增加而摄入量不足 儿童在生长期和婴儿哺乳期需铁量增加,尤其是早产儿、孪生儿或母亲原有贫血者。婴儿原来铁贮量已不足,如果仅以含铁较少的人乳喂养,出牙后又不及时补给蛋类、青菜类、肉类和动物肝等含铁较多的副食品,即可导致缺铁性贫血。妊娠和哺乳期中需铁量增加,加之妊娠期胃肠功能紊乱,胃酸缺乏,影响铁吸睡,尤其是在多次妊娠后,很容易引起缺铁性贫血。青少年因生长迅速,需铁量增加,尤以青年妇女,由于月经失血,若长期所食食物含铁不足,也可发生缺铁。最常见的原因是食物中铁的含量不足、偏食或吸收不良。食物中的血红素铁容易被吸收,且不受食物组成及胃酸的影响。非血红素铁则需要先变成Fe2 才能被吸收。蔬菜、谷类、茶叶中的磷酸盐、植酸、丹宁酸等可影响铁的吸收。成年人每天铁的需要量约为1~2mg。男性1mg/d即够,生育年龄的妇女及生长发育的青少年铁的需要增多,应为1.5~2mg/d。如膳食中铁含量丰富而体内贮存铁量充足,一般极少会发生缺铁。 造成铁摄入不足的其他原因是药物或胃肠疾患影响了铁的吸收,某些金属如镓、镁的摄入,制酸剂中的碳酸钙和硫酸镁,溃疡病时服用的H2抑制剂等,均可抑制铁的吸收。萎缩性胃炎、胃及十二指肠手术后胃酸减少影响铁的吸收等,均是造成铁摄入不足的原因。此外,妊娠期平均失血1300ml(约680mg铁)需每天补铁2.5mg。在妊娠的后6个月,每天需要补铁3~7mg。哺乳期铁的需要量增加0.5~1mg/d。如补充不足均会导致铁的负平衡。如多次妊娠则铁的需要量更要增加。献血员每次献血400ml约相当于丢失铁200mg。约8%的男性献血员及23%女性献血员的血清铁蛋白降低。如在短期内多次献血,情况会加重。 2、贮存铁消耗过多 由于体内总铁量的2/3存在于红细胞内,因此反复、多量失血可显著消耗体内铁贮量。钩虫病引起慢性少量肠道出血、上消化道溃疡反复多次出血、多年肛肠出血或妇女月经量过多等长期的损失,最终导致体内铁贮量不足,以致发生缺铁性贫血。此外,阵发性睡眠性血红蛋白尿、人造机械心瓣膜引起的机械性溶血,以及特发性肺含铁血黄素沉着症,均可因长期尿内失铁而致贫血。正常人每天从胃肠道、泌尿道及皮肤上皮细胞中丢失的铁约为1mg。妇女在月经期、分娩和哺乳时有较多的铁丢失。临床上铁丢失过多在男性常是由于胃肠道出血,而女性则常是由于月经过多。 3、游离铁丧失过多,激离铁可随胃肠道上皮细胞衰老和不断脱落而丧失。在萎缩性胃炎、胃大部切除以及脂肪泻时,上皮细胞更新率加愉,所以游离铁丧失也增多。 缺铁不仅引起血红素合成减少,而且由于红细胞内含铁酶(如细胞色素氧化酶等)活性降低,影响电子传递系统,可相起脂质、蛋白质及糖代谢异常,导致红细胞异常,易于在脾内破坏而缩短其生命期。 人体内的铁是呈封闭式循环的。正常情况下,铁的吸收和排泄保持着动态的平衡,人体一般不会缺铁,只在需要增加、铁的摄入不足及慢性失血等情况下造成长期铁的负平衡才致缺铁。造成缺铁的病因可分为铁摄入不足和丢失过多两大类(表1)。【分型】 隐性缺铁期 缺铁性贫血时,体内缺铁变化是一个渐进的发展过程。在缺铁初仅有贮存铁减少,即在骨髓、肝、脾及其他组织贮存备用的铁蛋白及含铁血黄素减少,血清铁不降低,红细胞数量和血红蛋白含量也维持在政党范围,细胞内含铁酶类亦不减少。当贮存铁耗尽,血清铁降低时,可仍无贫血表现,本阶段称缺铁潜伏期。 1、 缺铁性贫血早期 当贮存欠、血清铁开始下降,铁饱和度降至15%以下,骨髓红细胞可利用减少,红细胞生成受到限制,则呈正细胞性正色素性贫血,临床上开始表现轻度贫血症状。 2、 重度缺铁性贫血 当骨髓幼红细胞可利用铁完全缺乏,各种细胞含铁酶亦渐缺乏,血清铁亦下降或显著降低,铁饱和度降低至10%左顺,骨髓中红细胞系统呈代偿性增生,此时临床表现为小细胞低色素的中、重度缺铁性贫血。贫血症状显著。 【发病机制】 铁是人体必需的微量元素,存在于所有生存的细胞内。铁除参与血红蛋白合成外,还参加体内的一些生物化学过程,包括线粒体的电子传递、儿茶酚胺代谢及DNA的合成。已知多种酶需要铁,如过氧化物酶、细胞色素C还原酶、琥珀酸脱氢酶、核糖核酸还原酶及黄嘌呤氧化酶等蛋白酶及氧化还原酶中都有铁。如缺乏,将影响细胞的氧化还原功能,造成多方面的功能紊乱。 含铁酶的活性下降,影响细胞线粒体的氧化酵解循环。使更新代谢快的上皮细胞角化变性,消化系统黏膜萎缩,胃酸分泌减少。缺铁时,骨骼肌中的α-磷酸甘油脱氢酶减少,易引起运动后乳酸堆积增多,使肌肉功能及体力下降。含铁的单胺氧化酶对一些神经传导剂(如多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺等)的合成、分解起着重要的作用。缺铁时,单胺氧化酶的活性降低,可使神经的发育及智力受到影响。 发育中的红细胞需要铁、原卟啉和珠蛋白以合成血红蛋白。血红蛋白合成不足造成低色素性贫血。关于缺铁与感染的关系,目前尚有不同的看法。缺铁时巨噬细胞功能和脾脏自然杀伤细胞活性明显有障碍;中性粒细胞的髓过氧化物酶和氧呼吸爆发功能降低;淋巴细胞转化和移动抑制因子的产生受阻,细胞免疫功能下降。但另有人强调铁亦是细菌生长所需,认为缺铁对机体有一定的保护作用。铁丰富时较铁缺乏时更易发生感染。缺铁性贫血早期症状有哪些? 【临床表现】 临床表现的轻重主要决定于贫血程度及其发生速度。急性失血由病迅速,即使贫血程度不重,也会引起明显的临床症状,而慢性贫血由于发病缓慢,人体通过调节能逐步适应而不出现症状。 1.症状 面色萎黄或苍白,倦怠乏力,食欲减退,恶心嗳气,腹胀腹泻,吞咽困难。头晕耳鸣,甚则晕厥,稍活动即感气急,心悸不适。在伴有冠状动脉硬化患者,可促发心绞痛。妇女可有月经不调、闭经等。 .特殊表现 缺铁的特殊表现有:口角炎、舌乳突萎缩、舌炎,严重的缺铁可有匙状指甲(反甲),食欲减退、恶心及便秘。欧洲的患者常有吞咽困难、口角炎和舌异常,称为Plummer-Vinson或Paterson-Kelly综合征,这种综合征可能与环境及基因有关。吞咽困难是由于在下咽部和食管交界处有黏膜网形成,偶可围绕管腔形成袖口样的结构,束缚着食管的开口。常需要手术破除这些网或扩张狭窄,单靠铁剂的补充无济于事。 非贫血症状 缺铁的非贫血症状表现:儿童生长发育迟缓或行为异常,表现为烦躁、易怒、上课注意力不集中及学习成绩下降。异食癖是缺铁的特殊表现,也可能是缺铁的原因,其发生的机制不清楚。患者常控制不住地仅进食一种“食物”,如冰块、黏土、淀粉等。铁剂治疗后可消失。 2.体征 久病者可有指甲皱缩、不光滑、反甲,皮肤黏膜苍白、皮肤干枯,毛发干燥脱落。心动过速,心脏强烈搏动,心尖部或肺动瓣区可听到收缩期杂音。