什么是胃癌?首先,为大家介绍一下胃。胃是储存食物和消化食物的重要器官,位于腹腔内食管和小肠中间,由上到下可细分为食管胃结合部、胃底、胃体、胃窦和幽门。胃壁是由不同层次构成的,最内层是黏膜层,是构成腺体的主要结构,向外依次是黏膜下层、肌肉层和浆膜层。胃癌是指起源于胃壁的一种肿瘤,而绝大多数胃癌是起源于腺体,因此称为腺癌。我们这里介绍的胃癌仅指胃腺癌,不包括其它类型的胃癌,比如胃淋巴瘤、胃间质瘤和神经内分泌肿瘤。这些肿瘤因为起源不同而与常见的胃癌有明显区别,不在此讨论。胃癌的发病率高吗?从世界范围来讲,胃癌最常见于东亚,南美洲和东欧,其中有近一半的病人来自我国。2008年全球胃癌新发病例数98.9万,中国占46.8%,同时期全球死于胃癌的病例数共73.7万,中国占到了47.8%。在国内,与其它恶性肿瘤相比,胃癌的发病率位居第二,死亡率位居第三,可见胃癌是非常值得我们关注的一种疾病。胃癌的发病率随着年龄的增长呈现上升趋势,大约2/3的胃癌患者发病年龄在65岁以上,而且以男性居多,男性患胃癌的机率大约是女性的两倍。如何预防胃癌的发生?了解胃癌的危险因素,对日常生活中一些不良因素加以注意,就可能预防胃癌的发生。那么,针对不同的危险因素该怎么做呢?1. 对于幽门螺旋杆菌感染带来的风险该如何预防?如果有胃部不适的症状,比如:恶心、呕吐、腹胀、反酸、嗳气、烧心等等,需要早点到医院看病,而不是随便吃点“胃药”。在医院,医生会根据您的症状,帮您进行胃镜检查,或针对幽门螺旋杆菌的呼气试验,有时还要取一点组织进行病理检查,来确定是不是因为幽门螺旋杆菌感染,引起了不舒服的症状。如果确认有幽门螺旋杆菌,医生会推荐您服用一些药物,通常以抗生素为主,一般经过2~4周的治疗,就会痊愈。但是如果没有任何不适,只是在常规体检中发现有幽门螺旋杆菌慢性感染,是不是该服药治疗呢?目前还没有统一的答案。有些早期的研究显示,这类病人服用抗生素可以减少胃内癌前病变的发生,也许可以减少胃癌的风险。但并不是所有的研究都得出同样的结论。具体该怎么做,还要根据每个人的不同情况,去咨询医生。2. 如何通过改善生活习惯预防胃癌?其实在西方发达国家,胃癌的发生率已经逐渐下降了。这要归功于饮食习惯和生活习惯的改善。比如,过去人们用腌制的办法保存食物,现在有了冰箱来储存食物,人们食用咸菜或是酸菜或是熏鱼、熏肉之类的食物就少多了。此外,根据营养专家的推荐,增加新鲜水果和蔬菜的摄入,减少深加工的红肉类食物,也使胃癌风险有所降低。但中国人与西方不同,我们本来就是以谷物和蔬菜类食物为主,只需注意不要过多选择精加工的谷物,避免食用高盐、腌制食品,以及注意食物新鲜程度,避免食用霉变食物就可以了。有些人热衷于吃各种维生素,觉得这些“药丸”会减少患癌症的风险。有研究表明,对于营养不良的人群,抗氧化类物质比如维生素A、C和一些矿物质也许会减少患胃癌的风险,但对营养状态良好的人来说,不缺乏这些维生素,额外服用这些维生素药丸就没有什么好处了。另外,有一些小型的研究建议饮茶,特别是绿茶可能会对胃有保护作用,但多数大规模的研究并未认可这一结论。还有,适当运动,控制热量摄入,保持正常体重也是避免发生癌症的良好生活方式,有些研究显示经常运动的人可能会使胃癌发生的风险下降一半。但过分控制体重、体重过轻也是不好的,它可能增加其它癌症的风险以及带来其它健康问题。还有最重要的注意事项是不要吸烟,避免过量饮酒。没有烟酒刺激,胃内的慢性炎症、感染等不良因素产生的危害也会少些。3. 有没有药物能预防胃癌?有些研究提出,使用阿司匹林或是非甾体类抗炎药 (NSAIDs),如布洛芬或是萘普生,可能会降低胃癌风险,还会降低结肠息肉和结肠癌的风险。但这类药物也会引起严重的副作用。长期服用可能会导致胃内出血之类的、危及生命的情况。因此,绝大多数医生不会给您开这种药物来预防癌症。当然,如果是因为其它原因,确实需要使用这类药物,有可能带来一些额外的好处。4. 已经有高危的遗传因素该怎么办?如果已经有胃癌的家族史,或者是怀疑有基因异常,就要到有肿瘤中心、或是遗传学实验室的医院进行基因检测和遗传咨询。遗传因素虽然无法改变,但对高危人群可以定期检查,早期发现可疑的癌变征象,以实现早诊断、早治疗。5. 如何看待与胃癌有关的良性疾病?前面讲到一些胃部的良性疾病可能会增加胃癌的风险,那么这些良性病该怎么处理呢?首先要正确对待,因为这些疾病毕竟是良性的,很多人也许一生都不会恶变,所以无需过分担心。其次,要尽量早的去治疗这些疾病,有的病仅靠服药就能治愈,有的病可能需要胃镜下手术,还有的可能需要进行比较大的手术。总体上,这些疾病都可以通过积极的治疗来缓解或治愈,预防其发生胃癌。如何早期发现胃癌?在日本和韩国部分地区,每个超过50岁的人都被建议进行胃癌筛查,并且根据筛查的结果进行随访。因此,在日本胃癌的早期诊断率很高,已经达到50%,胃癌的预后也得到了显著改善。在我国的胃癌高发区域,也有学者进行胃癌的筛查及相关研究,但是由于经济条件所限,还没有在全国开展胃癌的早期筛查。因此,我国胃癌的早期诊断率并不高。那么,怎么做到早期发现胃癌呢?对于个人来讲,既要注意胃癌可能引起的不适症状,还要综合考虑遗传背景、基础疾病等因素,针对可能存在的胃癌危险因素,在医生的指导下选择合理的检查,争取早期发现胃癌。常见的胃癌相关的不适主要有以下几方面:腹部不适或是腹痛;食欲变差;消化不良、反酸、烧心;恶心、呕吐等。要想在胃癌的早期及时发现它,就要注意身体发出的危险信号,及时去医院就诊并进行检查。但有时候,胃癌可能没有任何症状。即使有一些症状,也可能因为这些症状太普通,和其他很多良性疾病难以区分。因此,在没有任何不适的情况下,也要定期体检。对于已经有危险因素的人群,除了积极治疗已有的疾病,还应该在专科医生的指导下,进行更频繁、有规律的定期检查和相应治疗。另外,有很强的胃癌家族史的人可以在发生胃癌之前,进行预防性的胃切除术。当然,这些都不是普通人自己能办到的,一定要听从有经验的专科医生的意见。胃镜检查是筛查胃癌的首选方法。胃镜可直接观察胃内形态的变化,并能采取病变组织进行活检检查,使早期胃癌的诊断率达到90%以上。
一、Her2与肿瘤的关系 HER2受体(也称c-erbB-2,HER2/neu)基因定位于人染色体17q21, 编码产物是分子量为185kD、具酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白p180,是EGFR家族的成员。Her2单体无活性,Her2异质二聚体可减少细胞内吞降解EGFR,导致EGFR在细胞膜过度表达,导致细胞过度增殖和表型恶性转化。成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达,如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等,并提示预后差。研究发现有30%的乳腺癌患者HER2基因过度表达,这类患者肿瘤恶性程度高、复发和转移发生早、预后差,对某些化疗药物如CMF方案和内分泌治疗有抵抗。二、如何检测Her2 乳腺癌标本一般先经IHC检测。IHC 3+为HER2+,IHC 0和1+为HER2-。IHC 2+为不确定病例,需应用ISH的方法进一步HER2检测基因扩增状态。IHC 2+为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色,或者为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。FISH技术通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA靶序列杂交。目前进行HER2基因状态检测的探针为同时含有HER2基因和该基因所在的第17号染色体着丝粒(CEPl7)序列的双探针或仅含有HER2基因的单探针。 (1)当HER2/CEP17比值≥2.0时,为HER2+;HER2/CEP17比值<2.0,但平均her2拷贝数/细胞≥6.0时也为her2+。< p=""> (2)HER2/CEPl7比值<2.0且平均her2拷贝数/细胞<4.0时为her2-。< p=""> (3)HER2/CEP17比值<2.0且平均her2拷贝数/细胞<6.0但>4.0时为HER2 ISH结果不确定。对于ISH结果不确定的病例。需再计算20个细胞核中的信号或由另外分析者重新计数。三、乳腺癌生物靶向治疗原则 (1)生物靶向治疗药物 A.曲妥珠单抗,Trastuzumab:抗Her 2的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。 B.帕妥珠单抗,Pertuzumab,Perjeta:一种单克隆抗体。通过结合HER2,阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚,从而减缓了肿瘤的生长。 C.拉帕替尼,Lapatinib:是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。 D.Trastuzumab emtansine (T-DM1):是一种新型抗体药物,由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成,产生协同抗癌作用。 (2)HER-2 阳性乳腺癌治疗专家建议 2014年美国临床肿瘤学会期间,专家组提出了优选的专家建议即《美国临床肿瘤学会临床实践指南:HER-2 阳性晚期乳腺癌系统治疗》。在该指南中,提出以下共识: 1.推荐Her-2靶向治疗为基础的联合治疗作为一线治疗(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉类化疗)。 2.如果治疗期间后之后出现病情进展,推荐T-DM1单药作为二线治疗改善患者预后。拉帕替尼联合吉西他滨可应用治疗经蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗无效的Her-2阳性乳腺癌。 3.三线治疗可选择应用T-DM1(之前未应用)或者应用帕妥珠单抗(之前未使用)。 4.Her-2阳性且激素受体阳性患者推荐应用靶向治疗联合化疗或者靶向治疗联合内分泌治疗(在某些特定患者可仅单独应用内分泌治疗)。 (3)Her-2 阳性乳腺癌中国患者治疗现状 国外指南推荐化疗加联合靶向,但由于指南中推荐的帕妥珠单抗、T-DM1 等药物在我国尚未上市,故在临床工作中,临床医生需结合现实,积极探索联合化疗加单靶向,在指南的框架下为HER-2 阳性MBC 患者制定个体化的治疗方案。 A.原发肿瘤>1cm, 淋巴结阳性,激素受体阳性、Her-2阳性乳腺癌患者推荐辅助内分泌治疗联合化疗及曲妥珠单抗靶向治疗。 B.原发肿瘤>1cm, 淋巴结阳性,激素受体阴性、Her-2阳性乳腺癌患者推荐辅助化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗。 C.联合化疗方案 早期乳腺癌和局部晚期乳腺癌 首选方案:AC → TH(多柔比星/环磷酰胺 → 紫杉醇+曲妥珠单抗)方案密集AC → 密集紫杉醇+曲妥珠单抗方案TCH(多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗)方案 其他方案AC → 多西他赛+曲妥珠单抗方案多西他赛/环磷酰胺+曲妥珠单抗方案紫杉醇+曲妥珠单抗 复发性或IV期肿瘤 首选方案:含紫杉醇±卡铂+曲妥珠单抗方案多西他赛+曲妥珠单抗方案长春瑞滨+曲妥珠单抗方案卡培他滨+曲妥珠单抗方案 使用过曲妥珠单抗复发或IV期患者的首选治疗方案拉帕替尼联合卡培他滨卡培他滨+曲妥珠单抗方案拉帕替尼+曲妥珠单抗方案 如出现骨转移可联合骨保护药物治疗,连续3个化疗方案无效或ECOG体力状况评分>3,不再考虑化疗,改用姑息治疗。 D.曲妥珠单抗应用剂量 三周疗法 首剂 8mg/kg, 之后每3周6mg/kg 一周疗法 首剂 4mg/kg, 之后每周2mg/kg 共计52周。 E.曲妥珠单抗应用注意事项 曲妥珠单抗可引起左心室功能不全﹑心律失常﹑高血压﹑症状性心衰﹑心肌病﹑和心源性死亡,也可引起症状性左心室射血分数(LVEF)降低。且曲妥珠单抗与蒽环类药物联用时症状性心功能不全绝对发生率最高。因此,应避免曲妥珠单抗与蒽环类化疗药物同时并且开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测,治疗期间也须经常密切监测LVEF。在基线时,3个月、6个月、9个月检测心功能。 出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测1次LVEF: (1)LVEF 较治疗前绝对数值下降≥16%。 (2)LVEF 低于该检测中心正常范围并且LVEF 较治疗前绝对数值下降≥10%。 (3)4-8 周内LVEF 回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗。 (4)LVEF 持续下降(>8 周),或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。
目前,乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤,其在分子水平上表现出的高度异质性越来越受到关注。乳腺癌的分子分型已被越来越多的临床医生作为指导乳腺癌治疗的参考指标,如何将传统临床病理指标和乳腺癌的分子分型更好的结合起来,将对乳腺癌病人的个体化辅助治疗具有重要意义。1 乳腺癌分子分型 肿瘤分子分型的概念首先由美国国家癌症研究所在1999 年提出,是通过使用分子分析的技术以分子特征为基础而对肿瘤进行分类的新的肿瘤分类系统。2000 年,Perou 等[1]第一次提出乳腺癌分子分型的概念,将乳腺癌分为雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性及阴性两组。ER 阳性组被称为腔上皮型乳腺癌(Luminal 型);ER 阴性组被分为3 型: 人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)过表达型、基底细胞样型及正常乳腺样型。随后又有多名学者通过大量研究进一步证实并丰富了乳腺癌分子分型的理论,取得了非常大的进步。但是,由于基因芯片技术对标本要求高,操作过程复杂,费用昂贵,且无统一标准,很难应用于临床工作之中。Carey等[2]证实利用免疫组织化学的方法可以大致替代基因表达谱的分型,而且免疫组织化学方法简单,便于开展,能被更多的医院所接受,故目前临床上普遍使用免疫组织化学结果对乳腺癌进行分子分型。虽然基于免疫组织化学结果的分子分型和基于基因芯片技术的结果不完全一致,但前者也基本反映了各分子亚型的临床特征,灵敏度为76%,特异度为100%[3]。2011 年3 月在St.Gallen 国际乳腺癌会议上,乳腺癌分子分型对于乳腺癌本质的认识及其临床价值得到了专家组的广泛认可。Cheang 等[4]用ER、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、HER2、Ki-67 指数4 种免疫组织化学结果对乳腺癌进行近似分子分型,将其分为: Luminal A型、Luminal B 型、HER2 过表达型、基底细胞样型(Basal-like)和其他特殊类型。Luminal A 型指肿瘤ER 和(或)PR 阳性,并且HER2 阴性,Ki-67 指数<0.14;Luminal B 型又分为HER2 阴性和HER2阳性两种。Luminal B 型(HER2 阴性)是指肿瘤ER和(或)PR 阳性,并且HER2 阴性、Ki-67 指数≥0.14;Luminal B 型(HER2 阳性)指ER 和(或)PR 阳性,并且HER2 过表达;HER2 过表达型是指肿瘤HER2 过表达,并且ER 和PR 阴性;基底细胞样型(Basal-like)是以ER、PR、HER2 均为阴性表达为特征,同时伴有CK5/6 和(或)HER1 阳性表达。因为三阴性乳腺癌(TNBC)与基底细胞样型多有重叠,故临床工作中,多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、HER2 和Ki-67 的结果,将乳腺癌同样划分为4 个类型,以作为近似替代,包括Luminal A 型、Luminal B 型、HER2 阳性和三阴性乳腺癌。Carey 等[2]报道各分子分型中Luminal A 型51.4%、Luminal B 型15.5%、HER2 阳性型6.7%,三阴性乳腺癌20.2%。2011 年St.Gallen 会议同时对各型乳腺癌在内分泌治疗、化疗、靶向治疗等方面给出了详细的指导治疗。2013 年的St.Gallen 共识又进一步定义了乳腺癌分子分型,将Luminal A 型中(ER 阳性、PR 阴性、Ki-67<0.14)归入Luminal B型,并且在细胞毒性药物的应用方面有了理性的回归,进一步强调了化疗的重要性(表1)。国内国际对于乳腺癌分子分型研究的重视,意味着随着医学的进步以及分子生物学的进展,医学研究已经进入分子水平时代,不同分子分型的乳腺癌,其疾病进程、治疗方式及对治疗的反应以及预后都不尽相同,这些差异提示了传统的病理组织学分类已不能满足当前对乳腺癌研究及治疗的需求,将分子分型和乳腺癌病理组织学分类更好的综合起来,临床医生才能更科学的为乳腺癌病人制定有效的个体化治疗方案。2 不同分子分型乳腺癌的治疗2.1 Luminal A型 此类型是乳腺癌最常见的分子亚型,占乳腺癌的比例为44.5% ~69.0%。除了高表达ER、PR 外,还表达激素受体和腺上皮型细胞角蛋白以及表达转录因子FOXA1 等,FOXA1 基因的表达与预后有关,高表达者预后较好。Luminal A 型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。ER 阳性,内分泌治疗有效率为50%~60%,而且ER 水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关,因为HER2 水平为阴性,不适合进行分子靶向治疗。如果ER 和PR 均阳性,有效率可高达80%。此型乳腺癌预后最好,多属早期乳腺癌,复发风险较低,对化疗不敏感。目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南指出,ER 或PR 阳性细胞数≥1%均认为ER 或PR 阳性,有内分泌治疗指征;并且建议,ER 阳性浸润性乳腺癌病人,无论年龄、淋巴结状态或是否行辅助化疗,都应考虑行辅助内分泌治疗。他莫昔芬曾是ER 阳性乳腺癌病人绝经前内分泌治疗的金标准,且5 年他莫昔芬治疗是其标准治疗。但是ATAC 和TEAM 实验的长期随访结果使他莫昔芬金标准治疗的地位受到动摇,这3 项研究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的治疗中优于他莫昔芬[5-7]。但是并不意味着绝经前病人应用芳香化酶抑制剂有优势。 