上海市第十人民医院血液科科普号

随着万珂纳入上海医保的执行，上海第十人民医院，上海华山医院，上海静安区闸北中心医院，上海同济医院等已经将政策落地，让上海医保患者不用再在疗效和经济上面做出抉择。那随着越来越多患者的获益，我们又该如何保重自己的身体呢？首先我们从过年的吃说起。健康、合理的饮食习惯有助于患者维持良好的身体状态。那么骨髓瘤患者过年时应该如何安排饮食呢？整体而言，多发性骨髓瘤患者在饮食方面应加强营养，并注意忌口。那过年应该吃什么呢？应多吃高热量、高蛋白、富含维生素、易消化的食物。高热量 ：土豆片，巧克力，糖果，奶酪等。高蛋白 ：奶、畜肉、禽肉、蛋类、鱼、虾等动物蛋白；豆，黄豆、大青豆和黑豆等豆类。富含维生素 ：动物肝脏，奶与奶制品及禽蛋，绿叶菜类、黄色菜类及水果等。饮食宜清淡，选用能抑制骨髓过度增生的食品，如海带、紫菜、裙带菜、海蛤、杏仁等。要不要忌口？骨髓瘤患者应忌烟酒及辛辣食物，少喝咖啡和茶，避免隔夜和腌制食物。此外，对于有以下情况的特殊患者，饮食上尤其需要注意。肾功能不全患者：应注意低钠、低蛋白饮食，以减轻肾脏负担。若肾功能不全持续进展，会影响全身各大系统，影响心血管系统会出现高血压、心力衰竭等症状，影响血液系统会出现贫血、牙龈出血等症状，影响到神经系统会出现精神不振、疲乏、头昏、记忆力减退、四肢麻木、惊厥甚至昏迷。如有高尿酸血症及高钙血症：高尿酸血症及高钙血症发生率较高，因此患者应注意：多饮水，每日尿量保持在 2000 ml 以上，以预防或减轻高钙血症和高尿酸血症。如有高粘滞血症：低脂饮食、适量多饮水。偏方能不能吃？如果想要服用民间流传的所谓健康食品或促进免疫力的产品，要特别注意，应遵医嘱，以免自行使用后适得其反，反而加速疾病的复发。最后祝所有的骨髓瘤患者在新的一年勇敢面对自己的疾病，不放弃自己，努力前行，相信在不远的未来，我们一定会战胜疾病，再获新生！！！

多发性骨髓瘤(MM)是不可治愈的恶性浆细胞疾病。虽然靶向治疗及干细胞移植的广泛应用，显著提高了MM完全缓解(CR)率及延长了总生存期，但MM治疗效果难以长期维持。初治MM患者即使经过有效的化疗和干细胞移植，仍会复发，并最终进入难治阶段。复发、难治MM治疗缓解率低，中位生存期短，严重危害了患者的健康。如何为复发、难治MM患者选择合适的治疗方案仍然是一大难题。现就复发、难治MM诊疗过程中相关的要点进行阐述。1复发、难治MM的定义及产生机制复发、难治MM可分为3类：(1)复发性MM是指接受一次及一次以上治疗后出现病情进展，需要进行挽救性治疗的患者；(2)复发且难治性MM是指对挽救性治疗无反应，或在接受末次治疗达微小缓解(minor response，MR)后，60 d内出现疾病进展的患者；(3)原发难治性MM是指对初始治疗无反应或反应差的患者。其中复发性MM患者最为常见。目前研究显示，残留的骨髓瘤干细胞是MM复发的根源，而其生物学改变以及耐药克隆的增加是MM耐药的主要原因。同时药物转运障碍、骨髓微环境和克隆性浆细胞相互作用、细胞黏附等因素也在MM耐药中发挥重要作用。因此，复发、难治MM的治疗关键在于尽可能清除骨髓瘤干细胞，干扰骨髓瘤细胞和骨髓微环境之间的相互作用，从而延缓疾病复发，克服MM的耐药性。2决定复发、难治MM治疗方案选择的相关因素为复发、难治MM患者选择适合的治疗时机、制定合理的治疗方案、平衡疗效和毒副作用是至关重要的。患者情况与疾病特点都应予以充分考虑。疾病特点包括既往治疗的缓解程度及缓解持续时间、疾病的侵袭性、细胞遗传学异常。患者情况包括既往治疗相关的不良反应、患者的年龄、体力状态、是否有合并疾病。大体上来讲，可将患者分为高危和标危两类。高危MM患者病情具有侵袭性，如存在广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血β2-微球蛋白水平升高、血清蛋白水平下降、细胞遗传学异常，既往治疗效果持续时间短，目前治疗效果不佳。对于高危患者，化疗缓解率低，推荐采用3～4种药物进行联合治疗。对于标危患者，推荐选用l～2种未使用或有效的药物治疗。2．1治疗的目标目前公认CR是非移植患者良好预后的预测因子。生命质量(quality of life，QoL)是决定治疗强度及目标的关键因素。对于一般状态好、能耐受强烈治疗的患者，推荐通过大剂量化疗、放疗以及干细胞移植等，达到最大程度的缓解，以获得长期生存。而对于一般情况差、不能耐受强烈治疗的患者，通过姑息治疗控制疾病进展、改善QOL、延长生存期是主要的治疗目标。2．