出现严重贫血可导致充血性心力衰竭,也可发生浮肿。约10%缺铁性贫血患者脾脏轻度肿大,其原因不清楚,患者脾内未发现特殊的病理改变,在缺铁纠正后可消失。少数严重贫血患者可见视网膜出血及渗出。 3.常见并发症 严重持久的贫血可导致贫血性心脏病,甚至心衰。 【诊断标准】 1.血象 轻度贫血为正细胞正色素性贫血。重度贫血为典型小细胞低色素性贫血,红细胞平均体积(MCV)<80fl、红细胞平均血红蛋白含量(MCH)<28pg、红细胞平均血红蛋白浓度MCHC<30%。血片中红细胞大小不一,小者多见,形态不规则,出现少数椭圆形、靶形和不规则形红细胞,红细胞中心淡染区扩大,甚至变成狭窄环状,网织红细胞多数正常,急性失血时可暂时升高。 2.骨髓象 骨髓显示细胞增生活跃,主要为幼红细胞增多,幼红细胞体积较小、胞浆发育不平衡。 3.血清铁 血清铁明显降低。 4.红细胞原卟啉 因缺铁而血红素合成减少,缺铁性贫血的红细胞游离原卟啉500μg /L(正常200~400μg /L)。 5.小细胞低色素性贫血 血红蛋白(Hb)男性 小于120g/L,女性小于110g/L;MCV小于80fl,MCH小于26pg,MCHC小于0.31。 6.有明确的缺铁病因及临床表现。 7.血清铁小于10.7μmol/L(60μg/dl),总铁结合力大于64.44 μgmol/L(360g/dl)。 8.运铁蛋白饱和度小于15%。 9.骨髓细胞外铁消失,细胞内铁小于15%。 10.胞游离原卟啉(FEB)大于0.9μmol/L(50g/dl)。 11.血清铁蛋白(SF)小于14μg/L。 12.铁剂治疗有效。鉴别诊断 1.慢性感染性贫血。2.铁粒幼细胞性贫血。 3.维生素B6反应性贫血。 4.地中海贫血。 仔细询问及分析病史,加上体格检查可以得到诊断缺铁性贫血的线索,确定诊断还须有实验室证实。临床上将缺铁及缺铁性贫血分为:缺铁、缺铁性红细胞生成及缺铁性贫血3个阶段。其诊断标准分别如下: 1.缺铁或称潜在缺铁 此时仅有体内储存铁的消耗。符合(1)再加上(2)或(3)中任何一条即可诊断。 (1)有明确的缺铁病因和临床表现。 (2)血清铁蛋白<14μg/L。 (3)骨髓铁染色显示铁粒幼细胞<10%或消失,细胞外铁缺如。 2.缺铁性红细胞生成 指红细胞摄入铁较正常时为少,但细胞内血红蛋白的减少尚不明显。符合缺铁的诊断标准,同时有以下任何一条者即可诊断。 (1)转铁蛋白饱和度<15%。 (2)红细胞游离原卟啉>0.9mol/L或>4.5g/gHb。 3.缺铁性贫血 红细胞内血红蛋白减少明显,呈现小细胞低色素性贫血。诊断依据是:①符合缺铁及缺铁性红细胞生成的诊断;②小细胞低色素性贫血;③铁剂治疗有效。 诊断评析: (1)血清铁测定受许多因素的影响:不能单独成为诊断缺铁的指标,应强调具备血清总铁结合力>64.44mol/L(360g/L),转铁蛋白饱和度<15%,才能诊断为缺铁。单有血清铁降低,不能诊断为“缺铁”,因为不易与其他铁利用障碍引起的血清铁降低(如慢性病贫血)相鉴别。同样如总铁结合力<64.44mol/L(360g/L),转铁蛋白饱和度>15%,不能诊断为“缺铁”。 (2)过去认为骨髓铁染色示骨髓可染铁消失是诊断缺铁的“金标准”:自20世纪70年代采用放免法测定铁蛋白后,很少再用,因为骨髓铁染色法要求制作条件高,且常受不同部位骨髓取材结果不一致的影响,故在临床上血清铁蛋白测定已代替骨髓铁染色法成为诊断缺铁的“金标准”,目前认为血清铁蛋白1g/L约等于100mg的铁贮存量。 (3)临床上不少缺铁性贫血患者常与各种慢性疾病(包括炎症、肿瘤和感染)合并存在:血清铁蛋白水平受慢性疾病的影响会有增高。对慢性疾病患者伴缺铁时血清铁蛋白的标准尚未统一(有的文献认为应大于60~140g/L)。对这类患者除仔细分析临床和实验室检查结果外,最好进一步测转铁蛋白受体(缺铁时应该增加)或红细胞铁蛋白(<5g/ml细胞为缺铁)。 【治疗】 一般来说缺铁性贫下用中医治疗效果较好,但当病人Hb小于60g/L,并有继续出血, 单独中药治疗无效时可考虑用西药铁剂治疗,必要时可用肌内注射补铁。 1.病因治疗 应尽可能地去除导致缺铁的病因。单纯的铁剂补充只能使血象恢复。如对原发病忽视,不能使贫血得到彻底的治疗。 2.铁剂的补充 铁剂的补充治疗以口服为宜,每天元素铁150~200mg即可。常用的是亚铁制剂(琥珀酸亚铁或富马酸亚铁)。于进餐时或餐后服用,以减少药物对胃肠道的刺激。铁剂忌与茶同服,否则易与茶叶中的鞣酸结合成不溶解的沉淀,不易被吸收。钙盐及镁盐亦可抑制铁的吸收,应避免同时服用。患者服铁剂后,自觉症状可以很快地恢复。网织红细胞一般于服后3~4天上升,7天左右达高峰。血红蛋白于2周后明显上升,1~2个月后达正常水平。在血红蛋白恢复正常后,铁剂治疗仍需继续服用,待血清铁蛋白恢复到50g/L再停药。如果无法用血清铁蛋白监测,则应在血红蛋白恢复正常后,继续服用铁剂3个月,以补充体内应有的贮存铁量。 如果患者对口服铁剂不能耐受,不能吸收或失血速度快须及时补充者,可改用胃肠外给药。常用的是右旋醣酐铁或山梨醇铁肌内注射。治疗总剂量的计算方法是:所需补充铁(mg)=(150-患者Hb g/L)×3.4(按每1000gHb中含铁3.4g)×体重(kg)×0.065(正常人每kg体重的血量约为65m1)×1.5(包括补充储存铁)。上述公式可简化为:所需补充铁(mg)=(150-患者Hb g/L)×体重(kg)×0.33。首次给注射量应为50mg,如无不良反应,第2次可增加到100mg,以后每周注射2~3次,直到总剂量用完。约有5%~13%的患者于注射铁剂后可发生局部肌肉疼痛、淋巴结炎、头痛、头晕、发热、荨麻疹及关节痛等,多为轻度及暂时的。偶尔(约2.6%)可出现过敏性休克,会有生命危险,故注射时应有急救的设备(肾上腺素、氧气及复苏设备等)。 (一) 口服铁剂 1.口服铁剂 ⑴ 硫酸亚铁 因缺铁而血红素合成减少,缺铁性贫血的红细胞游离原卟啉500μg /L(正常200~400μg /L)。 ⑵ 富马酸铁 0.2 g/次,3次/日。含铁量较高,奏效较快。 ⑶ 枸橼酸铁铵 常配成10%溶液内服,10ml/次,3次/日。为三价铁,不易吸收,但能代替片剂。 ⑷ 力蜚能 为铁配体复合物。 ⑸ 速力菲 为琥珀酸亚铁。 2.注射用铁剂 有胃肠道疾病或急需增加铁供应者可选用。 ⑴ 右旋糖酐铁。 ⑵ 山梨醇铁:肌注局部有疼痛,全身反应同右旋糖酐铁。 (二) 纠正缺铁病因 1.防治寄生虫病,如驱除钩虫等。 2.治疗慢性胃肠疾患。 3.积极治疗慢性失血。 4.给易感人员以预防性铁剂治疗。【预后】 缺铁性贫血的预后取决于原发病是否能治疗。治疗原发病、纠正饮食习惯及制止出血后,补充铁剂治疗可使血红蛋白较快地恢复正常。如治疗不满意,失败的原因常为:①诊断错误:贫血不是由缺铁所致;②合并慢性疾病(如感染、炎症、肿瘤或尿毒症等)干扰了铁剂的治疗;③造成缺铁的病因未消除,铁剂的治疗未能补偿丢失的铁量;④同时合并有叶酸或维生素B12缺乏影响血红蛋白的恢复;⑤铁剂治疗中的不恰当(包括每天剂量不足,疗程不够,未注意食物或其他药物对铁吸收的影响等)
