张映铭医生的科普号

Background: It is well known that pulmonary alveolar proteinosis(PAP) is characterised by accumulation of surfactant lipids and proteins within airspaces. However, few previous data describe the serum lipid levels associated with PAP.Materials and methods: We retrospectively reviewed 25 patients with idiopathic PAP(iPAP). The serum lipid levels of patients with idiopathic PAP were compared with those of the healthy volunteers. In patients and healthy subjects, the LDL-C/HDL-C ratios were 2.94±1.21 and 1.60±0.70, respectively (p <0.001), HDL-C were 1.11±0.27 and 1.71±0.71 respectively (p <0.001). The values of LDL-C correlated significantly with those of PaO2 and PA-aO2 (r=-0.685, p=0.003, and r=0.688, p=0.003, respectively). The values of LDL-C/HDL-C ratios also correlated with PaO2 levels and PA-aO2 levels (r = -0.698, p = 0.003, and r =0.653, p = 0.006, respectively). 11 and 13 patients experienced respectively a decline in TC and LDL-C levels following whole lung lavage(WLL), the median decline was 0.71mmol/L(p<0.009) and 0.47mmol/L(p<0.003), respectively.Conclusions: the serum lipid levels , especially the levels of LDL-C and LDL-C/HDL-C, may reflect the severity of the disease in PAP patients, and predict the therapeutic effect of WLL.

肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolar proteinosis, PAP) 是一种少见疾病，以肺泡和细支气管腔内充满过碘酸雪夫(pedodicacid Schiff,PAS)染色阳性的富磷脂蛋白物质为特征的慢性肺疾病。目前认为粒细胞原巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor, GM-CSF）功能障碍导致巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的能力下降是特发性PAP的可能发病机制【1】。近年研究发现【2】，GM-CSF是肺表面活性物质重要的调节因子，在先天性免疫系统及肺内的宿主防御中也具有至关重要的调节作用。因此，PAP患者易并发肺部感染，继发感染也是导致PAP死亡的重要原因。我们回顾性分析我院2001-2011年确诊的PAP伴感染的病例16例，同时以未伴发感染的PAP患10例作为对照研究，分析PAP继发感染患者的临床特征及诊疗过程，先报到如下：1.对象与方法1.1入选对象：入选的所有患者根据病史、体征、胸片或胸部CT检查，并结合支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage fluid，BALF）及肺组织学活检结果符合PAP诊断标准。其中16例PAP继发感染的患者经痰涂片、痰培养、血清学检查或支气管肺泡灌洗液培养确诊的病原体感染。