2013 年版NCCN 指南中指出,除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病,内分泌治疗仍是内分泌敏感型乳腺癌治疗的首选。由于Luminal A 型乳腺癌对化疗不敏感,肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗,原则上无器官转移的病人在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主,如果疾病进展较快同时伴有内脏转移,可首选全身化疗,疾病控制后行内分泌治疗维持。 实践中经常会发现有些早期Luminal A 型病人虽经正规内分泌治疗,仍有部分病人出现复发、转移,表明这部分病人可能存在治疗上的缺陷,若对所有病人进行辅助化疗,则将有相当一部分病人存在过度化疗的问题。因此,2013 年St.Gallen专家共识从专注于内分泌治疗方面有了理性的回归[8],Luminal A 型乳腺癌病人若21 基因评估高RS(复发指数)、70 基因评估高复发状态、组织学分级3级、淋巴结转移>4枚、有脉管癌栓、年龄<35岁(专家支持反对各半)等高危因素,可考虑术后行规范的辅助化疗,化疗后行内分泌治疗。2013年版NCCN 指南对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范,在激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的辅助治疗方案中,伴有腋窝淋巴结转移者,需行化疗和内分泌治疗;无腋窝淋巴结转移、肿瘤直径≤0.5cm 者只需行内分泌治疗,肿瘤直径>0.5 cm 者行21 基因检测分析复发风险评分。风险评分<18 分者为低度复发风险,只需行内分泌治疗;风险评分18~30 分者为中度复发风险,行内分泌治疗和(或)化疗,其能否从化疗中获益尚无定论;风险评分>30 分者为高度复发风险,需行化疗和内分泌治疗,且病人能从辅助化疗中获益。未行21 基因检测分析者可考虑行内分泌治疗和(或)化疗[9]。因此,针对Luminal A 型病人有必要根据基因和生物学特征进行有针对性的个体化治疗,从而避免过度治疗[10]。2.2 Luminal B型 此型分为两个亚型,Luminal B型(HER2 阳性)也属内分泌治疗敏感型,但是因为此型存在HER2 扩增,对他莫昔芬的反应较Luminal A 型差,而对芳香化酶抑制剂类药物有效率高达88%[11]。因此,对绝经后Luminal B 型病人应首选芳香化酶抑制剂,绝经前病人应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗,同时联合针对HER2 的靶向治疗才能获得最佳疗效。而对于Luminal B 型(HER2 阴性)病人,因为细胞增殖速度快,推荐大部分病人在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。 临床上对于肿瘤分期较晚、需要通过降期达到手术条件,而且对于有保乳要求的病人为了达到保乳条件,常需给予病人新辅助化疗。研究证实病人如经新辅助化疗后达到病理完全缓解(pCR),其预后将明显改善。因此,通过新辅助化疗达到pCR 是很多乳腺科医生追求的目标之一。由于Luminal 型病人对化疗反应性较差,其新辅助化疗总体pCR 率并不高,为6%~12%,但是由于Luminal B 型乳腺癌增殖特点与Luminal A 型乳腺癌存在差异,有研究表明Luminal B 型可能通过新辅助化疗获得较Luminal A 型更好的疗效[12]。周波等[13]报道,经过紫杉类与蒽环类联合新辅助化疗后,Luminal A 型的pCR 率为10.3%,Luminal B 型的pCR 率为25%,Luminal B 型新辅助化疗后效果显著优于Luminal A 型。Carey 等[14]对Luminal A型、Luminal B 型、HER2 阳性及三阴性4 个亚型乳腺癌进行新辅助化疗比较,也提示Luminal B 型化疗敏感性优于Luminal A 型,而Luminal B 型乳腺癌中HER2 阳性者在新辅助化疗时同时联合抗HER2靶向治疗能够进一步大幅度提高pCR 率,与HER2阳性的疗效比较差异无统计学意义。2.3 HER2阳性 HER2 阳性病人由于ER、PR 低表达或无表达,对内分泌治疗无效。尽管预后较差,但其对化疗及抗HER2 靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2 靶向治疗为主。但化疗方案并不统一,CALGB9344 试验结果提示,HER2 阳性乳腺癌从以紫杉类为基础的辅助化疗中有显著的生存获益[15]。Press 等[16]临床研究提示,HER2 过表达可以作为以蒽环类为基础辅助化疗疗效的预测指标。但是两项研究都不是大样本随机前瞻性研究,随着大样本随机前瞻性临床试验BCIRG006 和HERA 等研究结果的公布,奠定了化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗已成为HER2 阳性乳腺癌标准的辅助治疗模式。 对于HER2 阳性乳腺癌,靶向治疗的应用在其新辅助治疗策略中至关重要。HER2 阳性乳腺癌病人的新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗,能使pCR 率提高约20%。5 年随访结果亦显示新辅助治疗及辅助治疗中应用靶向治疗的病人较对照组病人具有更高的无事件存活率(EFS)[17]。荟萃分析结果显示,对于HER2 阳性乳腺癌病人,无论HR阳性或阴性,新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗均能提高pCR 率[18]。鉴于上述循证医学证据,靶向治疗已成为HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗提升疗效、改善预后的关键。Neosphere 临床试验证实HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗中,化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗所组成双靶向治疗,较以往化疗联合曲妥珠单抗能进一步提高pCR 率[19]。随着TRYPHAENA 临床试验以及晚期乳腺癌CLEOPATRA 临床试验的成功开展,化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗已成为NCCN指南中HER2 阳性乳腺癌的可选新辅助治疗方案之一[20]。然而,反观曲妥珠单抗和拉帕替尼所组成的双靶向治疗,尽管NeoALTTO 研究中拉帕替尼提高pCR 率约20% ,但NSABP B-41、CAL-GB40601、ALLTO 临床试验的阴性结果使得该组双靶向治疗方案的应用尚存异议[21-22]。2.4 三阴性乳腺癌(TNBC) TNBC 免疫表型为低表达ER、PR 及HER2,对内分泌治疗与曲妥珠单抗靶向治疗均不敏感。TNBC 约占乳腺癌的15%左右,TNBC 基因分型主要为基底细胞型(Basal-like),二者之间有约85%的重叠,但TNBC还包含一些其他组织学类型,如低危(典型)髓样癌及腺样囊性癌,该肿瘤恶性程度低,预后较好。Basal-like 型起源于乳腺导管上皮外层肌上皮细胞,病理组织学分级较差,多为3 级,细胞增殖比例较高,且多伴p53 及BRCA1 突变,基底细胞标记物CK5/6、CK-17 也多为阳性。其5年存活率不到15%,临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表,多见于绝经前年轻病人,内脏转移、脑转移率较高,其预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大,复发迅速。由于缺乏特异的治疗靶点,该类型乳腺癌病人往往不能从内分泌治疗及抗HER-2 的靶向治疗中获益,所以化疗在TNBC 的治疗中占有重要地位。多项大规模国际多中心临床试验证实紫杉类联合或序贯蒽环类的化疗方案对TNBC 显示出优于传统蒽环类联合化疗方案。但对此类型仍无敏感的化疗药物报道,目前针对TNBC 的靶向治疗成为研究热点,包括EGFR 抗体类药物、小分子单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂、抗血管生成类药物等。联合应用靶向药物与化疗药物有望给病人提供更有效的治疗手段,从而提高治愈率,改善预后。3 不同分子分型的预后研究 不同分子分型的乳腺癌临床特征及预后均不同。国外文献报道,Luminal A 型乳腺癌是最常见的分子亚型,通常是早期乳腺癌,且复发风险较低,对内分泌治疗敏感,对化疗不敏感,预后较好;Luminal B 型多见于高龄乳腺癌病人,对内分泌治疗(包括选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂)敏感,但其化疗敏感性易变,且无明显集中的临床分期;HER2 阳性乳腺癌多为晚期,有腋窝淋巴结转移倾向,恶性程度高,对化疗敏感,预后差;三阴性乳腺癌常见于晚期、年轻和绝经前女性病人,具有对化疗敏感及易复发转移等特点[23]。有报道提出,720 例乳腺癌中位随访70 个月后,Luminal A 型和Luminal B 型局部复发率差异无统计学意义,HER2 阳性型和三阴性乳腺癌局部复发风险高于Luminal A 型和Luminal B 型,其5 年局部复发率Luminal A 型0.8%(95% CI 0.3%~2.2%),Luminal B 型1.5%(95% CI 0.2%~10%),HER2 阳性型8.4%(95% CI 2.2%~30.0%),三阴性乳腺癌7.1%(95% CI 3.0% ~16.0%)。与Luminal A 型相比,HER2 阳性型和Luminal B 更趋向于多发病灶和腋窝淋巴结转移,但三阴性乳腺癌的远处转移率(42.9%)明显高于Luminal A 型(37.1%)、HER2 阳性型(11.4%)和Luminal B 型(8.6%),且三阴性乳腺癌是预测远处转移的独立预后因素[24]。Carey等[25]报道,496 例随访期为8.1~11.2 年乳腺癌病人中HER2 阳性型和三阴性乳腺癌预后最差,LuminalA 型预后最好。分子分型不同的乳腺癌其存活率显著不同:Luminal A 型最长,Luminal B 型次之,三阴性乳腺癌最短[26]。 综上所述,乳腺癌是并非由单一因素所导致的疾病,各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。其中,发病时淋巴结状况及分子分型是决定预后的主要因素,淋巴结阳性病人较淋巴结阴性病人的预后差,类Luminal A 型、类Luminal B 型、类HER2 阳性及类三阴性乳腺癌病人的预后依次变差。应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案,最大限度地提高治疗的安全性和有效性,避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。
甲状腺癌是全球范围内发病率上升最快的实体恶性肿瘤。2012年,甲状腺癌发病率已列韩国女性恶性肿瘤的第1位[1],在我国列第4位[2]。甲状腺癌最常见的病理类型为乳头状癌,约占所有甲状腺癌的80%~85%。甲状腺乳头状癌早期较易出现淋巴结转移,文献报道其颈部淋巴结转移率约为21%~90%[3-5]。多数学者认为中央区为甲状腺癌淋巴结转移的第1站,即前哨淋巴结[6-7]。目前,手术是甲状腺癌的首选治疗方式。其中,甲状腺全切除及中央区淋巴结清扫已成为甲状腺癌最常用的手术治疗方式。主要的手术并发症是喉返神经及甲状旁腺损伤。神经监测仪的临床应用,对术中喉返神经的寻找和功能保护起到了积极作用。甲状旁腺损伤导致的术后甲状旁腺功能低下仍然是困扰甲状腺外科医师的难题。甲状旁腺损伤主要包括挫伤、血供障碍及误切。文献报道甲状腺术后暂时性和永久性甲状旁腺功能低下的发生率分别为14%~60%和4%~11%[8-15]。一项研究显示,暂时性与永久性甲状旁腺功能低下的发生率,在甲状腺全切除术后分别为27.7%和6.3%,在甲状腺全切除及单侧中央区淋巴结清扫术后分别为36.1%和7.0%,在甲状腺全切除及双侧中央区淋巴结清扫术后分别为51.9%和16.2%[16]。暂时性甲状旁腺功能低下会造成一过性低钙症状,但对病人生活质量不会造成大的影响;而永久性甲状旁腺功能低下则会造成永久性的低钙症状,多以手足麻木和四肢抽搐为表现,严重影响病人的生活质量,并成为产生医疗纠纷的主要因素。因此,应重视甲状腺手术中甲状旁腺的保护。为提高甲状腺手术安全性及有效性,进一步降低术后甲状旁腺功能低下的发生率,中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会(CTA)组织国内甲状腺外科部分专家制定《甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识》。本共识适用于所有甲状腺开放手术及内镜手术。1甲状旁腺的应用解剖、生理功能及分型1.1甲状旁腺的应用解剖甲状旁腺为内分泌腺,多数为扁椭圆形小体,活体呈棕黄色,犹如米粒或似压扁的黄豆,直径约3~6 mm,外有薄层的结缔组织膜包裹。甲状旁腺的数目不定,文献报道约48%~62%中国人具有4枚,但也可出现多于或少于4枚的变异,甚至有学者报道约15%中国人仅有2枚甲状旁腺[17-18]。多数甲状旁腺紧密附于甲状腺左、右两叶背面,常位于甲状腺固有被膜和外科被膜间的纤维囊内。上位甲状旁腺的位置较恒定,85%集中在以甲状软骨下角为圆心、半径为1 cm的区域内。下位甲状旁腺的位置变异较大,半数以上位于甲状腺后缘中下1/3交界范围,其余可位于甲状腺前面、胸腺内、纵膈内或甲状腺实质内。大多数甲状旁腺都具有独立的甲状旁腺动脉,上位甲状旁腺的血液供应通常有3种来源:(1)甲状腺上动脉后支,为最主要的动脉血供来源;(2)甲状腺上、下动脉的吻合支;(3)甲状腺最下动脉及喉部、气管、食管等处动脉。下位甲状旁腺的血供主要来源于甲状腺下动脉。营养上、下位甲状旁腺的血供是由甲状腺上、下动脉在进入甲状腺组织前发出。因此,为了保证甲状旁腺的血供,应紧贴甲状腺固有被膜处理进出甲状腺的3级终末血管,而不应该结扎甲状腺上、下动脉的主干。推荐1:为有效保留甲状旁腺的血供,应紧贴甲状腺固有被膜正确处理甲状腺上、下动脉(推荐等级:A)1.2甲状旁腺的生理功能甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH),其主要靶器官为骨和肾,对肠道也有间接作用。PTH的生理功能是调节体内钙的代谢并维持钙和磷的平衡。通过作用于破骨细胞,使骨钙溶解释放入血,升高血钙、血磷浓度。当血钙、血磷浓度超过肾阈时,便从尿液排出,导致高尿钙及高尿磷。PTH同时可抑制肾小管对磷的重吸收,使尿磷增加、血磷降低。因此,若术后发生甲状旁腺功能低下时,可出现低钙高磷血症,导致肢体麻木甚至抽搐。一般情况下,原位保留1枚及1枚以上具有良好血供的甲状旁腺,术后几乎不会发生严重的永久性甲状旁腺功能低下[19]。因此,甲状腺手术中保护甲状旁腺的总策略应遵循“1+X”原则。“1”即对于发现的每一枚甲状旁腺都应该当做惟一(最后)1枚甲状旁腺对待,认真解剖,仔细保护;另一意思是在每一例甲状腺手术中至少要确切辨认一枚甲状旁腺。“X”即手术中应努力保护更多的甲状旁腺。因为不知道病人有多少枚甲状旁腺,更不知道哪一枚甲状旁腺在发挥主要功能。同时,由于病人可能只有2枚甲状旁腺,且可能位于同侧。因此,即使只涉及一侧甲状腺手术,也应重视甲状旁腺的保护。推荐2:甲状腺手术中应遵循“1+X”原则保护甲状旁腺(推荐等级:C)推荐3:每例甲状腺手术最好能原位保留至少1枚具有良好血供的甲状旁腺(推荐等级:A)1.3甲状旁腺的分型朱精强等根据甲状旁腺与甲状腺的位置关系及原位保留的难易程度将甲状旁腺分为A、B两型(图1)。A型为紧密型,即甲状旁腺与甲状腺的关系紧密、相对较难原位保留。其中又分为3个亚型。A1型,甲状旁腺与甲状腺表面平面相贴(图2a);A2型,甲状旁腺部分或完全嵌入甲状腺内,但是位于甲状腺固有被膜外(图2b);A3型,甲状旁腺完全位于甲状腺组织内(图2c),与A2型的区别是在甲状腺固有被膜内。B型为非紧密型,即甲状旁腺与甲状腺之间有自然间隙,比较容易原位保留。也分为3个亚型。B1型,甲状腺周围型(图2d),即除了B2及B3型的所有B型;B2型,胸腺内型(图2e),即甲状旁腺位于胸腺内;B3型,由胸腺或纵隔的血管供血者(图2f)。因此,从理论上讲,B型比A型更容易原位保留,A1型比A2型可能更容易原位保留,A3型不可能原位保留。推荐4:甲状旁腺分型有利于甲状旁腺的统计及交流,也有利于判断原位保留甲状旁腺的难易程度。从理论上讲,B型比A型更容易原位保留,A1型比A2型可能更容易原位保留,A3型是不可能原位保留(推荐等级:C)2术中辨认甲状旁腺的方法及技巧2.1肉眼辨认甲状旁腺可通过肉眼、正显影及负显影等方法来帮助辨认,但最重要的是要学会肉眼辨认甲状旁腺。根据甲状旁腺的解剖部位、外观及对缺血的耐受性等来综合判断。通常甲状旁腺不易与脂肪滴、淋巴结、异位甲状腺及异位胸腺相区别。(1)甲状旁腺与脂肪滴的鉴别。由于多数甲状旁腺被外周脂肪组织部分或完全包裹,因此二者不易区别。其鉴别要点为:①颜色。甲状旁腺一般为棕黄色或棕褐色(依含主细胞的量不同其颜色而异),而脂肪滴为淡黄色;②包膜。包裹甲状旁腺的脂肪有完整的包膜,用尖刀片挑开包膜后可发现棕黄色或棕褐色的甲状旁腺,而脂肪滴没有包膜,用尖刀片挑开没有棕黄色或棕褐色的组织。(2)甲状旁腺与淋巴结的鉴别。其鉴别要点为:①颜色。甲状旁腺是棕黄色或棕褐色,而淋巴结为淡红色(肉色),有的苍白;②厚度。这是鉴别甲状旁腺与淋巴结的关键点之一。一般情况下,甲状旁腺的厚度与长宽径相比较薄,一般仅1~2 mm,很少>3 mm,而淋巴结相比较厚,其长宽厚三径比较接近;③质地。甲状旁腺的质地软,而淋巴结的质地相对较硬,尤其是有癌转移的淋巴结更硬,合并桥本甲状腺炎的淋巴结次之;④色泽。甲状旁腺的色泽好、润泽,而淋巴结相比色泽差,不润泽;⑤表面。甲状旁腺外形较规则,表面光滑,有较规则的细小脉络,而淋巴结外形可能不规则,欠平滑,表面的脉络不均匀,在放大镜下更明显。(3)甲状旁腺与分散(迷走)的胸腺及甲状腺结节的鉴别。其鉴别要点为:①颜色。甲状旁腺是棕黄色或棕褐色,而分散的胸腺组织往往是殷红色,甲状腺组织与原位的甲状腺组织一样;②外形。分散(迷走)的胸腺及甲状腺结节往往较厚,长宽厚三径相近;③大小。正常的甲状旁腺的最大径一般<6>8 mm,而分散(迷走)的胸腺及甲状腺结节往往在10 mm左右。另外,甲状旁腺对血供变化较敏感,损伤其动脉后颜色变浅,甚至苍白,损伤其静脉后因为淤血变为紫色,而淋巴结、脂肪滴及分散的胸腺及甲状腺组织对血供的变化没有这么敏感。因此,在手术中如果发现术区出现一个原来没有的紫色小结节,要高度怀疑这是一个淤血的甲状旁腺。若无法区分甲状旁腺及上述组织时,应行术中冰冻病理检查。