1 / 34《慢性乙型肝炎防治指南》(2015 年版)中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会通讯作者:侯金林广州南方医科大学南方医院肝病中心;魏来北京大学人民医院肝病研究所本指南为规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和抗病毒治疗而制订,涉及CHB 其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1 版), 并于2010 年第1 次修订。近5 年来,国内外有关CHB 的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在CHB 诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能涵盖或解决CHB 诊治及管理中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展,继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别,推荐等级分为1 和2 两个级别(表1,根据GRADE 分级修订)表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果,且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见;2 弱推荐证据价值参差不齐,推荐意见存在不确定性,或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等,更倾向于较低等级的推荐一、术语慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection) —HBsAg 和(或)HBV DNA 阳性6 个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB) —由HBV 持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg 阳性CHB 和HBeAg 阴性CHB。2 / 34HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB) —血清HBsAg 阳性、HBeAg 阳性、HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或有肝组织学病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)—血清HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBVDNA 阳性,ALT 持续或反复升高,或有肝组织学病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 阳性,HBeAg 阴性,HBVDNA 低于检测下限,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示:组织学活动指数(HAI)评分< 4 分或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或CHB 病史,HBsAg 阴性,抗HBs 阳性或阴性,抗-HBc 阳性,HBV DNA 低于检测下限,ALT 在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)—排除其他肝损伤因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—在HBV DNA持续稳定的患者,HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL,或基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL,缺乏基线HBVDNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者,特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。HBeAg阴转(HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转,出现抗-HBe。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)—既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)—肝组织炎症坏死降低≥2 分,且无肝纤维化评分的增高;或按Metavir 评分,肝纤维化评分降低≥1 分。完全应答(complete response) —持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。临床治愈(clinical cure)-持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答(primary nonresponse)-核苷(酸)类药物(nucleos(t)ide analogs, NAs)治疗依从性良好的患者,治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度<1 log10IU/mL 或24 周时HBVDNA 较基线下降幅度<2 log10 IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)-NAs 抗病毒治疗中依从性良好的患者,治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度>2 log10 IU/mL,但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)—治疗过程中,血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)—NAs 治疗依从性良好的患者,在未更改治疗的情况下,HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1 个log 值,或一度转阴后又转为阳性,并在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定,可有或无ALT 升高。病毒学复发(viral relapse)-获得病毒学应答的患者停药后,间隔1 个月两次检测HBV DNA均>2 000 IU/mL。临床复发(clinical relapse)-病毒学复发并且ALT>2×ULN,但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)-停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(drug resistance)— 检测到和NAs 相关的HBV 耐药基因突变, 称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的NAs 耐药,称为3 / 34多药耐药(multidrug resistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV 感染呈世界性流行,但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20 亿人曾感染HBV,其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1,每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中,由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫普及,急性HBV 感染明显减少,以及感染HBV 人口的老龄化,再加上抗病毒药物的广泛应用,近年HBeAg 阴性CHB 患者的比例有所上升5。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算,我国有慢性HBV 感染者约9300 万人,其中CHB 患者约2000 万例8。2014 年中国疾病预防控制中心(CDC)对全国1~29 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示,1~4 岁、5~14 岁和15~29 岁人群HBsAg 检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围生期,大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用,母婴传播已明显减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播,因此,日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播9。预防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11,其次为婴幼儿,15 岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针,按照0、1 和6 个月程序,即接种第1 针疫苗后,在1个月和6 个月时注射第2 和第3 针疫苗。新生儿接种第1 针乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射,儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲所生新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗,可显著提高母婴传播的阻断成功率13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高(106IU/mL)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示,对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物,可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低,进一步提高母婴阻断成功率14-17。具体请参见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见-妊娠相关情况处理”。对HBsAg 阴性母亲所生新生儿可用10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母乙型肝炎疫苗或20μg 仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary, CHO)重组乙型肝炎疫苗;对成人建议接种3 针20μg 重组4 / 34酵母乙型肝炎疫苗或20μg CHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年18,因此,一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测,如抗-HBs<10< p="">mIU/mL,可给予加强免疫19。(二)意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:1.血清学检测:应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能,酌情在3 个月和6 个月内复查。2.主动和被动免疫:如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs 阳性者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs<10 mIU/L 或抗-HBs水平不详者,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20g),于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20 g)。(三)对患者和携带者的管理对已经确定的HBsAg 阳性者,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测,并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平,与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访管理”。对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者,除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。(四)切断传播途径大力推广安全注射(包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的预防原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,杜绝共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套,以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1:对HBsAg 阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h 内尽早(最好在出生后12 h内)注射HBIG,剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,在1个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(A1)推荐意见2:对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为10μg 重组酵母或20μg CHO 重组乙型肝炎疫苗(A1)推荐意见3:新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳(B1)推荐意见4:对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60μg 或3 针20μg 重组酵母乙型肝炎疫苗,并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2 个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可再接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗(A1)。三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBeAg、HBcAg 、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强,但65 ℃ 10 h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘5 / 34伏对HBV也有较好的灭活效果。近来研究发现,肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(sodium taurocholatecotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的细胞膜受体20。当HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA并编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长,难以从体内彻底清除,对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型(A~J)21,我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和α干扰素(IFN-α)治疗应答有关,与C基因型感染者相比,B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC22-24。HBeAg阳性患者对IFN-α治疗的应答率,B基因型高于C基因型,A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要意义25-27。四、自然史及发病机制自然史HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV 者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5 岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染28。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期29。免疫耐受期:血清HBsAg 和HBeAg 阳性,HBV DNA 水平高,ALT 正常,肝组织无明显异常或轻度炎症坏死,无或仅有缓慢肝纤维化的进展30。免疫清除期:血清HBV DNA 水平>2 000 IU/mL,ALT 持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死,肝纤维化可快速进展,部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。低(非) 复制期:血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性,HBV DNA 水平低或检测不到,ALT正常,肝组织无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg 血清学转换的此期患者,发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。再活动期:5%~15%的非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作,表现为HBeAg 阴性,抗-HBe 阳性,HBV DNA 水平常>20 00 IU/mL,ALT 持续或反复异常,成为HBeAg 阴性CHB31。也可再次出现HBeAg 阳转。并非所有HBV 感染者都经过以上四期。青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率为2%~15%。年龄<40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高29, 32。HBeAg 血清学转换后,每年有0.5%~1.0%的患者发生HBsAg 清除33。