2治疗的时机对于复发时开始治疗的时机，目前指南多推荐应在临床复发，而不是生化复发时开始。所谓生化复发是指可检测的生化指标增高但没有临床症状，具体是至少满足以下一项：确认血或尿中M蛋白再次出现；与基线值相比，血M蛋白升高≥25%且绝对值≥5 g/L；24 h尿M蛋白量增加25%且绝对值增高≥200 mg；如血、尿M蛋白不可测定，血游离轻链(free light chains,FLC)之差升高>25%且绝对值>1 0mg/dl。而临床复发则是指出现肿瘤负荷增加及终末器官功能不全，如出现新的浆细胞瘤或骨质破坏区，或原有浆细胞瘤或骨质损害增加(长径×宽径≥50%，绝对值增加≥1 cm)，高钙血症>11．5 mq/d](2．875 mmol/L)，血红蛋白降低≥20 g/L，血肌酐≥1 77μmol/L。如果患者副蛋白包括血、尿M蛋白或FLC倍增时间<2个月，即使没有出现临床症状，也需要开始治、疗。2．3细胞遗传学因素MM具有显著的遗传异质性，生存期从几个月到十几年不等。肿瘤的个体化治疗是目前国际发展的趋势。根据细胞遗传学检查将MM分为高危、中危和标危3组。具有超二倍体和t(1 1；1 4)的患者为标危组，对常规化疗较敏感；而存在亚二倍体、t(4；l4)、del(1 7)、del(13)的患者为高危组，对常规化疗疗效较差；其余为中危组。临床研究显示硼替佐米可以克服t(4；14)和l3q14缺失对预后的不良影响；以来那度胺为基础的治疗能有效改善del(17)患者的预后。这些数据令人鼓舞，因此201 2年美国血液学会(ASH)年会中推荐以硼替佐米为主的3药联合(硼替佐米+地塞米松+来那度胺或苯达莫司汀)治疗复发、难治MM。2．4治疗的顺序目前关于复发、难治MM最佳的治疗顺序没有统一的结论。选择治疗方案时，复发的时问是重要的考察指标。美国国家综合癌症协作网络(NCCN)指南推荐，当治疗缓解时间长，为6个月至1年时，提示对原方案敏感，复发时可考虑重复之前的治疗。当缓解周期短，<6个月，提示可能存在耐药，建议换新方案治疗。同时即使对单药和2药治疗耐药，也可能和其他药物联合使用有协同作用，因此指南推荐联合之前未使用的药物或3药、4药治疗可能有效。但对此也有不同意见，欧洲专家认为，不论前线治疗是否取得长时间缓解，复发时都应更换治疗方案，以减少耐药性克隆遗传的风险。2．5合并疾病对选择治疗方案的影响MM好发于老年患者，基础疾病多，可能影响药代动力学及增加不良反应发生率。因此在MM个体化治疗中应充分考虑合并疾病的影响。硼替佐米具有不经过肾脏代谢且起效快的特点，适于肾功能不全的患者。而选用来那度胺为主的方案时，需要根据肌酐清除率进行药物剂量调整。以硼替佐米为主的方案并不能提高血栓事件的发生率，是近期出现血栓事件患者的首选。而沙利度胺和来那度胺治疗中容易出现血管栓塞症，一般不推荐高凝患者使用，但当治疗选择较少或证明药物敏感时，可以在抗凝治疗的前提下谨慎使用。MM治疗过程中近80%的患者出现不同程度神经病变。来那度胺神经病变发生率较沙利度胺和硼替佐米低，推荐合并神经病变患者选用。在已存在前期外周神经病变的患者中，使用有潜在神经毒性的药物如硼替佐米时，推荐临床调整药物剂量、给药时间间隔及给药途径。来那度胺不经过肝脏代谢，适用于肝功能不全的患者。3可供选择的治疗方案复发、难治HM的治疗目前尚无统一意见，可选择既往一线治疗方案，也可尝试更换方案。目前复发、难治H可供选择的治疗方案主要有如下3类。3．1传统化疗在20世纪，复发、难治MM的挽救治疗通常是以大剂量和(或)多药联合的方案为主。目前国内外报道的常见挽救方案包括大剂量美法仑(melphalan)、大剂量甲基泼尼松龙(methylprednisol0ne)、大剂量地塞米松(dexmthasone)、长春新碱(vincristine)联合多柔比星(doxorubicin)及大剂量地塞米松、VMPC方案(长春新碱、美法仑、环磷酰胺和甲基泼尼松龙)、CEVAD方案(多柔比星、长春新碱、地塞米松、依托泊苷和环磷酰胺)、DCEP方案(地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂)。目前随着细胞遗传学研究的深入，已明确复发、难治性HM常常合并不良预后意义的遗传学改变，传统药物疗效总体较差，总缓解率低，且难以获得高质量缓解，中位生存期仅为6～9个月，因此目前建议常规加用新药联合治疗。3．2造血干细胞移植大量文献报道证实，自体干细胞移植较常规化疗有明显优势，能提高MM患者CR率、无事件生存率。目前新药无法完全替代自体干细胞移植。