朱继业医生的科普号

2021年7月23日至25日，由《中华消化外科杂志》主办的第十一届中国消化外科学术会议在重庆隆重召开。本次会议邀请了多位院士及消化外科领域著名专家参会，北京大学人民医院肝胆外科主任朱继业教授因其“恪尽职守，臻于至善，践行外科治疗使命，以精湛技艺，架生命桥梁，激活杂志潜力，凝聚战略合力，助力杂志关键提升”，被《中华消化外科杂志》编委会授予“卓越贡献奖”，以表彰他多年来在《中华消化外科杂志》副总编辑岗位上做出的卓越贡献。图1 朱继业教授获得“卓越贡献奖”图2 朱继业教授获得“卓越贡献奖”奖章

肝内胆管癌是原发性肝癌的常见类型之一，外科手术依然是其主要治疗手段，但术后极易复发，预后较差。针对存在特定突变基因的肝内胆管癌患者，抑制其表达的靶向治疗可望取得令人满意的疗效。2021年7月11日，北京大学人民医院肝胆外科朱继业教授团队和北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡教授团队和北京大学第一医院肿瘤转化中心薛瑞栋副研究员合作在Advanced Science杂志以长文形式在线发表了题为IDH mutation subgroup status associates with intratumor heterogeneity and the tumor microenvironment in intrahepatic cholangiocarcinoma 的研究成果。该研究首次从多组学层面全面描绘了肝内胆管癌的肿瘤异质性，揭示其不同组学层面异质性的紧密联系，首次证实其异质性在多个组学层面均显著高于肝细胞癌，该研究还首次揭示IDH突变亚型的高异质性和“冷肿瘤”微环境特征。该研究成果对优化肝内胆管癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。在此研究中，研究人员对肝内胆管癌进行多点取样研究，该研究通过全外显子测序、Bulk转录测序和单细胞转录组测序的方法，完成了14例肝内胆管癌患者的73个组织的全外显子测序、56个组织的转录组测序和4例患者的单细胞转录组测序。经过全外显子测序和转录组测序，研究人员分析了肝内胆管癌高频突变事件，绘制了基因突变和转录图谱，全面描绘了肝内胆管癌在基因组、转录组和微环境层面的异质性。通过与已发表的肝癌数据综合比较，研究人员发现，肝内胆管癌有着强烈的肿瘤异质性且显著高于肝细胞癌。该研究系统阐明了肝内胆管癌在基因组、转录组和微环境层面的高异质性，首次表明 IDH 突变亚组具备较高的肿瘤异质性和较冷的肿瘤微环境特征，提示了在肝内胆管癌临床实践中评估IDH 突变亚组的重要性，为优化其诊断、预后和治疗提供了重要的新思路。

本次大会共设立了肝脏肿瘤免疫治疗新进展、食管胃肠外科新进展、疝与腹壁外科菁英论坛等十余个分会场，以线上+线下的方式，围绕“慧聚外科新发展，智领消化新趋势”的主题，展开讨论。北京大学人民医院肝胆外科主任朱继业教授主持 “消化外科道与术—大师面对面”的演讲环节，就肝胆肿瘤外科治疗、肝移植术后胆道并发症防治策略等方面的热点问题进行了深入讨论。 朱继业教授和董蒨教授、霍枫教授及钟林教授共同主持学术会议

2021年7月15日至18日，由中国医师协会外科医师分会主办的第十四届中国医师协会外科医师年会在上海嘉里中心隆重举行。本次年会面向全国普通外科医师，旨在搭建高水准医师交流学习平台，促进外科学科发展。中国医师协会外科医师分会于2007年成立，所涵盖的24个专业均在此次年会上设立分会场，邀请国内外知名外科专家，通过线上+线下的方式，开展学术交流。图1 朱继业教授主持肝脏外科学术交流同时，中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会共同讨论《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）初稿》。国家卫健委有望于年底发布2021年版《原发性肝癌诊疗规范》，这将在既往《原发性肝癌诊疗规范》的基础上，加入这两年肝癌诊疗的新进展技术，可以更好地为肝癌患者提供更优质规范的诊疗服务，为实现健康中国目标助力。