有研究显示,HBsAg 消失10 年后,约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA34。HBsAg 消失时患者年龄>50 岁,或已经发展为肝硬化,或合并HCV或HDV 感染者,尽管发展为HCC 的概率低,但仍可能发生35。CHB 患者肝硬化的年发生率为2%~10%36,危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时年龄>40 岁37 和ALT 持续升高38),病毒(HBV DNA >2 000 IU/mL),HBeAg 持续阳性39,C 基因型,合并HCV、HDV 或HIV 感染以及环境(酒精和肥胖)36, 40。代偿性肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%~5%,失代偿性肝硬化5 年生存率为14%~35%36。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%~1.0%36,肝硬化患者HCC 年发生率为3%~6%41-43。发生HCC 和肝硬化的危险因素相似。此外,罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC 病史、血清HBsAg 高水平,以及黄曲霉毒素均与HCC 发生相关36, 40, 44-48。较低的HBsAg 水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBVDNA 低水平(<2000 IU/mL)、B 或C 基因型的HBV 感染者,高水平HBsAg(HBsAg ≥1000IU/mL)与HCC 的发生风险呈正相关47, 48。6 / 34发病机制CHB 的发病机制较为复杂,迄今尚未完全阐明。大量研究表明,HBV 不直接杀伤肝细胞,其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB 患者进展为肝硬化甚至HCC 的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期发挥作用,并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤49, 50。HBV 可通过自身HBeAg 和HBx 等多种蛋白成分,通过干扰Toll-样受体(Toll-like receptors,TLRs)和维甲酸诱导基因(retinoic acid induciblegene-I ,RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径,来抑制非特异免疫应答的强度。CHB 患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆细胞样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低,mDC 存在成熟障碍,pDc 产生IFN-的能力明显降低,从而导致机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 淋巴细胞功能产生的能力下降,不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用51。主要组织相容性复合物(MHC)I类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡,也可分泌IFN-γ,以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因复制和表达52。慢性感染时,HBV 特异性T 淋巴细胞易凋亡,寡克隆存在,分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低,T 淋巴细胞功能耗竭,HBV持续复制53。五、实验室检查(一)HBV 血清学检测HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染;抗-HBs 为保护性抗体,其阳性表示对HBV 有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及CHB 急性发作;抗-HBc 总抗体主要是IgG 型抗体,只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的CHB 患者中,基线抗-HBc 定量对聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和NAs 治疗的疗效有一定的预测价值54, 55。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9, 56, 57。(二)HBV DNA、基因型和变异检测1.HBV DNA 定量检测:主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平,可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。建议采用灵敏度和精确度高的实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative PCR)法。2.HBV 基因分型和耐药突变株检测:常用的方法有(1)基因型特异性引物聚合酶链反应(PCR)法;(2)基因序列测定法;(3)线性探针反向杂交法。(三)生物化学检查1. 血清ALT 和天冬氨酸转移酶(AST ):血清ALT 和AST 水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。2. 血清胆红素:血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关,胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥1 倍正常值上限(ULN),且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的“胆酶分离”分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白:反映肝脏合成功能,CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA):PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,常用国际标准化比值(INR)表示,对判断疾病进展及预后有较大价值。5. γ-谷氨酰转肽酶(GGT):正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性7 / 34活动性肝炎及肝硬化失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6. 血清碱性磷酸酶(ALP): ALP 经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时,均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展、预后和临床疗效。7. 总胆汁酸(TBA):健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极低,当肝细胞损害或肝内、外阻塞时,胆汁酸代谢就会出现异常,TBA 就会升高。8. 胆碱酯酶:可反映肝脏合成功能,对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9. 甲胎蛋白(AFP):血清AFP 及其异质体是诊断HCC 的重要指标。应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT 和AST 的消长关系,并结合临床表现和肝脏影像学检查结果进行综合分析58-61。10. 维生素K 缺乏或拮抗剂-Ⅱ 诱导蛋白( protein induced by vitamin K absence orantagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ):又名脱γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin, DCP),是诊断HCC 的另一个重要指标,可与AFP 互为补充62-64。六、肝纤维化无创性诊断1. APRI 评分: AST 和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratioindex, APRI)可用于肝硬化的评估。成人APRI 评分>2 分,预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)]65 。2. FIB-4 指数:基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于CHB 患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄×AST)÷(血小板× ALT 的平方根)。3. 瞬时弹性成像(transient elastography,TE):TE作为一种较为成熟的无创检查,其优势为操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化66, 67;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。由于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响,应考虑在胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标,将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能68, 69。TE的临床应用:胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)≥17.5kPa诊断肝硬化,LSM≥12.4kPa(ALT<2×ULN时为10.6 kPa)可诊断为进展性肝纤维化;LSM<10.6< p="">kPa可排除肝硬化可能;LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化;LSM<7.4kpa可排除进展性肝纤< p="">维化;LSM 在7.4~9.4 kPa患者可以考虑肝组织活检。转氨酶及胆红素均正常者LSM≥12.0kPa诊断肝硬化,LSM≥9.0 kPa诊断进展性肝纤维化,LSM<9.0 kPa排除肝硬化,LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化,LSM在6.0~9.0kPa者如难以临床决策,考虑肝组织活检69, 70。七、影像学诊断影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC。(一)腹部超声(US)检查: 操作简便、直观、无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备、解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制。(二)电子计算机断层成像(CT):目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。8 / 34(三)核磁共振(MRI 或MR):无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位、多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT 和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良和恶性肝内占位性病变优于CT58。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评价CHB患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。CHB的病理学特点是:不同程度的汇管区及其周围炎症,浸润的炎细胞以单个核细胞为主,主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞,炎细胞聚集常引起汇管区扩大,并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎,旧称碎屑样坏死。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡,并可见毛玻璃样肝细胞,肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等,凋亡肝细胞可形成凋亡小体,且随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数CHB可无肝纤维化形成,但多数往往因病毒持续感染、炎症病变活动导致细胞外基质过度沉积,呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成,Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的(significant fibrosis, Metavir分期≥ F2)和进展期肝纤维化(advanced fibrosis, Metavir分期≥F3)进一步发展,可引起肝小叶结构紊乱,肝细胞结节性再生,形成假小叶结构,即肝硬化。病毒清除或抑制,炎症病变消退,组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转71, 72。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如临床需要,可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV DNA或cccDNA检测73。CHB肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期,推荐采用国际上常用的Metavir74评分系统(表2、3)。此外,采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例(collagenproportionate area,CPA)可以用于临床试验的肝纤维化定量评价,但目前没有用于临床实践75, 76。表2 Metavir 评分系统----肝组织炎症活动度评分界面炎小叶内炎症坏死组织学活动度(histologicactivity,A)*0(无) 0(无或轻度) 0(无)0 1(中度) 1(轻度)0 2(重度) 2(中度)1(轻度) 0,1 11 2 22(中度) 0,1 22 2 3(重度)3(重度) 0,1,2 3*组织学活动度A 根据界面炎和小叶内炎症坏死程度综合确定表3 Metavir 评分系统----肝组织纤维化分期评分病变纤维化分期(Fibrosis,F)无纤维化0汇管区纤维性扩大,但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大,少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成,但无硬化结节3肝硬化49 / 34九、临床诊断根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:(一) 慢性HBV携带者多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次,每次至少间隔3个月,均显示血清ALT和AST在正常范围,HBV DNA通常高水平,肝组织检查无病变或病变轻微9, 57, 77, 78。(二) HBeAg阳性CHB血清HBsAg阳性,HBeAg阳性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。(三) HBeAg阴性CHB血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学有肝炎病变。(四)非活动性HBsAg 携带者血清HBsAg 阳性、HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性或阴性,HBV DNA 低于检测下限或<200IU/ml,1 年内连续随访3 次以上,每次至少间隔3 个月,ALT 和AST 均在正常范围。肝组织检查显示:组织活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。(五)隐匿性CHB血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有CHB的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性CHB患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测,尤其对抗-HBc持续阳性者。(六)乙型肝炎肝硬化建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括:①组织学或临床提示存在肝硬化的证据;②病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和药物等79。临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿性肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症;失代偿性肝硬化患者可以出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等其他严重并发症80。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展,判断死亡风险,可按五期分类法评估肝硬化并发症情况,1 期:无静脉曲张,无腹水;2期:有静脉曲张,无出血及腹水;3 期:有腹水,无出血,伴或不伴静脉曲张;4期:有出血,伴或不伴腹水;5期:脓毒血症。1、2期为代偿性肝硬化,3至5期为失代偿性肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%~4%、< p="">20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关79, 81, 82。十、治疗目标治疗的目标:最大限度地长期抑制HBV 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求CHB 的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg 消失、并伴有ALT 复常和肝脏组织病变改善。10 / 34治疗终点:(1) 理想的终点:HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者,停药后获得持久的HBsAg 消失,可伴或不伴HBsAg 血清学转换。