在新药诱导的基础上，联合自体干细胞移植，可以获得更好的疗效。二次自体造血干细胞移植的总缓解率为55%～69%，100 d内死亡率约低于10%。NCCN指南中对于诱导治疗后疾病复发或进展的患者，以Ⅰ类推荐建议适合移植的患者行二次自体干细胞移植。同时2012年IMWG年会推荐将移植患者的缓解治疗疗程从3～4个延长至4～6个。Mayo中心对二次移植有效率及安全性进行评估。98例既往接受一次干细胞移植的患者，接受2次移植后疗效肯定。2次移植后患者中位无进展生存(PFS)期1 0．3个月，中位生存期是33个月。治疗相关死亡率为4%。在多因素分析中，首次移植后至疾病进展时间(TTP)短与第2次移植后生存期短有显著相关性。提示2次自体干细胞移植是复发性MM患者的有效治疗手段，适于首次移植后TTP较长(>1 2个月)的患者。异基因造血干细胞移植受供者来源限制，仅1%的复发、难治患者能进行治疗。且有相当比例的患者发展为慢性移植物抗宿主病(GVHD)并伴有其他治疗相关毒性，移植相关死亡率高。基于以上状况，NCCN及IMWG仅对高危患者推荐，在设计完善的临床试验中进行异基因造血干细胞移植。3．3新型靶向治疗3．3．1免疫调节剂沙利度胺是一种免疫调节药物(1mmunom0dulat0rydrugs，IMiD)，除了能直接影响MM肿瘤细胞，还可靶向作用于骨微环境并刺激机体产生抗骨髓瘤免疫反应。沙利度胺疗效确切，目前数据显示沙利度胺单药治疗复发、难治MM，30%的患者可获得部分缓解以上的治疗效果，中位生存期可达14个月。NCCN指南建议皮质类固醇激素不耐受的患者使用沙利度胺治疗。沙利度胺与多个细胞毒药物联合方案已被成功用于复发、难治性H的治疗。与沙利度胺单药治疗相比，与地塞米松联合治疗缓解率提高了50%。沙利度胺与持续低剂量的环磷酰胺联合使用也是有效的，64%的患者取得了部分缓解以上的疗效。另有数据显示，沙利度胺与美法仑、美法仑-泼尼松、美法仑-地塞米松、脂质体多柔比星(PLD)-地塞米松、DT-PACE或者环磷酰胺-依托泊苷-地塞米松方案联合使用，均能提高缓解率。NCCN指南现已将沙利度胺分别和地塞米松、DT-PACE列为2A类方案。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南也推荐在使用地塞米松进行化疗的同时，联合使用沙利度胺。来那度胺是沙利度胺的氨基酸取代衍生物，在降低沙利度胺毒性的同时维持或提高其生物活性。体外实验证实，来那度胺刺激肿瘤坏死因子α(TNFα)分泌的能力是沙利度胺的50000倍。在临床Ⅰ期和Ⅱ期试验中，来那度胺作为单药治疗，在中位复发次数为3次的患者中有效率为29%～39%。NCCN指南建议对类固醇激素不耐受的复发、难治HM患者给予来那度胺单药治疗。进一步的临床研究比较了来那度胺单药及与联合地塞米松治疗的疗效，结果显示来那度胺联合治疗可显著提高总缓解率，延长生存期。在两组随机临床Ⅲ期研究MM-009和MM-010中，来那度胺联合地塞米松与地塞米松单药治疗相比，能显著改善复发、难治MM的治疗效果，提高总缓解率(60．6%比21．9%，P<0．01)，延长中位总生存期(38个月比31．6个月，P=0．45)。亚组分析显示既往接受沙利度胺治疗的患者，后续进行来那度胺治疗时较既往未接受沙利度胺治疗患者的TTP短，中位PFS分别是1 4．2个月及8．5个月(P<0．001)，提示可能存在交叉耐药。研究还发现来那度胺．地塞米松联合疗法对高龄(75岁以上)复发、难治HM患者疗效确切。NCCN及ESMO均认可来那度胺一地塞米松联合疗法可作为Ⅰ类治疗方案。另外，其他来那度胺联合治疗方案也被证明有效，来那度胺与多柔比星-地塞米松联合疗法显示部分缓解(PR)以上患者超过73．0%，与低剂量环磷酰胺-泼尼松联合疗法总缓解率为64．3%，与环磷酰胺．地米塞松联合疗法总缓解率为75．0%。目前对于来那度胺维持治疗是否能使患者获益存在争论。虽然MM-015研究证实接受来那度胺维持治疗可改善PFS，但因研究入选人群为老年患者，故此结论不具有可推广性。进一步结果有赖于未来的更多临床试验数据加证实。3．3．2蛋白酶体抑制剂硼替佐米是第一代蛋白酶体抑制剂，可抑制蛋白酶体26S亚单位酶活性，影响一系列参与细胞周期阻断和细胞凋亡的蛋白，如NF-K B、半胱天冬酶9。MM肿瘤细胞的增殖高度依赖过度激活的NF-KB信号通路，因此针对此信号通路的蛋白酶体抑制剂硼替佐米迅速从基础研究转化为临床药物。2003年美国FDA批准硼替佐米用于复发、难治HM的治疗。