16例PAP继发感染的患者中，男性13例，女性3例，年龄：34-65岁，所以患者肺部均有感染病灶，其中1例伴有淋巴结结核，1例为支气管-肺泡化脓性感染。另外，10例PAP患者结合临床表现及痰培养、涂片或肺泡灌洗液培养等检查均未发现合并肺部感染依据，作为病例对照研究。1.2 方法：回顾性分析16例PAP继发感染患者的流行病学资料、临床表现、辅助检查、治疗措施及临床转归等；并以10例未继发感染的PAP患者为对照，分析PAP继发感染患者的临床所特有的特征。2统计方法采用SPSS13.0软件进行统计分析，数据以平均值±标准差(X±S)表示，两组间临床变量比较用t检验，若方差不齐，采用Mann-WhitneyU非参数检验，P<0.05表示差异有统计学意义。3结果3.1临床特征:16例PAP患者中，平均年龄为：46.6±7.6岁，平均病程约为：38.7±30月。男性占绝大数，比例为：81%，其中男性吸烟患者占总病例的比例为：69%。肺部感染的病原体多为机会性感染，其中结核分支杆菌最常见（7例），其次真菌感染（6例）；细菌感染以G-杆菌多见，仅一例合并支气管-肺化脓性感染患者出现G+球菌及厌氧菌感染。在确诊病原体诊断上，主要以痰及BALF培养为主，结核分枝杆菌多能从痰涂片中找到抗酸杆菌确诊。16例继发肺部感染患者中，仅2例患者出现白细胞增高，且两例感染患者分别为白色念珠菌及霉菌感染，其中霉菌感染患者（WBC:15.8*109/L）近期接受过激素治疗。12例（75%）患者接受大容量全肺灌洗术，4例未行全肺灌洗患者中2例死亡。详见表1。3.2 PAP继发感染与疾病的严重性血清LDH及肿瘤标志物、动脉血氧分压、肺功能均可反映出PAP患者的疾病严重程度【3-5】。与未感染的PAP患者相比较，PAP继发感染患者血清LDH为60±110U/LVS 201±76U/L，PO2为61±11.6mmHgVS 86±12.4mmHg，具有显著性差异（P<0.05）；而在肿瘤标志物及肺功能参数间，两者无统计学差异。见表2。3.3 WLL治疗PAP继发感染的疗效12例患者接受分期大容量全肺灌洗术，除1例出现病情加重外，其余症状均得到改善，其中一例支气管-肺泡化脓性感染患者，经WLL术后感染得以控制。12例患者术后动脉氧分压平均提高8.5mmHg，LDH平均下降25U/L，见图1。4.讨论PAP是一种少见病，根据PAP的发病机制及临床特征分为3类：先天性、特发性及继发性PAP，其中90%以上为特发性PAP。在PAP发病机制中可以明确的是，特发性PAP为一种自身免疫性疾病，由于血清中出现GM—CSF自身中和性抗体，与CM—CSF特异性结合，阻断了GM—CSF功能的发挥，导致肺泡巨噬细胞功能改变，使肺泡表面活性物质清除下降所致【6】。GM-CSF通路的阻断不仅仅影响到肺表面活性物质的代谢，也影响巨噬细胞的趋化性、细胞黏附性、抗原识别受体的表达、吞噬能力、对微生物杀伤能力等免疫功能方面明显受损【2】，以及肺泡腔内蛋白样物质沉积宜于病原体生长。因此，容易并发肺部感染是PAP的一个重要特征。我们研究发现，PAP患者易继发机会性感染，常见有结核分枝杆菌及真菌感染，此与黄慧等的研究相一致【7】，其报道的9例PAP继发感染患者均为机会性感染，其中4例为结核分枝杆菌，3例为真菌感染，及2例奴卡菌感染，其中一例奴卡菌合并巨细胞病毒感染。而我们16例患者痰及BALF标本中均未培养出奴卡氏菌属及病毒，这可能受我院检验技术的局限性有关。在临床上，血清 LDH, 血气中PaO2及PA-aO2常作为评价PAP患者疾病严重性的指标【5】。同时研究发现，血肿瘤标志物（CEA及NSE）和肺功能（VC、TLC及TLco）也与疾病的严重性明显相关【3-4】。我们研究发现，继发感染的患者 LDH 明显高于未继发感染者，同时PaO2明显下降，此提示感染是影响疾病严重性及预后的重要因素，尤其可能是机会性感染。临床上发现PAP继发的感染，由于机体全身免疫力降低及肺防御能力下降，抗感染治疗效果相对较差，咳喘等症状改善不明显而且易出现反复感染。本研究结果证实，WLL能够有效缓解症状，降低病情严重性，既能治疗原发病，也有利于肺部感染的控制。本研究中一例患者出现支气管-肺化脓性感染，痰培养提示混合性感染（甲型、乙型链球菌，产气球菌）且病原体对多种抗生素耐药，反复抗感染治疗病情仍进行性进展，行全肺大容量灌洗后，感染才得以控制。其可能机制为，WLL除了能机械切除支气管及肺泡内磷脂蛋白外，还可以恢复肺泡巨噬细胞、II型上皮细胞的功能，促进GM-CSF的分泌【8】。 PAP存在不同病原体感染的风险，既包括呼吸道普通致病原，也包括某些条件致病原，尤其是结核分枝杆菌和真菌。因此，对于影像学非典型表现的PAP患者，需警惕继发肺部感染可能，及早对痰、BALF及血清学等标本进行相关检测，早期确诊病原体类型，从而更针对性的进行抗感染治疗。对于感染难以控制的患者，WLL也不失为可选择的治疗方法之一。