弥漫性血管内凝血 弥漫性血管内凝血( disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC )是不同致病因素使凝血因子激活、微血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶,以全身出血及微循环衰竭为特征的获得性临床综合征。DIC一般多有较重的基础性疾病,一旦发生DIC,患者病性加剧,预后差,死亡率高达 50%~60% 。【病因】一、感染性疾病 占DIC发病数的31~43%,细菌性败血症是引起急性 DIC 的常见病因,革兰氏阴性菌感染如脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌感染等。革兰氏阳性菌感染如金黄色葡萄球菌感染等。病毒性重症肝炎、流行性出血热、麻疹、病毒性心肌炎、立克次体感染、斑疹伤寒等也易引起DIC。 二、恶性肿瘤 占DIC患者的24~34%。以急性早幼粒白血病常见,占总DIC总发生率的20%~28.3%,其它如恶性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、绒毛膜上皮癌、肾癌、肺癌、恶性血管内皮瘤、平滑肌肉瘤也可并DIC,如表现为反复发作的游走性动静脉血栓为首发表现的Trousseau综合。三、病理产科 占 DIC患者的4~12%。常见于羊水栓塞、死胎滞留、重症妊娠高血压综合征、子宫破裂、胎盘早剥。四、外科手术及广泛组织损伤 占 DIC患者的1~5%。脑、前列腺、胰腺、子宫等组织富含组织因子(TF),以上器官的手术及创伤可致TF释放,诱发DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折、蛇咬伤也易发生DIC。五、全身系统性疾病 系统性疾病中如恶性高血压、肺心病合并重症感染、巨大血管瘤、ARDS、急性胰腺炎、肝功能衰竭、溶血性贫血、血型不合输血、糖尿病酮症酸中毒、系统性红斑狼疮、中暑、脂肪栓塞、移植物抗宿主病(GVHD)、疟疾等。此外,在疾病过程中某些因素也能触发凝血系统和促进 DIC 发生、发展,如体温升高,酸中毒、休克、缺氧引起血管内皮细胞的损伤,可诱发或加重DIC; 部分蛇咬伤可发生DIC。【发病机制】 一、组织损伤 严重感染及创伤、大型手术、肿瘤治疗过程中肿瘤溶解,因组织破坏或分解 及血管损伤及组织因子(TF)类物质释放入血,使外源凝血途径激活,其中TF释放是促了DIC最主要因素。蛇毒等类毒素亦可激活外源凝血途径或直接渡海FX及凝血酶。 二、血管内皮损伤 细菌、病毒、内毒素、抗原-抗体复合物、持续性缺氧、酸中毒、颗粒或胶体物质进入体内都可以损伤内皮,尤其是微血管内皮。损伤的血管内皮可通过以下几方面诱使DIC发生,①表达、释放大量 TF 并激活凝血系统;②暴露的内皮下胶原等组织可以直接激活因子Ⅻ或因子Ⅺ启动内源性凝血系统;③触发血小板活化,血小板发生粘附、聚集和释放并形成微血栓。另外,各种炎症性细胞释放 TNF、IL-1、IL-6、IFN、血小板活化因子 (platelet- activating factor,PAF) 、补体成分C3a、C5a 和氧自由基等体液因子又加剧血管内皮损伤并刺激TF表达,进一步促进和加速凝血过程。 三、溶血、血小板损伤 溶血时会有粒细胞大量破坏并释放出大量活性较高的促凝物质如TF、溶酶体酶、胰蛋白酶等,胰蛋白酶能降解和灭活FⅤ、FⅧ、 AT-Ⅲ、 TFPI 和 PAI 等,导致凝血-抗凝血平衡紊乱。异型输血、恶性疟疾、输入大量库存血可造成红细胞大量被破坏并大量释放ADP使血小板活化。炎症、药物、缺氧等因素可致血小板损伤,血小板膜内侧酸性磷脂暴露,激活血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa促使血小板聚集并发生结构变化,其表面磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷使凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限,促使凝血酶原激活,形成纤维蛋白网并使血细胞形成血凝块,血小板作用下血凝块回缩形成血栓。 四、纤溶系统激活 细菌感染后,血管内皮细胞损伤并放TF而促进凝血。补体与凝血、纤溶及激肽系统的激活也有密切关系。革兰氏阴性菌感染时内毒素致单核细胞膜产生组织因子活性。革兰氏阳性菌胞壁中的Peptidogyciw(一种诱发DIC的肽醣)与techoic酸的含量与DIC发生也有关。肿瘤细胞分泌的粘蛋白、TF、蛋白分解酶等可促进凝血并诱发DIC。毒蛇咬伤引起DIC除与蛇毒可使纤维蛋白原转为纤维蛋白,组织损伤后TF释放均是DIC发生因素。此外,单核-巨噬细胞系统可清除血液中一定量的促凝物质;严重肝功能障碍肝脏合成蛋白C(PC)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等抗凝物质减少,灭活FⅨa、FⅪa、FⅩa功能降低;其它疾病如肾病综合征、恶性肿瘤、白血病、妊娠中毒等造成的血液高凝状态;酸中毒、休克导致严重微循环障碍也是DIC的促发因素。凝血功能异常和微血栓形成是DIC发生的关键。发病过程经过高凝期、消耗性低凝期、继发性纤溶期三个阶段。发病初的高凝期为DIC早期改变,相关致病因素使凝血因子活化并发生凝血、微小血栓形成。凝血过程发生后因凝血因子消耗,患者进入消耗性低凝期。微小血栓形成形成后可致纤溶原酶活化并出现纤维蛋白溶解,患者发生继发性纤溶。但DIC发病过程中,凝血与纤溶并存,最终结果是微血栓形成,并由此导致微循环衰竭,严重者会危及生命。【临床表现】 DIC主要临床症状表现为:出血、微循环障碍、多器官功能障碍和贫血。急性 DIC以前三种症状多见。 一、出血 出血是因DIC过程中,患者凝血因子和血小板被大量消耗,继发纤溶形成FDP的抗凝作用,患者凝血能力降低所致。