APEX研究亚组分析证实硼替佐米治疗前接受治疗的线数越少缓解率越高。首次复发后早期使用硼替佐米可提高总生存率。目前硼替佐米越来越多地被应用于诱导治疗，而进一步研究证实其不会提高复发时耐药率。德国及瑞士进行的多中心、回顾性调查研究显示硼替佐米再治疗是一种耐受性好且有效的治疗方案，特别是对于无治疗间隔时间(TFI)超过6个月的患者。作者回顾性分析76例硼替佐米再治疗M的疗效及安全性，总有效率为58%，其中CR、非常好的部分缓解(VGPR)、PR、NR率分别为7．9%、18．4%、39．5名、34．0名。有80%的患者再治疗时出现不同程度新的不良反应，其中仅9名为Ⅲ级以上，主要是中心粒细胞减少、血小板减少、腹泻。同样证实硼替佐米再治疗具有良好的耐受性及可行性。以硼替佐米为基础，与蒽环类及烷化剂联合治疗可显著提高疗效，缓解率可达50%～80%。硼替佐米和PLD联合疗法在复发、难治MM患者治疗中的协同作用已引起研究人员关注。在一项临床Ⅲ期硼替佐米初治患者的研究中，硼替佐米和PLD联合疗法相对于硼替佐米单药疗法显著提高了治疗效果(CR+VGPR：27%比1 9%，P=0．01 57)，提高了1 5个月的生存率(76%比65%，P=0．03)，证实在复发、难治MM患者中PLD联合硼替佐米治疗优于硼替佐米单药治疗。更重要的是硼替佐米和PLD联合疗法安全有效，老年患者也适用，不会增加Ⅲ级以上不良事件发生率。目前以新药为基础的多药联合是复发、难治MM治疗的主流趋势。201 2年欧洲专家共识中，强调了移植与新药的地位。对于首次复发HM治疗方案的选择主要基于以下2点，(1)是否适合进行移植：对于初次移植后缓解期>2年的患者，应考虑2次移植；而对于存在高危因素者，同种异基因移植也是一种治疗方案。(2)前期治疗是否包含新药及疗效如何：挽救治疗时推荐使用包含新药的方案。如果一线治疗中包含新药且缓解期长者，可重复前次治疗；如果缓解期短，则考虑更换治疗方案。如果一线治疗中不包含新药，建议复发时选用包含新药的治疗方案。根据新药的种类主要分为3类：(1)基于免疫调节剂的治疗方案，如TD、RD、CTD方案；(2)基于硼替佐米的治疗方案，如V±D、硼替佐米联合PLD、VTD方案；(3)基于硼替佐米联合免疫调节剂的治疗方案，如VMPT方案等。4展望目前复发、难治MM的治疗仍然是一个挑战。一般在制定治疗策略中主要考虑疾病及患者两方面的相关因素，如既往治疗的缓解程度、持续时间、疾病侵袭性、患者年龄、一般状态等。目前复发、难治HM的治疗主要是一个多药联合、含新药的治疗方案。未来复发、难治MM治疗的进展有赖于分子生物学、基因组学等基础研究的进展，以及对肿瘤干细胞研究的不断深入。同时临床工作者也应不断探索，改进现有的治疗方法和疗效，减少其不良反应发生。如异基因干细胞移植具有十分诱人的临床应用前景，但目前高移植相关死亡率严重制约了其应用，未来随着基础研究的进步和临床技术的改进，有望逐步解决这一难题，提高患者生存期甚至治愈骨髓瘤。

第55届美国血液病学会（ASH）年会在美国召开，来自世界各地的血液病学专家聚集于此，参加一年一度的学术盛会。大会围绕血液病学领域的最新进展举办了多场专题报告和壁报展示，公布了大量相关研究的最新结果。其中，多发性骨髓瘤（MM）仍是讨论的热点，内容主要涉及新药硼替佐米（万珂）在MM治疗中的疗效、探索MM患者的危险因素及高危患者的治疗，研讨MM治疗中尚存在的一些难题。一、骨髓瘤治疗取得重大进展过去10年间，由于新药的研发和在疾病各阶段的成功使用，MM的治疗发生了极大改观。1998年的研究资料显示，MM患者经美法仑+泼尼松（MP）治疗的5年总生存（OS）率为24%。而2012年的资料显示，MM患者总体治疗方案3（TT3）治疗的5年OS率为73%。来自梅奥医学中心(MayoClinic)的研究者在分析了2001年1月1日至2010年12月31日新诊断的1056例MM患者后再次证实，使用以新药（万珂）为基础的治疗方案可持续延长患者的生存时间（摘要号：3972）。患者中位OS期达5.4年，且后5年（2006-2010年）患者的中位OS期显著长于前5年（2001-2005年）患者（未达到对4.6年，P＜0.001）。尤其是MM老年（＞65岁）患者，后5年OS率显著高于前5年OS率（56%对31%，P＜0.001）。二、骨髓瘤的治疗目标由于MM是一个呈反复进展，且最终可导致患者死亡的疾病，其治疗目标是追求治愈，还是长时间缓解仍是一个临床争论的话题。