2021年5月底，北京大学人民医院肝胆外科朱继业教授的四位博士研究生顺利完成博士论文答辩，并获得博士学位证书。这四位博士研究生在朱继业教授的指导下，分别对肝细胞癌、肝内胆管癌等近年来原发性肝癌热点问题进行了深入研究。肝内胆管癌是原发性肝癌的常见类型之一，相对肝细胞癌治疗比较困难。向骁博士针对这一特点，从多组学层面全面描绘了肝内胆管癌的肿瘤异质性，揭示其不同组学层面异质性的紧密联系，证实其异质性在多个组学层面均显著高于肝细胞癌，为优化肝内胆管癌的诊断和治疗提供了重要的新思路。针对肝细胞癌，荀晓冬博士则通过在体和离体模型分析，研究了高表达COX-2的肝癌细胞通过M2型巨噬细胞对CD8+T细胞的影响，探索免疫杀伤细胞对肝细胞癌的作用机制；张长坤博士则阐述了新的免疫检查点TIGIT在肝细胞癌免疫治疗中的关键作用，这一发现使得TIGIT抗体作为新的免疫检查点药物治疗肝癌成为可能。朱继业教授带领肝癌机制研究的重点实验室，深耕肝细胞癌、肝内胆管癌等原发性肝癌诊疗热点领域，目前有在读博士研究生9人，相关研究成果发表于国内外重要学术杂志。

新冠肺炎来势汹汹，线下疫情狙击战取得阶段性胜利，线上学术交流学习不断。北京大学人民医院肝胆外科主任、北京大学器官移植研究所所长朱继业教授在疫情期间主持多场线上学术交流会议，就“外科合并新冠肺炎诊治经验”、“新冠肺炎流行期间肝胆外科的诊疗及院感防控”及“肝癌的免疫治疗”等内容进行了深入探讨，交流经验。

肝癌肝切除术后发生肝功能衰竭是术后患者死亡的最主要原因之一，也是肝脏外科医生在围手术期最重视的问题。 肝癌患者大多合并基础肝病。基础肝病如慢性肝炎和酒精性肝病等患者5年后约五分之一发生肝硬化，而在肝硬化患者中，5年发生肝癌的比例大约为10%。同时其他的因素如黄曲霉毒素、重度非酒精性脂肪性肝病等也可以导致肝癌。术前合并基础肝病是肝癌切除后肝功能衰竭的重要原因。 预防肝癌切除术后肝功能衰竭首先是要明确基础肝病的形态诊断，使用CT、MRI和Fibroscan等检查方法，能够明确判断有无合并肝硬化。其次要重视有肝病背景的肝脏功能判断，对手术有价值的是肝脏储备功能判断，包括Child-Pugh分级和ICG-R15等，Child-Pugh分级包括三个客观监测指标即胆红素，白蛋白及凝血酶原时间，以及两个主观判断指标即肝性脑病和腹水，根据这五项指标评分可以判断患者耐受麻醉和手术打击以及术后残余肝脏储备功能的情况（上述指标中并不包括转氨酶等）；ICG-R15是反映肝脏清除代谢吲哚氰绿功能的重要指标，ICG-R15高于10%意味着肝脏储备功能不好，指标越高就越限制肝脏切除手术范围。另外还有基础肝病造成的合并症，如门静脉高压症（腹水、食管静脉曲张甚至破裂出血、脾大、脾功能亢进）也增加了手术后肝功能衰竭风险，术前、术中及术后针对肝炎病毒的治疗也是必要的，因为手术可以激活乙型肝炎病毒DNA复制导致术后肝功能衰竭。 肝脏切除手术后往往都会引起肝功能损伤，但通过保肝治疗几天后一般可恢复至术前水平或接近正常，如果肝切除术后5天胆红素仍高于50mmol/L，凝血酶原活动度低于50%则可以初步判断术后肝功能不全，需要特别针对性的治疗。据报道肝切除术后肝衰竭发生率为2.4%-14%。 围手术期全程预防肝切除术后肝功能不全的要点包括：术前精准评估肝脏储备功能、改善术前白蛋白水平和凝血功能、规划好需要切除的肿瘤累及到的肝动脉、门静脉、胆管、肝静脉等管道、根据肿瘤部位和大小精准判断肝脏切除范围、避免术中大出血、改善肝脏缺血再灌注损伤、防止术后胆漏和创面出血、减少术中输血、术后预防感染、营养治疗和纠正水电解质紊乱、增加对基础肝病的支持治疗。 基础肝病患者肝癌肝切除术后一旦发生肝功能衰竭，死亡率高，所以对这种手术患者术后肝衰竭重在预防。