其组织、器官广泛出血发生率约84~95%,以多发性、自发性出血为主。轻者表现为皮肤粘膜少数出血点,重者可见广泛皮肤、粘膜片状瘀斑或血肿,严重者可出现内脏出血如:血尿、呕血、便血、阴道出血、咯血、关节腔出血、颅内出血,创伤部位渗血不止。 二、微循环障碍及休克 发生率约为30~80%。DIC发生过程中,组织器官微血管因纤维蛋白和/或血小板血栓形成而栓塞并出现微循环障碍。以皮肤微血管栓塞最多见,表现为指端、趾端、鼻尖、耳廓皮肤发绀,严重者可出现皮肤斑块状出血性或干性坏死;肾、肺、脑、肝、心均可出现微血管广泛栓塞而致相应脏器功能障碍。由于微循环血栓形成,回心血量降低,原发病可致激肽释放酶原转变为激肽释放酶,缓激肽水平升高并致小血管张力减低,血浆渗出增多,循环血量减少从而促使休克发生并加重DIC。DIC引起休克常有以下几个特点:①在基础病病程中出现与病情不符的血循环障碍;②有严重的广泛出血及四肢末梢紫绀;③有多器官功能不全综合征出现。 三、溶血 约见于25%的患者,为微血管病性溶血。其特征是:外周血涂片中可见一些带刺的收缩红细胞并可见新月体、盔甲形等形态各异的红细胞碎片等裂体细胞。由于裂体细胞脆性高,红细胞通过时遭受机械性损伤,变形破裂而发生溶血。患者出现黄疽、贫血、血红蛋白尿。DIC早期溶血较轻,不易察觉,后期极易发生。外周血破碎红细胞比例大于2%对DIC有辅助诊断意义。四、原发病症状 根据原发病不同,临床表现形式不完全一样,具体见相应章节相关内容。【实验室检查】1.血小板计数 参考值为100~300×109/L ,如PLT<100×109/L (肝病、白血病患者PLT<50×109/L) 或进行性下降提示有异常改变。2. 凝血酶原时间(PT) 参考值:12~14,新生儿可延长2~3秒。国际标准化比值具有可比性。DIC早期、高凝状态PT明显缩短,但出现消耗性低凝及继发性纤溶亢进时PT延长。但在严重肝脏病变,如急性暴发性肝炎、肝硬;阻塞性黄疸、维生素K缺乏及肠道菌群失调并影响维生素 K生成也可延长,需与DIC鉴别。3.纤维蛋白原含量测定(Fg) 参考值为(2~4)g/L。Fg属急性相反应蛋白,在DIC高凝血期可增高(>4.0g/L),在消耗性低凝血期和继发性纤溶期常减低(<2.0g/L)。Fg减低见于70%的病例,其特异性为22%,敏感性为87%。4. 纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定 参考值为(0~5)mg/L。FDP是在纤溶酶作用下,Fg发生降解产生X、Y、D、E碎片(FgDP)和纤维蛋白发生降解产生X’、Y’、D、E’碎片(FbDP)的总称。DIC时,由于纤维蛋白(原)被降解,故FDP增高,其阳性率可高达85%-100%,准确性达75%。但FDP超过20mg/L(肝病>60mg/L)才有诊断价值。 D-二聚体为纤维蛋白降解产物,其水平升高表明体内存在着纤维蛋白降解过程。在深静脉血栓(DVT)、肺动脉血栓塞(PE)形成后激活纤溶酶并使之降解,纤维D-二聚体升高。DIC过程中同样有纤维蛋白的形成,因此D-二聚体也是DIC诊断的关键指标。 正常情况下D-二聚体定性检测为阴性;定量检测值小于200μg/L。5.凝血酶时间(TT) 参考值为16~18秒。超过正常对照3秒为异常。TT与患者体内内凝途径相关凝血因子水平及患者的凝血状况相关,在DIC消耗性低凝期或血浆纤维蛋白原减低、DIC应用肝素治疗情况下可延长,DIC继发性纤维蛋白溶解系统功能亢进及纤维蛋白(原)降解产物增多也可出现血浆凝血酶时间延长。6.凝血时间(CT) 参考值:玻璃管法:为5~10分;塑料管法:为10~19分;硅管法:为15~32分。反映患者体内内凝途径相关凝血因子水平及患者的凝血状况。DIC初期因促凝物质进入血液及凝血因子的活性增高多表现为CT时间缩短。凝血因子消耗后,血浆FⅧ、FⅨ、FⅪ水平减低;凝血酶原(FⅡ)、FV、FX和纤维蛋白原缺乏,或在DIC抗凝治疗过程中因抗凝药物的应用可出现CT时间延长。7.白陶土部分凝血活酶时间(KPTT) 参考值:35~45秒。DIC早期、高凝状态KPTT明显缩短。但DIC过程中出现消耗性低凝、继发性纤溶亢进及凝血酶原、纤维蛋白原严重缺乏者或抗凝物质增多时KPTT可明显延长。8.抗凝血酶Ⅲ活性(ATⅢ)测定 参考值AT-Ⅲ:A为(108.5±5.3)%;AT-Ⅲ:Ag为(290±30.2)mg/L。AT-Ⅲ是体内最重要的抗凝蛋白,它是凝血酶和凝血过程中许多丝氨酸蛋白酶(因子Xa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa等)的主要抑制物。DIC时由于凝血酶、因子Xa、Ⅸa等大量形成,并与AT-Ⅲ结合,因此AT-Ⅲ水平明显减低。因此,测定AT-Ⅲ活性(AT-Ⅲ:A)比测定AT-Ⅲ抗原含量(AT-Ⅲ:Ag)对DIC诊断更为重要。约80%-90%DIC患者血浆AT-Ⅲ:A水平减低。9.组织因子(TF)测定 参考值TF活性为(1.02±0.91)U/L,TF抗原为(30~220)ng/L。TF大量释放并进入血流是大多数DIC发生的直接原因。因此,血浆中TF水平升高是DIC存在的证据之一。TF不仅可反映DIC的发生,而且可反映感染、炎症、休克、白血病等诱发DIC的原因。DIC时,60%以上患者TF活性升高。10.血涂片 在 DIC 患者的血涂片中血细胞碎片很少超过红细胞的 10%,但在某些伴 D-D 升高的慢性 DIC 患者,其凝血筛查试验正常,红细胞碎片的存在可提供有力的证据。 【诊断与鉴别诊断】一、诊断标准(一)临床表现 1、存在易致DIC的基础疾病。 2、有下列2项以上临床表现 ①严重或多发出血; ②原发病无法解释的休克或循环衰竭; ③不明原因的器官功能障碍及多发性微血管栓塞的症状、体征;④抗凝治疗有效。 (二)实验室检查指标 主要诊断指标同时有下列3项以上异常 1、PLT<100×109/L 或进行性下降(肝病、白血病患者PLT<50×109/L)。 2、血浆纤维蛋白原(FIB)<1.5g/L ,或进行性下降,(肝病患者<1.0g/L 或>4g/L ,白血病及其他恶性肿瘤<1.8g/L)。 3、3P试验阳性, 或血浆纤维蛋白降解产物(FDP)>20mg/L,肝病患者FDP>60 mg/L ,或D-二聚体升高或阳性。 4、PT延长或缩短3秒以上(肝病患者延长5秒以上),或的部分凝血活酶时间(APTT)延长或缩短10 s以上。 