老年及PS评分差的病人占据进展期非小细胞肺癌的相当部分，对这部分病人而言，化疗是否受益知之甚少。以往认为化疗的毒副作用超过其潜在的益处，因而此类病人往往排除在临床试验之外，但NSCLC Collaborative Group的meta分析表明对PS差的病人化疗受益超过最佳支持治疗。表3 PS＝2进展期NSCLC临床试验或亚组疗效分析临床试验(N)有效率中位生存1年生存率中位TTPE1594（66）14％4.1月19％1.7月CALGB9730PaclitaxelPTX/CBP10%24%2.4月4.7月(P=.0177)10%18%ECOG 1599CBP/PTXDDP/GEM13%22%6.1月6.7月19％25％3.9月3.0月SWOG 0027NVB→TXT（43）9%5.0月14％3.0月HeCOGGEM/CBP（43）GEM（47）14%4%6.7月4.8月20％18％4.07月2.98月LilenbaumWeekly TXT(27)3周TXT(21)3/18(17%)2/11(18%)5.4月1.5月（p=.0192）4%5%2.48月1.4月E1594最初纳入66名PS为2的病人，分析发现，此类病人易出现了严重的毒副作用，试验方案被迫修改，但最终分析表明，与PS0/1的病人相比，毒副作用没有明显的差异，5例死亡病人仅2例与治疗相关，中位生存为4.1月，1年生存率为19％。CALGB9730对PS2的亚组分析表明，PTX/CBP较单用PTX疗效提高1倍（24％vs10％），MST也明显延长（p=0.0177），1年生存率（18％vs.10%）和2年生存率（9％vs.0）明显延长。E1599是一个随机的Ⅱ期临床试验，第一次直接比较了各种不同的化疗方案对PS2的病人的疗效和安全性，ORR在GEM/DDP和PTX/CBP分别为22％和13％，疾病控制率两组都为51％，MST两组各为6.7月和6.1月，PFS各为3.0月和3.9月，1年生存率分别为19％和25％，最常见3－4度的毒副作用为中性粒细胞缺乏，两组各为44％和77％。S0027Ⅱ期临床试验研究了化疗对老年或PS2的晚期NSCLC的疗效和安全性，方案为3周期的NVB（25mg/m2/w）接着再予3周期TXT（35mg/m2/w），疗效结果见表3，3－4度中性粒细胞缺乏占30％，是最为常见的毒副作用。HeCOG是一个随机的Ⅱ期临床试验，比较了GEM/CBP与单药GEM对PS2的NSCLC的疗效。RR两组各为14％和4％，但无统计学的差异（p=0.14），MST和1年生存率也无明显差别，但联合化疗组较单药组毒副作用明显增加，3－4度的粒缺分别为7.5%和2%（P<0.0001），3－4度的血小板减少各为7.5％和0（p=0.05），贫血为7.5%和2％（p=0.05）。故而，两组疗效具有可比性，但联合组毒副作用明显增强。Lilenbaum比较了TXT周方案和3周方案对PS2或老年NSCLC的疗效及毒副作用，PS2的病人有效率为17％和18％，TTP和1年生存率两组也无明显差异，但中位生存在周方案组明显延长，二组分别为5.43月和1.53月（p=0.0192），3－4的粒缺三周方案明显较周方案为多，各为15％和0（p=0.0143）。以上结果可以看出，这部分病人确实能从化疗中获益，但另一方面严重的毒副作用使临床医生不得不仔细权衡其利弊，鉴于此，欧洲肺癌专家达成共识，ps2的病人宜首选单药化疗，这一点与美国临床肿瘤学会最近所制定的临床指引相一致。