在我国2017年发布新版《原发性肝癌诊疗规范》后的2年多时间里，肝癌的诊断和治疗都取得了巨大的进展。由于我国新发肝癌患者数占全球新发肝癌患者总数的一半以上，因此我国制定的国家标准统一规范被全世界专家认可，并且在《Liver Cancer》这一重要的国际肝癌杂志上发表。相对而言，以前较为常用的一些其他的诊疗指南如“巴塞罗那肝癌指南”等则更多倾向于内科治疗，从而使很多肝癌患者失去治愈机会。近两三年来，肝癌的联合标志物诊断、“液体活检”、基因检测等极大提高了肝癌的早期诊断率，肝移植技术的改良，肿瘤术前肿瘤大小部位以及肝脏储备功能的精准评估，荧光染色术中导航，规范化的精准切除等手术方式和技术的进步，极大提高肝癌患者的长期生存率。小于5cm的肝癌在有经验的医院经过规范化治疗，5年生存率已经接近80%。另外系统性治疗涌现出了更多的有效药物，有效延缓肝癌复发，并延长了没有手术机会的晚期肝癌患者的生命。基于近年来肝癌治疗技术和疗效的巨大进展，国家卫生健康委批准启动修订2017版原发性肝癌诊疗规范。诊疗规范的更新修订启动会于2019年5月18日在北京举行，国家卫生健康委张宗久局长亲临会议，对修订的原则和要点给予了详细的指导。启动会上就修订的必要性及主要修订的内容达成了共识。 2019年8月2日在南京对我国原发性肝癌诊疗规范修改稿进行了充分的酝酿讨论。为了及时有效反映肝癌治疗的前沿，决定于2019年8月17日在重庆召开《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》终稿定稿会。最终还需要国家卫生健康委经广泛征求意见和审核后予以颁布执行。衷心希望最新修订版本的中国肝癌诊疗规范的实施将使我国肝癌患者获益，进一步提高肝癌的治疗效果和患者生存率。