推荐5:肉眼辨认甲状旁腺需根据甲状旁腺的解剖部位、外观(颜色、色泽、形状、大小、厚度等)及对缺血的耐受性等来综合判断(推荐等级:C)2.2甲状旁腺正显影甲状旁腺正显影是指使用显影剂让甲状旁腺染色,便于术中准确辨认甲状旁腺。报道最多的甲状旁腺正显影剂是亚甲蓝。从1971年Dudley在颈清扫时通过静脉注射亚甲蓝定位甲状旁腺之后,大量临床报道术前应用外周静脉注射亚甲蓝能在术中显示甲状旁腺。然而,越来越多的研究表明,病理性甲状旁腺组织易被亚甲蓝染色,而正常甲状旁腺组织染色率很低,效果不佳;同时,亚甲蓝为非批准显影剂及淋巴示踪剂,且存在一些副反应,如心率紊乱、迟缓性运动障碍、神经毒性及精神异常等。因此,近年来已少有用亚甲蓝术中识别甲状旁腺尤其是正常功能的甲状旁腺的报道。推荐6:亚甲蓝不适合用于甲状腺手术中正常甲状旁腺的辨认(推荐等级:D)2.3纳米炭甲状旁腺负显影辨认保护技术2.3.1原理及临床应用纳米炭混悬注射液(简称纳米炭)为纳米级炭颗粒制成的混悬液,颗粒直径为150nm,具有高度的淋巴系统趋向性[20]。由于毛细血管内皮细胞间隙为20~50 nm,而毛细淋巴管内皮细胞间隙为120~500 nm,且基膜发育不全,故将纳米炭注射到甲状腺组织内其不会进入血管,可迅速进入淋巴管或被巨噬细胞吞噬后进入毛细淋巴管,滞留、聚集在淋巴结,从而使甲状腺及其引流区域的淋巴结黑染[21]。与显影剂亚甲蓝等比较,纳米炭具有淋巴趋向性强、示踪速度快、黑染率高、持续时间长、与周围组织色彩对比度高的特点。由于绝大多数甲状旁腺位于中央区,且不接纳甲状腺的淋巴回流,因此,在甲状腺组织内注射纳米炭后,甲状腺及其引流区域的淋巴管及淋巴结大多数会被黑染,而甲状旁腺不会被黑染,使之与被黑染的甲状腺及淋巴结容易区分而被辨认。甲状腺黑染有助于A1、A2及A3型甲状旁腺的辨认,中央区淋巴结黑染有助于B1型甲状旁腺的辨认。朱精强等[22]将其称之为“纳米炭甲状旁腺负显影辨认保护技术”。迄今为止,我国在甲状腺手术中应用纳米炭的病例累计达数万例,尚无不良反应报告。曾玉剑等[23]将80例甲状腺癌病人随机分为对照组和纳米炭组,由同组手术者施行甲状腺全切除和中央区淋巴结清扫术或甲状腺全切除和改良式颈部淋巴结清扫术。结果显示对照组误切甲状旁腺11枚,术后14例出现暂时性低钙血症症状。而纳米炭组无甲状旁腺误切,术后仅1例出现暂时性低钙血症症状。Huang等[24]将72例拟行甲状腺全切除或甲状腺全切除和单或双侧中央区淋巴结清扫术的甲状腺癌病人随机平均分为对照组和纳米炭组,结果显示,对照组中10例病人出现低钙症状,而纳米炭组中仅3例出现低钙症状。最近一项系统评价也得到了相似的结果[25]。因此,纳米炭在甲状腺手术中有助于辨认甲状旁腺进而使之得到保护,预防术后发生甲状旁腺功能低下。推荐7:纳米炭可用于甲状腺手术并且是安全的(推荐等级:A)推荐8:纳米炭甲状旁腺负显影辨认保护技术有助于术中辨认及保护甲状旁腺,降低术后甲状旁腺功能低下发生率。甲状腺黑染有助于辨认A1、A2及A3型甲状旁腺,中央区淋巴结黑染有助于辨认B1型甲状旁腺(推荐等级:A)2.3.2使用方法及注意事项目前,大多数学者推荐术中注射纳米炭。此方法可以完全避免皮肤被黑染的缺点,几乎不会延长手术时间。其具体方法为:(1)切开颈白线及甲状腺假被膜,向两侧游离胸骨甲状腺肌,显露甲状腺两侧叶内1/3中份即可。注意切勿损伤甲状腺被膜的完整性,否则纳米炭会外溢使周围组织染黑,妨碍术野的观察。(2)用1 mL皮试注射器抽取纳米炭混悬注射液在肿瘤组织周围(上、下)缓慢推注0.l~0.3 mL/侧,注射前回抽,避免注入血管。对于微小癌、Ⅰ以内的肿大甲状腺推荐于甲状腺中份进针,单侧注射约0.1 mL;对于Ⅱ及以上肿大甲状腺或有桥本甲状腺炎病例,推荐多点注射,每点约0.1mL;对于肿瘤较大,已无明显正常甲状腺组织者不建议使用纳米炭。(3)拔针后用纱布按压注射点1 min左右,以免纳米炭外溢。(4)等待5 min后行甲状腺手术。如果先行颈侧区淋巴结清扫,建议在注射后20 min进行。部分外科医师选择术前注射纳米炭,尤其是腔镜甲状腺手术医师。具体方法:(1)建议在超声引导下进行。(2)局部消毒铺巾,使用消毒的超声探头及耦合剂。(3)进针前一定使针体外没有纳米炭,以免皮肤染黑,其余参照术中使用。(4)当针退至皮下时持续回抽空针造成负压拔针,以免皮肤被染黑。推荐9:根据手术者的习惯,可以选择术中或术前使用纳米炭,推荐首选术中使用纳米炭甲状腺组织内注射,建议单侧注射0.l~0.3 mL(推荐等级:B)推荐10:对于肿瘤较大,已无明显正常甲状腺组织者不建议使用纳米炭(推荐等级:F)2.3.3追加注射法合理使用纳米炭有助于术中提高对甲状旁腺的辨认。当A1、A2型甲状旁腺与甲状腺表面未被染色的小结节难以区分时,可用“追加注射法”来帮助鉴别,即在需要鉴别的结节附近的未黑染的甲状腺组织内缓慢注射少许纳米炭,如果结节被染黑,则其为甲状腺结节,否则为甲状旁腺的可能性很大(图3)。推荐11:追加注射法可以帮助辨认甲状腺表面小结节及A1、A2型甲状旁腺(推荐等级:B)3保护甲状旁腺的技巧及策略3.1手术技巧3.1.1精细化被膜解剖技术精细化被膜解剖技术的精髓是在切除甲状腺时,所有操作应该紧贴甲状腺固有被膜处理进出甲状腺的3级血管。采用精细化被膜解剖技术有助于原位保留A1、A2及B型甲状旁腺及其血供。推荐12:精细化被膜解剖技术有助于原位保留甲状旁腺及其血供(推荐等级:A)3.1.2保留甲状旁腺主要血供的中央区淋巴结清扫在清扫中央区淋巴结时,应仔细解剖及保留甲状腺下动脉主干及其重要分支,以保证上、下位甲状旁腺的血供(图4)。推荐13:行中央区淋巴结清扫时,应尽量保留甲状腺下动脉的主干及其重要分支,以保留甲状旁腺的血供(推荐等级:A)3.1.3保留胸腺组织的中央区淋巴结清扫由于B2、B3型甲状旁腺与胸腺关系密切,因此,在行中央区淋巴结清扫时,如果胸腺未被肿瘤累及,切勿轻易切除,应该保留胸腺组织,以免误切B2型甲状旁腺及损伤B3型甲状旁腺的血供。推荐14:行中央区淋巴结清扫时,只要肿瘤未累及胸腺,应予以保留,可避免误切B2型甲状旁腺及保留B3型甲状旁腺的血供(推荐级别:A)3.1.4处理甲状软骨下角区域的策略甲状腺手术相关的重要解剖结构都相对集中在甲状软骨下角区域,如上位甲状旁腺(偶有下位甲状旁腺)、甲状腺上动脉后支、甲状腺下动脉的上行吻合支、喉上神经及喉返神经入喉处等。因此,该区域是手术的高危险地带。龚艳萍等[26]研究发现,甲状腺乳头状癌对侧的甲状软骨下角区域很少发生淋巴结转移。因此,如果采用纳米炭甲状旁腺负显影辨认保护技术,对于单侧的甲状腺癌,如果对侧甲状软骨下角区域没有发现肿大或黑染的淋巴结,可以不清扫该区域,以降低甲状旁腺损伤发生率,该策略对于甲状腺癌的再次手术更为重要。推荐15:单侧甲状腺癌需要行双侧中央区淋巴结清扫时,如果对侧甲状软骨下角区域无肿大或黑染淋巴结,可以不清扫该区域以降低术后甲状旁腺功能低下的风险(推荐级别:C)3.1.5滤泡型甲状腺癌行治疗性中央区淋巴结清扫由于中央区淋巴结清扫会增加术后甲状旁腺功能低下发生率,滤泡型甲状腺癌仅有约10%出现颈淋巴结转移。因此,滤泡型甲状腺癌仅行治疗性中央区淋巴结清扫[14]。推荐16:滤泡型甲状腺癌不行预防性中央区淋巴结清扫(推荐级别:A)3.2合理运用高级能量平台大多数高级能量平台在使用过程中不可避免地产生热量,可能对周围重要组织造成热损伤。由于甲状旁腺对热较敏感,术中靠近甲状旁腺操作可能损伤甲状旁腺及其血供。因此,当手术操作靠近甲状旁腺时,如果为开放手术,可用双极电凝镊或细线结扎血管:如果使用超声刀,可选择低位档,并且操作部位距离甲状旁腺及其血管>3~5 mm,持续操作时间应短,必要时可采用生理盐水纱布隔离保护,以减少超声刀对甲状旁腺的热损伤。推荐17:合理运用高级能量平台可减少术中甲状旁腺及其血供损伤(推荐等级:C)3.3在标本中仔细寻找甲状旁腺对于切除的甲状腺及清扫的中央区组织应常规仔细寻找有无被误切的甲状旁腺后才能送病理检查。由于A3型甲状旁腺存在于甲状腺组织内,无法发现及原位保留,因此,建议在条件允许时对切除的甲状腺组织每间隔1~2 mm从前向后纵行剖开,注意保留背侧约1 mm左右厚的甲状腺组织的连续性,以利保持解剖结构不变,认真观察每个剖面有无A3型甲状旁腺。清扫的中央区组织也要认真检查有无被误切的甲状旁腺,一般要求脂肪结缔组织要解剖至半透明状,才能最大程度避免漏检被误切的甲状旁腺。推荐18:术中应常规在切除标本中仔细寻找有无被误切的甲状旁腺(推荐等级:B)4甲状旁腺自体移植甲状旁腺自体移植是指手术中不能原位保留或被误切的甲状旁腺经冰冻病理切片(仅切取1~2 mm送检即可)证实后将其移植于某些特定部位。研究表明,只要自体移植方法正确,其能够存活并发挥生理功能。多个研究已证实,在甲状腺切除术中常规1~2个甲状旁腺自体移植几乎可避免术后严重的永久性甲状旁腺功能低下[28-29]。4.1颗粒包埋法即将甲状旁腺切成<1 mm的颗粒状,分散放入切开的胸锁乳突肌或带状肌(“口袋”)中,采用不可吸收性缝线缝合进行标记,有助于日后再次手术时的辨认。注意切开的肌肉要彻底止血,避免发生血肿,否则可能影响植入的甲状旁腺组织的成活。如果肿瘤在局部侵润严重,估计复发的可能性较大,建议将甲状旁腺组织移植于前臂肌肉或三角肌内。要注意,为了提高移植物的存活率,切勿将甲状旁腺颗粒放置过密,可做多个“口袋”(在同一或其他肌肉中)从而减少单个部位移植失败的风险。4.2匀浆注射法匀浆注射法即将甲状旁腺组织剪碎近似匀浆吸入注射器内,抽1 mL左右生理盐水混匀后注射于前臂肌肉内。要注意注射深度,边注射边后面后退,以免移植物集中在一处,影响其存活。该法特别适合在完全腔镜下甲状腺手术时使用。甲状旁腺的移植部位还包括其他肌肉(如胸肌、斜方肌等)和皮下(如前臂、腹壁等)组织。甲状腺手术记录中应详细记录术中发现甲状旁腺数目、位置、是否行甲状旁腺自体移植、移植数量及移植部位,以便于再次手术时减少对甲状旁腺损伤。推荐19:对不能原位保留或误切的甲状旁腺行自体移植可有效降低术后严重的永久性甲状旁腺功能低下的发生率(推荐等级:A)5术后管理5.1术后血清PTH及钙的检测术后第1天、第3天及1个月常规复查血清PTH及钙,以评估甲状旁腺功能。如果术后1个月血清PTH及钙仍然低于正常或有低钙症状,应该继续复查血清PTH及钙,其频度可根据具体情况决定。5.2术后补钙甲状腺手术后建议常规给予静脉补钙。静脉补钙通常选用10%葡萄糖酸钙。根据病人临床症状、血清PTH及钙水平,逐步过渡到口服或停止补钙。口服补钙的同时,酌情补充维生素D。推荐20:甲状腺手术后应监测血清PTH及钙,根据临床症状及检查结果合理补钙(推荐等级:B)6结语在“1+X”总原则下,采用精细化被膜解剖技术,合理应用纳米炭甲状旁腺负显影辨认保护技术,从甲状旁腺的辨认方法、保护技巧、在切除标本中仔细寻找被误切的甲状旁腺、自体移植、术后管理等各个环节着手,才能有效预防术后严重的永久性甲状旁腺功能低下的发生。
原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)存在着肝动脉和门静脉双重血供,随着局部治疗手段的进步和肝癌患者生存期的延长,对门静脉途径在PLC发生、发展中的作用逐渐明 晰。PLC侵犯门静脉发生率32%~70%,文献报道,在晚期PLC中这一比例甚至高达90%,在小肝癌中的发生率也达到20%~30%。门静 脉癌栓(portal vein tumor thrombosis,PVTT)作为原发性肝癌晚期的生物学特征之一,易导致门静脉高压和肝内播散,一旦出现,预后很差。 一、PVTT发生部位的特点 门静脉经第一肝门入肝,反复分支,最后汇入肝小叶的肝血窦。门静脉血流较慢、自身缺乏静脉瓣;回流血液富含消化吸收的营养物质,门静脉内微环境为癌细胞增殖提供了营养丰富的土壤,这也是该部位易发癌栓的原因之一。PVTT的发生和分布与肝癌病灶的类型、大小及分布有关,其发生率在弥漫型肝癌最高,巨块型次之,再次为结节型;肿块越大,发生率越高;癌栓形成主要与病灶位置也有一定关系,肝右叶肿瘤常累及门静脉右支和(或)主干,左叶肿瘤常累及门静脉左支和 (或)主干,少数可逆行蔓延、扩展至肝外门静脉主干,并延伸到肠系膜上静脉和脾静脉内,并表现有门静脉高压。 门静脉右干较左干短而略粗,且有 26%的人群无门静脉右干,其分支直接由主干发出,因此门静脉右侧分支癌栓的癌细胞较左侧更易侵袭门静脉主干。一般来说,癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中,癌栓越接近门静脉主干,自然病程越短,预后越差。而门脉左支癌栓的发生率要高于右支,原因可能是门脉左支横部至矢状部呈90°夹 角,易形成逆流。 二、PVTT的形成机制 门静脉癌栓形成与解剖学、血流动力学和生物学等多种机制相关。 (一) 直接侵犯 正常肝脏受门静脉和肝动脉双重供血,病肝由于受癌结节压迫,窦状隙变窄或中央静脉受压闭塞时肝动脉、门静脉交通支开放,癌细胞顺着压力高的肝动脉进人压力相对较低的门静脉系统。有学者认为PVTT是癌肿直接侵犯并穿透静脉壁,进而肿瘤在静脉腔内生长形成癌栓,然后以静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延。 (二) 继发性门静脉血流紊乱 研究表明,门静脉癌栓与门静脉逆流有关。门静脉逆流产生的机制主要有:(1)肝癌患 者的动静脉瘘和肝硬化肝小叶的重建都导致门静脉压明显增高;(2)肝小叶中央静脉缺乏结缔组织鞘,易受癌结节和肝硬化结节压迫而闭塞,中央静脉作为输出血 管的作用不能充分发挥,继发出现门静脉血逆流增加;(3)肿瘤内的供血动脉与其周围的门脉小分支和肝窦相交通,高压力的肿瘤动脉阻断门静脉灌注,形成区域 性门脉高压,使瘤内门脉成为引流血管,这些血流到达周围正常肝组织时,门脉压力降低,恢复肝静脉回流的正常状态,这样,癌灶周围容易出现沿门静脉系统的微癌栓。 癌灶内门静脉成为血流的主要回流通路,癌细胞输出血管向门静脉逆流,可能使脱落的肝癌细胞逆流至门静脉内生长成癌栓。门静脉受阻、血流淤滞、脱落的癌细胞容易在门静脉内停留、着床,门静脉血流紊乱是癌栓形成的解剖学和血流动力学基础。 (三) 生物学因素 门静脉癌栓的形成还可能与肝癌细胞向门管区的定向迁徙有关,有研究发现,肝癌细胞表达相对特异的趋化因子,而在肝门管区存在着相应的趋化因子受体,由趋化因子介导的肝癌细胞的定向迁移可能也是肝癌细胞易侵犯门静脉的原因。 三、PVTT的诊断 在PVTT的诊断中,门静脉细小分支的癌栓仅能于术后病理发现,而大体PVTT可主要依靠影像学手段。在门脉癌栓中,癌肿侵犯血管壁,在受累血管壁内形 成新生的肿瘤血管,部分癌栓内还有滋养动脉。若能发现栓子内有新生血管,则基本上可以确诊为癌栓。这是癌栓与血栓的重要鉴别特征。 超声检出 PVTT有较高的敏感性和特异性,应为首选的影像学方法。它不仅能顺着门静脉及其分支走向清晰地显示门静脉管腔及血流情况,且能辨别其内有无异常组织的回声及其血供状态和性质,从而与肝硬化引起的门静脉内血栓鉴别。彩色多普勒血流成像若能检测出栓子内存在搏动性血流有助于鉴别诊断为癌栓。 CT特别是动态增强螺旋CT 具有较高的分辨率,能够对PVTT作出准确的定位诊断。门静脉栓子在CT中多表现为门静脉管腔增粗,腔内低密度充盈缺损、强化;间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。 MRI对门静脉癌栓也有一定的诊断价值,癌栓在T1W I像呈等信号或低信号,在T2WI像上为高信号,与肝癌肿块的信号极为相似,Gd DTPA增强后信号强度无明显变化。MRI门静脉造影对PVTT具有很高的敏感性和特异性。 肝动脉血管造影(DSA)多经股动脉途径选择性插管至肝动脉和肠系膜上动脉行肝动脉造影和间接门静脉造影。肠系膜上动脉间接法门静脉造影时PVTT可表 现为:(1)充盈缺损:可以是向心性的,也可以是偏心性或门静脉腔内的充盈缺损,向心性充盈缺损多为肿瘤侵蚀血管壁并沿门静脉壁浸润性生长所致;(2)门 静脉完全中断:当门静脉完全被癌栓阻塞可表现为门静脉中断,呈杯口样截断,门静脉分支显影缺如;(3)门静脉增宽:即癌栓段门静脉管径增宽;(4)门静脉 不显影;(5)不完全阻塞者,可见“线条征”。由于DSA是一种有创性的检查,目前已不作为PVTT的常规检查。一般在行肝动脉栓塞治疗时同时造影观察 PVTT的表现。 四、PVTT的转归 PVTT常引起急性门静脉高压、急性消化道大出血,甚至 顽固性腹水,导致肝功能衰竭,预后凶险,如不处理多在确诊3~4个月内死亡。癌细胞常沿门静脉播散,在肝内蔓延和转移,形成转移癌结节,这是PLC 肝内扩散的最主要形式。门静脉受侵常伴有肝动脉门静脉瘘形成,动静脉瘘又促使肿瘤在肝内广泛播散。所以,一旦门静脉癌栓形成,病情多数即不可逆转。门静脉癌栓被认为是PLC的门静脉转移,也是肝内广泛转移的根源。 未经治疗的肝癌伴PVTT患者,其中位生存率多不超过3个月,预后极差。其转归大致有:(1)肝内广泛转移:癌栓通过门静脉血流至肝内其他部位,侵入肝实质,形成肝内多发转移灶;甚至侵犯胆管沿胆管内生长。(2)肝外转移:癌细胞进人 循环系统,激活血小板,启动凝血机制和刺激红细胞生成,使血液粘稠度增高,血流变缓,利于癌细胞的粘附,形成远处转移灶;有些伴有肝静脉、下腔静脉癌栓,甚至右心房或肺动脉癌栓。(3)继发性门静脉高压:以癌栓介导的动静脉瘘或动静脉短路,以及癌栓沿门静脉管壁向门脉一级分支或主干生长,阻塞、压迫门静脉,甚至侵犯脾静脉和肠系膜上静脉,或继发门静脉血栓均引起门静脉循环障碍,产生急性门静脉高压。临床主要表现为急剧发生的顽固性腹水、上消化道大出血、 水样腹泻等。据统计约有1/3的肝癌患者死于门脉高压引发的上消化道大出血[7]。(4)肝功能衰竭:门静脉血流是维持肝脏正常代谢和维护肝功能的基本条 件,当癌栓阻塞门静脉时,即使有代偿性增加的动脉血流灌注,也无法发挥正常的肝功能,因此伴PVTT的肝癌患者多出现进行性肝功能衰竭和肝性脑病, 这是导致患者死亡的另一原因。 五、PVTT的分型 东方肝胆医院建立了门静脉癌栓分型标准,并 据此制定了分型与手术切除适应证之间的相关性,这一分型标准已被国内多家单位引用借鉴。具体将癌栓分为I-IV型:癌栓累及二级以上门静脉分支者为I型; 累及一级门静脉分支者为II型;累及门静脉主干者为III型;累及肠系膜上静脉下腔静脉者为IV型。认为I型、II型适合手术切除,III型是相对适应 证,IV型应是禁忌证。 六、PVTT的治疗策略 由于原发癌灶的存在,PVTT会不断产 生,若单纯针对PVTT治疗,则效果极差,难以达到满意效果。因此,PVTT的治疗效果主要取决于:原发病灶的控制程度和PVTT的分布范围。主要治疗方法仍为手术、介入性治疗和放疗。外科手术治疗若能将原发灶和PVTT一并切除,仍应为目前治疗肝癌伴PVTT首选的、也是最好的方法,术后生存率各家虽报 道不一,但仍普遍认为优于其他治疗手段。 (一) 手术治疗 Yamaoka等总结了PLC合并PVTT的5种切除方式 :(1)半肝切除:肝癌原发灶位于左或右半肝,将原发灶连同PVTT,及其相应的门静脉一并切除;(当门静脉癌栓局限于第一级分支时,可应用肝叶切除术)(2)气囊导管法:暂时阻断门静脉主干,在门静脉侧壁上切一小口,从此小口中插入气囊导管,直至超过PVTT所在处,然后用匙刀吸引器刮、吸癌 栓;(3)搭桥术:当PVTT侵及门静脉壁很难取出癌栓时,可连同PVTT所在的门静脉支一并切除,然后用自体髂外静脉在脐静脉和门静脉主干之间搭桥保持门静脉血流至肝脏;(4)门静脉端-端吻合术:当PVTT位于肝段门静脉分支交叉口时,先暂时阻断门静脉主干及第一分支,切除PVTT所在的门静脉支,然后再行门静脉分支间端端吻合;(5)门静脉切开取栓法(开窗术):门静脉主支或主干的癌栓,可暂时行全肝血流阻断,利用转流泵将门静脉和下腔静脉血流转 流,纵行切开门静脉,取出PVTT,最后连续缝合门静脉切口。 东方肝胆医院目前临床常用的方法为:行肝切除后,控制门静脉主干,开放 肝切面上门静脉残端,用钳夹或用吸引器头插入腔内等方式将其吸出,或用导管插入以生理盐水缓缓冲吸。门静脉阻断松开后若见残端血流喷出呈扇形,多提示癌栓已被去除,可行术中B超即时检测门静脉主干及其分支,观察癌栓是否已完全除净。此方法简单可行,危险性也较低,现已得到广泛应用。 上海中山医 院樊嘉等提出外科治疗方式:(1)肝癌连同癌栓一并切除:若确定癌栓位于门静脉分支内,延伸范围不超过门静脉一级分支,同时患者肝功能和全身情况允许,可行左半肝或右半肝切除术,癌栓及受累门静脉即同时切除。(2)肝癌切除+门静脉取栓术:适用于PVTT延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超越半肝 切除范围者。(3)肝癌切除+门静脉取栓术+门静脉部分切除术:对于癌栓侵犯残余门静脉管壁或机化型癌栓与门静脉管壁紧密粘连者,完全清除十分困难,则需切除受累门静脉分叉或主干部分管壁,再行门静脉端-端吻合或自体髂外静脉搭桥术。但一般认为上述手术创伤大、操作复杂,同时未必能彻底清除早就隐藏于肝内门静脉小分支内的细微癌栓和肝内隐匿转移灶,目前很少采用。(4)门静脉化疗泵植入术:肝癌与癌栓一并切除或肝癌切除+取栓术后,留置全植入式门静脉化疗 泵,为术后区域性化疗预留通路。通常术中自胃网膜右静脉或结肠中静脉插入门静脉导管,调整导管头端位于门静脉主干内,化疗泵埋入腹壁皮下。(5)肝动脉、 门静脉双插管术:对肿瘤无法切除或肝硬化严重或余肝过小,估计切除术后肝功能难以代偿的,可考虑行肝动脉、门静脉双插管术。术后定期交替或同时行肝动脉介入化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)和门静脉灌注化疗,可不同程度地抑制肿瘤生长,部分可致癌栓坏死。 虽然目前外科治疗PLC合并PVTT已取得巨大进步,少部分病例甚至可能根治,但总体而言,效果并不十分理想,临床常观察到多数病例手术取栓后癌栓会很快复现。如何提高可手术PVTT患者的远期生存,合理应用系统性治疗手段,应是一个值得研究的课题。 (二) 经门静脉介入化疗 肝癌的血液供应研究证实:癌结节的早期血供主要来自门静脉,甚至完全由门静脉供养,随着肿瘤的增大,动脉血管形成并逐渐成为主要血供,其动脉分支直接伸入到癌中心,营养中间大部分的癌组织,而门静脉分支一直存在于癌周部分,主要供应肿瘤周边的血运。随着病程的继续发展,肿瘤中心的不断生长使瘤内压力逐渐 增高,压迫动静脉,减少了自身血供,一定程度地制约了癌中心的生长。而癌周边的血供始终丰富,生长一直活跃,不断呈浸润性向四周扩展。因此有学者认为,门脉血供对于肿瘤的生长和扩散更具重要性。肝癌门静脉血供特点和门脉侵犯的高发生率决定了门静脉途径治疗的重要性。 由于门静脉是一两端均为毛细 血管的封闭系统,无法从周围静脉进入,故只能采用穿刺或切开插管的方法。理论上方法有:(1)剖腹插管,从网膜右静脉或结肠中静脉插管至门静脉;(2)扩 张脐静脉,至门静脉;(3)经皮肝穿刺门静脉插管;(4)超选插管至段或亚段肝动脉,行碘油灌注超过一定限量后,碘油即从肝窦返流至门静脉分支,达到肝动脉、门脉同时栓塞的目的;(5)插管至脾动脉或肠系膜上动脉给药,静脉回流至门静脉。目前临床上行门静脉栓塞或灌注化疗有手术直视、B超引导或X线下三种 途径。 对于分支门静脉癌栓行超选后化疗栓塞不仅可使得肿瘤门静脉供血阻断,而且可使得门静脉内癌栓减少或消失。B超引导下门静脉置管直接针对癌栓,是一种行之有效的治疗手段。门静脉癌栓治疗后消失或减少,可降低门静脉压力,减少食管胃底曲张静脉破裂的危险;同时可减少癌栓继续进入门静脉产生的 肝内转移灶。门静脉置管持续滴注药物,可保持门静脉腔内较高的血药浓度,增加药物直接与癌栓的接触时间,提高化疗药物对瘤细胞的杀灭作用,提高了治疗效果。 (三) PVTT与TACE的关系 TACE治疗失败的一个重要原因是PVTT形成,即使肿瘤很小,门静脉内癌栓发生率仍很高,一旦癌栓形成,可造成肝内播散。门静脉主干癌栓可阻断正常肝组织80.0%左右的供血,在此种情况下行TACE会造成肝血流进一步阻断,发生急性肝 功能衰竭致死。因而在理论上讲要防止肝脏组织坏死,门静脉通畅是肝动脉安全栓塞的先决条件,所以以往在肝癌伴门静脉癌栓的治疗上,一直存在着分歧。一些学者将门静脉主干完全阻塞列为TACE 的绝对禁忌证,主干不完全阻塞列为相对禁忌证。 现研究认为(1)PVTT存在肝动脉血供; (2)PVTT大多不能完全阻断门脉血流;(3)当门脉有癌栓时,常出现丰富的侧支循环,门脉周围小静脉迂曲扩张,称为“门静脉海绵形成”,这些侧支在肝 动脉栓塞时仍能维持肝脏的血供;(4)门脉分支癌栓应是TACE的一个很好的适应证;(5)现认为肝功能状态是一个重要因素,肝功能良好的PVTT病人一 般均能安全渡过栓塞的危险;(6)对合并PVTT的患者行TACE应尽可能“超选”。 研究表明PVTT多有肝动脉供血,行经肝动脉的碘油栓塞 化疗后,癌栓内也有碘油沉积,且发现癌栓积聚量与其缩小比率正相关。当癌栓位于荷瘤门静脉段支时,是TACE的绝对适应证。应用超选择性插管技术,行肝段 或亚肝段的化疗栓塞,使癌栓内有良好的碘油沉积,可使其缩小、甚至消失。当癌栓位于主干或一级分支内时,曾被认为是TACE的禁忌证。但近几年的临床研究 发现,对于癌栓未完全阻塞门静脉主干,或完全阻塞,但已形成向肝性侧支循环,尤其是当癌灶只局限于肝段时,都不应视为TACE禁忌证。行节段性的TACE 是安全的,而且对PVTT也有一定疗效,可提高患者生存率。但对于门脉完全阻塞,尚未形成侧支循环,且癌肿巨大时,若行TACE将导致严重的肝功能衰竭。 此时行肝动脉灌注化疗(TAI)有效,但其疗效低于TACE。 (四) 经肝动脉和门静脉双途径介入治疗 从理论上而言,双灌注 栓塞化疗优于单纯肝动脉栓塞化疗术,对肝肿瘤及PVTT的双重血供均能起到阻断作用,同时可使PVTT直接暴露于抗癌药物的高浓度环境中,达到控制肝肿 瘤、消除癌栓的目的。通过对PVTT血流灌注的研究显示,癌栓可由肝动脉或门静脉单独供血,也可由两者双重供血。近年的临床应用表明,对于原发病灶已无法切除、同时合并有PVTT的中晚期患者,采用姑息性处理原发病灶后,通过肝动脉、门静脉双插管灌注化疗不失为一种有效的治疗手段。单独行TACE治疗肝癌 伴PVTT,效果欠佳,而联合应用经肝动脉和门静脉双途径介入治疗肝癌伴PVTT日益受到重视,已被经常采用,并已取得肯定疗效,优于单独行TACE治疗者。 肝动脉、门静脉双插管灌注化疗方法大体有两种:一是采用开腹手术行肝动脉、门静脉双插管,皮下埋置注药泵化疗;二是在肝动脉栓塞化疗 术的基础上联合应用经皮经肝穿刺选择性门静脉栓塞化疗。对于门静脉分支癌栓,采用微导管或超选择插管技术,可以进行常规门静脉分支栓塞联合TACE;对于 累及门静脉主干完全或不完全的阻塞,可先行肝动脉造影检查,若癌栓与肝内病灶一并显示有肿瘤血管和染色者,可在一定程度上先行TACE治疗,这样可使癌栓 也得到有效治疗。否则,只能先行门静脉化疗,待癌栓缩小,肝功能好转后方可行TACE。 (五) 放射治疗 自1956年 Ariel应用放射治疗肝癌以来,经历全肝放射、局部放射、全肝移动条放射、局部超分割放射、立体放射等变迁。放射治疗效果与放射剂量密切相关,肝癌有效放射剂量应在40GY以上,如要达到根治效果,则应在60GY左右,但正常肝脏的耐受量30~35GY以内,全肝移动条放疗多为20~35GY,肝局部放 射的最高耐受量可达50~55GY。随着放射剂量的增大,对正常肝脏组织的损害也随之增大,甚至出现放射性肝损、肝功能衰竭等并发症,因而使肝癌的放射剂量受到限制。目前临床上多采用三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)。国内曾昭冲等曾报道121例癌栓患者接受外放射治疗,35例(28.9%)患者癌栓完全缓解,29例 (24.0%)部分缓解,47例(38.8%)稳定,1年生存率34.4%,中位生存期8.9个月。 (六) 其他 从理论上 讲,系统性治疗尤其是口服给药的方式和腹腔内化疗(Intraperitoneal chemotherapy),药物从消化道吸收入门静脉,对PVTT可以有抑制作用。但由于肝癌存在着原发性耐药和肝病基础,化疗药物疗效较差。新一代铂类、口服氟脲嘧啶类、喜树碱类和抗代谢药物较既往化疗药物在消化系统肿瘤更高效低毒,可能在肝癌上会有新的突破。2007年索拉非尼在肝癌适应证的获批掀起了分子靶向药物治疗肝癌的研究热潮,为肝癌的系统性治疗带来了革命性的变化。 也有学者采用超声引导,将无水酒精或化疗药物直接注入 门静脉癌栓内,作用直接,对有经验者操作相对简单,缺点是无水酒精和化疗药物的弥散范围受到限制,因此需采用多点,多方向注射以弥补其不足,疗程较长,需反复治疗,不能一次性根治,对门静脉主干癌栓完全阻塞者效果相对较差。 激光消融术(LA)治疗PVTT是通过激光仪的光纤头释放较高能量,产生爆破、气化作用使癌组织热凝固坏死。由于激光具有杀伤分界性好的特点,正常组织的热耐受性又比肿瘤细胞高,可达到既杀灭癌栓中的肿瘤细胞、使阻 塞的门静脉再通,又可使周边正常血管、肝脏组织免受损伤的目的。 门脉血管支架放置。位于门静脉主干的PVTT尤其对于充满型的 PVTT患者可表现急性肝门静脉高压、急性消化道大出血,甚至引起顽固性腹水,导致肝功能衰竭。此时行门静脉梗阻段支架置放可以重建门脉血流,改善门脉高压,延长患者生存期,是一个相对安全、可行及有效的治疗方法。 七、结语 肝癌合并PVTT的治 疗趋向于积极的综合治疗,单一的疗法效果不佳。肝肿瘤切除同时门静脉取癌栓,肝动脉、门静脉双灌注化疗仍是目前应用较多的疗法,辅以各种综合治疗,可望进一步提高疗效。目前PVTT治疗方面存在的最大问题是远期疗效较差,癌栓侵袭性特点明显,复发和更广泛侵犯的现象十分常见;且在门静脉局部难以积蓄有效、持久的药物治疗浓度。因此,PVTT仍是肝癌临床治疗的棘手问题。
开展保乳治疗的必要条件l外科、病理科、影像诊断科、放疗科、内科的密切协作。(上述各科可以分布在不同的医疗单位)l患者在充分了解乳腺切除治疗和保乳治疗的特点和区别之后,主观上具有保乳的意愿。l患者客观上有条件接受保乳手术后的放疗、全身治疗以及相关的影像学随访,如乳腺X线或MRI检查等。(必须充分考虑患者的经济条件、居住地的就医条件、全身健康状况等)l医疗单位应该具备相关的技术和设备条件保乳治疗的适宜人群l一般适合临床I期、II期的乳腺癌患者。III期患者经术前化疗降期后也可以慎重考虑。(乳腺癌分期详见附录VIII)l乳房有适当体积,术后能够保持外观效果保乳治疗的绝对禁忌征l既往接受过患侧乳腺或胸壁放疗。l活动性结缔组织病,尤其注意硬皮病和系统性红斑狼疮的风险。l妊娠、哺乳期患者(但哺乳期在终止哺乳后可考虑)l分布在两个以上象限的多中心或多灶性病灶。l肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性,再次切除后仍不能保证病理切缘阴性。保乳治疗的相对禁忌l肿瘤位于乳房中央区,即乳晕及乳晕旁2cm环形范围内,包括乳头Paget’s病。l直径>3cm(但建议根据肿瘤占乳房的比例来衡量,部分大乳房患者,肿瘤≤5cm仍有机会接受保乳治疗;对肿块大于5cm者,术前化疗后缩小至3cm以下者也可慎重考虑)l乳腺钼靶显示弥散的恶性或可疑恶性的微小钙化灶保乳治疗前的谈话l经大量临床试验证实(超过1万名患者),早期乳腺癌患者接受保留乳房治疗和全乳切除治疗后生存率以及发生远处转移的机会相当。l保留乳房治疗包括癌肿的局部广泛切除加腋窝淋巴结清扫,术后行全乳放疗,还需要配合必要的全身治疗,例如化疗或内分泌治疗l术后治疗基本上与乳房切除术相同,但需要增加全乳放疗,可能需要增加一定的费用l保留乳房治疗后出现患侧乳房复发的机会较低,5年复发率:根治性手术为3%-5%,保乳治疗为5%-7%(包括了第二原发)。出现患侧乳房复发的患者可接受补充全乳切除术,仍可获得很好的疗效。l保留乳房治疗可能会影响原乳房的外形,但影响程度因肿块的大小、位置而异。l虽然已选择保乳手术,但为确保疗效,术中有可能更改为全乳切除术式。保乳手术术前准备l乳房的影像学评估:双侧乳腺X线、乳房超声(有条件者可作患侧乳房MRI检查)l签署知情同意书。l术前若能够通过空芯针活检明确乳房肿块的组织学诊断,则有助于手术一次性切除足够的范围,并能更好的开展术前谈话。l麻醉宜采用全麻或硬膜外麻醉。l其余术前准备同常规手术手术过程l推荐切口:一般建议乳房和腋窝各取一切口为宜,若肿瘤位于乳腺尾部,可采用一个切口。切口方向与大小可根据方便手术及保证术后美容效果上选择弧形或放射状切口。不推荐切除皮肤。l乳房原发灶切除范围应包括肿瘤、肿瘤周围1-2cm的组织以及肿瘤深部的胸大肌筋膜。术前穿刺或手术活检者应当包括穿刺针道、活检残腔以及乳房表面的皮肤疤痕。l对乳房原发灶手术切除的标本进行上下、内外、前后等方向的标记。l建议对标本切缘进行术中快速冰冻切片检查或印片细胞学检查,术后需要石蜡病理切片报告核实。l乳房手术残腔止血、清洗,放置4-6枚钛铗作为放疗瘤床加量照射的定位标记。逐层缝合皮下组织和皮肤。l腋窝淋巴结清扫,或者前哨淋巴结活检。l若术中或术后病理报告切缘阳性,则可再次扩大切除以达到切缘阴性。虽然对再切除的次数没有限制,但当扩大切除达不到美容效果时建议改行全乳切除。术后病理检查l病灶切缘的检查和镜下切缘距离测量。l其它同常规病理检查。全乳放疗l适应征:除外70岁以上,且激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性、局部肿块T1、切缘阴性的患者可以单纯使用辅助内分泌治疗以外,所有乳房保留手术的患者都要行全乳放疗,部分乳腺照射的应用价值有待临床试验的进一步证实。l与综合治疗的时间配合:切缘阴性患者辅助化疗完成后2-4周内开始术后放疗,应在24周内开始。含蒽环类和紫杉类的化疗方案不建议与放疗同期使用。没有辅助化疗指征的患者在术后8周以内开始放疗。辅助内分泌治疗和靶向治疗可以在放疗期间开始,也可以在放疗结束后开始。左侧患者同期使用Herceptin需严密监测左心射血分数。l放射治疗技术:乳房照射靶区包括完整术后乳腺组织和胸壁淋巴引流组织。腋窝淋巴结转移数目≥4枚或比例≥20%者需照射锁骨上±内乳淋巴引流区。一般采用4-6MV的X线。体格过于宽大,切线野入射两侧存在高剂量区的患者可以考虑采用8-10MV的X线。基本技术为双侧切线野,内界为乳房组织内缘,外界为乳房组织外侧缘1cm。上界距乳房组织最上缘约1-2cm (如果有锁骨上野,则需与之衔接),下界为乳房皱褶下1-2cm,后界包括1-2cm肺组织,前界开放,留出1.5-2cm空隙以防止照射过程中因乳房肿胀而使射野显得局限。核实手术疤痕在射野覆盖范围内。l照射剂量:全乳切线野和淋巴引流区剂量为50Gy,分次剂量1.8-2Gy,每周照射5次。切缘阴性者肿瘤床追加至60Gy,切缘阳性者需追加至65Gy以上。瘤床加量技术采用电子线或缩小切线野,范围参照术中金属标记。辅助全身治疗l包括术后辅助化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗,参见乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南。保乳治疗后患侧乳房复发的监测和处理l临床体检:术后1-2年内,每3-4月一次;3-5年内至少每半年一次;5年以上至少每年一次。l乳房影像学检查:建议辅助放/化疗结束后6个月内开始,每年一次双侧乳房X线检查,必要时可联合超声检查。有条件者可以行乳房MRI检查。l可疑复发或者第二原发的病灶,可以行空芯针活检或者手术活检以明确诊断。l 全乳切除仍为保乳术后局部复发的标准补救方式。
重症急性胰腺炎(SAP)属于急性胰腺炎的特殊类型,是一种病情险恶、并发症多、病死率较高的急腹症,占整个急性胰腺炎的10%~20%。20世纪80年代,多数病例死于疾病早期,直至近10年来,随着SAP外科治疗的进展,治愈率有所提高,但总体死亡率仍高达17%左右。疾病名称重症急性胰腺炎severe acute pancreatitis,SAP(重症监护、普外科)病因70%~80%的重症急性胰腺炎是由于胆道疾病、酗酒和暴饮暴食所引起的。(一)胆道结石近年来的研究表明,以往所谓的特发性急性胰腺炎(IDP)中有70%是由胆道微小结石引起的,这种微小结石的成分主要是胆红素颗粒,其形成与肝硬化、胆汁淤积、溶血、酗酒、老龄等因素有关。微小结石的特点是:①大小不超过3~4mm,不易被B超发现;②胆红素颗粒的表面很不规则,一旦进入胰管,容易损伤胰管而引起炎症和感染;③胆石的太小与急性胰腺炎的危险性呈反比,微小胆石引起的急性胰腺炎比大结石引起的急性胰腺炎更为严重。若临床上怀疑此病,可做急诊内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或十二指肠引流,将收集到的胆总管内的胆汁进行显徽镜检查,即可明确诊断。对确诊为微小胆石的病人,首选的治疗方法是行胆囊切除术。(二)肝胰壶腹括约肌功能障碍肝胰壶腹括约肌功能障碍可使壶腹部的压力升高,影响胆汁与胰液的排泄,甚至导致胆汁逆流人胰管,从而引发急性胰腺炎。1998年Welega分别检测了急性胰腺炎病人肝胰壶腹括约肌(SD)、胆总管(CBD)及胰管(PD)的压力,发现全部胆源性急性胰腺炎病人的SD、CBD和PD的压力均显著升高,非胆源性急性胰腺炎中有65%的病人SD压力升高,56%的病人CBD和PD的压力升高。作者认为肝胰壶腹括约肌功能障碍是非胆源性急性胰腺炎与非酒精性急性胰腺炎的致病因素。(三)酗酒或暴饮暴食 因酗酒和暴饮暴食引起重症急性胰腺炎的病人以男性青壮年为主,暴饮暴食和酗酒后,可因大量食糜进入十二指肠、酒精刺激促胰液索和胆囊收缩素释放而使胰液分泌增加,进而引起乳头水肿和肝胰壶腹括约肌痉挛,最终导致重症急性胰腺炎发病。 发病机制(一)胰腺的自身消化 重症急性胰腺炎的发病机制主要是胰液对胰腺及其周围组织自身消化的结果。正常人胰液在体内不发生自身消化,是因为有以下几种防御机制:①胰管上皮有黏多糖保护层;②胰腺腺泡有特异的代谢功能可阻止胰醇侵入细胞内;③进入胰腺的血流中有中和胰酶的物质等。此外,胰蛋白酶等大部分胰酶在分泌时以不激活的状态存在,即以酶原的形式存在,这时胰酶无自身消化作用。上述的正常防御功能可能会遭到破坏,如胰管阻塞,刺激胰酶分泌的作用突然增加,感染的胆汁或十二指肠液侵入腺泡等因素,均可导致胰管内压增加、腺泡破裂,暴发性地释放出所有胰酶,包括蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶等,从而造成了胰腺酶性的自身消化。