疑难病例应行下列相关检查以进一步明确,在下列6项中至少有一项异常:1、血浆纤维蛋白原含量及活性降低;2、AT-Ⅲ量减少或活性< 60%,vWF水平降低(不适用于肝病患者);3、血浆FⅧC活性<50%(严重肝病出血时有鉴别价值);4、血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)或凝血酶原碎片1+2(F1+2)水平升高;5、血浆纤溶酶-纤溶酶抑制复合物(PIC)浓度升高;6、血(尿)纤维蛋白肽A(FPA)水平增高。国际血栓与止血委员会(ISTH)的 DIC 评分系统提供了客观的 DIC 诊断和治疗标准, 该评分系统,见附表:附表:ISTH 的 DIC 诊断评分系统证据水平和推荐级别分类DIC评分系统1. 危险性评估:患者是否存在与 DIC 有关的原发疾病若有:继续若无:不使用本评分系统2. 行全面的凝血试验(PT、PLT、Fg、纤维蛋白降解的相关标志物)3. 检测结果的评分BPC(×109/L):(>100=0,<100=1,<50=2)D-D、FDPs升高:未升高=0,中度升高=2,极度升高=3PT延长:<3 s=0,3~6 s=1,>6 s=2Fg含量:>1 g/L=0, <1 g/L=14. 积分计算≥5符合DIC诊断:每天重复评分<5提示非DIC:1~2 d后再行评分【鉴别诊断】 一、原发性纤维蛋白溶解症:本病临床上罕见,它是由于某些因素使纤溶酶原活化素的活力增强导致大量纤溶酶原转化为纤溶酶引起纤维蛋白原及因子VⅧ等凝血因子分解所致,临床表现为多部位的出血。原发性纤溶症常见于:严重的肝病、肝移植的无肝期,因肝病时抗纤溶酶原活化素及抗纤溶酶的产生减少。另外本病也可见于肺、前列腺、子宫等严重病变或某些药物中毒等,原纤溶症也有原因不明,但脏器功能障碍并不明显,一般不会导致急性肾功能衰竭和休克。原纤溶症的主要临床表现为广泛的严重的出血。实验室检查:1、血小板计数正常或略降低;2、3P试验呈阴性;3、优球蛋白溶解时间明显缩短;4、FⅧ:C正常,血小板计数正常,β-TG正常;5、用抗纤溶剂治疗疗效较好而且肝素治疗无效。 二、纤维蛋白原生成不足症:正常血浆纤维蛋白原含量若低于60%~80%临床上就会有出血现象。遗传性纤维蛋白生成不足症较少见,患者终身会有不同程度的出血症状,一半患者以出生后的脐带出血为首先症状,除此可有鼻衄、便血、吐血或尿血。大约21%的患者有关节出、血月经过多者少见。实验室检查:无血小板计数减少和纤溶亢进;凝血时间延长;纤维蛋白定量测定可完全缺乏血液不凝固;凝血酶原时间延长。三、重症肝病出血:主要原因是肝细胞损伤后,肝脏产生凝血因子的功能下降,继而凝血机制发生障碍。另外,肝炎病人毛细血管的脆性增加也可导致出血。当然,重型肝炎病人还可能出现DIC,在这种情况下患者有比较严重的出血现象。肝硬化病人由于门静脉高压引起食管或胃底静脉破裂也可出现大出血。如一般出血只是因凝血因子合成减少者可以服用维生素C、K及其他止血药,但重型肝炎病人大量出血时可使病情恶化,必须及时采取抢救措施。DIC与原发性纤维蛋白溶解、重症肝病的鉴别_________________________________________________________________________检测项目 DIC 原发性纤维蛋白溶解 重症肝病血小板计数(PLT) 减少 正常 正常或减少凝血酶原时问(PT) 延长 轻度延长 延长纤维蛋白原定量(Fb) 减少或正常 减少 一般不减少3P试验(PPP) 阳性 阴性 阴性凝血酶时间(TT) 延长 延长 有时延长优球蛋白溶解时问(ELT) 正常或轻度缩短 缩短 缩短白陶土部分凝血酶时间(KPTT)延长 延长 延长出血时间(BT) 延长 正常 正常或延长血块凝缩时间(CRT) 不良 不良或溶解 正常或不良纤维蛋白(原)降解产物(FDP) 增加 增加 正常红细胞形态 裂细胞、碎片、畸形 正常 正常【治疗】 DIC的治疗主要包括以下几个方面: 去除诱因及控制诱发DIC的基础疾病、阻断血管内凝血过程、维持PLT和血浆凝血因子于正常水平、抗纤溶治疗、溶栓治疗、对症和支持治疗。其中及早去除诱因、阻断凝血环节是治疗的关键,也是成功抢救病人的基础。一、基础疾病治疗和诱因去除 消除病因及治疗原发病是治疗DIC的根本措施,控制原发病所致的DIC诱发因素具有重要意义,如积极控制感染、清除子宫内死胎、抗肿瘤治疗等。其他如补充血容量、防治休克、改善缺氧及纠正水、电解质紊乱、酸碱失衡等对改善血液循环、预防或阻止DIC发生有积极作用。输血时更应预防溶血反应。DIC诱因去除后,患者病情可得到缓解,有利于防止DIC的发生和发展。二、抗凝治疗 抗凝治疗是阻断DIC病理过程、减轻器官功能损害、促进机体凝血-抗凝血、凝血-纤溶平衡的恢复的重要措施。一般情况下,DIC抗凝治疗必须与处理基础性疾病同时进行。在抗凝治疗的基础上,根据患者的具体情况确定是否同时进行补充凝血因子、抗纤溶治疗。抗凝治疗包括以下几方面: (一)肝素治疗 是有效地阻断凝血过程的主要用药,应早期应用,可静脉滴注或低剂量皮下注射。适应证:①血液高凝状态;②血型不和输血所致DIC; ③严重感染所致DIC;④急性白血病,尤其是早幼粒细胞白血病;⑤急性重症肝炎;⑥肿瘤转移所致DIC。对蛇毒引起的DIC、出血性疾病、严重肝病伴多种凝血因子及PLT减少者慎用。 用法及用量 主张间歇或连续静脉滴注给药或皮下泵入或皮下注射。肝素钠:急性DIC患者用量10 000U~30 000U/天,每6 h不超过5000U。根据病情可连续使用3~5天。低分子肝素:其抑制FXa的作用较肝素强,较少依赖AT,较少引起血小板减少,出血并发症少。因低分子肝素半衰期较长,血药浓度相对稳定,使用过程中凝血指标监测要求低,DIC治疗过程已广泛应用。常用剂量为75~150IUAXa(抗活化因子Xa国际单位)/Kg.d,一次或分二次皮下注射,连用3~5天。凝血指标监测:使用肝素或低分子肝素过程中应进行凝血指标监测,既要防止肝素使用剂量不足,又要防止肝素使用过量,以免患者出血症状加重。常用监测指标:①APTT,正常值为40±5秒,调整肝素用量使其延长60%~100%为佳。②凝血时间(CT), CT(试管法)是最为简便、直接的方法,CT一般维持在20~30分钟为佳,CT时间过短提示肝素用量不足,过长提示肝素用量过大,可用鱼精蛋白中和,鱼精蛋白1mg可中和100U肝素。肝素疗效判断指标 出血症状停止或减少;休克纠正或改善;尿量增加或多尿;PLT和F IB水平未继续进行性下降;其他DIC实验室指标逐步恢复正常。 (二)其它抗凝及抗血小板药物治疗 1、复方丹参注射液 可单独使用或与肝素联合应用,剂量为20~40ml,每天2~3次。 2、右旋糖酐40(低分子右旋糖酐) 500~1 000ml/天,3~5天。 3、AT 与肝素合用,可减少肝素用量,增强疗效,降低肝素停用后血栓形成的发生率。每次用量为1 500~3 000U,静脉滴注,每天2~3次,可连用5~7天。 4、噻氯匹定 为抑制血小板活性药物,通过稳定血小板膜抑制ADP诱导的血小板聚集。因血小板激活在凝血过程中起重要作用,因而血小板因素对DIC发展有重要影响,该药可用于急、慢性DIC治疗。用量为250mg,口服,每天2次,连续5~7天。 三、补充凝血因子和血小板 DIC发生后因大量的凝血因子、血小板消耗且存在活动性出血时,应补充凝血因子及血小板进行替代治疗。但替代治疗可能增加纤维蛋白的沉积并致多脏器功能衰竭(Multiple System Organ dysfunction ,MODS),因此替代治疗必须在充分抗凝基础上进行, 同时监测LDH、Cr、pH和PaO2 等指标以防MODS发生。1、新鲜血浆 含凝血因子成分,每次10~20 mL/kg,每毫升血浆加肝素2.5~5 U。2、PLT悬液 DIC患者PLT最好维持在30×109/L 以上,低于10~20×109 /L时可考虑输注PLT悬液。成人10U/次/d ,输入有效时间约48h,因血小板少出血者可连续输注3~4d。3、FIB FIB水平低时可输注FIB,首次为2~4 g静脉滴注,使血浆FIB含量>1.0 g/L 为适宜。因其半衰期为100h,故24h后不再使用。4、冷沉淀物 为血浆制品,主要含FⅧ、XIII、vWF及纤维蛋白原等,FⅧ含量较新鲜血浆高5~10倍。但须冷冻干燥保存于-20°C条件下,室温下放置1h活性即丧失50%,临床应用时应在37℃水浴箱中融化后1h之内输完。5、凝血酶原复合物 即FⅨ浓缩剂(主要含FII、FVII、FIX、FX)。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。一般30分钟内输注完毕。 6、AT-Ⅲ浓缩剂 在肝素治疗的同时须补充AT-Ⅲ,使其在体内的活性达到100%。AT-Ⅲ的活性低于50%时,肝素治疗效果不满意;若低于30%时,肝素治疗无效; 1 U相当于1 mL血浆中含量, 使用1 U/kg AT-Ⅲ 可使其血浆水平上升2%。低分子肝素的作用则不依赖于AT-Ⅲ。 四、纤溶抑制药物 一般与抗凝药物同时应用,适用于DIC的基础疾病或诱发因素已经去除或控制并有明显纤溶亢进的临床及实验室证据或DIC后期继发性纤溶亢进已成为迟发性出血的主要原因者。常用药物:常用的药物包括:6-氨基己酸(6-EACA)2-6g/d,静脉滴注;抗纤溶芳酸(对羧基苄胺,简称PAMBA)200~400mg/d;止血环酸(AMCHA)200~500mg/d。有大量纤溶酶时可采用抑肽酶,使用剂量为8~10万u,静脉注射,好转后减量至每2小时1万u。 五、溶栓治疗 主要用于DIC后期,溶栓治疗适应证:血栓形成为主的DIC,经前述治疗未能有效纠正者; DIC后期凝血和纤溶过程已基本终止,而脏器功能恢复缓慢或欠佳,有明显血栓栓塞临床和辅助检查证据者。常用药物:尿激酶 首剂4 000 U/kg ,静脉注射,并以4 000 U/h持续静脉滴注,可连用3~5d。 六、中医中药常用的为活血化瘀的中药药物如复方丹参注射液、川芎嗪、丹参酮注射液及刺参酸性粘多糖等,对治疗DIC中有一定疗效。 七、其他国内在治疗DIC并发休克的病例中,有人报道用山莨菪碱,东莨菪碱或酚苄明能解除血管痉挛。低分子右旋糖酐对疏通血脉有良好疗效。也有人提出用尿激酶、换血、血浆去除术、血透析等各种不同疗法,但疗效尚难肯定,有待进一步研究。参考文献:[1]J. Kramer, H.M. Otten, M. Levi, H. et al. The association of disseminated intravascular coagulation with specific diseases. Réanimation, 2002, 11 : 575-83.[2]Marcel Levi, Disseminated intravascular coagulation in cancer patients. Best Practice & Research Clinical Haematology, 2009,22:129–136.[3] Zeerleder S, Hack CE, Wuillemin WA. Disseminated intravascular coagulation in sepsis. Chest 2005;128:2864–75.[4] Francischetti IM, Seydel KB, Monteiro RQ. Blood coagulation, inflammation, and malaria. Microcirculation 2008;15:81–107.[5]英国血液学标准化委员会.弥散性血管内凝血诊断指南.内科理论与实践
血友病(Hemophilia)是临床上常见的一类出血性疾病,是由于先天性凝血因子缺乏,凝血活酶生成障碍所致的一类出血性疾病,包括血友病A、血友病B及遗传性因子Ⅺ缺乏症。因子Ⅷ(FⅧ)缺乏为血友病A,血友病B为因子Ⅸ(FⅨ)缺乏。该类疾病总发病率约为5-10/10万人口,无明显的地区和种族差异,临床血友病A多见。我国血友病A发病率约占80%,血友病B约占15%,遗传性因子Ⅺ缺乏症极少见。【病因与发病机理】一、病因 血友病是遗传性基因缺失性疾病,血友病A及血友病B为性连锁隐性遗传,遗传性因子Ⅺ缺乏症为常染色体不完全隐性遗传。血友病A是因位于X染色体长臂末端(Xq28)FⅧ:C表达基因缺失所致;血友病B又称遗传性FIX缺乏症,FIX是一种单链糖蛋白,其表达基因定位于X染色体长臂末端(Xq26-q)。对血友病A来说,遗传方式为:血友病A患者与正常女性结婚,所生儿子为正常,女儿均为携带者;正常男性与女性携带者结婚,所生儿子50%可能患有血友病A,女儿50%可能为携带者;血友病A患者与女性携带者结婚,其女儿为血友病患者和携带者的概率各为50%,其所生儿子患病的可能性占50%; 男女都为血友病A患者的人结婚,其所生子女均为血友病患者。血友病B遗传方式和血友病甲相似,血友病B患者的女儿均为携带者,儿子为正常人。血友病丙的遗传方式为常染色体不完全隐性遗传,男女均可患病,若临床遇到女性血友病患者,应考虑为血友病丙。 