【概述】近端脾肾分流术属于完全性门体分流手术，简称脾肾分流术，区别于远端脾肾分流术（Warren手术）这一种选择性门体分流手术。因为门静脉高压症对患者的主要危害是食管胃底静脉曲张破裂出血，而减少这种致命性出血的有效方法之一就是降低门静脉压力。降低门静脉压力的方法有很多种，其中一大类就属于完全门体分流，主要包括门腔分流、近端脾肾分流和肠腔分流。肠腔分流手术因分流量小，吻合口易堵塞，故较少应用于临床。门腔主干的分流手术往往因为向肝血流阻力大，分流后门静脉通过吻合口流入下腔静脉的血流量逐渐增多，吻合口逐渐被撑大，最终导致门静脉没有向肝血流，患者极易出现肝性脑病和肝功能衰竭。历史上有很多医生试图限制门腔分流的吻合口口径，包括使用金属固定环限制吻合口，以及用限定口径的人工血管行门腔静脉搭桥手术代替直接侧侧吻合等，但都无法根本解决吻合口变大或者吻合口血栓等问题，从而导致分流量不稳定，分流效果不确切。另外一部分患者由于门静脉纤维化或者海绵样变性而无法实施门腔分流；而且实施了门腔分流术以后，也为患者后期行根治性肝移植手术带来了极大困难。因此，自1947年Linton开展了切除脾脏的脾静脉远端与左肾静脉的端侧吻合分流术以来，近端脾肾分流术得到广泛应用。Palmer对比术后食管曲张静脉的改变情况时发现，脾肾分流术后虽仍有近80%的患者存在曲张静脉而门腔分流术后仅有23%，但两种手术后患者曲张静脉破裂出血率没有太大区别，而脾肾分流术后肝性脑病发生率明显低于门腔分流术。这说明，脾肾分流是集中分流走了左上腹高压区的内脏血流，有效降低了该部位门静脉属支的静脉压力，从而减少胃底食管曲张静脉破裂出血，又最大程度保证了门静脉向肝血流，减少发生严重的肝性脑病。可用同位素的99心脏/肝脏比值测定自发门体分流量，从而算出门静脉压力，也可用肝静脉楔压直接测定窦后型肝硬化的门静脉压力。对于门静脉压力过高的患者，分流手术的止血效果明显好于断流手术。脾肾分流术难度相对较大，需在脾门根部离断脾静脉，使得脾静脉留有足够长度，同时脾静脉需绕过胰腺尾部与左肾静脉行端侧吻合，若吻合不当极易导致脾静脉成角，形成脾静脉内血栓。另外，左肾静脉位置深在，在腹部深部做精细血管吻合操作技术难度较高，并且由于脾肾静脉端侧吻合口及分流量均较小，吻合口血栓发生率高于门腔分流术，吻合口直径小于1cm的患者血栓发生率可达25%。另一方面，脾脏与膈肌、侧腹膜及后腹膜业已建立了侧枝循环通路，切脾时不仅切断上述自发分流通路增加门静脉压力，还会显著改善脾功能亢进，血小板急剧上升，若同时合并门静脉血流阻力大、流速慢，则易形成门静脉血栓，难以维持门静脉持续有效的降压，更不利于实施根治性肝移植手术。表1 北京大学分流手术主要类型比较（1990）【手术适应症及禁忌症】1、适应症：对于门静脉压力高，有食管胃底静脉曲张破裂出血病史或者患者胃镜提示存在“红色征”等高出血风险因素，同时肝脏功能可以耐受手术（Child A级）的患者，建议择期行手术治疗。对于急性食管胃底静脉曲张破裂出血，且积极的非手术治疗无效时，若患者肝功能可耐受手术，可以做简单的胃底贲门周围血管离断+脾肾分流手术。2、禁忌症：对于既往无食管胃底静脉曲张破裂出血病史，且出血风险低的患者，不推荐行预防性脾肾分流术。患者肝脏储备功能差及脾静脉或肾静脉血管条件不适宜的患者，则不宜施行脾肾分流术。【手术步骤】1 切口：常采用左侧肋缘下切口，外侧端至腋中线，内侧端至剑突，如脾脏很大，或病人肋弓较窄，内侧端也可斜行越过中线。切开腹膜时注意有无腹水并大致估计腹水量。2 测压及探查：进入腹腔后先进行门静脉测压，选择一较粗的胃网膜静脉分支或胃网膜静脉弓，向门静脉方向穿刺插入测压管进行测压。有条件时用术中B超检查硬化的肝脏有无合并肝癌。探查脾脏大小及周围粘连情况。3 切除脾脏并游离脾静脉：优先结扎脾动脉，便于游离脾脏并减少出血。打开胃结肠韧带网膜无血管区进入网膜囊，显露胰腺体尾部，在其上缘切开后腹膜或胰腺被膜显露脾动脉，并用7号丝线双重结扎。随后从脾下极开始游离脾脏，先后离断脾结肠韧带、脾肾韧带、脾隔韧带及脾胃韧带，勿损伤结肠系膜血管及胃壁。在近脾门的脾静脉分支处分离1-2cm的脾静脉主干，同时于脾静脉上方剥离出脾动脉，分别钳夹切断，随后分离脾脏与胰尾（必要时可切除胰尾远端），将脾脏完整切除，此时再次测量门静脉压力。4 游离肾静脉：在脾蒂深面触及腹膜后的左侧肾脏，于肾门处找到肾动脉搏动处，横行切开后腹膜4-5cm，分离肾周脂肪囊找到肾静脉，注意保留左侧肾上腺静脉及精索静脉（女性为卵巢静脉）。5 脾肾静脉端侧吻合：用三叶钳分别阻断左肾静脉前上臂及脾静脉残端，用水平剪刀剪除1mm*2mm的肾静脉前壁，修剪脾静脉残端，用5-0 Prolene线连续外翻缝合后壁，再将前壁连续缝合，关闭吻合口前先开放阻断的左肾静脉，排出血管腔内气体及血块，随后放开脾静脉阻断，检查吻合口有无漏血。调整吻合口，使血流通畅。此时进行第三次门静脉测压。图1 脾、肾静脉端侧吻合6 关腹：放置腹腔引流管，逐层关腹。图2脾肾分流术（左为示意图，右为术后增强CT血管重建图）【保留脾脏的近端脾肾分流】经典的脾肾分流术需要切除脾脏，不仅会破坏脾脏与膈肌、侧腹膜及后腹膜业已建立的侧枝循环通路而增加门静脉压力，还会显著改善脾亢，血小板急剧上升，易形成门静脉血栓，难以维持门静脉持续有效的降压。为克服上述的问题，也可以对经典脾肾分流术进行改进，实施保留脾脏的脾肾静脉侧侧吻合分流术和保留脾脏的脾肾静脉人工血管搭桥分流。一、保留脾脏的脾肾静脉侧侧吻合分流术1、优点：保留脾脏及周围自发形成的侧枝循环通路的完整，并避免术后血小板骤升所致门静脉血栓形成。2、缺点：若患者脾静脉与左肾静脉解剖距离较远，则无法行侧侧吻合术。3、手术步骤：（1）左上腹L形切口或者左肋缘下切口，切开皮肤及腹璧各层。（2）经胃网膜右静脉测量门静脉压力。测压完成后探查腹腔内脏器官及门静脉分支情况。（3）向头侧牵拉横结肠，切开胰体下缘后腹膜，显露并解剖出一段长度约4cm 的脾静脉，一般不需游离血管整个周长，只需解剖出下侧壁1/2 周即可。（4）切开左肾门表面的腹膜后纤维脂肪组织，向深部分离显露左肾静脉，遇有左肾上腺静脉，可切断并结扎该静脉。切开血管鞘，锐性分离肾静脉前壁和上下缘，仔细解剖出一段长度约3-4cm的左肾静脉。（5）如果左肾静脉与脾静脉距离相近，可行侧侧吻合。使用三翼钳分别阻断脾静脉前下壁和左肾静脉前上壁，切开左肾静脉长约1cm，剪开脾静脉管壁形成长径约1cm的椭圆形开口。（6）使用5-0Prolene线分别行后壁和前壁连续缝合，关闭吻合口先放开左肾静脉阻断排出腔内气体和血凝块，而后放开脾静脉阻断，检查吻合口有无漏血。（7）分流完成后测门静脉压力。逐层关腹。图3保留脾脏的脾肾静脉侧侧吻合分流手术示意图二、保留脾脏的脾肾静脉人工血管搭桥分流术1、优点：具有保留脾脏所拥有的优点之外，对于脾静脉与左肾静脉解剖距离较远的患者也可应用该术式。2、缺点：人工血管内容易形成血栓。3、手术步骤：（1）切口：左上腹L形切口或者左肋缘下切口，切开皮肤及腹璧各层。（2）探查：经胃网膜右静脉测量门静脉压力。测压完成后探查腹腔内脏器官及门静脉分支情况。（3）游离脾静脉：向头侧牵拉横结肠，切开胰体下缘后腹膜，显露并解剖出一段长度约4cm的脾静脉，一般不需游离脾血管整个周长，只需解剖出下侧壁1/2 周即可。（4）游离左肾静脉：切开左肾门表面的腹膜后纤维脂肪组织，向深部分离显露左肾静脉，遇有左肾上腺静脉，切断并结扎该静脉。切开血管鞘，锐性分离肾静脉前壁和上下缘，仔细解剖出一段长度约3-4cm的左肾静脉。（5）脾静脉—人工血管—肾静脉吻合：根据左肾静脉与脾静脉间的距离，选取合适长度的内径约8-10mm的人造血管。用Satinsky钳钳夹脾静脉前下壁，于脾静脉下侧壁剪开一与人造血管口径相当的吻合口，用5-0Prolene线连续外翻缝合后壁，再将前壁连续缝合，两缝合线会合后打结完成人造血管与脾静脉端侧吻合。同法完成人造血管与左肾静脉前壁端侧吻合，关闭吻合口前在人造血管内注入并充满肝素溶液。先后松开左肾静脉和脾静脉阻断钳，检查吻合口，如有明显漏血可使用6-0 Prolene线缝合止血。分流完成后测门静脉压力。（6）逐层关腹。图4 保留脾脏的脾肾静脉人工血管搭桥分流术示意图