此外,在急性胰腺炎时许多酶系统也被激活:①胶原酶可使炎症扩散;②弹性硬蛋白酶可损害血管壁引起出血;③蛋白水解酶复合体可使组织坏死进一步蔓延扩散;④脂肪酶可以使胰周脂肪组织(如肠系膜根部、小网膜囊、腹膜后间隙、肾床、主动脉两侧、盆腔等)形成脂肪坏死区。钙离子和坏死的脂肪结合形成皂化斑,这是血钙下降的原因之一。同时,胰腺本身的坏死组织分解溶化后可产生血管活性物质,如血管舒缓素、激肽及前列腺素等,使周围血管张力降低,加上胰周大量液体渗出、血容量锐减、血压下降均可进一步造成循环功能紊乱及肾脏损害。此外,坏死毒素中尚有心肌抑制因子和休克肺因子,可以引起心、肺功能的损害。各器官功能障碍还可涉及肝脏和中枢神经系统等。所有这些病变统称为“酶性休克”。 (二)细胞因子在致病中的作用 早在20世纪90年代初就已发现炎性细胞因子在急性胰腺炎导致的全身性炎症中起重要作用。在急性胰腺炎中这些炎性细胞因子互相关联和累积作用,可导致血管渗漏、低血容量、多系统器官衰竭等危象的发生。近年来大量的研究证明,急性胰腺炎病损的胰腺组织作为抗原或炎症刺激物,激活了巨噬细胞而释放出炎症介质,造成细胞因子网络和免疫功能紊乱,很可能就是急性胰腺炎易于从局部病变迅速发展为全身炎症综合征(SIRS)及多系统器官衰竭的重要原因。1998年Perejaslov报道重症急性胰腺炎合并脓毒败血症的病人,其免疫功能及激素水平均发生变化,54.3%的病人因血中胰岛素和C肽减少而发生高血糖,47.3%的病人早期皮质醇含量增高,当合并有脓毒败血症时,67.3%的病人出现皮质醇及T淋巴细胞活性下降,免疫应答细胞减少。脓毒败血症时补体系统的连锁反应可激活产生C3a、C4a、C5a等过敏毒素,这些毒索均使血管渗透性增加,促进细胞因子释放,如TNF、lL -l、IL -6、IL-8和PAF等增多。因而认为检测血液中此类细胞因子的浓度,有助于判断胰腺病变的严重程度、病情的发展和预后等。与此同时,急性胰腺炎病人也存在一些保护性细胞因子和内生性细胞因子拮抗剂,主要有:IL-2、IL -10、可溶性TNF受体(STNFR)和IL -1受体拮抗剂(IL– 1ra)。这些因子可用于治疗重症急性胰腺炎,减轻胰腺和其他脏器的损伤,缓解病情,改善预后,降低死亡率。细胞因子可能会成为今后治疗重症急性胰腺炎的一个新途径。 近年来人们还注意到白细胞及其代谢产物,如细胞质、弹性蛋白酶等酶类物质和氮氧化合物等在加重胰腺的炎症反应中可能起一定作用,可导致多系统并发症的发生。同时还注意到微循环障碍可能是引起胰腺坏死的重要因素。病理变化重症急性胰腺炎病理变化的幅度是很大的,其坏死程度可分为三期:第一期表现为散在性的组织出血坏死;第二期表现为出血坏死区扩大融合,胰腺肿大,但病变范围局限,胰腺包膜基本完整;第三期表现为胰包膜破坏,整个胰腺均有出血坏死,并可累及周围组织。根据坏死的部位和大小尚可分为周围型、中央型、局限型、散在型及弥漫型五种类型。病变部位可仅局限于胰头部或体尾部,也可发展至整个胰腺。手术方式的选择必须根据坏死范围和深度来决定。一般认为病理变化与致病因素有关,胆源性胰腺炎可能属于轻度水肿或出血坏死型,酗酒者常属于出血坏死型,而外伤性或手术所致的重症急性胰腺炎其病理变化常较严重而广泛。各系统损害急性胰腺炎的绝大多数病程经过均较平稳,一般很少有并发症发生,而重症急性胰腺炎则几乎都有并发症出现。其原因是多种多样的,常由于以下因素诱发并发症:①全身血液供应发生障碍;②产生了各种不同类型的有害物质,如弹力蛋白酶和磷脂酶A2等胰酶,激肽等血管活性物质,肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)、血小板活化因子(PAF)等细胞因子,氧自由基及革兰阴性杆菌产生的内毒素等;③各种有害物质随血流释放至全身各系统、各器官,发挥出互相促进、互相影响的网络样致病效应,引起各系统、各器官的损害,严重时甚至造成多系统、多器官损害(MSOF)。 (一)消化系统变化 无论是轻型胰腺炎或重型胰腺炎,消化系统各脏器均可发生变化,如表现为腹痛、恶心、呕吐、消化道出血、黄疸、肠麻痹、肠梗阻、腹膜炎、假性囊肿和腹腔脓肿等,相关资料可见急性胰腺炎词条,本文不再赘述。 (二) 心脏损害 急性胰腺炎时心脏可有不同程度的反应,轻者仅有心率增快、心律不齐等表现,重者可发生心肌梗死、心源性休克、心室颤动及心跳骤停,偶然也可能发生心包炎或心包积液,甚至因心包压塞而致死。 1.心脏损害的机制 急性胰腺炎时心脏改变的发病机制十分复杂,主要有以下几个方面:①被激活的胰蛋白酶、弹力蛋白酶及PLA2等释放到血液之中,对心肌产生了直接的损害。②胰脂肪酶经淋巴系统进入心房,引起心外膜脂肪坏死。③增多的胰蛋白酶引起小动脉收缩,加之自主神经受到强烈刺激,均可诱发心脏传导系统兴奋性增强,从而发生心律失常,包括心室颤动等。④炎性渗出物进入腹膜后可刺激腹腔神经丛,反射性地引起广泛的血管(包括冠状动脉)痉挛,造成心肌缺血和梗死。⑤电解质紊乱坏死的心肌细胞将细胞内的K+释放出来,产生一时性的局部高血钾状态,从而影响心肌的去极化而诱发室性早搏甚至心室颤动;另一方面,在心脏传导系统的功能方面,Ca与K有拮抗作用,急性胰腺炎时的低血钙与高血钾起着协同作用,造成心肌的损害。 2.心电图异常 急性胰腺炎可出现多种心电图改变,如心动过速,早搏,心房扑动,心房颤动,心室颤动,结性心律,传导阻滞,T波低平、倒置、双向,ST段下移等异常心电图表现。也可出现异常Q波及ST-T偏移等难以与心肌梗死鉴别的心电图图形。由于这种心肌梗死的心电图改变也可见于轻型急性胰腺炎,很值碍注意。产生异常心电图改变的确切机制尚不很清楚,可能有如下原因:①胰蛋白酶直接损害。②心肌损害。③电解质紊乱。④疼痛。急性胰腺炎时心电图出现异常既有其本身的影响,也要考虑有无急性胰腺炎合并心脏病变存在,因此要注意病史询问及相应的检查,以便作出正确判断。鉴于急性胰腺炎时心电图异常较常见,对急性胰腺炎病人应常规做心电图检查,异常者则进行心电监护,并及时复查和随访。 (三)、呼吸系统损害 急性胰腺炎时呼吸系统并发症相当多见,约有70%的急性胰腺炎病人有不同程度的呼吸功能不全表现。急性胰腺炎的呼吸系统病变可能会给治疗带来困难,是急性胰腺炎早期死亡的主要原因之一。 1.病理改变 急性胰腺炎发生呼吸系统病变时其形态学改变往往不具特异性,肺部病理改变有时具有类似“休克肺”的组织学表现特点。重症急性胰腺炎病人的主要肺部病理表现为肺泡及间质水肿、微小肺不张、肺泡出血等变化。病程l—2周内死亡者除上述病变外还有透明膜样物覆盖、上皮细胞增生等病变发生。 2.发病机制 急性胰腺炎引起呼吸系统病变可能与下列因素有关:①通气减少、通气与血流的比例失调。②胰酶及其降解产物、活性肽等的作用。③急性胰腺炎时,补体系统被激活,补体介导的中性粒细胞在肺泡血管聚集、淤积,进而可诱发ARDS。 3.临床表现 急性胰腺炎引起的呼吸系统病变按其发展经过与严重程度,可以分为三种类型:①早期呼吸功能不全,以低氧血症为主要特点,又称为早期潜隐性缺氧。低氧血症的出现与急性胰腺炎的发病因素、严重程度、病人年龄、血淀粉酶值、血钙值等无关。急性胰腺炎初次发作者低氧血症较多见,有56%~70%的急性胰腺炎病人在入院48小时内做血气分析时发现PaO2<9.3kPa 。此为早期呼吸功能不全诊断的惟一依据,但其肺部症状可不明显,部分有呼吸加快、换气过度或呼吸性碱中毒等表现。X线检查大多数为阴性,可伴有PaCO2降低。若做通气功能检查可显示肺活量降低、肺顺应性降低和气道阻力增加,但此时病人多难于接受此类检查。经治疗后,低氧血症多于l周内消失,若延误诊断和治疗则可发展为急性呼吸衰竭。因此,对急性胰腺炎病人应密切监测血气变化,并早期给予吸氧等治疗。 ②明显肺部表现,发病48小时后急性胰腺炎的症状及低氧血症均无改善者,有30%~60%可出现明显肺部并发症,如肺水肿、胸腔积液等,病人逐渐出现呼吸困难、脉速等表现。X线检查的异常征象有肺部浸润或基底肺不张、肺水肿、胸膜渗出、膈肌升高等,胸腔积液以左侧多见(约占64%),也可见于右侧(11%)或双侧(25%)。胸腔积液实验室检查大多为渗出液,少数可呈血性,胸腔积液与血清的淀粉酶比值> 1。此型多见于低氧血症未经充分吸氧治疗及血清钙明显降低的病人。③急性呼吸窘迫综合征( ARDS),为急性胰腺炎最严重的呼吸系统并发症,见于15%~20%急性胰腺炎病人,通常发生于病程的2~7日,但也可在早期即迅速出现。其肺部病理变化、临床表现与其他病因所致的ARDS相似,病人出现明显呼吸加快 (> 35~40次/min)、呼吸窘迫、紫绀o PaO2明显降低(<8.OkPa),吸氧也难以纠正以上症状。X线胸片可见弥漫性网状或片状阴影。虽然重症急性胰腺炎病人的ARDS发生率较高,但单纯水肿型急性胰腺炎也有并发ARDS的危险性。大多数临床经过表明急性胰腺炎可能会引起ARDS,而ARDS又可使急性胰腺炎的病变进一步恶化,进而加重ARDS,晟终形成一种恶性循环,给治疗造成困难,应注意预防及早期治疗。 4.治疗 ①监测血气变化,对急性胰腺炎病人应密切监测PaO2变化,及早发现低氧血症,因为及时纠正缺氧状态,对低氧血症者应及时给氧,对中度或重度急性胰腺炎的病人不论其有无低氧血症,均宜吸氧治疗。已有明显肺部病变或疑为早期ARDS者,应面罩吸入高浓度氧。若经以上治疗PaO2仍<8kPa时,则应立即气管插管并进行机械通气。机械通气需根据病人的情况分别选用间歇正压呼吸(IPPB)或呼气终末正压呼吸(PEEP),以提高功能残气、改善肺顺应性、预防肺泡萎陷,并减少肺内分流。②保持液体平衡,应防止体内液体过多,对已有肺渗出者可给利尿剂。补充白蛋白等胶体液则可减少肺血管的渗出,并有利于肺泡上皮细胞损伤的恢复,但当肺毛细血管严重受损时应慎用。③糖皮质激素的应用,糖皮质激素具有抑制磷脂酶A活性、减少心肌抑制因子的释放和减少肺毛细血管渗出等作用,应用后可迅速减轻ARDS的症状。但国外一组多中心临床观察表明,糖皮质激素对急性胰腺炎所致的ARDS未显示出明确的效果。④积极治疗原发病,应尽快控制急性胰腺炎的症状,对已有胸膜渗出者及时进行胸腔引流。重症急性胰腺炎可考虑进行腹腔灌洗治疗,以及时消除腹腔内聚集的大量胰酶和各种渗出物,对已有腹腔渗出者及时进行腹腔引流。 (四)、肾脏损害 急性胰腺炎可合并有肾脏损害,但不同病人肾脏损害的程度可不相同,轻者仅出现轻度肾小管及肾小球功能异常,重者则可发生致命性的急性肾衰竭(ARF)。严重的肾脏损害被称为胰性肾病,其发生率在重症急性胰腺炎可达23%,死亡率可达50%。因此,应充分认识到及时处理肾功能障碍的重要性。 1.发病机制 引起肾脏损害的原因是多方面的,可能的因素有以下几方面:①休克、缺氧。②胰源性肾毒素。③免疫复合物。④局部因素。 2.病理改变 肾脏最显著的病理变化是急性肾小管坏死及广泛的间质性水肿,镜下可见肾小管上皮细胞有肿胀、胞质呈颗粒状或泡沫状变性,并呈破碎状改变。肾小管的数量减少,呈低立方形萎缩状,管腔有不规则扩张,其中含有透明管型。肾小管基底膜外可见粗大颗粒状的钙质沉淀,这种改变以近曲小管最为明显。另外,急性胰腺炎也可合并肾小球肾炎,此时肾小球呈现纤维上皮细胞新月状改变,在肾小球毛细血管丛、输出动脉及肾小管间动脉等血管内有大小不等的脂肪滴,这种脂肪栓塞也是引起肾功能损害的原因之一。此外,还可见到肾动脉及肾静脉中有血栓形成现象。 3.临床表现 急性胰腺炎时肾脏损害的临床表现轻重不一,归纳起来有以下几点:①氮质血症很常见,早期表现为食欲不振,并随病情进展而加剧,甚至出现频繁的恶心、呕吐。尿量减少,可在400ml/24h以下,血尿素氮(BUN)>17.85 mmol/L,Cr>116.8umol/L 。合并有氮质血症的急性胰腺炎其预后较差,有资料显示有氮质血症者病死率高达78%,而无氮质血症者病死率为22%。②等渗尿,为急性胰腺炎合并ARF的一个特征性改变。当少尿开始时尿比重可为1.018,随着肾小管损害程度的进一步加剧,由于肾小管浓缩尿的功能受累,尿比重下降,多在1.015以下,甚至固定在1.012左右,渗透压常为280 ~ 320 mmol/L。 ③肾小管功能障碍,可出现肾小管性蛋白尿。急性胰腺炎时淀粉酶清除率/肌酐清除率(CAm/Ccr)比值异常与肾小管对低分子的蛋白吸收障碍有关,由于肾小管对淀粉酶的回吸收障碍,可使尿中淀粉酶的排出增多,而肌酐排出无改变,故CAm/Ccr比值升高。这种肾小管障碍属可逆性病变,可随病情的恢复而改善。④急性肾衰竭,急性胰腺炎合并急性肾衰竭的发生率大致为5%~20%,其中轻、中度急性胰腺炎很少发生,重症急性胰腺炎合并急性肾衰竭则占3l%。急性肾衰竭出现的早晚与预后有关,出现越晚预后越差。一般来说,急性胰腺炎的早期死亡原因主要为循环功能不全,而晚期死亡原因则主要为肾功能与肺功能不全。急性肾衰竭的诊断标准如下:①发生少尿或无尿,虽经补足液体量仍然不能改善;②血BUN及Cr逐渐升高,肌酐清除率<11 ml/min;③肾活检或死亡后病理检查证实有急性肾小管坏死。④尿液有形成分增加,肾脏受损后在屎沉淀物中可发现肾小管上皮细胞、细胞碎屑及肾小管细胞管型,一般高倍视野中仅有数个红细胞、白细胞,尿蛋白也不明显,为+一++。若24小时尿蛋白量>3g,且伴有显著的红细胞管型,应考虑为继发于肾实质性疾病(如肾小球肾炎)所致。⑤尿钠排泄增加,胰源性肾损害的病人,其肾小管对钠盐的重吸收能力明显减遇,尿钠浓度可增加,常高于30~40 mmol/L,滤过钠排泄分数>2。以上两项指标被认为是急性肾小管坏死的突出改变。 4.治疗 急性胰腺炎合并急性肾衰竭时除需积极治疗原发病变、控制水的摄人量和纠正电解质紊乱外,还应考虑腹膜透析或血液透析。Gordon报道6例胰腺炎合并肾衰竭的病人中有3例死亡,另3例分别用血液透析或腹膜透析治疗获得治愈。急性胰腺炎一旦出现急性肾衰竭,预后较差,因此应在整个病程中仔细观察液体输入量及尿量,特别对重症病人应记录每小时尿量,一旦出现少尿且可排除肾前性因素所致,即应按急性肾衰竭治疗。 (五)、神经系统变化 重症急性胰腺炎病人,由于大量活性蛋白水解酶、磷脂酶A等进入脑内,可损伤脑组织和血管,引起中枢神经系统损害症候群,此症候群称为胰性脑病。胰性脑病是重症急性胰腺炎比较常见的并发症,发生率为35%。在一组报道中,胰性脑病在急性胰腺炎中的发病率为9.18%(9/98),死亡率达66.7%,胰性脑病在重型病例中的发生率为轻型者的7倍。发生时间多为急性胰腺炎发病后的3~5日,偶可发生于急性胰腺炎手术治疗后的l~2个月。 1.胰性脑病的病因 胰性脑病的病因尚不明确,可能与低氧血症、低血钙、电解质紊乱、脑缺血及某些酶类(包括从损伤的胰腺中释放的磷脂酶A)有关。 2.胰性脑病的发病机制 胰性脑病的发病机制尚未完全明确,多数学者认为是因为大量胰酶逸脱进入血液循环,引起脑血管病变,从而出现多种精神和神经症状。近年来,逐渐认识到磷脂酶A在胰性脑病的发生中起重要作用。该酶被激活后将胆汁中的卵磷脂转变成溶血性卵磷脂,溶血性卵磷脂可破坏细胞膜的磷脂层,并透过血脑屏障,从而引起脑组织出血、软化与脱髓鞘等一系列病变。 3.胰性脑病的临床表现 胰性脑病常见的症状为反应迟钝、定向力障碍、谵妄、意识模糊、昏迷、烦躁不安、抑郁、恐惧、妄想、幻觉、语言障碍、共济失调、震颤、反射亢进或消失以及偏瘫等。脑电图常显示异常波型,但脑电图的变化是非特异性的,脑脊液检查及颅脑CT检查均为阴性。目前在诊断上尚无明确的诊断标准,仅能依靠病史、症状、体征并排除类似的病症后做出胰性脑病的诊断。此处所说的类似症状包括休克所致的脑循环障碍,肝、肾功能不全引起的神经症状及胰腺炎继发性糖尿病酮症酸中毒等的症状。胰性脑病常常开始于急性胰腺炎的第二至第五日之间,若不进行积极治疗,其预后不良。所以对有急性胰腺炎症状并伴有不典型神经精神紊乱的病人,应考虑有胰性脑病的可能。 (六)、血液系统变化 急性胰腺炎可出现多种胰外表现,但血液系统的变化较少。常见的血液系统变化有以下几点: 1.血常规。与其他腹腔急性炎症一样,急性胰腺炎时白细胞计数增高也常出现,疾病早期白细胞计数多在(10~20)x 10/L,甚至出现类白血病样反应,白细胞计数可高达50 x 109/L以上。中性粒细胞比例同时增高,常在80%以上,有时白细胞胞质内可见中毒性颗粒。血红蛋白和红细胞压积在急性水肿型胰腺炎时常有增高,此变化与呕吐、脱水有关。有时也可出现血红蛋白降低现象,降低幅度较正常血红蛋白低25 g/L以上,此时,若病人无失血情况,应考虑有急性胰腺坏死的存在。 2.出、凝血功能。急性胰腺炎有时伴有凝血功能异常,轻者可有散在的血管内血栓形成,重者则发生出血与DIC。有人观察到以下变化:急性胰腺炎发病早期平均纤维蛋白原为2.68g/L,第六至第七日则达3.62g/L;发病早期血小板为214.1×10/L,第八至第十日则为477.9×10/L;纤维蛋白原-纤维蛋白相关抗原发病早期为4.8 mg/L,第四至第五日达7.4 mg/L。急性胰腺炎发生凝血功能异常的机制尚不明了,有人认为胰蛋白酶是诱发因子,因为胰蛋白酶可增加纤维蛋白原的凝固性。其他的可能机制尚有蛋白酶-抗蛋白酶平衡失调、网状内皮系统反应性增高、血管损伤致使纤维蛋白原从血中丢失等。重症急性胰腺炎时,纤维蛋白原、血小板计数、纤维蛋白原-纤维蛋白相关抗原及凝血酶原时间均明显增加。可能是由于这些与凝血有关的物质被激活,这些物质的量和质的改变可造成血栓形成和DIC,进而导致凝血功能异常。纤维蛋白原若超过6g/L,病人的预后不良。 3.高铁血红素白蛋白血症。高铁血红素白蛋白(MHA)系出血性胰腺炎时红细胞进入或围绕胰腺周围,在胰酶的作用下转化为高铁血红素,高铁血红素进入血循环后与白蛋白结合即变成高铁血红素白蛋白。因此,急性胰腺炎病人如出现高铁血红素白蛋白血症时,常提示为出血性胰腺炎。但高铁血红素白蛋白增高也可见于其他原因所致的急腹症,应注意加以区别。 4.皮肤瘀斑。多见于重症急性胰腺炎,这是由于重症急性胰腺炎时大量的血液进入腹腔,并沿筋膜面到达腹壁所致。可在腰部皮肤出现蓝-绿-棕色皮肤斑,称之为Grey-Turner征,为血液通过腹膜后途径渗入腹壁所致。另外在脐周的皮肤也可出现蓝色皮肤斑,称之为Cullen征,这是由于血液渗入腹壁肌肉所引起。若血液到达腹股沟韧带以上则称之为Fox征,这类病人常常同时伴有血性腹水。临床表现重症急性胰腺炎的主要临床表现和实验室检查有以下异常: (一)腹痛 腹痛是重症急性胰腺炎的主要临床表现之一,持续时间较长,如有渗出液扩散人腹腔内可致全腹痛。但有少数病人,尤其是年老体弱者可无腹痛或仅有轻微腹痛,对于这种无痛性重症急性胰腺炎应特别警惕,很容易漏诊。 (二)黄疸 如黄疸呈进行性加重,又不能以急性胆管炎等胆道疾病来解释时,应考虑有重症急性胰腺炎的可能。 (三)休克 重症急性胰腺炎常有程度不同的低血压或休克,休克既可逐渐出现,也可突然发生,甚至在夜间发生胰源性猝死,或突然发生休克而死亡。部分病人可有心律不齐、心肌损害、心力衰竭等。 (四)高热 在急性胰腺炎感染期,由于胰腺组织坏死,加之并发感染或形成胰腺脓肿,病人多有寒战、高热,进而演变为败血症或霉菌感染。 (五)呼吸异常 重症急性胰腺炎的早期可有呼吸加快,但无明显痛苦,胸部体征不多,易被忽视。如治疗不及时,可发展为急性呼吸窘迫综合征。 (六)神志改变 重症急性胰腺炎可并发胰性脑病,表现为反应迟钝、谵妄,甚至昏迷。 (七)消化道出血 重症急性胰腺炎可并发呕血或便血。