意大利研究者帕伦博（Palumbo）教授经过长期随访（超过70个月）发现，疾病获得完全缓解（CR）与疾病无进展生存期（PFS）和OS期延长显著相关，可作为一个独立预测长期疗效的指标。因此，CR率在高危MM患者中至关重要，追求高质量缓解已在长期临床实践中得到充分肯定。值得注意的是，尽管PFS是一个临床常用的试验终点，但研究指出，目前在选择治疗方式时，PFS提示性较差，并未真正代表临床获益（OS或患者的生活质量）。因为，许多临床研究表明，存在PFS获益的患者却不存在OS获益。在选择治疗方案时，应更全面考虑到毒性、患者生活质量、预后及患者的经济负担。三、治疗策略的思考1次移植或2次移植研究显示，患者2次移植的PFS期更长（31个月对24个月），但OS率无显著差异（54%对55%）。2次肿瘤发生率MM治疗中，以免疫调节剂联合美法仑方案的2次肿瘤发生率最高。目前，临床研究已证实，来那度胺治疗会增加2次肿瘤发生的风险，在选择治疗方案时应综合考虑。特殊人群的药物选择基于对多种不同联合方案的比较，对于年轻患者，研究者推荐以蛋白酶体抑制剂（万珂）为基础的联合方案。而对于老年患者，与不含硼替佐米（万珂）的联合方案相比，以硼替佐米（万珂）为基础的联合方案达到CR及部分缓解（PR）以上的患者比例更高，且PFS期和OS期也更长。长期维持治疗荟萃分析显示，α干扰素维持治疗可适度延长患者PFS期，但OS获益很小或无；皮质类固醇维持治疗可延长患者缓解期，但对生存无改善。新药长期维持治疗对患者OS的影响尚未明确。四、万珂的临床获益1、诱导治疗多项研究已证实，以硼替佐米为基础的诱导治疗方案是一个较好的选择，可使患者肿瘤负荷快速降低，且更快达到PR和CR（图1）。卡夫（Cavo）教授汇报了一项针对欧洲1894例携带高危细胞遗传学异常MM患者进行自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的研究（摘要号：749），比较诱导治疗的获益。结果显示，以硼替佐米（万珂）为基础的联合方案组诱导后的CR率显著高于对照组（14.5%对4%，P＜0.001），且中位PFS期显著延长（41.5个月对33个月，P＜0.001）。中位PFS期的显著获益也可见于携带t（4；14）且17p缺失的患者（36个月对24个月，P=0.001），以及仅存在17p缺失而不携带t（4；14）的患者（27个月对19个月，P=0.014）。研究同时表明，进行ASCT也是显著延长t（4；14）和17p缺失患者PFS期的独立因素，但对OS的获益则需更长时间观察。2、巩固治疗前期研究表明，ASCT后采取巩固治疗可使患者获得进一步缓解，提高缓解率。以万珂为基础的方案（VTD：万珂+沙利多胺+地塞米松）为例，在Cavo教授的研究中，5%的患者由PR升至CR，40%的患者由非常好的部分缓解（VGPR）升至CR；而拉迪多（Ladetto）教授的研究也获得类似结果，39%的VGPR患者VTD方案（万珂+沙利多胺+地塞米松）巩固治疗后可加深缓解至CR。3、维持治疗前期研究表明，维持治疗可在更长时间内以小剂量进行治疗，维持患者已取得的疗效。不论以蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂为基础的联合方案，还是干扰素维持治疗，都可延长患者PFS期。而在延长患者OS期方面，蛋白酶体抑制剂的获益已得到一些文献证实。但目前维持治疗，尤其是免疫调节剂为主的维持治疗能否延长OS期，仍是一个有争议的话题。意大利一项多中心Ⅲ期临床研究（摘要号：200）纳入511例新诊断MM患者，分为硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺（VMPT）诱导治疗后进行硼替佐米+沙利度胺（VT）维持治疗（VMPT-VT）组和单独进行硼替佐米+美法仑+泼尼松（VMP）诱导治疗组，治疗9个周期，平均随访47.2个月。结果显示，VMPT-VT组患者的5年OS率显著高于VMP组患者（59.3%对45.9%，P=0.04），且死亡风险下降26%（图2）。在年龄＜75岁和诱导治疗后获得CR的患者中，5年OS率获益更显著（67.8%对49.9%，P=0.01，图3；81.4%对48.2%，P=0.006，图4）。对完成诱导治疗患者的进一步分析显示，与单独进行VMP（万珂+马法兰+泼尼松）诱导治疗相比，后续进行VT（万珂+沙利多胺）维持治疗的患者4年OS率显著升高（64.6%对49.7%，P=0.02），且死亡风险下降33%。