因为肝内胆管细胞癌患者发现时多不伴有肝脏基础疾病，所以一般高危肝癌的筛查手段难以筛查到，往往在体检或其他疾病就诊时发现肝脏占位。因为肝内胆管细胞癌与肝细胞癌在CT、MRI的表现不同，所以当肝脏出现任何肿块时，都应该立即进行进一步详细检查明确诊断。 因为肝内胆管细胞癌恶性度较高，呈进展性生长，所以早期治疗非常重要。正如前文所示，肝内胆管细胞癌唯一有效的治疗方法是手术切除。因为肝内胆管细胞癌往往呈浸润性生长，同时周围肝脏质量较好，所以应该尽可能按照解剖性方式进行较大范围切除，这就需要术者有较丰富的手术经验，并且在术前对照MRI和CT进行认真的手术规划，术中按照脉管走向争取做到根治性切除。这需要术者有大量的肝脏切除的手术实践。 肝内胆管细胞癌除了沿着胆管壁生长和向周围浸润以外，肝脏周围淋巴结转移发生较早，而且淋巴结转移的范围不同，患者的预后也不同。所以在根治性切除肝内胆管细胞癌的同时，应该做必要的淋巴结清扫，包括第一肝门以及肝脏的韧带和肝静脉周围，甚至到腹腔干和腹主动脉旁等后腹膜部位。总之，肝内胆管细胞癌较肝细胞癌恶性度高，应当早发现早手术治疗。而根据肝内胆管细胞癌的生长特性，又需要专科医生争取解剖性切除，以达到肿瘤根治，同时可能的情况下应做尽量大范围的淋巴结清扫。