(2) 满意的终点:HBeAg 阳性患者,停药后获得持续的病毒学应答,ALT 复常,并伴有HBeAg 血清学转换;HBeAg 阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT 复常。(3) 基本的终点:如无法获得停药后持续应答,抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到)。十一、抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定78, 83, 84,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeAg 阳性患者,发现ALT 水平升高后,可以考虑观察3~6 个月,如未发生自发性HBeAg 血清学转换,且ALT 持续升高,再考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85:(1)HBV DNA 水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/mL);HBeAg 阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m L);(2)ALT 水平:一般要求ALT 持续升高≥2×ULN;如用干扰素治疗,一般情况下ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:(1)存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2 级以上(A1)。(2)ALT 持续处于1×ULN 至2 ×ULN 之间,特别是年龄>30 岁者,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(3)ALT 持续正常(每3 个月检查一次),年龄>30 岁,伴有肝硬化或HCC 家族史,建议行肝组织活检或无创性检查,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALT 和HBeAg 情况,均建议积极抗病毒治疗(A1)。需要特别提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT 升高,尚需注意应用降酶药物后ALT 暂时性正常。十二、普通IFNα和PegIFN-α治疗我国已批准普通IFN-α和PegIFN-α用于治疗CHB。(一)普通IFNα和PegIFN-α治疗的方案及疗效普通IFN-α治疗CHB 患者具有一定的疗效。PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得相对较高的HBeAg 血清转换率、HBV DNA 抑制及生化学应答率86。多项国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg 阳性的CHB 患者,采用PegIFN-α-2a 180μg/周治疗48 周,停药随访24周时HBeAg 血清学转换率为32%~36%,其中基线ALT 2~5 倍ULN 患者停药24 周HBeAg血清学转换率为44.8%,ALT 5~10 倍ULN 患者为61.1%;停药24 周时HBsAg 转换率为2.3~3%80, 87。研究显示,对于HBeAg 阳性的CHB,应用PegIFN-α-2b 也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg 血清学转换和HBsAg 清除率80,停药3 年HBsAg 清除率为11%88。对HBeAg 阴性CHB 患者(60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a 治疗48 周,停药随访24 周时11 / 34HBV DNA<2000 IU/mL 的患者为43%,停药后随访48 周时为42%;HBsAg 消失率在停药随访24 周时为3%,停药随访至3 年时增加至8.7%80,停药5 年增加至12%89。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2 年可提高治疗应答率90, 91,但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担,从药物经济学角度考虑,现阶段并不推荐延长治疗。PegIFN-α与NAs 联合或序贯治疗同步PegIFN-α与NAs 的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg 转换、HBsAg 清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势,但未显著改善停药后的持久应答率92-94。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用恩替卡韦(entecavir, ETV),并未提高HBeAg 血清学转换率以及HBsAg 清除率95。使用NAs 降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs 单药在HBeAg 血清学转换及HBsAg 下降方面有一定的优势96-100。一项多中心随机开放研究显示,HBeAg 阳性CHB 患者使用ETV 单药治疗9~36 个月并达到HBV DNA<1000 拷贝/mL 以及HBeAg <100< p="">PEIU/mL 的患者,序贯Peg-IFN-α-2a 治疗48 周的患者相对较继续使用ETV 单药治疗患者有较高的HBeAg 血清学转换率(14.9% vs. 6.1%)和HBsAg 清除率(8.5% vs. 0%)97; 另一项研究显示HBeAg 阳性患者接受NAs【拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV 或阿德福韦酯(adefovir dipivoxil, ADV)】治疗1~3 年后达到HBV DNA < 200 IU/mL 及HBeAg 转阴者,再接受PegIFN-α-2a 序贯治疗48 周的HBsAg 清除率及转换率分别为16.2%和12.5%98。然而,上述二项研究中序贯使用PegIFN 治疗可能带来的更多不良反应和更大的经济负担,因此需从药物经济学角度进一步评估。(二)IFN-α抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素具有以下因素的HBeAg 阳性CHB 患者接受PegIFN-α治疗HBeAg 血清学转换率更高:1) HBV DNA<2108 IU/mL; 2) 高ALT 水平;3) 基因型为A 或B 型;4)基线低HBsAg 水平;5) 肝组织炎症坏死G2 以上;HBeAg 阴性CHB 患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素78。在有抗病毒指征的患者中,相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者,可优先考虑Peg IFN-α治疗。治疗过程中的预测因素HBeAg 阳性CHB 患者治疗24 周HBsAg 和HBV DNA 的定量水平是治疗应答的预测因素78。接受PegIFN-α治疗,如果24 周HBsAg<1500 IU/mL,继续单药治疗至48 周可获得较高的HBeAg 血清学转换率87。若经过24 周治疗HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建议停止PegIFN-α治疗101, 改用NAs 治疗。HBeAg 阴性CHB 患者治疗过程中HBsAg 的下降、HBV DNA 水平是停药后持续病毒学应答的预测因素89。如果经过12 周治疗后HBsAg 未下降且HBV DNA 较基线下降<2 Log10IU/mL,应考虑停止PegIFN-α治疗102, 103,改用NAs 治疗。具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。(三)IFN-α的不良反应及其处理1.流感样症候群:表现为发热、头痛、肌痛和乏力等,可在睡前注射IFN-α,或在注射的同时服用解热镇痛药。2.一过性外周血细胞减少:如中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L 和(或)血小板<< p="">50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L 和(或)血小板<25×109/L,则应暂停使用IFN-α。对中性粒细胞明显降低12 / 34者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 治疗。3.精神异常:可表现为抑郁、妄想和重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-α,必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。4.自身免疫现象:一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师共同诊治,严重者应停药。5.其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止IFN-α治疗。(四)IFN-α治疗的禁忌证IFN-α治疗的绝对禁忌证包括:妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿肝性硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染,视网膜疾病,心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基础疾病。IFN-α治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病,既往抑郁症史,未有效控制的糖尿病和高血压病,治疗前中性粒细胞计数<1.0×109/L 和(或)血小板计数<50×109/L。十三、NAs 治疗和监测(一)五种NAs 药物疗效(表4 和5)1. ETVIII 期临床试验ETV 治疗48 周时,HBeAg 阳性CHB 患者中, HBV DNA 转阴(< 300拷贝/mL)率为67%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%、肝组织病变改善率为72%104。在HBeAg 阴性CHB 患者中,HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率为90%、ALT 复常率为78%、肝组织病变改善率为70%105。ETV 治疗5 年的随访研究表明,HBeAg 阳性CHB 患者HBV DNA 转阴(< 300 拷贝/mL)率94%,ALT 复常率为80%106。在NAs 初治CHB 患者中(HBeAg 阳性或阴性),ETV 治疗5 年的累积耐药发生率为1.2%,然而,在已发生LAM 耐药的患者中,ETV 治疗5 年的累积基因型耐药发生率升高至51%107。应用ETV 治疗5 年的肝脏组织病理研究显示,88%(55/57)获得肝纤维化改善,40% (4/10)肝硬化逆转71, 108。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告,应引起关注。2.替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)III 期临床试验表明,TDF 治疗48 周时HBeAg 阳性CHB 患者中HBV DNA 转阴(< 400拷贝/mL)率为76%、HBeAg 血清学转换率为21%、ALT 复常率为68%。在HBeAg 阴性CHB 患者中HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为93%、ALT 复常率为76%109。TDF 治疗5 年的组织学改善率为87%,纤维化逆转率为51%;在治疗前被诊断为肝硬化的患者中(Ishak 评分为5 或6),经5 年治疗后,74%患者的Ishak 评分下降至少1 分72。经过8 年TDF 治疗,HBeAg 阳性患者的HBV DNA 转阴(< 400 拷贝/mL)率为98%,HBeAg 血清学转换率为31%,HBsAg 消失率为13%。HBeAg 阴性患者的HBV DNA 转阴(<< p="">400 拷贝/mL)率为99.6%。未检测到TDF 相关耐药。在长期治疗过程中,2.2%的患者发生血肌酐升高≥0.5 mg/dL,1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min,长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生110。TDF 治疗NAs 经治患者48 周至168 周的研究显示,无论是LAM 耐药、ADV 耐药、13 / 34ETV 耐药,还是ADV 应答不佳、LAM 和ADV 联合耐药等情况,TDF 都表现出较高的病毒学应答,且耐受性良好111-114。3. 替比夫定(telbivudine,LdT)国内III 期临床试验的52 周结果,以及全球多中心研究104 周结果均表明,LdT 抗病毒活性优于LAM,且耐药发生率低于LAM115, 116,但总体耐药率仍然偏高。基线HBV DNA<109< p="">拷贝/mL 及ALT≥2ULN 的HBeAg 阳性患者,或HBV DNA<107 拷贝/mL 的HBeAg 阴性患者,经LdT 治疗24 周时如达到HBV DNA﹤300 拷贝/mL,治疗到1 年、2 年时有更好的疗效和较低的耐药发生率117LdT 的总体不良事件发生率和LAM 相似,但治疗52 周和104 周时发生3~4 级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而LAM 组分别为3.1%和4.1%115, 116。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报道,应引起关注。本品与IFN-α类合用时可致末稍神经病,应列为禁忌。4. ADV国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性CHB患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、43%和48%;耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%118, 119。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗5年时的累积耐药基因突变发生率为29%120ADV联合LAM,对于LAM耐药的CHB患者能有效抑制HBV DNA,且联合用药者对ADV的耐药发生率更低121。ADV 长期治疗5 年时,血清肌酐升高超0.5 mg/dL 者达3%,但血清肌酐的升高为可逆性118, 120。国家食药监总局(CFDA)要求警惕ADV 长期使用后可能导致低磷血症及骨软化风险。骨软化主要是非矿化的骨样组织增生,骨质软化,易产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病,特别是范可尼综合征的发生。5. LAM国内外随机对照临床试验结果表明,口服LAM 100 mg 1 次/d,可明显抑制HBV DNA水平;HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4 和5 年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 122。随机双盲临床试验表明,CHB 伴明显肝纤维化和代偿性肝硬化患者经LAM 治疗3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及HCC 的发生率123。失代偿性肝硬化患者经LAM 治疗后也能改善肝功能,延长生存期124。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高(第1、2、3、4 年分别为14%、38%、49%和66%)122。14 / 34表4 HBeAg 阳性CHB 患者各种抗病毒药物的疗效汇总(%)注:“—”. 无相关数据;PegIFN. 聚乙二醇干扰素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韦;ADV. 阿德福韦酯;TDF. 替诺福韦酯;ALT. 丙氨酸转氨酶表5 HBeAg 阴性CHB 患者各种抗病毒药物的疗效汇总(%)抗病毒药物HBV DNA转阴率ALT 复常率HBsAg 转阴率参考文献短期治疗(48~52 周)PegIFN-2a 19 59 3 133LAM 72~73 71~79 0 129, 133, 134LdT 88 74 0 129ETV 90 78 0 105ADV 51~63 72~77 0 109, 135TDF 93 76 0 109长期治疗(2~8 年)PegIFN(停药后3年)18 31 8 136LAM NA NA NA —LdT(2 年) 82 78 0.5 116ETV NA NA NA —ADV(5 年) 67 69 5 120TDF(8 年) 99 — 1.1 110抗病毒药物HBeAg 血清学转换率HBV DNA转阴率ALT 复常率HBsAg 转阴率参考文献短期治疗(48~52 周)PegIFN-2a 32 14 41 3 125PegIFN-2b 29 7 32 7 126LAM16~18 36~44 41~72 0~1104, 125,127-129LdT 22 60 77 0.5 129ETV 21 67 68 2 104ADV 12~18 13~21 48~54 0 130TDF 21 76 68 3 109长期治疗(2~8 年)PegIFN(停药后3年)35 19 — 11 88LAM(5 年) 22 — 58 — 122LdT(2 年) 30 56 70 1.3 116ETV(5 年) — 94 80 5(2 年)131 106ADV(5 年) 29 55 77 — 132TDF(8 年) 31 98 — 13 11015 / 34注:“—”. 无相关数据;PegIFN. 聚乙二醇干扰素;LAM. 拉米夫定;LdT. 替比夫定;ETV. 恩替卡韦;ADV. 阿德福韦酯;TDF. 替诺福韦酯;ALT. 丙氨酸转氨酶(二)NAs 治疗中预测疗效和优化治疗应用NAs 治疗CHB,强调首选高耐药基因屏障的药物;如果应用低耐药基因屏障的药物,应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。一项前瞻性多中心临床试验EFFORT研究117 2 年结果表明,对于LdT 治疗早期应答良好的患者(24 周HBV DNA<300 拷贝/mL)继续单药治疗,治疗2 年88.6%的患者实现HBV DNA<300 拷贝/mL,HBeAg 血清学转换率为41.3%,耐药率为5.5%;对于LdT 治疗早期应答不佳的患者(24 周HBV DNA≥300 拷贝/mL),加用ADV 优化治疗,2 年HBV DNA<300 拷贝/mL 者为71.1%,耐药率为0.5%。