此外，VMPT-VT（治疗：万珂+马法兰+泼尼松+沙利多胺——后续维持：万珂+沙利多胺）治疗组复发率更低（49%对70%），但两组复发后生存率无差别。VT维持治疗的中位持续时间为23.8个月，不良反应发生率与普通人群相似。由于65~75岁年龄组患者死亡风险下降37%，VMPT-VT被推荐作为新的标准治疗。西班牙一项随机Ⅲ期临床研究比较了患者进行ASCT后，使用3种不同维持治疗方案（万珂+沙利多胺、沙利度胺或干扰素-α2b）的疗效（摘要号：334）。该研究纳入266例新诊断MM患者（≤65岁），给予ASCT治疗，然后分为3个不同维持治疗组，中位随访34.9个月。结果显示，在维持治疗方案中加入硼替佐米可显著延长患者PFS期，且不良反应未见显著增加。

骨髓瘤的定义相信很多患者都有查过，不过那么多专业术语，患者未必能理解情况，下面我就用一个简单的例子来说明。 整个造血系统好比是一个生态环境，其中有关键的造血系统就好比土壤，而提供养分帮助植物生长，这里的植物也就好比造血干细胞。而植物排放的氧气就好比健康的血液。 免疫球蛋白就好比蚯蚓，在正常情况下帮助松土，进而帮助植物生长。但是骨髓瘤的患者其免疫球蛋白大量繁殖，就好像土壤中的蚯蚓成倍增长，而蚯蚓过多就会毁坏植物的根部，让植物渐渐坏死。继而造成了造血系统的破坏，危及生命。 从这么个简单的例子，患者们就能简单了解，骨髓里不是一种恶性细胞的入侵，而是原本起到帮助作用的免疫球蛋白大量增加而造成的一系列血液系统的破坏。希望这么个简单的例子可以帮助大家了解骨髓瘤产生的机理情况。

很多血液肿瘤的患者往往需要化疗。但是化疗常常会引起一系列的副反应，口腔溃疡就是其中之一。口腔溃疡发作时疼痛剧烈，局部灼痛明显，严重者还会影响饮食、说话，对日常生活造成极大不便，加重患者的痛苦，因此要重视口腔溃疡的预防。那么血液肿瘤患者化疗后，如何预防口腔溃疡？一、口腔护理化疗患者容易出现口腔溃疡，患者及家属须咨询医护人员，有效采取预防措施。1.漱口每日漱口3-4次，可自行配制漱口液，用一茶勺苏打和一茶勺盐溶于500 mL温水，或者采用5%碳酸氢钠或过氧化氢加等量生理盐水漱口。切忌不要使用药店出售的含酒精及较多盐量的漱口水。2.牙刷尽量使用软毛牙刷刷牙。避免用压舌板、牙刷等硬物损伤口腔黏膜和齿龈。3.饮水每日保证足够的饮水，防止口干。4.假牙佩戴患者需在医生指导下，尽量减少假牙佩戴时间，减轻牙龈负荷。5.口腔溃疡患者一旦发生口腔溃疡，需选用合适的漱口液漱口。口服维生素E保护黏膜，促进愈合。口腔溃疡疼痛较激烈时，于饭前让患者用含麻醉的口腔溃疡漱口液（0.5%普鲁卡因或利多卡因漱口）漱口，减轻吃饭时的痛苦。二、饮食护理避免进食生冷、油腻、刺激性、硬质、粗糙、过热、酸性食物，饮食应尽量以细、软、热度适中为宜。总而言之，严密的监测与护理，积极配合医生治疗，可保证肿瘤患者顺利进行化疗，更有利于患者的治疗与康复。

因血液科业务发展需要，按照公开、平等、竞争、择优的原则，面向社会招贤纳士：任职资格：1、硕博研究生优先；2、2010年后全日制毕业生需完成住院医师规范化培训出站；3、三级甲等医院工作经历优先；4、爱岗敬业，工作责任心强，能够完成相关医、教、研工作。联系方式：邮箱：wux163@163.com联系地址：上海市延长中路301号；邮政编码：200072

2018年11月17日，在泰州第四人民医院门诊大厅，“上海市第十人民医院血液科施菊妹教授泰州工作站”、“上海市第十人民医院骨髓瘤/淋巴瘤诊治中心泰州分中心”成立揭牌。十院血液科施菊妹教授及专家团队、泰州市海陵区卫计委副主任马加清、泰州四院院长苏百龄及院领导班子成员、院中层干部百余人参加该项活动。施菊妹教授应邀发言，表示在工作站的未来发展方面，将给予泰州四院专家支援、技术支持、管理经验分享以及人才培养等全方位的帮助，最终推动当地的医疗卫生事业的发展，向更高层次迈进，给泰州地区的人民群众提供优质的医疗服务。一步实际运动比一打纲领更重要。揭牌签约仪式一结束，施菊妹主任携其团队又参加了门诊预约患者的诊疗活动，还走进病房查房，真切地和患者交流，为当地医疗发展做实事。而且在今后，团队将每月安排一名高级职称专家到泰州四院血液肿瘤科指导工作两次，围绕骨髓癌、淋巴瘤等血液系统疾病的早发现、早诊断、早治疗，开展一系列的临床和科研工作。工作站的建立，会根据实际需求和实践经验不断丰富和完善，知其虑、知其需。在未来规划里，希望能精诚合作，资源共享，各骋所长，共同打响品牌和维护品牌。在共建基础上走出一条互利共赢之路。