上消化道出血多由于急性胃黏膜病变或胃黏膜下多发性脓肿所致;下消化道出血多为胰腺坏死穿透横结肠所致。 (八)腹水 合并腹水者几乎全为重症急性胰腺炎,腹水呈血性或脓性,腹水中的淀粉酶常升高。 (九)皮肤黏膜出血 重症急性胰腺炎病人的血液可呈高凝状态,皮肤黏膜有出血倾向,并常有血栓形成和局部循环障碍,严重者可出现弥散性血管内凝血(DIC)。 (十)脐周及腰部皮肤表现 部分病人的脐周或腰部皮肤可出现蓝紫色斑,提示腹腔内有出血坏死及血性腹水。脐周出现蓝紫色斑者称为Cullen征,腰部皮肤出现蓝紫色斑者则称为Grey-Tumer征。 (十一)血、尿淀粉酶 一般急性胰腺炎病人的血、尿淀粉酶均升高,若在升高的基础上又突然明显降低,则提示预后不良。此外,尚有10%的病人在整个病程中血清淀粉酶始终正常。当病情严重程度与淀粉酶升高幅度不成正比时,应给予重视并采取相应处理。 (十二)血清正铁血红蛋白( MHA) 当腹腔内有游离血液存在时,MHA可呈现阳性,这有助于重症急性胰腺炎的诊断。但应注意的是,坏死性出血性肠炎、绞窄性肠梗阻、肠系膜血管阻塞时也可以出现MHA阳性,应注意加以鉴别。 (十三)腹部X线平片 如有十二指肠或小肠节段性扩张或右侧横结肠段充气梗阻,常提示有腹膜炎及肠麻痹的存在。前者称为警哨肠曲征,后者称为结肠切割征,多与重症急性胰腺炎有关。 (十四)B超 B超检查可发现胰腺明显肿大、边缘模糊、不规则、回声增强、不均匀等异常,胰腺中还可有小片状低回声区或无回声区。 (十五)CT CT检查是诊断重症急性胰腺炎的重要手段,准确率可达70%~80%,可显示胰腺和胰腺后的图像。重症急性胰腺炎可见肾周围区消失、网膜囊和网膜脂肪变性、密度增厚、胸腔积液、腹水等病变。诊断具备急性胰腺炎的临床表现和生化改变,且具下列之一者:局部并发症(胰腺坏死,假性囊肿,胰腺脓肿);器官衰竭;Ranson≧3;APACHE-II评分≧8; CT分级为D、E。 有助于重症急性胰腺炎的诊断:①有暴饮、暴食、外伤、手术、肾衰竭等诱导因素;②原有胆道疾患的病人突然发生持续性上腹部剧痛,并且血象和尿素氮明显升高,血钙低于正常;③凡病情危重、有黄疸和休克的急腹症病人或原因不明的急腹症病人,都应做血、尿淀粉酶检查;④对诊断不明的可疑病例,除常规进行B超检查外,尚须进一步做诊断性腹腔穿刺检查,如发现腹水为血性,无臭味,镜检主要成分为红细胞,正铁血红蛋白升高,多核细胞增多,涂片无细菌,腹水中的淀粉酶升高,则应考虑为重症急性胰腺炎;⑤病情复杂、诊断不能明确的急腹症病人,经内科治疗处理后病情仍无好转甚至恶化,则应在12—24小时内行急诊手术,通过剖腹探查来明确诊断。鉴别诊断由于临床医师对重症急性胰腺炎的认识逐步提高,加之检查方法的进步,重症急性胰腺炎的诊断正确率近年来有了显著提高。但在非典型病人中,还是较易与其他急腹症相混淆,需注意进行鉴别诊断。 (一)急性胆囊炎、胆石症 急性胆囊炎、胆石症与重症急性胰腺炎有相似之处,但两者还是有明显的区别,如急性胆囊炎、胆石症的疼痛多位于右上腹,并向右肩部放射,常有反复发作史,多伴有畏寒、发热、寒战及黄疽;而重症急性胰腺炎的疼痛多位于上腹部,疼痛较急性胆囊炎或胆石症更为剧烈,且向左侧腰部放射,疼痛一般不能被镇痛解痉剂所缓解。重症急性胰腺炎的血、尿淀粉酶常升高,而急性胆囊炎、胆石症病人的血、尿淀粉酶多正常,若为胆源性胰腺炎,临床上则更难鉴别,常在手术中方能明确诊断。 (二)消化性溃疡发生急性穿孔 本病与急性胰腺炎的鉴别诊断常会发生困难,但典型的胃、十二指肠溃疡穿孔病人多有慢性溃疡病史,穿孔前有长短不一的消化性溃疡发作症状,并且有突然出现的全腹痛,体格检查可发现腹壁呈板伏腹,肝浊音界缩小或消失,肠鸣音消失,X线检查可见膈下存在游离气体,血、尿淀粉酶值正常,腹腔穿刺的抽出液内偶可见有食物残渣。 (三)胆道蛔虫症 胆道蛔虫症常突然发病,多见于儿童及青壮年,有上腹部剑突下的钻顶样疼痛,疼痛的发作与缓解无规律性。胆道蛔虫症的主要临床特点为症状严重但体征轻微,血、尿淀粉酶正常,若合并有急性胰腺炎,则淀粉酶可升高。 (四)肠系膜血管栓塞 腹痛多位于中腹部,疼痛不如急性胰腺炎严重,但腹胀较急性胰腺炎明显,肠管坏死后腹痛可缓解或消失,有时伴有休克,病人常有风湿性心脏病病史。 (五)急性肠梗阻 急性肠梗阻常有剧烈的腹痛,并伴有呕吐,淀粉酶可升高,应注意与急性胰腺炎鉴别。特别是高位绞窄性肠梗阻与急性胰腺炎更难区别,因为两者均有剧烈的腹痛和呕吐,也都可出现早期休克的现象,但是肠梗阻病人腹痛的阵发性加剧较重症急性胰腺炎更为明显,腹痛时并伴有肠鸣音亢进,呕吐后腹痛即可缓解。腹部检查可见肠型,腹部X线透视可见肠腔有多个气液平面。 (六)急性肾绞痛 急性胰腺炎有时需与左肾及左输尿管结石相鉴别,由泌尿系统结石引起的肾绞痛多为阵发性绞痛,向会阴部放射,并合并有血尿、尿频、尿急、尿痛等尿路刺激症状。 (七)心肌梗死 由于重症急性胰腺炎常有心血管系统的损害.心电图上也可出现心肌梗死样改变,故与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心肌梗死的鉴别十分重要,心肌梗死多有冠心病史,胸前压迫感和胸闷,心电图常有各种心肌梗死表现,肌酸磷酸激酶是升高的,多无急腹症表现。 治疗 重症急性胰腺炎的诊治工作应尽可能在重症监护病房(ICU)中进行,并采取积极有效的措施阻止病情的进一步恶化,尽力挽救病人的生命。重症急性胰腺炎的治疗包括禁食,胃肠减压,止痛,补充水、电解质,纠正酸碱平衡失调,预防和控制感染,抑制胃液和胰液的分泌,器官功能维护等治疗等,必要时可手术治疗。 (一)、液体复苏: 发病早期,重症急性胰腺炎患者常存在液体不足。①在血液动力学监测指导下,进行液体复苏,早期达到复苏目标;②中心静脉压(CVP)8~12mmHg;③平均动脉压>65mmHg;④尿量>0.5ml/kg.h;⑤中心静脉或混合静脉血氧饱和度(ScvO2)>0.70。若CVP达8~12mmHg,监测ScvO2<0.70,则根据血红蛋白浓度,输注浓缩红细胞比容到达0.30以上。若ScvO2仍然低于0.70,则给予多巴酚丁胺以达到复苏目标;⑥血管活性药物应用的指征是如果出现严重威胁生命的低血压,在积极液体复苏的同时,早期开始应用升压药;否则是经过积极的液体复苏,而平均动脉压仍然低于60mmHg才用升压药。升压药首选去甲肾上腺素。 (二)、解痉镇痛 重症急性胰腺炎时的腹痛可使胰腺分泌增加,加重肝胰壶腹括约肌痉挛,使业已存在的胰管或胆管内高压进一步升高。剧烈的腹痛还可引起或加重休克状态,甚至导致胰-心反射而发生猝死,因此迅速而有效的缓解腹病有着十分重要的意义。止痛的方法有: 1.麻醉剂或病人控制麻醉法(patient controlled anesthesia, PCA) 在严密的监测下,通过加大PCA的剂量和给药次数,能达到有效的止痛目的。 2.丁溴东莨菪碱(scopolamine bufybromide,bascopan) 这是一种新型的抗胆碱能解痉剂,有较强而迅速的副交感神经阻断作用,能抑制胰液分泌,解除肝胰壶腹括约肌及胰管痉挛。用法:成人每次20 mg,肌内注射或静脉注射,每日3—4次。 3.硫酸镁 具有解痉、镇静、消除黏膜水肿和止痛作用。通过松弛肝胰壶腹括约肌达到缓解胰胆管痉挛的目的,使疼痛缓解。用量:25%硫酸镁5一10 ml,静脉注射,每日2~3次。 (三)、胰酶抑制剂 加贝酯(gabexate,FOY)为目前临床应用比较广泛的一种人工合成胰酶抑制剂,是从大豆中提取的小分子胰酶拮抗剂。对胰蛋白酶、缓激肽、纤维蛋白溶酶、磷脂酶C、凝血酶、磷脂酶A2均有抑制作用,还有松弛肝胰壶腹括约肌、增加肝血流量、降低肺动脉压的作用,临床应用能缓解症状,降低死亡率。 (四)、生长抑素 生长抑索(ss)已广泛用于重症急性胰腺炎的治疗,本品能改善重症急性胰腺炎的临床症状,减少并发症,缩短住院时间,降低死亡率,对胰瘘和肠瘘也有较好的疗效。 剂量与用法1.奥曲肽0.1 mg,皮下注射,每6—8小时1次;也可用0.2—0.3 mg,静脉滴注,每日2次。疗程一般7~10日; 2.施他宁每日3~6 mg静脉持续滴注,24小时静脉维持,疗程一般7~ 14日,使用越早效果越好。 (五)、应用抗生素预防和治疗感染 重症急性胰腺炎发生后感染率迅速上升,使病情进一步加重,为此可常规使用有效的抗菌药物。对抗菌药物的选择应注意以下几点:①要能保持抗菌药物在血液、胰液和胰组织中的浓度,这样的浓度足以抑制引起胰腺感染的致病菌,也可预防和控制胰腺周围、肺、肝等处的感染;②要具有透过血一胰屏障的性能,一般来说,脂溶性高、亲水性小的抗生素比水溶性高而亲脂性小的抗生素容易透过血一胰屏障,能在胰液及胰腺组织内达到有效的高浓度,如头孢他定、头孢噻肟、喹诺酮类的环丙沙星、氧氟沙星以及甲硝唑、泰宁等均属此类药物,氨基苷类抗生素如庆大霉素、阿米卡星(丁胺卡那霉索)、妥布霉素等则不能透过或很少能透过血-胰屏障;③抗生素与血清蛋白结合率越低,游离抗生素的浓度越高,胰腺中药物的浓度也就越高;④抗生素的pH值越高,其在胰腺组织中有效浓度就越高。 (六)、腹腔灌洗 腹腔灌洗属于非手术疗法,是抢救重症急性胰腺炎病人生命的重要措施,本法对缓解症状、控制感染和治疗多系统器官衰竭等严重并发症有良好的疗效。在施行灌洗治疗时有几点需要注意:①灌洗宜早不宜晚,应在确诊后48小时内进行,施行过晚炎性渗出物已在胰周、肠襻之间形成了蜂窝样分隔,可影响灌洗效果;②灌洗要充分,每次灌洗时病人须躺平,以便灌洗液充分流入腹腔各个部位,特别是胰周、膈下和结肠旁沟,可尽早、尽快地将含酶、含毒素的腹水及胰腺坏死碎屑冲洗干净,这对阻止病变发展、缓解病情十分重要;③根据血生化检测指标增减加入灌洗液中的电解质、抗生素、葡萄糖等, 一般不加抗凝剂以免加重出血。 (七)、持续血液净化治疗 适应症:① SAP伴急性肾功能衰竭,或尿量《0.5ml/kg.hour②SAP早期伴2个或2个以上器官功能障碍者③SAP早期高热(39以上)、伴心动过速、呼吸急促,经一般处理效果不明显者④SAP伴严重水电解质紊乱⑤SAP伴胰性脑病者或毒性症状明显者。方法为持续大流量(4L/h)CVVH。 (八)、机械通气和氧疗 所有病人入院后,均在血气检查后,进行氧疗。呼吸次数>35次/分;并且氧分压<70mmHg或paCO2>60mmHg病人,可以考虑机械通气。 (九)、中药治疗 早期应用通里攻下中药,如大承气汤等对多系统器官衰竭有一定的预防作用。通里攻下的中药如大黄等能恢复肠蠕动,保护肠黏膜屏障功能,减少肠源性感染及肠源性内毒素血症的发生。大黄还具有减轻胰腺出血与坏死的程度、抑酶、抑菌、导泻、解除肝胰壶腹括约肌痉挛等作用,可用于重症急性胰腺炎。清热解毒及活血化瘀类中药则具有改善腹腔脏器的供血、减少炎性渗出、促进炎症消散及减少脓肿形成等作用。 (十)、CT引导下经皮导管引流术 以往重症急性胰腺炎一旦发生感染,首选的治疗方法是手术治疗,但手术治疗的死亡率高,特别是在脓毒败血症合并多系统器官衰竭的情况下,手术的风险极大。因此,对此类病人行非手术治疗乃是一种重要的可供选择的方法,CT引导下经皮导管引流术即为其中之一。病人在人院后24—48小时内做增强CT以明确胰腺的坏死部位与面积,在CT引导下经腹腔放置l0~28F的导管,导管放置后先抽尽腹腔内的液体,然后用生理盐水或甲硝唑冲洗,尽可能把坏死的碎屑和渗出物冲洗干净,以后每8小时冲洗1次,必要时更换不同型号的引流管。当24小时引流量< 10ml.CT证实坏死腔已消失且无瘘管存在时即可拔管。本法治疗感染性重症急性胰腺炎安全有效,需病人与经治医师的耐心与信心。为解决费用高昂、受X线的照射量大等问题,目前也采用经B超引导下进行经皮穿刺引流,这种方法可能更为实用。 (十一)、营养支持 重症急性胰腺炎病人可出现严重的代谢功能障碍,处于高代谢状态,蛋白质和热量的需要明显增多。肠内营养能使肠黏膜维持正常细胞结构和细胞间连接及绒毛高度,使肠黏膜的机械屏障不至受损,肠道固有菌群正常生长,维持了生物屏障的作用;同时肠道菌丛正常生长,维持了肠道菌群的恒定,并有助于肠道细胞正常分泌S-IgA。近年来有学者主张行早期肠内营养支持,发现重症急性胰腺炎发病 48-72h 内行肠内营养是安全、可行的,并能降低脓毒症的发生,途径一般选择鼻空肠管或经皮空肠造口。因此在重症急性胰腺炎早期要努力恢复肠内,贯彻“如果肠内有功能,就应使用肠道”(ifthe gut function ,use the gut) 的原则。对于无法早期应用肠内营养的重症急性胰腺炎患者,早期行全胃肠外营养也是必要的。一般来说完全胃肠外营养可为病人提供全面的营养素,达到早期营养支持的目的,在病人的水、电解质紊乱和酸碱平衡失调得到纠正后即可使用。静脉输注脂肪乳剂是安全的,但高脂血症(特别是高甘油三酯血症)者忌用,待病人胃肠蠕动功能恢复、腹胀消失后即可进行完全胃肠营养。 (十二)、胰腺假性囊肿的处理 急性胰腺炎后合并胰腺假性囊肿的病人中,有25%一50%:的囊肿可自行消失。但直径超过5 cm、存在的时间在6周以上的假性囊肿可能会发生感染、出血、破裂等并发症,因此应进行减压治疗。可在B超、CT引导下进行穿刺引流,也可使用内镜进行囊肿-胃吻合术或囊肿-十二指肠吻合术,通过在假性囊肿和胃之间插入双面猪尾巴导管进行引流。3—4周后复查CT,如发现假性囊肿已闭合,即可拔除引流导管。如果ERCP中发现造影剂能进入假性 囊肿内,说明囊肿与胰管是相通的,此时可通过主胰管把导丝插人囊肿内进行减压治疗,但此法有一定的难度和风险,可造成胰腺的继发感染与坏死等不良后果,须慎重使用。 (十三)、手术治疗 早期采取以器官功能维护为中心的非手术治疗,无菌性坏死采用非手术治疗,胰腺和/或胰周坏死合并感染宜行手术治疗,术中有限制的坏死组织清除,结合术后胰周和腹膜后双套管持续冲洗引流,尽量去除腹膜后坏死组织和渗出物。
肝内胆管癌是胆管恶性肿瘤,发病日益增多。由于对其危险因素的了解才刚开始,所以对该病的认识并不多。有关肝内胆管癌的文献多来自于个肝胆中心的病例报道。但是没有专业的研究,病例报道也多在100例以下。再加上这一少见疾病的分类和分期不明确,使得该病难以阐述。该病治疗主要是外科干预,但是目前在改善疾病的预后和治疗方面尚未有多大进展。本文复习了外科医生需要注意的关于肝内胆管癌最近的知识和研究发现,以利于更好地治疗本病。分类根据基本定义,肝内胆管癌(ICC)起自肝内胆管的上皮细胞,占胆管癌的10%。起自肝外胆管的上皮细胞的胆管癌占胆管癌的90%,称为肝外胆管癌(ECC),主要发生于肝总管分叉处1。这一定义比较明确,但也有不同中心提出了其他的定义和分类方法。这就使该病的定义和分类比较扎乱。组织学上将位于肝外胆管的胆管癌归类于胆道癌,而位于肝内的胆管癌属于原发性肝癌。后来认为后者为胆管癌。晚近,胆管癌的定义被进一步扩大,包括所有起自胆管上皮细胞的恶性肿瘤,而不管其部位。然后,根据肿瘤的部位再将胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌。根据再肝脏中的部位,肝内胆管癌属于“外周性”;而根据其形态学生长特点则属于“肿块性”。对肝内胆管癌的描述相对较晚,最早的报道分别是19世纪70年代的个案报道和80年代的多病例报道2,3。由于定义不确切,加上报道的病例较少,使得目前对肝内胆管癌的分类没有达成一致。肝外胆管癌可以再分为门脉部,外周性,远端和弥散性肝外胆管癌4,5。门脉部肝外胆管癌,也称为“Klatskin 癌”,是位于肝总管分叉处的肿瘤。“门脉周围胆管癌”是指位于肝总管部位及肝总管分叉周围一,二级分支部位的肿瘤。对周围性胆管癌的远端的界定没有统一意见。有人认为胆道进入十二指肠第一段后缘的部位为对周围性胆管癌的远端,也有将胆囊管汇入胆总管部位作为周围性胆管癌的远端。很多文献并没有考虑“周围性”的定义,而有读者自己总结。更容易混乱的是肝内和肝外胆管癌都应用了“门脉部”,“外周性”,“Klatskin 癌”的分类。目前大部分关于肝内胆管癌的文献都应用国际肿瘤分类,第三期(ICD-O-3)。这里分类法中,ICC(C22.1)和ECC(C24.0)都含有Klatskin 癌(8162/3)这一亚型6,7。图1是目前应用的各种解剖学分类。除了解剖学分类外,有学者根据形态学和组织学特点对ICC进行分类。这就产生了其他的一些分类术语,如结节性,肿块性,弥漫性,坏死性,息肉状,乳头状,外生性和浸润性8。最近,日本肝癌研究组提出根据肿瘤浸润情况,分为肿块型,胆管周围浸润型和胆管内生长型(图2)9。肿块型对应于以前的结节性和外生性;胆管周围浸润型对应于以前的浸润性和坏死性;胆管内生长型则对应于息肉状,乳头状两个亚型。图1.对于胆管癌的命名法相互交错。根据胆道系统的解剖部位,这一恶性肿瘤有几种不同的分类方法。这几种分类方法之间又有相互重叠。流行病学在很多流行病学资料中,胆管癌和其他原发性肝癌一起归类为“肝胆肿瘤”。按照这一分类方法,肝胆肿瘤是全球第六大常见恶性肿瘤,也是第三大常见转移肿瘤。2002年报道全球发病626000人,死亡598000人。80%的病例发生在亚洲和非洲等发展中国家,其中55%在中国。10在美国,2008年估计有18410人被确诊为原发性肝癌和肝内胆管癌。用2000年到2004年的SEER数据,总年龄调整发病率为6.2/10万。虽然美国很多肿瘤的发病率和死亡率都在降低,但是1995年-2004年肝脏和胆道肿瘤是所有肿瘤中死亡率升高最快者,其发病率的升高居第二位。11 其中大部分是原发性肝细胞癌,但是估计有15%-20%为ICC12。全球的资料显示ICC的发病率和死亡率在上升,并且具有很大的地区差异。Patel13分析了WHO关于22个国家的ICC研究资料,其中有19个国家ICC死亡率上升。其中既有发达国家,也有发展中国家。增长最快的国家和地区有美国,大洋洲和西欧。有三个国家(前捷克斯洛伐克,挪威,以色列)死亡率增长不明显,获得的数据都不足8年。同时发现在这19个ICC死亡率明显增加的国家中,有13个国家其男性死亡率高于女性。有趣的是,在这一研究中发现ECC的死亡率降低了。Khan14等对WHO的数据分析提示所有国家ICC的死亡率都上升了,尤其是澳大利亚,苏格兰,英格兰,和美国上升最快。对苏格兰的一项研究显示ICC的男女死亡率都增长了8倍。15在英格兰,ICC的死亡率增长了15倍,超过原发性肝细胞肝癌,成为原发性肝癌的主要死因。16简写和缩写AJCC 美国癌症协会CA19-9 肿瘤抗原19-9ECC 肝外胆管癌HCC 肝细胞癌ICC 肝内胆管癌 OR 相对比SEER 监督,流行病学,和最终结局美国的几项研究,应用1975年到1999年的SEER资料,证实ICC发病率上升165%,并且有明显的种族和性别差异。17-19在2864确诊病例中,发病率从0.32/10万上升到0.85/10万,这种变化主要花生在1985年以后。这一阶段,高加索人和非洲美国人的年龄调整发病率很接近,而亚洲人的发病率是以上人群的两倍。各年龄组的ICC发病率均升高,尤以高龄组明显。65岁以上亚洲人的发病率从13.5/10万上升至7.88/10万。17各种族中,ICC的发病率男性高于女性,而且男性发病增长率也高于女性。17-19同期美国ECC的发病率下降14%。20有学者认为ICC发病率升高及时准确的上报,错误分类减少,显微技术和影像学诊断技术的改进有关。长时间多国的多项研究显示,ICC的发病率和死亡率均持续上升。