应用优化治疗方案后,整体试验人群2 年HBV DNA<300 拷贝/mL 者为76.7%,耐药率为2.7%。从国内外研究数据来看,优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生,但总体耐药发生率仍高于ETV 和TDF(非头对头比较)。(三)NAs 治疗中的监测1. 治疗基线相关指标检测: (1)肝脏生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等;(2)病毒学和血清学标志,主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和CK 等,必要时可检测血磷和乳酸;(4)无创性肝纤维化检测,如肝脏弹性检测;(5)如条件允许,治疗前可考虑肝组织活检刺检查。2. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。3. 少见、罕见不良反应的预防和处理:NAs 总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生, 如肾功能不全(主要见于ADV 治疗)、低磷性骨病(主要见于ADV 和TDF 治疗)、肌炎(主要见于LdT 治疗)、横纹肌溶解(主要见于LdT)、乳酸酸中毒(可见于LAM、ETV 和LdT)等,应引起关注。建议NAs 治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK、乳酸脱氢酶明显升高或血磷下降,并伴相关临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者,应密切观察,一旦确诊为药物相关的肾损害、、低磷血症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其他药物,并给予积极的相应治疗干预。4. 耐药监测:耐药是NAs 长期治疗CHB 所面临的主要问题之一。耐药可引发病毒学突破、生化学突破、病毒学反弹及肝炎发作,少数患者可出现肝功能失代偿、急性肝功能衰竭,甚至死亡137。(四)NAs耐药的预防和处理1.严格评估患者是否需要抗病毒治疗:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT 正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者年龄<30 岁时,不宜开始抗病毒治疗。2.NAs 的选择:初治时优先推荐ETV 或TDF。3.治疗中定期检测HBV DNA 以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破,需要进行基因型耐药的检测,并尽早给予挽救治疗(详见表6)。对于NAs 发生耐药者,改用PegIFN-α治疗的应答率较低138。表6.NAs 耐药挽救治疗推荐16 / 34耐药种类推荐药物LAM或LdT耐药换用TDF ,或加用ADVADV耐药,之前未使用LAM 换用ETV,或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF,或ETV+ADVETV耐药换用TDF,或加用ADV发生多药耐药突变(A181T+N236T+M204V) ETV+TDF,或ETV+ADV十四、抗病毒治疗推荐意见及随访管理抗病毒治疗推荐意见(一)HBeAg 阳性CHB在HBV 感染自然史中,部分ALT 升高的HBeAg 阳性CHB 患者在随访过程中随着肝内炎症活动的减轻,可出现自发的HBeAg 血清学转换,ALT 恢复正常139。因此,对于ALT升高的HBeAg 阳性CHB 患者可以先观察3~6 个月,如未发生自发性的HBeAg 血清学转换且ALT 持续升高,再考虑开始抗病毒治疗140。药物选择:推荐意见5:对初治患者优先推荐选用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。对于已经开始服用LAM 或LdT 的患者,如果治疗24 周后病毒定量>300 拷贝/ml,改用TDF 或加用ADV治疗;对于已经开始服用ADV 的患者,如果治疗24 周后病毒定量较基线下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF117, 141(A1)。推荐疗程:推荐意见6:NAs 的总疗程建议至少4 年,在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查1 次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发142-145(B1)。推荐意见7:IFN-和PegIFN-的推荐疗程为1 年,若经过24 周治疗HBsAg 定量仍>20,000 IU/mL,建议停止治疗146,改用NAs 治疗。(B1)。(二)HBeAg 阴性CHBHBeAg 阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确,且停药后肝炎复发率高,因此治疗疗程宜长147。药物选择:推荐意见8:对初治患者优先推荐选用ETV、TDF 或PeglFN(A1)。对于已经开始服用LAM 或LdT 的患者,如果治疗24 周后病毒定量>300 拷贝/ml,改用TDF 或加用ADV治疗;对于已经开始服用ADV 的患者:如果治疗24 周后病毒定量较基线下降<2 log10 IU/mL,改用ETV 或TDF 治疗(A1)。推荐疗程:推荐意见9:NAs 治疗建议达到HBsAg 消失且HBV DNA 检测不到,再巩固治疗1 年17 / 34半(经过至少3 次复查,每次间隔6 个月)仍保持不变时,可考虑停药143, 148 (B1)。推荐意见10:IFN-和PegIFN- 的推荐疗程为1 年。若经过12 周治疗未发生HBsAg定量的下降,且HBV DNA 较基线下降< 2 Log10,建议停用IFN-103, 改用NAs 治疗。(B1)。(三)代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化对于病情已经进展至肝硬化的患者,需要长期抗病毒治疗。药物选择:推荐意见11:对初治患者优先推荐选用ETV 或TDF(A1)。IFN-有导致肝功能衰竭等并发症的可能,因此禁用于失代偿性肝硬化患者,对于代偿性肝硬化患者也应慎用149。(A1)。患者的随访管理慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者的随访慢性HBV 携带者因处于免疫耐受期,一般情况下患者肝内无炎症活动或仅有轻微炎症,且此期患者抗病毒治疗效果欠佳,一般不推荐抗病毒治疗140,但对于年龄超过35 岁、有HCC 家族史的高病毒载量患者需要考虑抗病毒治疗。必须注意相当一部分免疫耐受期患者在成年后随着免疫耐受的打破会出现肝炎活动46。因此,对于HBV 携带者应每3~6 个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B 超和无创肝纤维化等检查,必要时行肝活检,若符合抗病毒治疗指征,应及时启动治疗。非活动性HBsAg 携带者也不推荐抗病毒治疗,但此类患者有发展成HBeAg 阴性CHB的可能,且长期随访仍有发生HCC 的风险150,因此建议每6 个月进行血常规、生物化学、病毒学,AFP、B 超和无创肝纤维化等检查。若符合抗病毒治疗指征,也应及时启动治疗。18 / 34图1 慢性HBV 感染者管理流程图19 / 34抗病毒治疗过程中的患者随访抗病毒治疗过程中定期随访的目的是为了监测抗病毒治疗的疗效、用药依从性,以及耐药和不良反应。表7. 抗病毒治疗过程中的检查项目及频率检查项目IFN 治疗患者建议检测频率NAs 治疗患者建议检测频率血常规治疗第1 个月每1~2 周检测1 次,以后每月检测1 次至治疗结束每6 个月检测1 次直至治疗结束生化学指标每月检测1 次直至治疗结束每3~6 个月检测1 次直至治疗结束HBV DNA 每3 个月检测1 次直至治疗结束每3~6 个月检测1 次直至治疗结束HBsAg/抗HBs/HBeAg/抗HBe 每3 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束甲胎蛋白(AFP) 每6 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束肝硬度测定值(LSM) 每6 个月检测1 次每6 个月检测1 次直至治疗结束甲状腺功能和血糖每3 个月检测1 次,如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病,建议应每个月检查甲状腺功能和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察,定期评估精神状态:对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者,应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6 个月检测1 次,肝硬化患者每3 个月检测1 次。如B 超发现异常,建议行CT 或MRI 检查每6 个月检测1 次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服用LdT 的患者,应每3~6 个月监测肌酸激酶;服用TDF 或ADV 的患者应每3~6 个月监测肌酐和血磷20 / 34治疗结束后的患者随访治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的在于能够评估抗病毒治疗的长期疗效,监测疾病的进展以及HCC 的发生。因此,不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答,在停药后3 个月内应每月检测1 次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA;之后每3 个月检测1次肝功能,HBV 血清学标志物及HBV DNA,至少随访1 年时间,以便及时发现肝炎复发及肝脏功能恶化。此后,对于持续ALT 正常且HBV DNA 低于检测下限者,建议至少半年进行一次HBV DNA、肝功能、AFP 和超声影像检查。对于ALT 正常但HBV DNA 阳性者,建议每6 个月进行1 次HBV DNA 和ALT,AFP 和超声影像检查。对于肝硬化患者,应每3个月检测AFP 和腹部超声显像,必要时做CT 或MRI 以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每l~2 年进行胃镜检查,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见1. 无应答及应答不佳患者经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗无应答的患者,应选用NAs重新治疗(A1)。在依从性良好的情况下,使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗117, 141(A1)。对于使用ETV或TDF治疗后出现原发无应答或应答不佳的患者,是否需要调整治疗方案目前仍未阐明151。2. 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中,大约有20%~50%的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动,重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素152。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动153。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗154。对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗HBc和HBV DNA,并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者,若使用B细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物。155, 156(A1)。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应当继续NAs治疗至少6个月;若应用B细胞单克隆抗体者,停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。NAs停用后可出现复发,甚至病情恶化,应注意随访和监测(A1)。3. HBV 和HCV 合并感染患者的治疗HBV 合并HCV 感染要综合患者HBV DNA 水平、HCV RNA 水平以及ALT 情况,采取不同治疗方案。对HBV DNA 低于检测下限,HCV RNA 可检出者参照抗HCV 治疗方案(A1)。HBV DNA 和HCV RNA 均可检出,应先用标准剂量PegIFN-和利巴韦林治疗3 个月,如HBV DNA 下降<2log10 IU/mL 或升高,建议加用ETV 或TDF 治疗;或换用抗HCV 直接作用抗病毒药物并加用ETV 或TDF 治疗(A1)9, 56, 157-159。4. HBV 和HIV 合并感染患者的治疗对于近期不需要进行抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T 淋巴细胞>500/μL),如符合CHB 抗病毒治疗标准的患者,建议使用PegIFN-或ADV 抗HBV 治疗(C1)。对一过性或轻微ALT 升高(1~2 倍ULN)的患者,建议肝组织活检或无创肝纤维化评估(B2)。CD4+T 淋巴细胞≤500/μL 时,无论CHB 处于何种阶段,均应开始ART,优先选用TDF加LAM,或TDF 加恩曲他滨(FTC)(A1)2, 160-162。对于正在接受ART 且治疗有效的患者,若ART 方案中无抗HBV 药物,则可加用NAs 或PegIFN-治疗(C2)。21 / 34当需要改变ART 方案时,除非患者已经获得HBeAg 血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前中断抗HBV 的有效药物(B1)。5. 乙型肝炎导致的肝功能衰竭对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs 抗病毒治疗(A1)3, 163-167,建议选择ETV 或TDF(A1)。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg 血清学转换(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。6. 乙型肝炎导致的HCC对于HBV 相关的HCC 患者,外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV 复制活跃。较多的研究显示,HCC 肝切除术时HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一,且抗病毒治疗可显著延长HCC 患者的无复发生存期及提高总体生存率168, 169。因此,对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗,并优先选择ETV 或TDF 治疗(A1)。7. 肝移植患者对于HBV 相关疾病接受肝移植的患者,推荐尽早使用抑制HBV 作用强且耐药发生率低的NAs 治疗,以获得尽可能低的病毒载量,防止移植肝再感染。对于移植肝HBV 再感染低风险患者,即移植前患者HBVDNA 不可测,可在移植前直接予ETV 或TDF 治疗,术后无需使用HBIG(B1)170。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,术中无肝期给予HBIG,移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG,其中选择ETV 或TDF 联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)170-172。对于已经使用其他NAs 药物的患者需密切监测耐药发生,及时调整治疗方案。HBV 相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发(A1)173。8. 妊娠相关情况处理有生育要求的CHB 患者,若有治疗适应证,应尽量在孕前应用IFN 或NAs 治疗,以期在孕前6 个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。对于妊娠期间CHB 患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治疗(A1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-治疗,建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs 药物:若应用的是妊娠B 级药物(LdT 或TDF)或LAM,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续治疗;若应用的是ETV 和ADV,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用TDF 或LdT 继续治疗,可以继续妊娠(A1)174, 175。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA 高载量是母婴传播的高危因素之一,新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV 母婴传播的发生率。妊娠中后期如果HBV DNA 载量>2×106 IU/mL,在与患者充分沟通、知情同意基础上,可于妊娠第24~28周开始给予TDF、LdT 或LAM(A1)。可于产后停药,并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)。16, 176-178男性抗病毒治疗患者的生育问题:应用IFN-治疗的男性患者,应在停药后6 个月方可考虑生育;应用NAs 抗病毒治疗的男性患者,目前尚无证据表明NAs 治疗对精子的不良影响,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。(C2)9.儿童患者儿童HBV 感染者常处于免疫耐受期,通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬22 / 34化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN -(2~17 岁)、LAM(2~17 岁)、ADV(12~17 岁)、ETV(2~17 岁)和TDF(12~17 岁)。临床试验表明普通IFN-治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFN -用于儿童患者的推荐剂量为每周3 次,每次3~6 MU/m2体表面积,最大剂量不超过10 MU/m2。