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，约占所有肿瘤的1%，占血液系统肿瘤的10%。近二十年来，MM发病率呈逐年上升趋势。由于其复杂、多样的临床表现，患者经常找不到正确的“组织”，辗转于其他科室就诊，增加患者的痛苦和花费，延误治疗。而我国MM发病率只有十万分之一（算起来一个县城也没有几个人能生这个病），很多非血液科的医生，或者一些基层医院的医生并不能很好的及时识别该病，患者在确诊之前总是少不了走许多弯路。 那么我们来看看，MM主要有哪些特征。 1.发病年龄大多在50-60岁之间，40岁以下较少见，男女之比为3:2。但是发病年龄并无绝对，上到80多的老爷爷老奶奶，下到20几的妙龄青年，都不少见。性别更是没有提示作用。 2.贫血。90%以上的患者出现程度不一的贫血，部分患者以贫血为首发症状。贫血的患者非常多，大家要先学会自查。比如，有没有月经量多，出血的痔疮，黑便，或者一些不良的饮食习惯（只爱吃素，或者荤菜只吃鱼虾并不吃肉，喝大量的浓茶、咖啡，新鲜水果蔬菜吃的少）等。如果有以上情况，多半是由以上情况引起的贫血，而不是MM引起。当然，也不排除两种情况都有的可能，但是那种概率非常低。 3.骨骼破坏。骨痛为常见症状，以腰骶部最多见，其次为胸背部、肋骨和下肢骨骼。活动和扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能。很多患者会误以为自己得了骨质疏松，就诊于骨松科、内分泌科。还有许多患者拍过X片或者CT后，提示单个或多发骨质破坏，会怀疑是骨肿瘤或者其他实体肿瘤的骨转移。这时候会去骨科开刀，等到病理结果出来提示是MM，再转到血液科就诊。虽然终于找到“组织”了，毕竟手术有损伤，并且手术费用不菲。还有一些患者会误以为是实体肿瘤的骨转移，会去做价格高昂的PET-CT，甚至取骨活检，这些都增加患者就诊的时间、痛苦和费用。 4.肾功能损害。许多MM的患者会出现肾功能损害而就诊于肾内科，因为这种情况相当多见，许多大医院有经验的肾内科医生会想到排除MM的可能。但并不是每一个肾内科医生都能想到的。 对于患者来说，以上是自己最能察觉的、明显的症状，而且这些症状并不一定都出现，很多人只有其中一种症状，在就医的时候，希望你们能想到去血液科，给医生大大看一眼你们的指标，排除一些可能的隐患。 本文系李婷冶医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

对于复发儿童ALL，再次诱导缓解率可达 85%，仅用化疗方法即可实现长期生存。但是对于成人复发 / 难治性患者，长期无病生存及治愈虽说仍有可能，但仅有 25% 患者需通过 ASCT 才能实现。2009 年一项循证医学研究表明，allo-SCT 推荐程度已超过单用化疗，作为患者在二次及多次缓解后所采取的方案。另一回顾性研究对 547 例初次复发的成人 ALL 患者进行分析，未接受 SCT 病例无一例生存超过 1 年，而在初次挽救化疗后接受 SCT 的患者中 1 年生存率可达 38%。基于上述研究结果，复发成人 ALL 患者的首选方案，主要取决于患者是否具备行 SCT 条件。患者可转入移植中心，提早寻找合适供体。移植时患者的疾病状态十分关键，会显著影响总的结局，形态学缓解且微小残留病（MRD）阴性的患者预后较好。尽管有证据表明，未经处理的复发患者也可达到 CR 及长期无病生存，但尽可能在移植前通过挽救性化疗达到缓解（MRD 阴性）更佳。大多数新诊断的 ALL 患者接受类似 Berlin-Frankfurt-Munster 的方案（包括门冬酰胺酶，长春新碱，蒽环类药物，糖皮质激素）或 hyper-CVAD 方案。若复发时间在初次诱导缓解 1 年以后，在无更合适的方案时，可再次应用上述初次治疗时的有效方案。复发时，应再次评估 CNS 及睾丸受累情况，预防性鞘内注射化疗药物。由于患者特征（年龄、首次缓解持续时间、初次及再次复发时的治疗方案）差别很大，对于各类报道的数据应谨慎参考。一些研究显示，大剂量阿糖胞苷联合门冬酰胺酶的补救方案，治疗反应率可达 23%-25%。大剂量阿糖胞苷及氟达拉滨，加用 G-CSF（FLAG）方案，联合或不联合去甲氧基柔红霉素（FLAG-IDA），治疗反应率达 39%-83%。若患者首次治疗未使用门冬酰胺酶，可考虑纳入挽救方案。联合及未联合高剂量门冬酰胺酶的 Hyper-CVAD 的挽救方案，缓解率可达 43%-47%。其他包括几种联合蒽环类药物，低剂量阿糖胞苷，门冬酰胺酶及甲氨蝶呤的方案，缓解率 58%-74%。