因此,不能将ICC发病率上升仅仅归因于准确的上报。13-15,17危险因素目前报道较多的胆管癌危险因素有很多,但是绝大多数ICC患者并未暴露于这些危险因素。21原发性坏死性胆管炎,合并溃疡性结肠炎是最确切的危险因素之一。原发性坏死性胆管炎病人发生胆管癌的累积年危险性未1.5%;10%-20%的患者会发展为胆管癌。21-22纤维性多囊肝,包括胆总管囊肿,卡罗利综合征(先天性肝内胆管扩张症),先天性肝纤维变性也是较为确切的几个危险因素。23-25在亚洲,肝吸虫也是胆管癌的高发因素。麝猫后睾吸虫(发现于泰国,老挝,柬埔寨)和华支睾吸虫(主要流行于中国,朝鲜,台湾,日本和越南)也是ICC的危险因素。26,27其他的危险因素还包括肝石病,二氧化钍(应用于1931年到19世纪50年代的造影剂),林奇综合症Ⅱ,胆管乳头状瘤病。28大多数危险因素可能与反复性或广泛性胆管炎有关。但是,这些危险因素大多是在ICC和ECC明确分类前提出的,所以他们主要影响哪种疾病尚不明确。美国和丹麦进行的大宗病例数据研究,将原有危险因素进行分类,并且提出ICC的多个新的危险因素。在至少两项研究中提到的显著危险因素有:胆管炎,胆石症,胆总管石病,酒精性肝病,非特异性肝硬化,丙型肝炎,糖尿病,炎症性肠病和吸烟。29-31这些危险因素的OR95%置信区间列于表3。Shaib和他的同事进行了最早的研究。他们应用SEER和医疗数据,以625个ICC患者和90834人对照进行配对研究。在原有危险因素的基础上,这项研究证实胆汁郁积(OR6.7)和HIV(OR5.9)是ICC的危险因素。此后,Welzel等也用SEER和医疗数据,以549个ICC患者和535个ECC患者与102782无瘤对照人群进行配对研究。在原有危险因素的基础上,提出了新的危险因素有:胆管囊肿(OR36.9),胆汁性肝硬化(OR19.8),胆囊炎(OR8.5),胆囊切除术(OR5.4),非酒精性肝病(OR3.0),甲状腺毒症(OR1.5),十二指肠溃疡(OR3.4),慢性胰腺炎(OR5.9),肥胖。此项研究还发现,如果将炎症性肠病分为溃疡性结肠炎和Chron病,则溃疡性结肠炎仅与ICC有关;而Chron病仅与ECC有关。Welzel等的另一项研究,用丹麦的人口学资料,将764个ICC患者和3056人对照进行配对研究,进一步证实了以上很多危险因素;但是在丹麦的队列研究中,肥胖,糖尿病和胆囊切除术与ICC无显著关联。32-34其中意大利的研究证实丙型肝炎为ICC的危险因素。34这些研究提出了可能引起ICC发病率上升的几项新的危险因素和相关因素。虽然由这些危险因素致癌的机制尚未完全阐明,但这方面的研究正在取得不断的进步。乙肝“Ⅹ”号基因异常可能与胆管癌的发生有关。35,36在胆管癌细胞株中,由乙肝“Ⅹ”号基因引起的人端粒酶逆转录酶的激活被认为是肝细胞癌和胆管癌的发病机制。36应用重组乙肝病毒质粒转染胆管癌细胞的实验模型大大促进了对丙型肝炎在ICC作用机制的理解。37有报道认为,抑癌基因P53的失活在胆管癌的发生中起重要作用。但合并原发性坏死性胆管炎的胆管癌是一例外,表现为P53的过度表达。38,39结果,小样本的ICC患者(n=25)的微点阵分析证明:与正常胆管上皮相比,ICC患者的52号基因为正调节,而421号基因为负调节。该研究同时证实30号基因与淋巴侵犯有关。40为了进一步证实ICC的病因和危险因素的相关分子机制,需要有大样本的关于分子机制的研究。诊断在大部分临床医生看来,胆管癌的特征性表现为黄疸,但是这只是进展期ECC的表现。而ICC作为胆管癌的一个亚型,即使进展期,通常没有症状。临床诊断多是通过影像学检查或肝酶的异常而意外地得到的。ICC的症状有腹痛和非特异性症状,如虚弱,乏力,体重减轻等。41-45162例病例研究提示,最常见的三大症状分别是:腹痛(85%),贫血(81.5%)体重减轻(77.8%)。42黄疸的发生率为0%-28%,因此,ICC被认为是“无黄疸肝内肿瘤”。42-44,46现有文献提到的诊断胆管癌的各种影像学方法包括:超声,CT扫描,MRI,MRI胆管显影,CT胆管显影,ERCP和内镜超声。28如前所述,ICC很少出现黄疸,大部分患者都是通过超声,CT扫描或MRI诊断的。41,46ICC患者肝外胆道很少受累,所以不提倡使用复杂的检查如ERCP,MRI胆管显影,CT胆管显影来评价胆道系统,除非是中央性肿块压迫胆管。ICC诊断没有特异性的血液学检查。目前有用肝功能检查,血清肿瘤标记物如CA19-9,CEA,AFP来辅助诊断。有研究提示ICC患者的转氨酶,碱性磷酸酶和胆汁酸均低于ECC患者。43肿瘤标记物中,CA19-9的应用最多。CA19-9升高并不是胆管癌的特异病征,因为在胆管炎,酒精性肝病和其他恶性肿瘤(如胰腺,肠道和胃)也有CA19-9升高。47在胆管癌中,CA19-9的敏感性胃89%,特异性为86%,但是合并有原发性坏死性胆管炎者其敏感性为53%。48,49CA19-9升高极度升高可能提示肿瘤无法切除。50Paik等44复习了97例ICC病例,CA19-9升高占28.9%,而CEA升高仅占3.1%。肝脏肿块的鉴别诊断包括原发性肝癌(如肝细胞癌和ICC)和转移性肝癌(尤其是结直肠来源者)。如果病史和肿瘤标记物无法鉴别,则可以采用结肠镜,食管胃十二指肠镜,胸部CT扫描,PET扫描等来排除肝外原发性腺癌。经皮肝穿刺可用于明确诊断,但仍然很难与具有胆管细胞特征的转移性腺癌和肝细胞癌鉴别。经皮肝穿刺检查是有创性检查,有出血,气胸,肿瘤种植等危险。虽然没有ICC穿刺种植播散的相关研究,但现有研究报道肝细胞癌经皮穿刺有1%-5%出现肿瘤种植。51-55如果影像学检查,实验室检查和经皮穿刺检查均不能确诊,有时需要开腹明确诊断。分期如前所述,胆管癌的分类一直以来是一个不断发展,有时甚至是令人困惑的问题。现在,尽管ECC使用完全独立的分级标准56, AJCC将ICC归为原发性肝癌相同的分期标准(表1)。胆管癌是唯一具有完全不同亚型分期系统的恶性肿瘤。2000年,Okabayashi41等建议肿块型ICC使用一种新的分级系统。他们认为这种分级系统使用更为方便,并且能够预测手术切除后生存率的差异。这一分级系统(表2)与AJCC的分级相似,但是第三期只有两个亚分期,而不是三个。目前国际癌症机构,国际癌症注册协会,癌症委员会以及AJCC都在使用AJCC分期系统。美国肝胆胰协会联合其它组织试图重新建立分级系统,并希望把胆管细胞癌从肝细胞癌中分离出去。肝脏AJCC分期系统(包括肝内胆管)类别 定义 原发灶(T)TX 未找到原发灶T0 原发灶不明显T1 实体瘤无血管侵犯T2 实体瘤有血管侵犯或多发瘤,每个肿瘤直径小于5cmT3 直径大于5cm的多发瘤或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉主干T4 肿瘤侵犯胆囊意外的临近器官或脏层腹膜穿孔区域淋巴结(N)NX 无法评价区域淋巴结N0 无区域淋巴结转移N1 有区域淋巴结转移远处转移(M)MX 无法评价有无转移M0 无远处转移M1 有远处转移分期Ⅰ T1N0M0Ⅱ T2N0M0ⅢA T3N0M0ⅢB T4N0M0ⅢC 任何TN1M0Ⅳ 任何T任何NM1Okabayashi推荐的肿块型ICC分期系统,2000分期 定义Ⅰ 实体瘤无血管侵犯Ⅱ 实体瘤有血管侵犯ⅢA 多发肿瘤有或无血管侵犯ⅢB 任何肿瘤有区域淋巴结转移Ⅳ 任何肿瘤有远处转移治疗与预后世界卫生组织进行的多次研究的资料显示,全球ICC死亡率一直在上升。13,28US-SEER早期的研究也表明了这一倾向。57来自这一资料的最近的研究表明,和过去二十年相比,最近十年(1992—2003)的生存率有所改善。但是尽管影像学、诊断、及外科技术有所进步,这一疾病5年生存率整体上只有19.7%,中位生存期为22个月。58现在肝段切除术是唯一可以治愈胆管细胞癌的治疗方法,但是由于大多数病人处于进展期,切除率存在较大差异(18%—70%)。在一些手术成功的病例报道中,一年生存率为35%—86%,三年生存率为20%—51.8%,五年生存率为20.5%—40%。五年无病生存率也各不相同,在2%—41%之间。胆管细胞癌切除术后中位生存时间为12到37.4个月。41-46,59-67以上数据在表3中列出。其中有几项研究报道围手术期死亡率为2%—5%。41,42,45由于大多数胆管癌病例数量有限,所以很少有关于手术切除和分期预后与非手术治疗比较的研究。根据现有研究,ICC患者只要存在手术切除的可能,都应该建议外科治疗,而不管分期如何。DeOliveira43等强调实行完整切除术的重要性,他们对44例ICC患者实行完整切除手术,五年生存率为63%,中位生存时间为80个月。Nakeeb等46也证实手术切除是有利的。实行手术的病人五年生存率是44%,中位生存时间是22个月,而未实行手术者五年生存率和中位生存时间分别为23%和7个月。Okabayashi等41利用他们的分级系统,报道了不同分级患者的3年生存率:Ⅰ,74%;Ⅱ,48%;ⅢA,18%;ⅢB,7%;中位生存时间:Ⅱ,26.2个月;ⅢA,16.8个月;ⅢB,11.2个月。有两项以上研究指示预后较差的因素包括:淋巴结阳性,肿瘤切除边缘阳性,多发结节,血管侵犯以及巨大肿瘤。而仅在一项研究中指出的预后较差的因素包括:毛细血管侵犯,肿瘤组织类型,肿瘤扩散类型,T分级过高,两叶病变,mucobilia,左侧侵犯,以及CA 19-9过高。42,44,45,61-65陈与其同事42也报道了具有肝内胆管结石的病人具有较高的手术切除率,乳头状癌发病率和术后并发症,但是生存率和没有肝内胆管结石的病人相比并没有差别。这些影响预后的因素在表4中列出。一项33例病例研究中,12.4个月的复发率为61%,肝脏是最常见的复发部位,其次为肺,淋巴结和骨骼。65,66有两项研究将胆管细胞癌划分成两个亚型,并比较了这两个亚型预后。Shimada65等将胆管细胞癌划分成肿块型和肿块周围导管浸润型,后者除有明确的肿块外,还有门静脉蒂和胆管浸润。肿块周围导管浸润型更容易出现黄疸、胆管侵犯,门静脉侵犯、淋巴结侵犯以及手术切缘瘤细胞阳性。在该项研究的74个病人中,肿块型ICC与肿块周围导管浸润型ICC相比,局部复发率要低(76.1%比92.9%),中位生存时间也明显要好(32个月比22个月)。Aishima等68将87例ICC患者分为门脉型和周围型,结果发现门脉型ICC更容易发生周围神经侵犯,淋巴结转移和肝外复发;而周围型ICC预后明显较好。周围型ICC的一年,三年和五年生存率分别为88%,72%和60%;而门脉型ICC分别为66%,41%和36%。肝移植治疗ICC的研究有两项。Pichlmayr等67报道了50例患者,其中32例施行切除手术,中位生存期为12.8个月;另18例施行肝移植,中位生存期为5个月。在另一项研究中。Casavilla等64实施了34例肝切除术及20例肝移植术,发现多发肿瘤、肝两叶病变、TNM分级过高等因素预后不良。如果没有这些因素,1年,3年,5年生存率分别为74%、64%、62%。目前,肝内外胆管癌的肝移植治疗仅仅用于临床试验,并且需要多学科综合治疗。ICC全身化学效果较差。术后辅助治疗并没有循证医学证据,并且临床试验结果不推荐使用。28,69Glimelius70对90名胰腺癌或胆管癌的患者进行前瞻性随机试验证明:与最好的支持治疗相比,对进展期患者化疗可以提高生存率及生活质量。但是接受持续5-FU和甲酰四氢叶酸(用或不用依托泊苷取决于身体状况)治疗的一组中位生存期仅为6个月。 在化疗药中,研究最多的是5-FU单药或联合其他药物使用,有效率在0%~40%不等。5-FU联合顺铂、盐酸表柔比星效果最好,中位生存期为11个月。然而,另一项使用同样联合用药的要就显示,有效率仅10%,中位生存期仅5个月。吉西他滨对胆管癌治疗有效率为8%~60%,中位生存期为6.3~16个月。与单药治疗相比,吉西他滨联合顺铂及奥沙利铂并不能提高有效率。单独或者联合用药无效或有效率很低的化疗药有:紫杉醇、多西紫杉醇、依立替康和卡培他滨。由于病例数较少(最多的一组试验仅42人),且包括多种肿瘤(ICC、ECC胆囊癌及胰腺癌),所以很难做出明确的结论。69我们需要更多的有关ICC研究,尤其是对照试验,集中于吉西他滨以及吉西他滨与,5—FU、顺铂、盐酸表柔比星联合用药。 经动脉的化疗栓塞的应用于ICC的几个小样本的非对照试验显示,中位生存期为12到26个月。71-76这些试验总结在表格5中。还没有证据证明放疗对ICC有效。一项50例肝门周围胆管癌的前瞻性研究显示,辅助放疗不影响生存期和生活质量。77要将化疗或放疗应用于ICC病人,需要更进一步的研究。研究展望总之,对于临床内外科医生,ICC做为恶性肿瘤越来越受到重视。几十年来,ICC的发病率持续稳定上升。近来认识的的危险因素,如病毒性肝炎,慢性肝病和脂肪肝,可能对ICC的发病起到一定作用。过去的十年里,由于丙肝流行引起的HCC发病率不断上升。由病毒性肝炎和代谢相关性肝病一起的ICC可能会发生同样的现象。78对于初诊护理医师和消化科医生来说,对该病准确的诊断和评估显得尤为重要,因为这会影响到外科医生的处理。虽然筛查的价值有待证实,但胃肠病医生和肝病医生经常筛查病毒性肝炎患者中的HCC。在筛查中一旦发现肝脏肿块,就应该考虑ICC和HCC等鉴别诊断。19,80肿瘤标记物(尤其是CA19-9)和经皮肝穿刺可能有利于两者的鉴别诊断。但是有些患者需手术探查来明确诊断。ICC还需与ECC和肝脏转移癌鉴别,因为它们的治疗明显不同。一旦做出ICC诊断,需要评价有无肝外转移,并决定能否手术。如果没有转移,适合于外科治疗的ICC患者应该尽快施行手术,并确保有足够的切缘。同样还要考虑淋巴结清扫。将来,标准的定义,分类,以及ICC专门的分期系统将使我们评价治疗更为方便。
“体检查出了乳腺结节,会癌变吗?” 关爱乳腺健康,从现在开始…… 随着人们生活水平的提高和保健意识的增强,越来越多的乳腺结节在体检时被偶然发现。 身边的患者或者亲朋好友常常焦虑地询问道:“乳腺结节是什么意思?严重吗?是乳腺癌吗?” 超声医生习以为常的乳腺结节,普罗大众却知之甚少,甚至过度恐慌。 今天,针对女性朋友们关心的几个问题进行简要介绍,旨在引导大家正确认识乳腺结节。 什么是乳腺结节 顾名思义,是指在乳房部位发现的突起物。所以,大可不必看到“乳腺结节”就大惊失色,认为是患了乳腺癌。 通常情况下,表浅、较大(大于1cm)的结节可以触摸到,然而位置深或者相对较小(小于1cm)的结节通常触诊不清,只能通过医学影像学检查发现。 常用的影像诊断方法: ①乳腺超声(Breast Ultrasound) ②乳腺X线摄影(Mammography) 乳腺癌通常都表现为实性结节,然而临床工作中,绝大部分体检发现的乳腺实性结节是良性的,只有非常小一部分实性结节确实是乳腺癌。 发现乳腺结节怎么办 乳腺结节通常是由患者自己偶然摸到,或者在体检中发现。 首先,我们要明确所谓“结节”是乳房内小肿块的统称,并不等于“癌”。它不会自行消失,所以一旦发现要重视,但不要恐慌。 大于1cm的实性结节或显性肿块,建议B超下穿刺活检,如活检结果也不能确定,建议手术完整切除。 小于1cm的乳房结节,需要结合触诊和B超钼靶甚至磁共振检查结果来明确诊断,建议到乳腺专科就诊。 乳房的单纯性囊肿或者导管扩张,通常是良性病变,需要定期复查。 ①30岁以下女性 对30岁以下的年轻女性,如果在月经期前发现乳腺结节,一般建议月经结束后复查一次。 因为这个年龄段的乳腺结节经常是由于体内激素水平变化引起的,在月经期后会明显减小或消失。 如果月经结束后结节没有消失,也不必过分恐慌,这个年龄段常见的是一种良性的乳腺纤维腺瘤,应该去寻求专业医生的帮助。 ②30岁以上女性 对30岁以上的女性,由于乳腺癌发病风险明显增高,应该去乳腺外科或者普通外科就诊。 医生会进行针对性的问诊,比如发现结节的时长,月经史,乳腺癌家族史,是否服用避孕药物等。 此外,医生还会进行针对乳腺的详细检查,比如对乳腺结节进行触诊,了解结节的大小,软硬度,活动度,皮肤表面有无红肿等情况,综合进行初步判断。根据实际情况,申请乳腺超声和X线钼靶摄影检查。 良性结节会不会癌变 乳腺良性疾病病种较多,包括乳腺囊肿、纤维腺瘤、乳腺炎症在内的大多数疾病,并不会增加乳腺癌风险。 一部分不伴异型性的增生性病变,如乳管内乳头状瘤、硬化性腺病、复杂性纤维腺瘤等,这些病变乳腺癌发生风险轻度增加,大约为普通人群的1.5-2倍。 乳腺超声能检出所有乳腺癌吗 超声诊断乳腺癌的敏感性是98.4%,也就是说有1.6%的乳腺癌超声无法发现,可能会漏诊。 例如,以微小钙化为唯一异常表现的乳腺癌,需要乳腺钼靶检查来辅助诊断。 早发现早治疗 ? 定期做乳腺健康检查:建议一般女性40岁开始,每年进行1次乳腺检查。乳腺癌高危女性20周岁开始,每6~12个月进行1次乳腺检查。检查方式一般首选超声或X线检查(钼靶),必要时增加核磁共振检查。 此外,如果有乳腺癌家族聚集性发病情况,建议做乳腺癌易感基因检测。 专家提醒:如果发现乳房皮肤增厚或溃烂、发红发热、乳头或乳房凹陷、肿块、形状不对称、乳头溢液等情况,应提高警惕、尽早到医院检查。