但IFN-不能用于1 岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上,2~11 岁也可选用ETV 治疗,12~17 岁可选用ETV 或TDF 治疗(A1)。剂量参照美国FDA 和世界卫生组织(WHO)推荐意见(表8)9, 179-181。表8 儿童使用核苷(酸)类似物的推荐剂量药物体质量(Kg) 剂量(mg/d)ETV (年龄≥2 岁) 10~11 0.15>11~14 0.20>14~17 0.25>17~20 0.30>20~23 0.35>23~26 0.40>26~30 0.45>30 0.5TDF(年龄≥12 岁) ≥35 30010、肾功能损害患者NAs 抗病毒治疗是HBV 相关肾小球肾炎治疗的关键,推荐使用强效、低耐药的药物。NAs 多数以药物原型通过肾脏清除,因此,用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整,具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用ADV 或TDF。有研究提示LdT 可能具有改善估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)的作用,但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用LdT 或ETV 治疗(B1)9, 179-181推荐意见:推荐意见12: 经过规范的普通IFN-或PegIFN-治疗无应答的患者,可用NAs 再治疗。在依从性良好的情况下,对于使用耐药基因屏障低的NAs 治疗后原发无应答或应答不佳的患者,应及时调整治疗方案继续治疗。(A1)推荐意见13:对于所有因其他疾病而接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者,在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc 和HBV DNA,在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗,优先选择ETV 或TDF。对HBsAg 阴性但抗HBc 阳性者,若使用B 细胞单克隆抗体等,可以考虑预防使用抗病毒药物。(A1)推荐意见14:对于HBV 合并HIV 感染者,若CD4+T 淋巴细胞≤500/μL 时,无论CHB处于何种阶段,均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART),优先选用含有TDF 加LAM,或TDF 加恩曲他滨(FTC)的方案(A1)。推荐意见15:对HBsAg 阳性或HBV DNA 阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均应尽早应用NAs 抗病毒治疗,建议选择ETV 或TDF(A1)。推荐意见16:对HBV DNA 阳性的HCC 患者建议应用NAs 抗病毒治疗,并优先选择ETV 或TDF 治疗(A1)。23 / 34推荐意见17:对于移植前患者HBV DNA 不可测的HBV 再感染低风险患者,可在移植前予ETV 或TDF 治疗,术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV 再感染高风险患者,肝移植后主要抗病毒方案为NAs 联合低剂量HBIG,其中选择ETV 或TDF 联合低剂量HBIG 能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。推荐意见18:妊娠期间乙型肝炎发作患者,ALT 轻度升高可密切观察,肝脏病变较重者,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可以使用TDF 或LdT 抗病毒治疗(A1)。推荐意见19:对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,如应用IFN-治疗,建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B 级药物(LdT 或TDF)或LAM,治疗可继续;若应用的是ETV和ADV,需换用TDF 或LdT 继续治疗,可以继续妊娠(A1)。推荐意见20:为进一步减少HBV 母婴传播,免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA>2×106IU/mL,在充分沟通知情同意基础上,可于妊娠第24~28 周开始给予TDF、LdT 或LAM(A1)。可于产后停药,并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)。推荐意见21:对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗,但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。2~11 岁可选用IFN-或ETV 治疗,12~17 岁可选用IFN-、ETV或TDF 治疗(A1)推荐意见22:应用NAs 治疗HBV 相关肾小球肾炎,推荐使用强效、低耐药的药物。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者,应尽可能避免应用ADV 或TDF。对于存在肾损害风险的CHB 患者,推荐使用ETV 或LdT 治疗(B1)。
病毒性肝炎防治知识要点 一、基本知识 1.病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病。 肝炎病毒可分为甲、乙、丙、丁、戊型。 甲肝和戊肝多为急性发病,一般预后良好;乙肝和丙肝病程复杂,迁延成慢性后可发展为肝硬化或肝癌。 各型病毒性肝炎临床表现相似,急性期以疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常为主,部分病例出现黄疸;慢性感染者可症状轻微甚至无任何临床症状。 二、病毒性肝炎的传播途径和预防 2.甲肝和戊肝经消化道传播,乙肝和丙肝经血液、母婴和性传播。 甲肝和戊肝主要经消化道传播,水源或食物被污染可引起暴发流行。 乙肝和丙肝主要经血液、母婴和性传播。例如,输入被病毒污染的血液及血液制品,使用未经严格消毒的注射器和针头(如注射毒品等)、侵入性医疗或美容器具(如文身、穿耳孔等),共用剃须刀和牙刷;与感染者进行无保护性行为;携带病毒的孕产妇可将病毒传染给新生儿。 丁肝的传播途径与乙肝相似,与乙肝病毒同时或在乙肝病毒感染的基础上才能感染。 3.接种乙肝疫苗是预防乙肝最安全、有效的措施。 我国实施新生儿免费接种乙肝疫苗,全程免疫需按“0,1,6月”免疫程序接种3针,其中第1针应在出生后24小时内尽早接种。 除新生儿外,成年高风险人群如医务人员、经常接触血液及血液制品人员、托幼机构工作人员、经常接受输血及血液制品者、免疫功能低下者、职业易发生外伤者、乙肝病毒表面抗原阳性者的家庭成员、男性同性性行为者、有多个性伴者或注射吸毒者等也应该接种乙肝疫苗。 4.乙肝母婴阻断措施可有效预防乙肝母婴传播。 乙肝病毒表面抗原阳性的孕产妇在妊娠或分娩的过程中,有可能将乙肝病毒传染给胎儿或新生儿。感染时年龄越小,转化为慢性病毒性肝炎的风险越高,因此开展乙肝母婴阻断的意义重大。 乙肝表面抗原阳性孕产妇应确保住院分娩,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 乙肝病毒表面抗原阳性孕产妇所生新生儿,应在出生后24小时内尽早接种首针乙肝疫苗,同时注射乙肝免疫球蛋白,并按照乙肝疫苗免疫程序完成后续剂次接种。 高乙肝病毒载量孕妇,可在专业医师指导下接受规范的抗病毒治疗。 5.注意饮食、饮水卫生和接种疫苗,可有效预防甲肝和戊肝。 搞好环境卫生,加强水源和粪便管理,改善供水条件;养成良好的个人卫生习惯,饭前便后洗手,不吃生食,不饮生水,可有效预防甲肝和戊肝。 接种疫苗可有效预防甲肝和戊肝。甲肝疫苗已纳入扩大国家免疫规划,对18月龄儿童给予免费接种。食品生产经营从业人员、托幼机构工作人员、集体生活人员等重点人群也应接种甲肝疫苗。我国已有戊肝疫苗,可自费自愿接种。 6.切断传播途径,可有效预防丙肝。 目前尚无丙肝疫苗,但采取有效措施切断传播途径,丙肝是可以预防的。 拒绝毒品,不共用针具注射毒品;杜绝非法采、供血;避免不必要的注射、输血和使用血液制品;到正规的医疗卫生机构进行注射、输血和使用血液制品,可大幅减少感染丙肝病毒的风险。 以下行为也可有效预防丙肝:不与他人共用针具或其他文身、穿刺等工具,不与他人共用剃须刀、牙刷等可能引起出血的个人用品;正确使用安全套,避免不安全性行为。 感染丙肝病毒的妇女如有生育意愿,最好在丙肝治愈后怀孕。 7.日常工作、生活接触不传播乙肝和丙肝。 乙肝和丙肝病毒不经呼吸道和消化道传播。因此,日常工作、学习和生活接触,如握手、拥抱、在同一办公室工作、共用办公用品、住同一宿舍、在同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触不会感染乙肝或丙肝病毒。研究未发现乙肝和丙肝病毒经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播。 三、病毒性肝炎的检测 8.有疑似病毒性肝炎症状或易感染人群,应主动到医疗机构检查。 甲肝和戊肝多为急性发病,如有不洁饮食史或病人密切接触史,并伴有疑似病毒性肝炎症状,如全身乏力、食欲减退、恶心呕吐、腹胀、肝区不适、尿色加深等,应尽快到医疗机构就诊检查。 建议易感染人群(如有输血、创伤性治疗、共用注射器、多性伴、器官移植、使用消毒情况不明的器具文身、文眉、修脚等行为的人员,艾滋病病毒感染者、乙肝和丙肝患者配偶或所生子女)和肝脏生化检查不明原因异常者主动到正规医疗机构进行乙肝和丙肝检查,了解自身感染状况,做到早发现、早诊断和早治疗。 四、病毒性肝炎的治疗 9.病毒性肝炎患者应遵从医嘱,进行规范化治疗,切忌自行停药或轻信虚假广告。 甲肝和戊肝绝大多数是急性病毒性肝炎,经及时规范治疗,多数患者半年内可完全康复。少数重症患者有肝衰竭危险,应予以重视。 乙肝容易转为慢性,目前尚无有效药物可完全清除乙肝病毒,但经规范的抗病毒治疗,可最大限度抑制病毒复制,延缓和减轻肝脏损害,阻止肝硬化、肝癌及其并发症的发生,改善生活质量和延长生命。患者应树立信心、保持耐心,遵从医嘱、积极配合治疗,并坚持定期检查,以确保治疗效果。相反,任意选药、随意换药、自行停药,以及不按时复诊检查,均可能会引起病毒耐药、病情反弹或复发。在诊断和治疗过程中切勿轻信过度宣传和虚假广告,以免造成病情延误和经济损失。 丙肝也容易转为慢性,经过规范全疗程的抗病毒治疗,绝大多数患者可治愈。 所有病毒性肝炎患者应避免酗酒、吸烟、不合理用药等加重肝脏损害的行为。 五、权利与义务 10.防治病毒性肝炎是全社会的共同责任。 目前我国病毒性肝炎防控形势严峻,长期积累的慢性病毒性肝炎患者基数较大,急性病毒性肝炎时有发生,传播风险依然存在。防治病毒性肝炎,需要部门密切协作和社会公众的理解、参与及支持。 11.应努力消除对乙肝感染者的社会歧视。 《关于进一步规范入学和就业体检项目 维护乙肝表面抗原携带者入学和就业权利的通知》要求,各级各类教育机构、用人单位在公民入学、就业体检中,不得要求开展乙肝项目检测,不得要求提供乙肝项目检测报告,也不得询问是否为乙肝表面抗原携带者。各级医疗卫生机构不得在入学、就业体检中提供乙肝项目检测服务。各级各类教育机构不得以学生携带乙肝表面抗原为理由拒绝招收或要求退学。除国家卫生健康委员会核准并予以公布的特殊职业外,健康体检非因受检者要求不得检测乙肝项目,用人单位不得以劳动者携带乙肝表面抗原为由予以拒绝招(聘)用或辞退、解聘。 12.病毒性肝炎感染者在享有权利的同时,也应该承担对他人和社会的义务。 病毒性肝炎感染者应遵守《中华人民共和国传染病防治法》有关规定,依法接受疾病预防控制机构、医疗机构有关传染病预防、控制措施,并如实提供有关情况;在治愈前或者在排除传染病嫌疑前,不得从事法律、行政法规和国务院卫生行政部门规定禁止从事的易使该传染病扩散的工作。 根据《公共场所卫生管理条例实施细则》规定,公共场所经营者应当组织从业人员每年进行健康检查,从业人员在取得有效健康合格证明后方可上岗。患有甲肝、戊肝的人员,治愈前不得从事直接为顾客服务的工作。
中国肝炎防治基金会组织开展的乙肝治愈(珠峰)工程项目。“珠峰”项目旨在贯彻落实《“健康中国2030”规划纲要》和《中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)》纲要;探索、优化、完善慢乙肝临床治愈路径,更好地造福乙肝患者,努力实现世界卫生组织号召的2030年消除病毒性肝炎的目标。 中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》首次提出“临床治愈”概念,即停止治疗后持续的病毒学应答且乙肝表面抗原(HBsAg)阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。通俗的说,就是清除了表面抗原,获得高水平的表面抗体,可以安全停药。 南京市中医院是此次“乙肝临床治愈珠峰项目”江苏省八家医院中唯一入选的中医院。市中医院感染科拥有完善完备的肝病检测诊断治疗体系,采用多种中西医结合的方法治疗各类急慢性肝病,感染科团队将秉持着“珠峰项目”的精神和指示,不懈努力,为广大肝病患者提供更加优质的医疗服务。 现应肝基会要求开展乙肝临床治愈患者招募: 具体招募条件: 1、若您为慢性乙型肝炎患者,年龄在18-60岁; 2、目前正在使用核苷类似物药物(恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯等)治疗的患者; 3、无干扰素治疗禁忌症的患者。 可能的获益: 1.若您经筛查后符合条件并进入本研究,将有一定概率达到乙肝功能性治愈,实现安全停药; 2.您将到得到专业感染科医生的终身随访指导; 3.同时中国肝炎基金会乙肝治愈项目将免费提供部分治疗药物。 具体联系咨询方式: 地址:南京市中医院门诊1楼 感染科门诊 时间:周一到周五 (上午08:00-12:00 下午14:00-17:00) 联系人:张彦亮、许岩、张慧 联系方式:025-52276245 微信联系可扫二维码
“低热、咳嗽、胸痛、乏力、体重明显下降,肿瘤指标CEA异常升高20倍,胸部CT提示占位性病变.........................” 当上面这一连串的医学术语同时出现在一个人身上时,即使是没有医学常识的人,心里都会咯噔一下:“难道是癌?!” 在被“低热、咳嗽、胸痛”折磨一个月的我们今天故事的主人公小王(化名)在去当地医院就诊时,被医生告知其肿瘤指标异常升高、肺部有占位性病变,肺癌无法排除,建议至南京大医院进一步诊治。 生活总是艰辛和不易的,再加上疾病的突然造访,本来就内向的小王更是心事重重,总认为自己时日无多,每日辗转反侧,整夜无眠。但是她的丈夫拒绝就此放弃,经朋友介绍来到了南京市中医院,找到了感染性疾病科的张彦亮主任。 在仔细询问病史并研究了患者在外院的检查结果后,张主任认为虽然肺癌不能排除,但肺部特殊病原体感染的可能性也非常大,因此立即安排患者住院进行系统性的诊疗。 患者入院后进行了相关检查:血常规:EOS 1.23*10^9/L,肿瘤指标:CEA(癌胚抗原)61.34ng/ml,胸部增强CT提示左肺上叶以及下叶多发软组织灶,伴局部支气管扩张以及空洞形成;左肺门以及纵膈内多发淋巴结;左肺上叶支气管通而不畅。张主任分析虽然患者的CEA肿瘤指标依旧显著升高,但比较当地的结果已经有所下降,同时患者影像学出现了戏剧性的变化,EOS也显著升高。可能的疾病一个一个在脑中闪现,终于定格在了一个比较特殊的疾病,但依旧疑团重重,于是再次详细询问了患者家族史和个人史: “你有过敏性哮喘的病史吗?或者家里有哮喘的家族史吗?” “没有,也没听过近亲有这个病,但是我平时很容易皮肤过敏。” “你是从事的什么工作或者最近有没有去过哪里呢?” “我丈夫是从事货船运输的,闲暇时就跟在他后面帮帮忙。” “那你们一般都运输些什么样的货物?” “大多以运输小麦稻谷为主。” ............... 在一轮番看起来只是拉家常的交流之后,张主任心里更加笃定了自己的想法,为获得进一步的确诊证据,立即安排了进一步的检查,并联系了呼吸科葛海波主任,葛主任在第一时间帮患者进行了气管镜检查,气管镜下患者左肺舌叶开口处大量见脓性痰粘液栓形成,镜下留取了深部痰液及肺泡灌洗液,通过市中感染科医微联平台及时通知了微生物实验室的朱涛辉医生,即刻处理标本及时涂片观察,并第一时间进行接种培养。 “Life was suddenly full of possibilities,not to mention a few unexpected surprises. 生命充满了各种各样的可能,还有一些意想不到的惊喜。” ——《绝望主妇》 随着检查结果一项项检出,让患者陷入绝望的癌病浮云被拨开了,而感染的真凶也终于显现出来: 血清总IgE>2000IU/ml; 血GM1.66pg/ml,G(-); 肺泡灌洗液GM>5pg/ml,G>500pg/ml; 血烟曲霉IgG 1205.3AU/ml, IgM 185.9AU/ml; 肺灌洗液培养:烟曲霉 变应性支气管肺曲霉病(ABPA) 癌胚抗原&ABPA 这个病案的早期,最吸引人眼球的莫过于癌胚抗原(CEA)的异常升高,这也是容易引起误诊的重要因素。那么究竟ABPA的患者为什么会出现CEA的异常升高呢? 原来ABPA患者血清CEA水平升高与肺实变、黏液栓以及肺部局限性炎症有关,当直径约2-3um的曲霉孢子被吸入到肺泡,在气道及肺泡中生长、发育、增殖,并侵袭肺部出现IgG或IgE介导的免疫反应,伴随霉菌毒素和蛋白水解酶的释放,导致气道受损、黏液堵塞和支气管扩张等表现,当肺实变及痰栓发生时,支气管和肺泡表现出慢性炎症,当炎症激活时可能增加上皮细胞血清CEA的产生而显著升高。因此积极治疗后,炎症逐渐消失,血清CEA水平则会显著降低。 变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是烟曲霉致敏引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性支气管哮喘(简称哮喘)和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。该病相对少见,临床上常被误诊或漏诊。 临床表现 ABPA的临床表现多种多样,缺乏特异性,主要表现为咳嗽、咳痰、喘息,还可见低热、消痩、乏力、胸痛等。咳棕褐色黏冻样痰栓为特征性表现。存在支气管扩张时,可有不同程度的咯血。少数患者可以没有明显症状。急性加重时出现咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。 诊断 诊断ABPA通常根据相应的临床特征、影像表现和血清学检查结果,包括:诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条(表1)。 治疗 ABPA的治疗目标包括控制症状,预防急性加重,防止或减轻肺功能受损。治疗药物在抑制机体曲霉变态反应的同时,清除气道内曲霉定植,防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。主要包含以下三方面1.避免变应原接触;2.激素;3.抗真菌药物等。 内容来源:中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识.中华医学杂志.2017,97(34):2650-2656.