已获批准用于儿童复发 ALL 的氯法拉滨，单药用于成人患者反应率仅为 17%，提示该药应与其他药物联合使用，联合方案（氯法拉滨 / 依托泊苷 / 米托蒽醌 /；氯法拉滨 / 环磷酰胺；氯法拉滨 / 阿糖胞苷）治疗反应率 17%-36%。硼替佐米联合标准 ALL 药物（地塞米松、长春新碱、阿霉素、门冬酰胺酶、阿糖胞苷）的疗效已在亚临床研究中得到证实：作为 22 例儿童及成人患者的挽救方案，总体缓解率达 73%。奈拉滨治疗复发及进展性成人 T 细胞 ALL 获得 FDA 批准，研究显示，26 名接受奈拉滨治疗的患者 CR 率为 31%。随后，一项德国大型 2 期临床试验分析了 126 例经预处理复发难治性成人患者（年龄 18-81 岁），CR 率 36%，部分缓解率 10%。毒性反应方面，一项 1 期临床试验显示，应用奈拉滨可产生明显的剂量限制性神经毒性（7%，3-4 级）。综合上述研究结果，考虑到病例 1 为 T 细胞 ALL，予患者奈拉滨 / 环磷酰胺 / 依托泊苷联合方案化疗，同时搜寻合适移植供体。

对于多发性骨髓瘤而言，现在的医学水平无法阻止其复发，因此如何应对疾病复发成了许多患者的心病。尤其是对于需要应用万珂维持治疗的患者而言，复发是否就意味着无药可用？而是否在疾病进展的早期就开始治疗才是最好的选择？让上海第十人民医院的施菊妹主任谈谈她的看法。专家介绍：施菊妹，上海第十人民医院血液科主任，博导，医学博士，留美助理教授。现任美国血液学会会员、特邀国际审稿专家、中华医学会血液学分会青年委员和上海血液学分会委员。师从阮长耿院士，在美国阿肯色医科大学骨髓瘤研究中心工作7年，获美国血液学会年会奖。主持多项国家自然科学基金资助的骨髓瘤研究项目。多次获中华医学科技等奖项。擅长多发性骨髓瘤等血液肿瘤疾病的诊断与治疗。专家门诊时间：每周三上午。对于复发，我们首先需要理清下面几个概念：生化复发——定义为符合下列任意1条：如果M蛋白小于5g／L，在2个月内M蛋白增加1倍以上；2个月内M蛋白升高≥10 g／L；24 h尿M蛋白≥500 rag；异常游离轻链(FLC)I>200 mg／L或增加超过25％。但要求无贫血、高钙血症、肾功能损害、骨破坏以及淀粉样变性等骨髓瘤相关器官功能损害。临床复发——定义为至少符合以下1项：出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤；已存在的骨病变或者软组织浆细胞瘤增大50％以上，并在1 cm以上；高钙血症；贫血；肌酐再次升高或出现新的肾功能不全；需要治疗的高黏滞综合征。需要强调的是，细胞遗传学异常及M蛋白上升的幅度不是治疗的指征。但对于伴有高危因素的生化复发的患者，此类患者预后较差，应结合患者意愿决定是否进行治疗。复发后是否需要再次进行FISH检测？遗传学异常与预后判断有关，如果患者在新诊断时具有高危的遗传学异常，则其复发后往往不需要再次行细胞遗传学检测；如果发病时是遗传学标危的患者，则在复发时可能发生新的克隆异常，需要再次行细胞遗传学检查。复发MM的治疗策略在我国，硼替佐米、来那度胺、沙利度胺仍是复发性MM治疗的关键药物，常与在疗效上具有相加或协同作用的药物，如蒽环类、烷化剂、糖皮质激素联合使用。对于复发的MM患者，再诱导的疗程数为6～9个，即使患者在1～2个疗程的再诱导治疗就获得较深程度的缓解。尽管是复发的患者，临床上应以含新药的3药联合的方案治疗为主，2药联合方案的疗效不如3药联合方案。4药联合方案尽管可以提高近期缓解率，但是副反应相对较大，对复发患者的耐受性差，一般用于年轻伴有高危细胞遗传学异常的患者。临床上常以缓解时间是否超过6个月作为再治疗的时间点，对于缓解时间超过6个月，可以继续使用之前的方案。复发性MM的治疗选择尽管指南规定对“生化复发”的患者不予治疗，但是临床上患者往往要求医师给予治疗。对于这部分患者，复发时往往正接受沙利度胺或硼替佐米的维持治疗，可以适当增加这些药物的使用剂量，比如将硼替佐米维持治疗由每三月一次改变为每两周1次，或从每两周1次增加为每周1次，疾病往往就可以得到控制；如果不能得到控制，可以在此基础上加用糖皮质激素；如果仍不能得到有效控制，疾病持续进展，可再加用烷化剂或蒽环类药物。施主任告诫：对于复发患者的治疗方案而言，无论是NCCN指南还是梅奥诊所推荐的依然是三药方案，现在的患者都会保持一定的随访频率，往往会在第一时间发现生化复发，当发现生化复发时，患者不用焦虑，积极与医生沟通，制定妥当的治疗策略对未来的疾病治疗具有非常大的帮助。