甲状腺癌领域新进展之综合治疗篇 引 言 尽管新冠疫情席卷了全球,改变了大家的生活,2020年以来关于甲状腺癌的研究领域仍仍精彩纷呈。针对甲状腺癌的综合治疗,也有了很多新的进展,在此挑选有一定代表性的研究进行总结,供各位同道参考。 主动监测 分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)包括乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)、滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)、Hürthle细胞癌和低分化癌(poorly differentiated thyroid carcinoma, PDTC),约占甲状腺癌(thyroid carcinoma, TC)的95%以上1。 上世纪90年代,日本KUMA医院和癌症研究会有明医院开展了一项对低危甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)患者进行主动监测(active surveillance, AS)的前瞻性试验,发现低危PTMC的癌灶生长或新发淋巴结转移率低,即使出现上述进展之后进行手术,也并没有影响患者预后;并且在AS期间没有患者出现远处转移或死亡。 近期来自日本内分泌外科学会发布的成人低危PTMC的管理共识声明,揭示了满足多学科诊疗团队合作、规范准确评估原发肿瘤及淋巴结状态的条件下,AS可成为低危PTMC患者的一种安全管理策略。共识中阐明低危PTMC患者,即临床TNM分期为T1aN0M0的PTMC,且无下述高危特征,适合进行AS: (1)临床上证明有淋巴结转移或远处转移(罕见); (2)临床上考虑明显侵犯喉返神经或气管; (3)细胞学诊断为侵袭性PTC亚型(罕见); (4)肿瘤临近气管并可能侵犯。 (5)肿瘤临近喉返神经; (6)合并其他甲状腺或甲状旁腺疾病需手术; (7)年龄<20岁(目前无该人群的证据)。 对肿瘤侵犯和淋巴结转移首选超声,并且强调超声医生的经验丰富性对于AS的决策和实施至关重要。2基于此共识声明,临床医生对低危PTMC患者的管理可以更加规范,并为患者争取更好的临床获益。 促甲状腺激素抑制治疗 DTC属于促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)依赖性内分泌肿瘤,TSH抑制治疗是降低DTC患者的复发和死亡率的重要治疗手段。 在中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会和中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会联合发布的《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》中,推荐DTC术后应及时进行 TSH 抑制治疗。根据初始复发危险度分层制定初始(术后1年内)抑制目标: (1)低危组患者:单侧腺叶切除术后TSH控制在0.5~2.0 mU/L;全甲状腺切除或近全甲状腺切除术,术后血清中测不到甲状腺球蛋白(thyroglobulin, Tg),TSH控制在0.5~2.0 mU/L;全甲状腺或近全甲状腺切除术,术后血清中测到低水平Tg,TSH控制在0.1~0.5 mU/L。 (2)中危组患者:TSH控制在0.1~0.5mU/L。 (3)高危组患者:TSH控制在<0.1 mU/L。TSH 抑制治疗首选 L-T4 口服制剂,并且须定期复查血清甲状腺功能以调整药量、确定TSH维持于目标范围。对于TSH 需长期维持在<0.1mIU/L的部分中高危患者,须定期随访,根据治疗的获益与心血管不良事件等副反应风险,来制定个体化的TSH抑制目标3。 131I治疗 131I用于DTC治疗迄今已有近80年的历史,是术后的重要治疗手段之一, 其治疗方式包括131I消融(清甲治疗)、131I辅助治疗和131I治疗(清灶治疗)。在《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》中,推荐行甲状腺全切除术或近全切除术的DTC 患者,术后宜根据TNM分期、复发危险度分层以及术后碘治疗前评估,选择性应用131I治疗3。 131I辅助治疗的目的在于破坏未被影像学证实的DTC病灶,从而降低疾病特异性复发和死亡风险。参考一项最新研究,当DTC患者体内没有甲状腺残余病灶时,不明原因的Tg升高很可能意味着体内存在亚临床病灶,统计分析的结果表明DTC术后不明原因高Tg血症是131I辅助治疗适应证。总结为具有以下特征的中高危患者适合应用131I辅助治疗: (1)肿瘤侵犯至甲状腺外软组织且病灶已通过手术切除达到肉眼无残留; (2)肿瘤为高细胞型、弥漫硬化型等侵袭性组织学亚型; (3)术后病理提示转移性淋巴结超过5个或最大径≥3cm; (4)术后出现不明原因的高Tg血症4。 但是甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma, MTC)病灶并不具备摄碘特性,仅有当MTC 同时伴有 DTC病灶时,才考虑结合其DTC部分的临床病理特征决定是否使用131I治疗。 放射治疗 放射治疗(radiation therapy, RT)目前在甲状腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma, ATC)局部肿瘤控制中的作用至关重要。一项纳入1984-2017年间104例ATC患者接受长期RT的回顾性研究结果显示,RT≥60Gy与局部区域无进展生存期和总生存期(overall survival, OS)的改善相关。毒副作用方面,最常见的是3级不良事件包括皮炎和粘膜炎。总的来看,RT能为局部晚期ATC患者带来临床获益,且毒性作用可接受5。ATC患者推荐施行手术和药物治疗,同时联合积极的RT。 但目前对于DTC和MTC,不建议在其治疗中常规使用RT。只有当患者局部复发风险较高时,综合评估RT带来的获益和副反应后,方可考虑针对性开展RT。 靶向治疗 碘难治性分化型甲状腺癌的靶向治疗 当DTC病灶在常规131I治疗中逐渐或完全丧失摄碘功能,或在大剂量131I治疗后仍出现转移灶进展,这部分患者最终被诊断为碘治疗难治性分化型甲状腺癌(radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer, RAIR -DTC)6,此时患者没有进一步131I治疗的指征。对于稳定或无症状的RAIR -DTC患者,主要依靠TSH抑制治疗和密切监测(3-6月/次);而进展性或有症状的RAIR -DTC,可考虑靶向治疗作为全身系统治疗的选择。 1. 多靶点激酶抑制剂 在经典的DECISION研究和SELECT研究中,多靶点激酶抑制剂(multiple kinase inhibitors, MKI)索拉菲尼和仑伐替尼对进展性RAIR-DTC有显著的疗效,二者的中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为10.8个月和18.3个月,客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为12%和65%7,8。目前中国食品药品监督管理总局(China Food And Drug Administration,CFDA)已批准索拉菲尼用于治疗RAIR-DTC,仑伐替尼也在2020年11月获得CFDA批准用于治疗DTC患者。 关于仑伐替尼的晚期进展性TC临床试验正在如火如荼地开展中。一份来自俄罗斯的单中心回顾性研究的数据显示,仑伐替尼治疗状态较差的转移性RAIR-DTC患者疗效良好。大部分患者的ECOG状态为1-2,总体ORR为61.4%,完全缓解率(complete response, CR)、部分缓解率(partial response, PR)和疾病稳定率(stable disease, SD)分别为2.3%、59.1%和20.5%;总体常见的不良反应包括:乏力、食欲不振、高血压、体重减轻、腹泻等,耐受性良好9。 安罗替尼是国产自研的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),可作用于血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)及血小板源生长因子受体(platelet-derved growth factor receptor, PDGFR)等多个靶点。在2020年欧洲肿瘤内科协会(the European Society for Medical Oncology, ESMO)年会公布的II期临床试验结果来看,已经达到预期研究终点,经安罗替尼治疗后ORR达到59.21%,PFS获益为40.54个月,可有效实现肿瘤缩小;同时毒副作用反应主要有高血压、手足综合征、蛋白尿、高脂血症等,治疗耐受性良好10。目前CFDA批准安罗替尼的新适应症为晚期或转移性MTC,此结果有望助力成为治疗RAIR-DTC的新选择。 索凡替尼是多靶点TKI,作用于肿瘤血管生成及肿瘤免疫逃避相关的激酶(VEGFR、FGFR-1、集落刺激因子-1受体(colony-stimulating factor-1 receptor, CSF-1R))等。在2020年9月公布的我国多中心II期临床试验结果显示,在26例局部晚期或伴有远处转移的RAIR -DTC患者中,ORR为21.7%,中位PFS为11.1个月;在全部入组患者中,总体 ORR 为 23.2%,疗效不亚于索拉菲尼。≥3级不良事件主要为高血压和蛋白尿,表现出良好的疗效和耐受性11。 多纳非尼是国产新型MKI,作用于Raf激酶、VEGFR等靶点,从而发挥与索拉菲尼相似的疗效。在2020年10月发表的我国多中心II期临床试验中,共纳入35例RAIR-DTC患者,服用300mg亚组的ORR、中位PFS和肿瘤缩小趋势均优于服用200mg亚组(13.33% vs. 12.5%,14.98月vs. 9.44月)。在安全性方面,两组治疗相关的不良事件大多为1-2级,3级不良事件发生率分别为11.43%和22.86%,总体上耐受性良好12。 阿帕替尼是我国原研的VEGFR-2靶向抑制剂,2020年ESMO大会上公布了其治疗局部进展或转移性RAIR-DTC的III期结果,ORR率为54.35%,中位PFS和OS为22.21个月、29.9个月,≥3级治疗相关不良事件主要是高血压、手足综合征和蛋白尿。从目前的数据来看,阿帕替尼显着改善了局部晚期或转移性RAIR-DTC患者的PFS,OS和ORR,并且有很好的耐受性13。虽然目前阿帕替尼仍未获批,但是对于标准的靶向治疗失败的患者其仍可以作为一个药物的选择。 2. 针对特定基因的靶向治疗 目前尚缺乏老年亚临床甲亢的流行病学资料,通常认为其发病率高于普通人群。2015-2017年CSE和CTA进行的全国性流行病学调查数据显示成人亚临床甲亢患病率为0.44%,其中,60-69岁的患病率为0.40(0.23-0.70),≥70岁人群为0.66(0.40-1.10)。除年龄因素外,内源性亚临床甲亢发病率还受患者性别、碘摄入量、甲状腺功能检测的次数及间隔影响。 除了多靶点激酶抑制剂药物试验的开展,针对特定基因的靶向治疗也是近年来的研究热点。 大约有7%的PTC会发生RET基因融合1。研究显示RET抑制剂塞尔帕替尼(LOXO-292)可能成为一个新的治疗选择。LIBRETTO-001是围绕塞尔帕替尼的I-II期临床试验,RET融合阳性DTC经塞尔帕替尼治疗后ORR为79%,且3级以上不良事件的发生率较低,仅有2%的患者因为毒副作用而中止试验14。 NTRK基因变异在PTC中的发生率约2%。拉罗替尼是靶向NTRK基因编码的酪氨酸蛋白激酶受体(tyrosine kinase receptor, TRK)家族的高选择性抑制剂,最新临床研究结果显示拉罗替尼用于治疗TRK融合阳性TC具有良好的疗效和耐受性,ORR为79%,12个月PFS率为81%。不良事件大多为1-2级,与拉罗替尼相关的≥3级不良事件发生率为7%15, 16。 3. 靶向联合免疫治疗 基于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint blockade, ICB)的治疗是近年来肿瘤治疗领域的突破性进展。对于晚期进展性TC的治疗,除目前MKI和针对BRAF、RET等特定基因的靶向药物之外,ICB也是治疗的希望之一。 尽管MKI药物如索拉非尼、仑伐替尼单药在延长RAIR-DTC患者PFS上的显著疗效,但仍有少部分会出现疾病进展的情况,靶向联合ICB的研究开展为临床医生指明了新的方向。一项多中心II期临床试验结果显示,对于仑伐替尼单药治疗出现进展的RAIR-DTC患者,加用帕博利珠单抗(PD-1抑制剂)治疗后的ORR为15%。15%患者出现PR,85% 患者表现为SD,临床获益率(clinical benefit rate, CBR=ORR+SD)为100%。中位PFS为12.6个月。最常见的3级不良事件为呼吸困难和高血压(均为12%),表明患者对仑伐替尼治疗加用帕博利珠单抗耐受良好17。 甲状腺髓样癌的靶向治疗 甲状腺髓样癌是来自甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)的恶性肿瘤,具有合成分泌降钙素的功能,属于神经内分泌肿瘤的一种。 根据最新发布的《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)》,甲状腺髓样癌推荐首选以外科手术为主的治疗方式。同时考虑到MTC总体上的侵袭性高于DTC、滤泡旁细胞肿瘤不依赖TSH、大多数MTC都伴有 RET 基因突变及少数伴有RAS基因突变等因素,对于局部晚期不可手术 MTC 则推荐靶向治疗作为全身系统治疗的重要方式18。 1.多靶点激酶抑制剂 凡德他尼和卡博替尼是小分子多靶点 TKI药物,获得美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)批准用于治疗局部晚期或转移性MTC,但这两种药物尚未在中国上市。 安罗替尼作为我国拥有自主研发产权的TKI药物,其在MTC的治疗中也显示出优异的疗效。ALTER01031是围绕进展或伴有远处转移MTC的IIb期临床试验,结果显示,安罗替尼可使MTC的PFS从11.07个月延长至20.67个月;不良事件方面,3级以上的发生率只有27.43%,与安慰剂组无统计学差异,具有良好的安全性19。因此安罗替尼有望成为中国第一个用于MTC的靶向药物。 在上述索凡替尼的国内多中心试验中,纳入27例局部晚期或伴有远处转移的MTC患者,其ORR为22.2%,中位PFS为11.1个月11。相比于安罗替尼的数据,索凡替尼治疗MTC的疗效差强人意。 2. 高选择性 RET 抑制剂 RET基因突变大多数发生在MTC,高选择性RET抑制剂针对RET的融合突变及点突变均有明显的治疗效果。相比于多靶点激酶抑制剂的非选择性性质,高选择性RET抑制剂显示出更显著的疗效和更低的严重不良事件发生率。 塞尔帕替尼(LOXO-292)在2020年5月获得FDA加速批准上市。LIBRETTO-001的结果令人惊喜,对于既往经治和未经治疗的RET突变型MTC患者,ORR分别为69%和73%;对于经治的RET融合阳性MTC患者,ORR为79%;对于脑转移ORR高达91%。虽多数病人仍存有效反应或无病情进展,但平均反应持续时间(duration of response, DOR)和PFS未达到明显改变。最常见副作用是口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲乏、便秘和头痛,绝大部分均为1级,耐受性良好14。三个亚组均出现了CR,为塞尔帕替尼治疗携带RET体细胞变异的其他实体瘤提供新的思路。 而另一种小分子高选择性RET抑制剂普雷替尼(BLU-667)也取得令人欣喜的进展,在2020年ESMO会议上公布的ARROW研究结果中:既往未经治疗RET突变型MTC患者ORR达74%;经治MTC患者ORR也达到了60%,90%的患者达到18个月中位DOR;RET融合阳性MTC患者ORR为91%,疾病控制率(disease control rate, DCR)达到了100%;常见不良反应为高血压、腹泻、疲劳等,其耐受性较好。结果证明了普雷替尼对于RET突变MTC的确切疗效20。FDA在12月批准BLU-667用于治疗晚期或转移性RET突变和RET融合阳性MTC患者。 MTC具有众多基因突变,为全身系统治疗提供许多潜在靶点。在MTC诊断的早期重视基因检测,既可以为治疗和预后提供指导信息,对有风险的家族成员采取积极干预处理;还可以明确治疗靶点,为晚期MTC患者争取更多的治疗有效率与生存时间。 甲状腺未分化癌的靶向治疗 1. 多靶点激酶抑制剂 BRAF V600E突变在ATC中占比较高(25%-50%),当BRAF突变合并TERT启动子突变时,意味着预后更差23。2018年FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼用于治疗发生BRAF V600E突变的局部晚期或者转移性ATC24,但目前暂未在中国获得治疗ATC的适应证。 同时经典药物仑伐替尼用于晚期ATC也取得了一定的效果。2019年在日本开展的一项17例ATC患者应用仑伐替尼单药治疗研究Study 208,结果令人鼓舞:24%患者达到PR,中位PFS为7.4个月,DCR达到94%。2020年发表在J Endocr Soc摘要的Study 213旨在评估更广泛的ATC患者中(N=34例)仑伐替尼单药治疗的有效性和安全性,但是结果却不如人意。只有1例患者经仑伐替尼治疗后达到PR,ORR为3%,7例患者肿瘤缩小22-63%,但未达缓解标准;中位PFS和OS为2.6个月和3.2个月;82.4%的患者发生3-4级治疗相关不良事件。这份数据表明可能有必要进一步研究仑伐替尼联合ICB的治疗方式25。 2.免疫治疗 除了靶向治疗,免疫治疗也在ATC的治疗中崭露头角。2020年5月于JCO发表的II期临床试验结果,揭示了PD-1单抗类药物对于ATC的疗效。该实验纳入42名经治转移性ATC患者,给予PD-1抑制剂spartalizumab单药治疗后。总体ORR为 19%,其中3例达到CR,5例PR;PD-L1阳性患者的缓解率高于 PD-L1 阴性患者(29% vs. 0%);治疗相关不良反应与既往PD-1抑制剂研究中观察到一致,治疗DOR还有待进一步确定26。 今年年初公布了一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗转移性ATC的II期临床研究,数据显示CR率、SD率和疾病进展率(progressive disease, PD)分别为66%、16%和16%,中位PFS和OS分别为16.5个月和17.5个月,有一半的患者出现3-4级毒性,需要减少或停用仑伐替尼。总体而言仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗ATC是安全有效的27。另外II期前瞻性临床试验ATLEP正在进行,在同样联合治疗方案干预3个月后,ORR为30%,达到主要研究终点,目前公布的ATC患者PR率和SD率分别为37.5%和62.5%,期待后续更具突破性的结果28。 随着甲状腺癌分子机制研究的不断深入,靶向治疗开创了良好的应用前景,能够更高效、更有选择性地治疗进展性和晚期不可手术的TC,但是如何平衡好药物疗效、毒副反应及患者生活质量三者之间的关系,仍是未来非常重要的临床挑战和研究热点。 免疫治疗的探索也带来晚期TC治疗模式的转变。ICB单药或联合治疗应用于进展性TC中的相关数据还在不断积累,入组患者包括DTC、ATC、PDTC和MTC,然而结果并不理想,目前试验结果提示有效反应率不高,仅有少数表现疗效优异29,仍需要更大规模的临床试验来评估缓解率及其远期疗效。 今后还将有更多的分子靶向药物、免疫治疗等新兴治疗技术应用于甲状腺治疗领域,有关药物的研究方向也会逐步向多个靶向药物联合使用、靶向治疗联合免疫治疗等转变,期待取得更多的突破。 甲状腺癌远处转移的综合治疗 DTC和ATC远处转移可发生于肺、骨 和脑等,MTC则可发生肝转移1。 针对DTC的转移病灶,《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(2020版)》推荐首选手术治疗;若无法手术,可选择131I治疗、外照射治疗、TSH抑制治疗、靶向治疗、物理治疗等综合治疗方式3。针对MTC的转移病灶,《甲状腺髓样癌诊断与治疗中国专家共识(2020版)》推荐靶向治疗为主要的治疗选择18。 来自法国的一项回顾性研究TUTHYREF提示了18F-FDG PET/CT对DTC伴骨转移患者行放射性碘治疗疗效的预测价值,当骨转移灶表现为摄取18F-FDG PET/CT状态时,OS有显著降低(HR, 3.79, p=.0204),放射性碘治疗对没有骨骼外转移灶和不摄取18F-FDG PET/CT的患者更可能有效,表明在诊断为发生骨转移的DTC后,应立即进行18F-FDG PET/CT的评估30。 甲状腺癌的综合治疗和全程管理环环相扣,更是与甲状腺癌的分子机制研究紧密结合。唯有不断探索其本质的奥秘,才能取得更多创新和突破。