在我们这个可爱的国度,经常造谣生事的无处不在,而容易轻易听信谣言的也比比皆是。有些人哪天不造一个谣言就会浑身感觉不自在,非得找人抽他才舒服,而有些人却只要是别人说的东西,也不明辨是非就往脑里塞,当圣经一样崇拜。是不知道到处造谣是神经有毛病吗,是掌握的知识不够吗,还是对任何事物都没有判断能力,亦或是根本没有最基础的生活常识。 好了,废话少说,今天,唯恐天下不乱的小编就一本正经的为大伙拆拆一些经常上头条的肝病领域谣言,希望下次不要再有人拿着那些用脚趾头都可以想得明白是谣言的东西来烦小编。 谣言1.有慢乙肝这辈子就不能结婚 关于这个谣言小编不知何时开始流行的,也不想追究它的来源,小编只想说,结不结婚跟慢乙肝有毛关系,若是有乙肝就不能结婚,那这个地球上有将近2、3亿的乙肝病毒感染者岂不是都不用结婚了,是不是可以为地球的人口减负做个大贡献( ⊙ o ⊙ )啊!所以,结不结婚跟乙肝半毛钱关系都没有,只跟你有没有对象或者想不想结婚甚至有没有钱结婚有关系。 谣言2.有乙肝的人不能要小孩,因为乙肝会遗传 这个谣言在小编的周边就有人传过,于是小编毫不客气的回了一句“你脑子是不是进了屎了”,既然结婚都可以了,为什么到了要小孩这部就不能了?简直胡说八道。2、30年前由于对乙肝了解的还不是很清楚,所以阻断措施没有跟上,于是导致了很多新生儿和婴幼儿以及儿童被乙肝病毒感染进而导致慢性化。而随着科学技术的进步,对乙肝的感染、传播、致病等研究的越来越透彻,目前有的是手段来阻断乙肝病毒的母婴传播,不管父母双方是否都有乙肝或者一方有乙肝,通过阻断措施生个健康没有乙肝的孩子已经可以用小菜一碟来形容了。至于出生以后又该怎么避免小孩感染乙肝此处不表,有机会再谈。所以那种有乙肝就不能要小孩的思维简直就是脑子被灌了屎——糊涂。 乙肝会遗传吗?呵呵,知道遗传这个概念吗?小编也懒得解释遗传的概念了,只想用最简单粗暴的回应就是了,一个做妓女的母亲或做鸭的父亲生的小孩就一定会做而妓女或做鸭吗?显然这个问题各位都可以想得明白了。乙肝病毒没有整合进你老妈的卵子或者老爸的精子的遗传物质(DNA)里面你说乙肝能不能遗传,所以那些说乙肝能遗传的人简直就是在放屁。还有现在有很少一部分人在做着乙肝病毒父婴传播(这里指的是通过精子传播)研究的人,整天在造谣说着乙肝病毒父婴传播现状是如何如何的严重,这种跟把行星撞地球的概率无限放大的道理是一样的——纯属唯恐天下不乱(个人觉得跟公开的诈骗不二)。 谣言3.慢乙肝可以“轻而易举”的治愈 小编知道网上一堆的神医号称能“治愈乙肝”“大三阳转小三阳”,对于治愈乙肝这个问题,小编曾说过,目前若有彻底治愈乙肝的能耐那还用得着他跟条狗似的在网上到处发广告,说不定习大大都会召见了,诺贝尔奖恐怕都会送上门了,躺着都可以有三辈子也花不完的钱,你说他哪用得着跟狗似的——完全不用了嘛。目前不是说慢乙肝不能完全被治愈,而是只有非常少的一部分人有这个机会,跟中彩票的机会差不多,基本断定那些就是治了几个中了彩票的人于是到处号称自己能“治愈乙肝”。 慢乙肝不是说不能被完全治愈,但完全治愈肯定不是现在,也许是过个几年后,也许是要过个10多年后也不一定。 能大三阳转小三阳就是神医啦?你去问问正规医院的肝病专科医生有哪个没有把大三阳经过治疗后转成小三阳的本事?我恐怕整个中国的正规医院的肝病科医生没几个没有这种能耐。问题是,大三阳转小三阳并不代表就治好、治愈、就没了传染性或者这辈子就不会得肝硬化肝癌等。所以整天宣扬能“大三阳转小三阳”的可能不仅不是神医,恐怕反而是个到处招摇撞骗的神棍。 谣言4.有乙肝就不能正常工作和生活 也不知道这谣言是从何传开来的。关于乙肝的传播和感染途径小编也懒得说了,只想说那么多由慢性乙肝病毒感染者生的正常健康的小孩难道都是从石头缝例蹦出来的啊?难道一位母亲怀胎10月生个正常的小孩就不是正常的工作生活,难道她们生了小孩后就只能坐在家里坐吃等死?我看很多有乙肝的父母亲生了小孩后还是很健康,而且他们的小孩有些都3/40岁了,有些甚至也有孙子了,难道这不算正常的生活?小编的个人理念是希望所有的携带者都要尽可能的注意,这个注意就相当于过马路的时候必须要看红绿灯,总不能看着红灯亮了还要闭着眼睛去闯嘛,这叫找死。 谣言5.有乙肝这种“病”就得治 首先得分清是乙肝病毒患者还是携带者,患者是指已经有肝功能异常或者肝纤维化肝硬化甚至肝癌的人,这种类型是的确需要好好治疗。而乙肝病毒携带者治个毛啊,肝功能正常、B超也没发现肝脏有任何异常,平时什么症状也没有,这种人治个毛线啊,病毒再高又怎样,只要肝功能、B超正常小编就不推荐治疗,治了恐怕也是浪费药钱,当然你说你不差钱而且还有肝癌家族史恐怕那就另当别论。所以经常碰到乙肝病毒携带者被要求治疗的小编觉得真想狠狠的甩他一巴掌,自己有病不去治反而叫别人去治,神经病!小编建议乙肝病毒携带者凡是碰到入职或者入学被拒要求回家“治疗”的,直接去举报或者网上举报! 谣言6.跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活就一定会变成慢性感染者 都知道乙肝病毒通过体液和血液传播,有个前提,那就是有足够的病毒量进入了血液中才会导致感染的人没能完全清除病毒而导致慢性感染。要是只有一个或者非常少量的病毒进入血液难道也会导致慢性感染吗?没那么简单,成年人只要免疫力正常的人很少会慢性感染乙肝病毒,病毒一进入体内免疫系统就会直接攻击并杀灭病毒。除非你的免疫力很差或者根本对病毒视而不见,那么这类人恐怕是个病毒都可能会导致慢性感染,也就不差乙肝这种病毒了。 感染还分着慢性和急性,没有谁敢拍着胸脯说自己绝对不会感染乙肝病毒或者其他病毒,除非这人脑子有毛病。感染是每个人都会的(不管有没有打过疫苗或者有没有抗体都会发生感染),只是若打了疫苗产生了抗体,一旦遇到这种病毒再次感染侵入人体之时已有的抗体就会直接对抗病毒进而清除病毒,这种就是一个急性感染过程,这种过程可能不会表现出任何的症状而无声息的就完成了,所以若是已经有乙肝抗体的你还怕个毛啊,没抗体的就去打个疫苗不久完事了吗。慢性感染是什么意思?意思是这种病毒在体内长时间的不能被清除,久而久之就把你当他的宿主了,于是病毒就懒着不走了。 所以,看明白了,跟慢性乙肝病毒感染者一起工作生活并不意味着你就会轻而易举的也变成乙肝病毒慢性感染者,别人夫妻一方有乙肝的另一方没有乙肝的想成为慢性乙肝感染者还不是那么容易呢,就您那一起工作就成了慢性乙肝病毒感染者的想法,小编只能说若不是您本身就是个慢性乙肝病毒感染者那就是您一直跟乙肝病毒携带者的同事有着私情——整天交换体液或者血液(而且交换的量还非常大,大到自己的免疫系统都不能清除病毒为止),否则跟乙肝携带者工作就变成慢性感染者这种事情几乎是绝对不可能发生的。 谣言7.肝炎会遗传或者传染 小编断定传这种谣言的人多半是无知或者无脑。肝炎只是一种统称,指的是肝脏出现异常的炎症(注意,正常人也存在炎症,只是这种炎症是轻是重不同而已),导致肝脏出现异常炎症的原因有好几十种,有由甲乙丙丁戊己庚型肝炎病毒引起的病毒性肝炎,也有非病毒性的脂肪肝,酒精肝,药物性或毒物性肝病,自身免疫性肝病,胆汁淤积性肝病等等等等。 只有由病毒引起的肝炎才会具有传染性,而且这种传染不是说碰了就会染上,甲肝和戊肝多由吃了感染相关病毒的食物没有彻底灭毒由消化道传播导致感染发生,乙肝和丙肝不说了,丁肝多会跟乙肝感染同时存在。其他的由非病毒性因素引起的肝炎传染个毛啊,没病毒、没细菌作为诱因难道还能传染给别人?靠什么?难不成意志力?你靠意志力让小编感染上脂肪肝或者酒精肝试试? 肝炎遗传更是个笑话,已知的只有遗传性血色病、囊性纤维化、a1-抗胰蛋白酶缺陷症、Wilson氏病这些非传染性肝病是具有一定的遗传性的,而且有些还是遗传易感性,也就是说还不是一定会遗传,这几个在中国人种中似乎也不多见。硬是要把火星撞地球那么大概率的事情说成是大概率事件小编也是无奈,所以那些到处造谣说肝炎就一定会遗传的可以歇歇了
7.28世界肝炎日 7月28日是世界肝炎日。全世界有约20多亿人感染肝炎病毒,每年有100万人因肝炎死亡。虽然肝炎对健康造成极大损害,但它在很大程度上仍不为人知。世界卫生组织希望通过设立世界肝炎日提高人们对慢性肝炎的认识和了解,并促进各国加强病毒性肝炎及相关疾病的预防、筛查及控制。 今年的主题是“了解肝炎,立刻行动”,你了解肝炎吗?知道该如何预防吗?肝炎的传染性呢? 肝炎的危害 中国有全球最多的新增肝癌病例,全球大约55%的肝癌死亡案例发生在中国。中国大部分肝癌患者被发现时都是晚期,这其中又有很大部分是由肝炎最终转化成肝癌。不同的肝炎病毒引起的肝炎损害有至少有5种,即甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒,以丙肝为例,它对肝脏的破坏是持续性的,如果不及时进行诊治,发展成为肝硬化和肝癌的几率很大。也因为丙肝感染过程不明显,80%的患者在长达20-30年的潜伏期内没有症状,当症状出现时往往为时已晚。 肝炎的预防措施 甲肝和戊肝 夏季要重点预防经消化道传播的甲肝和戊肝。 一、要养成良好的饮食卫生习惯,外出就餐注意卫生; 二、要做好环境卫生及粪便无害化处理,防止粪便和生活污水污染食物; 三、要预防甲型肝炎还可接种疫苗。 乙肝丙肝丁肝 乙型肝炎和丙型肝炎的传播途径主要为母婴传播、经血或体液传播以及性传播。预防措施包括:一、是新生儿及时接种疫苗;二、是表面抗原阳性的孕妇按规定进行母婴阻断;三、是避免不洁注射及其他高危活动;四、是医务人员、经常接触血液的人员等也应接种乙肝疫苗。 肝炎高危因素自查 学会自查,你是否存在以下情况: 一、熬夜、暴饮暴食、拼酒、抽烟等不良习惯令肝脏不堪重负。暴饮暴食、高脂、高糖饮食加剧了肝脏的代谢负担,让肝脏成为脂肪的仓库; 二、过量饮酒持续数周后多数可发生脂肪肝或酒精性肝炎; 三、23点至凌晨3点是肝脏代谢最繁忙的时间,熬夜造成睡眠不足,让肝脏负荷加重,成为肝损伤的“午夜凶灵”。 肝炎的认识误区 如果你的身边有肝炎患者,你的第一反应是什么?和肝炎患者一起用餐安全吗?大家要一起走出肝炎的认识误区,让我们用正确的知识更好地关爱自己和身边的人。 1和肝炎患者一起用餐是否会传染? 只有甲肝戊肝需严格消毒!引起肝炎的病因很多,药物性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等则属于非传染性肝病,是不会被传染的。“乙肝、丙肝可通过血液、母婴及性途径传播,一般不会通过消化道进行传播,因此和乙肝、丙肝患者一起用餐是不会被传染的,患者的家人无需特意对餐具进行隔离处理。”但是,和乙肝、丙肝不同,甲肝和戊肝的传播途径正是消化道,在用餐时需要严格消毒隔离。 2成年人无需接种疫苗? 处于乙肝病毒感染高度危险状态的易感肝炎者均应接种肝炎疫苗。其中主要包括:新生儿、婴幼儿和学龄前儿童、医务人员、肝炎患者和乙肝表面抗原携带者的密切接触者、性伴侣和配偶、新入伍的军人、保育人员、运动员等。 3乙肝是母亲遗传给孩子的吗? 乙肝具有家庭聚集现象,常表现为母亲与孩子或兄弟姐妹间同时存在乙肝病毒感染。因此很多乙肝病人误以为这是一种遗传性疾病,甚至不敢结婚生育。事实上,不论哪种原因的母婴传播实际上是母亲通过体内途径将乙肝病毒传染给了下一代。所以乙肝是传染病而不是遗传病,是可以通过注射乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白来阻断的。 4运动、吃肝、吃蒜可以预防肝炎吗? 运动:目前病毒性肝炎的发病机制尚不明确。运动非但不能预防肝炎,反而患有肝病的人应注意休息,不建议进行高强度的体育锻炼。 吃肝:肝脏是人和动物体内最大的解毒器官。尤其是动物体内的各种毒素,大多要经过肝脏来处理,排泄转化。因此,从市场买回的动物肝脏大多暗藏着各种毒素,肝炎患者由于肝功能受损,难以及时分解掉这些毒素,会加重肝脏负担,影响肝病的康复。 吃蒜:也有不少人认为,大蒜能抗菌抗病毒,于是就用吃大蒜来预防肝炎。实际上吃蒜防肝炎是没有循证依据的,常吃大蒜可能对降低血脂有一定的作用,然而这种做法对肝炎患者极为不利,因为大蒜对肝炎病毒没什么作用。相反,大蒜的某些成份对胃、肠还有刺激作用,可抑制肠道消化液的分泌,影响食物消化,从而加重肝炎患者的恶心等诸多症状。 点击右上角将文章转发给更多的朋友! 让更多的人了解肝炎、重视肝炎! 您的随手转发,可能在未来某一天就会少一名因肝而饱受煎熬的病人!