编者按：据国家卫生部全国肿瘤防治研究办公室提供的资料预测，从2000年至2005年，我国肺癌的发病人数将增加12万，男性将从2000年的26万增至2005年的33万，女性自12万增至17万。面对肺癌高发的形势，一种最新流行起来的 “洗肺术”非常引人注目。那么，洗肺到底是咋回事？究竟怎样洗？日前，本报记者赴中国开展洗肺的首创医院———南京胸科医院进行了采访。 现场目击：还肺一个“清白” 洗肺的准确称呼是“大容量全肺灌洗术”，整个过程是在全麻状态下进行，形象地说，就是给肺“洗个澡”的手术。 8月21日上午，在南京胸科医院6楼的手术室，记者目睹了洗肺的全过程。 患者37岁的刘先生，来自浙江某瓷器厂。2年多来，刘先生一直有严重的胸闷、气喘、反复发作感冒，连上楼都要气喘吁吁。经确诊，患Ⅲ期尘肺。8月13日，刘先生在该院已经进行了右肺灌洗术，术后病情已明显好转，此次将进行左肺灌洗术。从灯箱所显示的胸片上看，刘先生肺部严重的斑块阴影清晰可见。 上午8∶00，刘先生被推进手术室。8∶35，刘先生在静脉注射麻醉下进入全麻状态。医生将一根形同“Y”形的双腔支气管导管从刘先生的口腔中插了进去，进行分隔左右两肺。据现场麻醉科主任刘晓生介绍，插进肺部的“Y”形双腔支气管导管，主要是进行“气、水”分隔：右侧肺由麻醉呼吸机进行纯氧通气、供氧，维持人体的气体交换；左侧肺则连接灌洗管道进行灌洗（洗肺）。别看是简单插管，它的要求却非常精细：差1厘米也不行。深了会影响呼吸侧肺通气，浅了两侧隔离就得不到保障，灌洗时液体就会流到通气侧肺而出现意外。为插得恰到好处，医生还分别向双腔支气管导管内插入一根超细的纤维支气管镜来掌握导管的深浅度，通过这个特殊的“镜子”可以一目了然地观察到双腔管所处的位置是否适当，并用以调整到最佳位置。这种方法也是保证肺灌洗安全进行的重要前提。 导管插好后，灌洗就可以开始了。灌洗瓶悬挂于距刘先生头顶约50cm的高处，而引流瓶置于手术台下约60cm的地面。在手术台旁边的37℃恒温箱里，整齐的摆着一箱待灌液。每灌洗一回（一进、一出）大约需要3～6分钟，至于需要灌洗多少回，还要根据具体病情因人而异。原则是以最后冲出来的引流液基本上澄清了为止。 第一个来回下来，记者看到，从引流管排出来的“洗肺水”竟如同变质的米浆一样浑浊。拿在手中细看，在瓶中的上方，零零散散地悬浮着一些冲洗出来的絮状尘物，而在瓶子的底部，密密的一层与刘先生职业有关的白色瓷器碎末，煞是令人触目惊心。现场麻醉科主任刘晓苏向记者介绍，“洗肺水”的颜色及尘物主要与患者所从事的职业环境有关。如来自煤炭矿工患者，引流出来的“洗肺水”则会呈现如同墨汁一样的漆黑色。若不是亲眼所见，谁会相信被我们称为有自洁功能的人体器官会这样“藏污纳垢”呢。 为了提高灌洗疗效、防止术中低氧血症发生，医生还要采用简易呼吸机对灌洗侧肺同步施行加压通气2～3次，一方面可明显提高氧气压，另一方面也为了能排出更多的粉尘和尘细胞。这样，反复灌洗了约8次左右后，引流的灌洗液便逐渐变得清晰了。待灌洗到第10次时，导管的水已变得又如同清水般明亮，整个灌洗也就结束了。10个来回中，刘先生整整用了20瓶的灌洗液。待拔除双腔管，记者看了看时间，全程共用时1小时20 分。约1小时后，刘先生清醒过来。问他怎么样，刘先生笑笑说：“像睡了一觉，没有什么感觉。现在肺部轻松多了，原来胸口总像压着块砖头的感觉没了。” 洗肺：主要是治病 据南京胸科医院肺灌洗中心主任张映铭介绍，开展“洗肺术”的起因主要是因一种严重的工人职业病———矽肺（由于长期吸入大量粉尘所引起的以肺部广泛的结节性纤维化为主的疾病）。有的病人往往在很年轻的时候就失去了生命，目前尚无特效的治疗方法。张主任说，当前我国矽肺病人达50多万，死亡高达20％。国家虽每年投入大量资金用于防病治病，却仍然阻挡不了矽肺患者从Ⅰ期向Ⅱ期、Ⅲ期甚至死亡发展。为了克服这类疑难病症，延长患者的生命，该院在总结前人经验、对国外的现行方法进行研究的基础上，在国内首创了独特的治疗方法———大容量全肺灌洗术。 那么，肺部疾病为何一定需要灌洗术治疗呢？张主任说，因为肺是个对外开放的器官。各种细菌、微生物、大气污染的有害烟雾（包括吸烟）与有害粉尘（包括工矿企业生产环境中的粉尘）都可直接被吸入，从而侵犯肺组织。还有身体内异常代谢产生的有害物质也可沉积在肺里，不易排出。这些因素如长期存在便可导致严重的各类肺病。如能将这些沉积在肺脏的有害物质清洗出来，就有可能控制或减少肺脏疾病的发生、发展。 目前，南京胸科医院已成功为包括台湾省在内全国28个省市、自治区患者实施 “全肺灌洗术”5000多例。全国已有10多家医院前来接受培训。 洗肺：能治什么病？ 职业性肺病：矽肺、煤工尘肺、水泥尘肺、电焊肺、铸工尘肺等。 重症或难治性支气管—肺化脓性感染：由于儿时患有麻疹、百日咳，或由于支气管炎、急性肺炎治疗不正规或不彻底，反复发生感染，临床上常有慢性咳嗽、咳黄脓痰等症状。 肺泡蛋白沉积症：这是一种病因不明的异常蛋白样物质堵塞于肺泡腔内引起的疾病。 难治性哮喘：大部分哮喘发作患者，经适当治疗可在短时间内终止发作，但约有10％左右的患者经常规治疗无效，他们若接受洗肺，可消除因粘液栓导致的气道引流不畅而达到显著疗效。