二、发病机理 血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症或FVⅧ:C缺乏症。FⅧ:C由两部分组成:凝血活性部分(FⅧ:C)和vWD因子vWF,两者以复合物形式存在于血浆中。前者具有凝血活性,后者是一种粘附分子并具有与血小板及受损血管内皮细胞粘附、稳定及保护FⅧ:C的作用。FⅧ:C缺乏可造成参与内源性凝血途径的FX不能激活。血友病B和遗传性因子Ⅺ缺乏症中,FIX缺乏,FIX、FXI缺乏,由此可致内源性凝血途径的FXII活化后的效应不能继续下传并影响FX的激活并造成凝血功能障碍。【临床表现】一、出血 多于儿童阶段起病,渗血性出血是其唯一表现,有延迟性、持续性、缓慢出血的特性。多为自发或轻伤后出血,且不易停止。FⅧ、FⅨ缺乏者出血较重,临床表现无差别;因子Ⅺ缺乏者症状轻,自发性出血者甚少见。该类疾病出血程度与患者体内凝血因子浓度有关,因子浓度越低,出血越严重。按血浆FⅧ:C的活性,血友病A可分为轻、中、重三型:①重型:FⅧ:C活性低于健康人的1%;②中型:FⅧ:C活性相当于健康人的1-5%;③轻型:FⅧ:C活性相当于健康人的5-25%。出血表现形式:1、皮肤粘膜出血:最常见,多发生于轻伤之后,表现为持续渗血,可长达数日或数周之久,如皮肤紫癜或瘀斑、鼻衄及拔牙后出血等。2、肌肉出血:皮下及肌肉深部出血,以大腿及臀部多见,可形成血肿,多于外伤后数日形成,低凝血因子浓度状态下可自发出血。3、关节腔出血:为血友病的特有症状,发生率约70~80%,轻型患者少见。主要发生于血友病甲,各关节均可累及,依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节。 4、内脏出血:血尿、便血较常见。亦可有腹腔内或肠系膜出血,但少见。颅内出血发生率为2.5~7.8%,一般为硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血,患者死亡率高。二、血肿压迫症状及体征 肌肉出血时间久者,血肿周围可形成伪包膜,称血友病性血囊肿。出血严重者因出血量多而压迫血管,可致相应血供部位瘀血、水肿,严重者可致坏死。喉及颈部血肿可因压迫致呼吸困难甚至窒息。关节腔出血表现为关节疼痛、压痛,关节肿胀。轻者无后遗症,多次反复出血或严重出血可致关节滑膜破坏而导致关节强直及畸形,相应部位肌肉萎缩。腹腔内或肠系膜出血表现为腹痛,易被误诊为急腹症。【实验室检查】一、常规检查 出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间(试管法)在重型血友病延长(Ⅷ:C浓度低于1~2%时延长,>4%可正常)。二、初筛试验①凝血酶原消耗试验(PCT)正常或缩短(正常>25秒,<20秒为异常)。②白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)延长,是敏感的过筛试验(35~45秒为正常,超过正常对照10秒以上有意义)。慢性肝病时或其它病理状态下的Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长,须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验(STGT)有异常(正常值为10~14秒,>15秒为异常)。三、确诊试验 通过凝血活酶生成试验(TGT、Biggs TGT)及纠正试验可进一步明确血友病类型。确诊血友病类型的常用纠正剂:血浆种类FⅧFⅨFⅪ正常血浆有有有贮存血浆无有有正常硫酸钡吸附血浆有无有正常血清无有有 三类血友病STGT纠正试验结果血浆种类血友病A血友病B遗传性因子Ⅺ缺乏症患者血浆延长延长延长患者血浆+正常血清不能纠正 纠正 纠正患者血浆+硫酸钡吸附正常血浆纠正不能纠正纠正四、特殊检查 临床上上述检查可明确血友病诊断,但对特殊病例或血友病携带者鉴定需进行特殊检测,包括:1、FVIII:C、FIX抗原及活性测定;2、vWF抗原测定;3、基因诊断。其中FVIII:C、FIX抗原及活性测定对判断患者严重程度、指导临床治疗有一定意义。【诊断】根据男性患者(FⅧ、FⅨ缺乏),有家族史(性联锁隐性遗传,FⅪ缺乏为常染色本不完全隐遗传),有关节、肌肉等出血症状;实验室检查KPTT、STGT异常,纠正试验及相应凝血因子减少等,可明确诊断,其诊断标准:(一)血友病A 1、临床表现 ① 男性,有或无家族类似病例;② 关节腔、肌肉、深部组织自发性出血、或轻度损伤及小手术后出血不止。2、实验室检查 ①CT正常或延长;② APTT多数延长,PCT、STGT多数异常;③ TGT异常,并被钡吸附正常血浆纠正; ④ FⅧ:C水平明显低下; ⑤ vWFAg正常,FⅧ:C/vWFAg比值降低。⑥血小板计数、出血时间、血块收缩时间正常。 (二)血友病B1、临床表现 与血友病A基本相似,但临床出血程度较轻。2、实验室检查:①APTT延长,PCT缩短;②TGT延长且不能被钡吸附正常血浆纠正;③FIX抗原活性明显减低、(三)遗传性FXI缺乏症 本病国内极少见,诊断标准略。(四)携带者及胎儿产前诊断 采用FⅧ:C、FIX定量检测、PCR技术及基因芯片等技术进行相关基因检测,可对携带者及胎儿作出诊断。【鉴别诊断】 (一)血管性假血友病(Von Willebrand病) 该疾病特点是常染色体显性遗传,血浆中缺乏FⅧ相关vW因子(ⅧR:WF)及FⅧ相关抗原(ⅧR:Ag)。临床以皮肤粘膜出血为主。实验室检查:BT延长,阿司匹林耐量试验阳性,血小板粘附功能降低,对瑞斯托霉不聚集,血浆中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag减低,Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比值增高。 (二)维生素K缺乏症 维生素K缺乏症 一种获得性复合性出血性疾病,多因维生素K摄入不足、慢性肝病、口服维生素k拮抗剂等造成,新生儿可因出生后2~7日体内维生素k储存消耗且内生不能等导致维生素k缺乏引起出血。如病人长期进食过少、胆道疾病、肠瘘、广泛小肠切除、慢性腹泻等可致维生素k吸收不良、肠道菌群失调维生素k生成及吸收障碍、肝脏疾病失代偿性肝硬化及晚期肝癌等可出现维生素k利用障碍。临床表现为:皮肤粘膜、牙龈出血、月经量过多,部分患者可内脏出血及呕血黑粪血尿。