1、丙型病毒性肝炎(简称丙肝)是由丙肝病毒(英文缩写HCV)引起的一种传染病,对健康和生命危害极大。丙肝是可防可治的。丙肝和甲肝、乙肝、丁肝、戊肝等都属于病毒性肝炎,但这几种肝炎的传播途径、病程、治疗方法、预防措施等都不尽相同。丙肝病毒主要侵犯肝脏,可导致慢性肝炎,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌,对患者的健康和生命危害极大。丙肝是可以预防的,经过规范治疗是可以治愈的。丙肝病毒在体外环境中抵抗力弱。一般化学消毒剂(如漂白粉)和煮沸都能够杀灭丙肝病毒。目前尚未研制出有效预防丙肝的疫苗。2、丙肝病毒可以通过血液、性接触和母婴等途径传播。血液传播是丙肝最主要的传播途径,特别是共用针具静脉注射毒品。输入被丙肝病毒污染的血液或血制品,使用被丙肝病毒污染、且未经严格消毒的针具以及医疗和美容器械等可导致经血传播。共用剃须刀和牙刷、纹身和穿耳孔等行为都是潜在的经血传播方式。与丙肝病毒感染者进行无保护的性行为可以引起传播。有多性伴性行为的人,感染丙肝的风险更大。感染丙肝病毒的孕妇约有5%-10%的可能在怀孕、分娩时将丙肝病毒传染给新生儿。3、与丙肝病人的日常生活和工作接触不会被感染。日常生活和工作接触,如握手、拥抱、礼节性接吻、共用餐具和水杯、共用劳动工具、办公用品、钱币和其它无皮肤破损或无血液暴露的接触不会传播丙肝病毒。咳嗽、打喷嚏不会传播丙肝病毒。蚊虫叮咬不会传播丙肝病毒。4、采取积极的、有效的措施切断传播途径,丙肝是可以预防的。拒绝毒品,不共用针具静脉注射毒品。大力倡导无偿献血,杜绝非法采、供血。避免不必要的注射、输血和使用血液制品;到正规的医疗卫生机构进行注射、输血和使用血液制品,可大大减少感染丙肝病毒的风险。不与他人共用针具或其他纹身、穿刺工具;不与他人共用剃须刀、牙刷等可能引起出血的个人用品。遵守性道德,保持单一性伴侣,正确使用安全套。感染丙肝病毒的妇女在治愈前应避免怀孕;目前没有证据证实母乳喂养可以传播丙肝,但乳头有破损时,要避免母乳喂养。预防艾滋病的措施也可以有效预防丙肝。5、丙肝起病隐匿,症状不明显,早检测、早诊断、早治疗是丙肝防治的关键。丙肝起病隐匿,多数患者症状不明显,很容易被忽视,疾病发展越后期,越难治愈,对患者的健康和生命危害很大,往往被称为“隐匿的杀手”。少数丙肝患者症状为程度不同的乏力、食欲减退、恶心和右上腹部不适或疼痛等,有些患者伴有低热,轻度肝肿大或出现黄疸。丙肝患者症状的有无或其严重程度与肝脏病变的发展不成正比。由于丙肝症状不明显,容易被忽视,所以要做到早检测、早诊断、早治疗,才能最大限度地提高治愈率,降低复发率。6、当发生可能感染丙肝病毒的行为或怀疑感染丙肝时,应及时咨询专科医生并主动寻求检测。主动寻求咨询和检测可以尽早诊断、及时治疗丙肝,使受检者(特别是感染者)得到心理支持和预防指导。共用针具静脉注射毒品者、多性伴性行为者、接触过被丙肝病毒污染的血液、感染丙肝病毒的母亲生下的孩子、有过器官移植及长期血液透析者,如怀疑感染丙肝应及时去正规医院进行咨询和检测。确诊丙肝的主要依据是血清中丙肝病毒核糖核酸阳性,或者丙肝核心抗原阳性。感染丙肝病毒1-3周后,可在外周血中检测到丙肝病毒核糖核酸(英文简称HCV RNA)。如果只是单纯的丙肝病毒抗体阳性(排除HCV RNA假阴性),说明曾经感染过丙肝病毒,但机体已经清除了丙肝病毒,只需定期随访观察。一般各地的传染病院、综合性医院专科门诊和疾病预防控制机构可以做丙肝检测。7、丙肝患者应该到正规医院接受规范的抗病毒治疗以获得最佳的治疗效果。丙肝治疗的目的是彻底清除或持续抑制患者体内的丙肝病毒,以改善或减轻肝损害、阻止发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌,提高患者的生活质量。国内外通用的标准治疗方法是干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。丙肝患者一定要到正规医院,在专科医生的指导下,接受规范治疗,可以取得最佳治疗效果。丙肝患者应避免吃高脂高糖类食物,避免剧烈运动。饮酒、吸毒可加剧肝脏损害,从而加速发展为肝硬化甚至肝细胞癌的进程,因此丙肝患者应该戒酒、戒毒。8、公众应该正确、科学认识丙肝,理解、关心和帮助丙肝患者,预防丙肝是全社会的共同责任。加强丙肝防治健康教育,提高全民对丙肝的认知水平,遏制丙肝的蔓延和传播。丙肝患者是疾病的受害者,应该得到全社会的理解、关心和帮助。丙肝的防治需要社会各界的积极参与和支持,预防丙肝是全社会的共同责任。要形成有利于丙肝防治的社会环境,为我国人民健康、经济发展、社会稳定提供坚实保障。9、丙肝有预防性的疫苗吗?由于丙肝病毒易发生变异,目前尚未研制出有效预防丙肝的疫苗。10、得了丙肝能否治愈?丙肝起病隐匿,初始症状不明显。人感染丙肝病毒后大都长时间无明显临床症状,但病毒对肝脏细胞的破坏却一直持续着,急性丙肝易转为慢性,如果不及时治疗,最终将导致肝硬化和肝癌。丙肝因此得名为“沉默的杀手”。 正是丙肝症状不明显,容易被忽视,所以要做到早检测、早诊断、早治疗,才能最大限度地提高治愈率,降低复 发。感染了某些类型丙肝病毒的患者只要在医师的指导下,及早进行治疗、规范用药,是可以被治愈的。11、女性感染了丙肝,能否怀孕生子?如果已经怀孕后,发现感染了丙肝,会不会影响孩子?丙肝通过母婴传播的几率较低,但是还是有通过怀孕和生产过程感染孩子的可能,因此建议感染丙肝病毒的妇女在治愈前应尽量避免怀孕。一旦怀孕后发现感染了丙肝建议咨询专科医生。感染丙肝病毒的孕妇约有5%-10%的可能在怀孕、分娩时将丙肝病毒传染给新生儿,因此新生儿应在1岁时检测丙肝病毒,不宜过早,因为有可能存在假阳性。目前没有证据证实母乳喂养可以传播丙肝,但乳头有破损时,要避免母乳喂养。
一、免疫程序、接种禁忌及注意事项 (一)乙肝疫苗免疫程序? 乙型肝炎疫苗全程免疫共需接种3针,免疫程序为0、1、6 个月,即出生后24小时内接种首针乙肝疫苗,1个月和6个月接种第2及第3针乙肝疫苗。乙肝疫苗首针及时接种和全程接种是保证乙肝疫苗保护效果的关键。首针乙肝疫苗要求在出生后24小时内接种,且越早越好。 (二)接种乙肝疫苗有什么禁忌? 乙肝疫苗接种禁忌包括:已知对该疫苗所含任何成分,包括辅料、甲醛以及抗生素过敏者;患有急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者;妊娠期妇女;患未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者。 (三)乙肝疫苗能和其他疫苗同时使用吗? 乙肝疫苗可以和流脑疫苗、卡介苗、百白破、脊髓灰质疫苗、乙脑疫苗、含麻疹成分疫苗、甲肝疫苗等同时接种。乙肝疫苗和其它疫苗同时接种时要在不同部位分开接种。 二、乙肝疫苗的免疫效果 (一)乙肝疫苗的保护时间? 乙肝疫苗接种后产生的抗体水平随时间的逐渐下降。抗体滴度越高,持续时间越长。一般接种疫苗,注射3针后的1-3个月97%的人都可测到乙肝表面抗体(抗-HBs);1年时仍保持同一水平,以后阳转率逐渐下降,到免后第三年时可降到74%左右,抗体滴度也逐渐下降。目前大量资料显示,接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续20年。 (二)新生儿全程接种3针乙肝疫苗后,何时可检测抗体?新生儿全程接种3针乙肝疫苗后,一般人群可以不进行抗体(抗-HBs)检测。如果母亲为HBsAg阳性时,新生儿有必要进行抗体检测。可选择在完成乙肝疫苗全程接种后的1~5个月时采血,因为这时体内抗体滴度最高, 如抗-HBs< 10 mIU/ml,可进行再次接种。 (三)使用乙肝疫苗进行基础免疫过程中,前后3针疫苗的生产公司或疫苗类型不一样,会有哪些问题,有效吗? 不同公司或不同类型的乙肝疫苗,不同剂量疫苗之间,接替使用理论上效果不受影响。但是,为保证操作规范性,应使用同一品牌、同一剂型乙肝疫苗。 (四)接种疫苗后,需要加强接种吗? 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果较好,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。世界卫生组织也无乙肝疫苗加强接种的建议。 三、乙肝两对半中常见的不同组合阳性是否需要接种疫苗? (一)抗-HBs和抗-HBc两项阳性能否接种乙肝疫苗? 抗-HBs和抗-HBc两项阳性说明既往感染过乙肝病毒(HBV),而且已经产生了保护性抗体(抗-HBs),对HBV有免疫力,不需要接种乙肝疫苗。 (二)抗-HBs 、抗-HBe 、抗-HBc三项阳性者是否还存在病毒复制?可以接种乙肝疫苗吗? 以上三项抗体阳性,说明感染乙肝病毒(HBV)后,HBV已经停止复制,对HBV有免疫力,不需要接种乙肝疫苗。但对于部分反复发作的慢性肝炎患者,虽然呈现抗-HBs、抗-HBe、抗-HBc三项阳性,仍存在突变株乙肝病毒复制的可能性。 (三)乙肝患者有没有必要打乙肝疫苗? 乙肝患者及乙肝表面抗原携带者对乙肝疫苗不会产生效果,故不需要接种乙肝疫苗;对由于既往感染过乙肝病毒而现在已经自然获得有效的保护性抗体者(乙肝“二对半”检查中乙肝表面抗体呈阳性),也没有必要再接种疫苗。但即使给这些感染者接种了乙肝疫苗,也不会引起不良反应。 (四)我是怀孕7个月的准妈妈,我和丈夫都是乙肝携带者,请问在这种情况下孩子出生后应该怎样预防乙肝的传染? 为了最大程度的保护新生儿,孩子出生后应在24小时内尽早接种乙肝疫苗和100IU乙肝免疫球蛋白,并于1月和6月完成乙肝疫苗全程接种。 四、成人重点人群及意外暴露情况下如何接种乙肝疫苗? (一)接种乙肝疫苗的重点人群有哪些? 成人中某些重点人群暴露机会多,感染乙肝病毒风险高,建议接种乙肝疫苗。世界卫生组织和美国疾控中心推荐接种乙肝疫苗的重点人群包括需要频繁使用血液或血制品者、血液透析患者、实体器官移植接受者、监狱内的囚犯、慢性肝病患者、静脉吸毒人员、HIV感染者、慢性HBV感染者的家属和性接触者、有多个性伴侣者、性病门诊就诊者、糖尿病病人、医务工作者及其他因职业原因可能暴露于血液和血制品者。 (二)意外暴露情况下(例如,伤口被含有乙肝病毒的血液污染,或皮肤被乙肝病毒污染的针头刺伤)如何接种乙肝疫苗?应根据不同情况,采取不同的处理措施: (1)对未接种过乙肝疫苗的暴露者:先注射乙肝免疫球蛋白200~400IU (12小时内),越早越好,同时在不同部位接种第一针乙肝疫苗,间隔1和6个月后接种第2、3针乙肝疫苗。如既往曾经检测过乙肝感染指标,出现乙肝表面抗原阳性者,可不必接种。 (2)如果既往已接种过乙肝疫苗,但未完成全程免疫的暴露者,应注射乙肝免疫球蛋白,并按乙肝疫苗免疫程序完成三针全程免疫。 (3)接种过乙肝疫苗,并已产生乙肝表面抗体的暴露者,应根据其抗体水平而定。如果乙肝表面抗体水平≥100 mIU/ml,可不必处理;<100 mIU/ml者,应加强注射1针疫苗;如果初次免疫无应答者应尽早注射乙肝免疫球蛋白,剂量为200~400IU ,同时在不同部位注射第1针乙肝疫苗,间隔1和6个月后接种第2、3针乙肝疫苗。 五、乙肝免疫球蛋白的使用 乙肝免疫球蛋白是从健康献血员中分离出来的,其血浆中含有滴度较高的抗-HBs,经过浓缩工艺而制成的,对乙肝病毒有较好的免疫作用。一般在两种情况下使用: (1)阻断母婴传播,HBsAg阳性的母亲所生新生儿,在出生后24小时内注射一次免疫球蛋白100IU~200 IU,并按照免疫程序完成乙肝疫苗3针次接种,对阻断乙肝病毒的母婴传播具有良好作用。 (2)如医生、护士等在给乙肝病人治疗、护理或采血时,不小心手指被染有乙肝病毒的血液刺入、吸入、溅入伤口、粘膜等,应立即给予这些乙肝暴露者注射乙肝免疫球蛋白200 IU,间隔1个月后再注射第二针,并同时接种乙肝疫苗3针次,可起到预防感染的效果。