实验检查:PT、APTT延长、FⅩ、FⅨ、FⅦ及凝血酶原抗原及活性降低。治疗主要以针对相关基础疾病治疗及补充维生素k为主,出血严重者需静脉滴注冷沉淀或新鲜血浆、新鲜冰冻血浆。【治疗与预防】1、一般局部止血治疗 以局部压迫、冰袋冷敷为主。如有皮肤破溃可局部用血浆、凝血酶或明胶海绵贴敷等。2、替代治疗目前临床上替代治疗多采用血浆制品,血浆制品的长期输注易患者体内产生相应抗体,经过多次输注后其治疗效果渐下降,且患者多易发生过敏反应。近年,重组人FⅧ已应用于临床,并取得较好的临床疗效,但也有重组人FⅧ抗体的产生。常用和替代疗法如下:1)血浆输注 为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子,因因子Ⅸ较稳定,故因子Ⅸ含量相对较多,而因子Ⅷ:C不稳定,其生物半衰期为8~12小时,故含量少。一次最大安全用量为10~15ml/kg,输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的20~25%,重症出血需提高到正常的25~40%。因子Ⅸ易弥散至血管外,输血浆15~20ml/kg,仅可使之升高5~10%,故对严重出血,必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散,一次输血浆7~20ml/kg,可使因子浓度提高30~50%,且可持续1~2天,对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情5~10ml/kg/每12小时或每日。术后用到10~14天或至伤口愈合。需要输入的凝血因子理论值计算法:需要输入的血浆量(ml)=(要求达到的血浆水平%-测得的血浆%)×血浆容积。血浆容积(L)=体重(kg)×0.07×(1-红细胞压积%)计算出理论值后,尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率,决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。2)冷沉淀物 为血浆制品,主要含FⅧ、XIII、vWF及纤维蛋白原等,FⅧ含量较新鲜血浆高5~10倍。但须冷冻干燥保存于-20°C条件下,室温下放置1小时活性即丧失50%,临床应用时应在37℃水浴箱中融化后1小时之内输完。3)凝血酶原复合物 即FⅨ浓缩剂(主要含FII、FVII、FIX、FX),轻型出血5~10U/kg/次,1-2次,中度出血30U/kg/次,重度出血50U/kg,连用4~5日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。4)FⅧ浓缩剂或重组人FⅧ(rhFⅧ)rhFⅧ为高纯度制剂,通过基因克隆技术表达,1990年通过美国FDA批准,其生物活性,半寿期与血浆FⅧ相似,安全,无病毒污染,现已广泛用于临床。常在4°C冰箱保存,用时加蒸馏水溶解静脉滴注。每kg体重输入1IU FⅧ,可使循环血液中FⅧ水平提高2.5%左右,轻度出血时需将病人血液中FⅧ含量提高到正常人水平的15%左右,并维持24~72小时。中度出血或小手术时需提高到20%~30%水平,维持48~96小时。大出血或进行较大手术时,则需提高到30%~50%或更高水平,维持4~14天以上。后期的维持量可适当减少,治疗至伤口愈合。在临床使用时一般间隔8小时输注一次以保证循环血液中的FⅧ达止血水平。三、药物治疗 1、去氨基-D-精氨酸血管加压素(desmopressin,DDAVP) 该药可促进血管内皮细胞等释放FⅧ:C或促进vWF释放而增加FⅧ:C的稳定性,可使FⅧ:C活性增加2~3倍,但对严重血友病无效,常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。常用16~32ug/次,以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。每12小时一次,每疗程2~5次,亦可局部应用,但剂量须加大。副作用心率过快,颜面潮红,有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放,激活纤溶系统,故应同时应用6-氨基已酸1g,每日三次口服,也可先用1g静注,后改为口服。2、达那唑(danazol) 可使FⅧ浓度上升,300~600mg/d,连服14天,对轻、中型者疗效较好,具体作用机制不明。3、肾上腺糖皮质激素 通过改善毛细血管通透性及减少FⅧ:C抗体产生而发挥作用,对控制血尿、加速急性关节积血的吸收有一定作用,对曾反复接受FⅧ:C输注而疗效渐差的患者疗效更佳,可与输血浆及FⅧ:C浓缩剂合用。4、抗纤溶药物 通过已形成的纤维蛋白凝血块不被溶解而发挥止血作用。常用6-氨基已酸,有血尿及脑出血者禁用。5、外科治疗 关节出血时,应卧床,用夹板固定肢体,放于功能位置,限制运动,可局部冷敷和用弹力绷带缠扎。关节出血停止,肿痛消失后,可作适当的关节活动,以防长时间关节固定造成畸形和僵硬。对反复关节出血而致关节强直畸形的患者,可在补充足量的FⅧ:C或FIX的前提下进行关节成型或置换术。6、目前正在研究将决定FⅧ:C 、FIX、FXI合成的正常基因,通过载体以直接或间接的方转导入患者体内并使相关基因在患者体内表达以纠正患者的基因缺陷,生成足够的FⅧ:C 、FIX或FXI,以维持患者生理凝血功能。四 预防和护理 1、避免创伤或较重的体力活动,尽量避免注射和手术。2、禁服影响血小板功能的药物,如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。3、开展传递者的诊断咨询工作,在妊娠早期进行基因诊断,对血友病胎儿终止妊娠。参考文献:1、Franchini M, Coppola A, Molinari AC, et al. Forum on: the role of recombinant factor VIII in children with severe haemophilia A. Haemophilia. 2009,Jan 24.2、Massimo Franchini a, Giuseppe Lippi , Martina Montagnana , et al. Hemophilia and cancer: A new challenge for hemophilia centers. Cancer Treatment Reviews. 2009.