为规范慢性肝炎乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15, 16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[44] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 g)。mg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 m(20 (四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》"患者的随访"。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》"临床诊断"),除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。 五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。 (三)携带者 1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (四)隐匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.血清胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升 ≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。 5.胆碱酯酶可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定量检测可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。 八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31] 一般适应证包括:(1) HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT <2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。 对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗 (III)。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%,但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33,a31](Ⅰ)。有研究认为,普通IFN- 34](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA <104拷贝/mL(相当于2000?2 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 108?2 拷贝/ml;[< 107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7)?4 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52, 54](II)。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。 有研究表明,在PEG IFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1) 开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理[51] 1.流感样症候群,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。a表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN- 2.一过性外周血细胞减少主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。 3.精神异常,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。a可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN- 4.自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 < 109/L和(或)血小板计数?1.0 <51> 109/L,总胆红素?50 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)m 十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72, 73]。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。 4.替比夫定(telbivudine,LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBV DNA<109拷贝/mL 2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA?及ALT<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。 (二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。 4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。 5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103, 104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 a慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月a1.普通IFN- (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-a g,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。m2a 180 3.聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 剂量用法同前,疗程至少1年a1.普通IFN- (I)。 g,剂量用法同前,疗程至少1年m2.聚乙二醇IFN-a2a 180 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。 十六、特殊情况的处理 (一) 经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。 (二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBV DNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。 当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。 HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。 (七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC) 初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。 (八)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II) (九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。 (十)儿童患者 a对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 或核苷 (酸)a有研究表明,经IFN- 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附1.本指南推荐意见所依据的证据分级[110] 证据等级 定义 Ⅰ 随机对照临床试验 Ⅱ-1 有对照但非随机临床试验 Ⅱ-2 队列研究或病例对照研究 Ⅱ-3 多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验 Ⅲ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附2、抗病毒治疗应答相关名词解释[26, 29-31] 1. 病毒学应答 (virological response) 指血清HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限(完全病毒学应答,complete virologic response),或较基线下降≥2 log IU/mL(部分病毒学应答,partial virologic response)。 2. 血清学应答 (serological response) 指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清ALT和AST恢复正常。 4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下,用核苷(酸)类似物治疗3个月时下降小于1log IU/mL或6个月时HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平比治疗中最低点上升1log值,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。 7. 生化学突破 (biochemical breakthrough) 常发生在病毒学突破后,表现为ALT或/和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限,或ALT正常。 9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。 10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。 11. 复发 (relapse) 治疗结束时出现病毒学应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,伴有ALT和AST升高,但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 12. 耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中,检测到和HBV耐药相关的基因突变,称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关,称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药,称为交叉耐药(Cross resistance)。 附3. 慢性乙型肝炎治疗一般流程图 参考文献 [1] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志, 2005,13(12):881-891. 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