Infant malignant fibrous histiocytoma arising from left waist: a case report中国实用儿科杂志,2012,8期关键词:儿童;恶性纤维组织细胞瘤; 预后Keywords:children; malignant fibrous histiocytoma;prognosis电子信箱:liuruihai_888@yahoo.com.cn恶性纤维组织细胞瘤(malignant fibrous histiocytoma, MFH)是一种发生于软组织的恶性肿瘤,以中老年多见,儿童发病罕见。该病组织学来源及分化方向仍不明确。病理分为多形性、巨细胞性和炎性3种组织学亚型。该病易复发和远处转移,预后不良。青岛市妇女儿童医疗保健中心于2011年收治了1例MFH患儿。现报告如下。1 病例资料 患儿男,19个月,因“左腰部肿物切除术后15d,发热伴皮肤出血点4d”于2011-02-28入青岛市妇女儿童医疗保健中心血液肾病科住院治疗。患儿15d前因“左腰部肿物2个月余”首次就诊于我院外科,当时家属发现患儿左腰部有一核桃大小肿物,呈无痛性进行性增大,不伴发热、多汗、体重减轻等。遂于我院小儿外科住院并行左腰部肿物切除术, 手术所见:肿物呈扁平状,约4.0cm×3.0cm×1.0cm大小,质地中等,包膜不明显,完整切除肿物,并将肿物送病理及免疫组化检查。住院3d,期间行血常规、血生化等检查,结果正常,病情平稳出院。4d前患儿无明显诱因出现发热,体温高达40℃,无寒战及抽搐,无流涕、咳嗽,伴面部散在出血点,当地医院初步诊断上呼吸道感染,给予“头孢泊肟酯、山腊梅叶”等口服治疗4d,仍有发热,血常规三系减低,为求进一步诊治收入我科。既往体健。系第1胎第1产,足月顺产,生长发育同正常同龄儿。否认家族中恶性肿瘤、血液病家族史。 入院查体:体温40℃,脉搏160次/min,呼吸50次/min,BP:85/50mmHg(1mmHg=0.133kPa),体重10kg。神志清,精神差,发育正常,营养稍差。贫血貌,面部皮肤可见少许针尖大小出血点,右臀部上方可见一约1.0cm×1.0cm大小暗红色圆形肿物(图1),边界较清,质韧,无触痛,无破溃。左腰部可见一约长5cm手术瘢痕,愈合良好。浅表淋巴结未扪及肿大,双瞳孔等大同圆,对光反射灵敏,颈软,心肺查体正常,肝脾肋下未及。神经系统查体未见异常。辅助检查: 血常规:白细胞 2.13×109/L, 血红蛋白 66g/L,血小板 25×109/L,C-反应蛋白(CRP)69mg/L;尿常规,粪常规,肝肾功正常,LDH[微软用户1] 977U/L;血培养无细菌生长。胸部、头颅CT及腹部B超未见异常;骨髓细胞形态学检查可见粒系、红系、巨核系增生减低,网状细胞占16%, 细胞胞体大小不一,类圆形或不规则形,常见伪足及突起;胞核类圆形或有折叠凹陷,染色质粗细不等,核仁隐显不一;胞浆量丰富,灰蓝至深蓝不等,部分细胞有颗粒及空泡,分类不明细胞占4%。病理结果:(左腰部)皮肤组织及皮下脂肪组织内可见弥漫性的肿瘤细胞浸润,肿瘤由增生的圆形、椭圆形、多边形及梭形细胞构成(图2)。细胞胞浆窄,染色质粗颗粒,核异型性明显,核分裂象多见,肿瘤侵及真皮及皮下脂肪组织。免疫组织化学染色结果:Vimentin(+++)(图3),CD68(+++)(图4),S-100(-)(图5), HMB45(-), CD99(-), Myoglobin(-)(图6), CD3(-), CD45Ro(-), CD20(-), CD79a(-),WT1(-)(图7)。可除外淋巴源性,肌源性及神经源性恶性肿瘤,考虑为恶性纤维组织细胞瘤。骨髓免疫分型所检测的抗原有CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD14、CD19、CD20、CD22、CD56、CD64、CD71、TCRαβ、TCRγδ、Kappa、Lambda、CD45。结果提示见少量异常单克隆B淋巴细胞。染色体核型46,XY,t(10;11)(p11;q23)/46,XY,30种白血病融合基因筛查MLL/AF10阳性。2 诊疗经过 诊断为恶性纤维组织细胞瘤(Ⅳ期)。给予CHOP方案(环磷酰胺750 mg/m2,iv,d1,[微软用户2]阿霉素 50 mg/m2,iv,d1,长春新碱 l.5mg/m2,iv,d1,泼尼松 60 mg/m2,po d1~d5)化疗,3~4周为1疗程。1个疗程后右臀上方肿物消退,体温正常,血象,骨髓象恢复正常,继续给予CHOP方案4疗程,复查染色体核型46,XY,MLL/AF10融合基因仍阳性,休疗期间患儿出现周围性面瘫(左侧),伴有精神反应差,消瘦、多汗、头痛、呕吐、走路不稳,头围扩大,头颅CT检查示:双侧小脑半球密度不均匀性增高,双侧脑室略扩张,脑池、脑沟略增宽(图8)。血象三系减少,考虑肿瘤细胞颅内转移和骨髓复发,家属放弃治疗,1周后死亡。3 讨论 MFH是指无特异性已知分化系列和具有成纤维细胞和(或)肌纤维母细胞特性的一组异质性肿瘤。该病于20世纪60年代发现并命名,1972年将其分为5种组织学亚型:车辐状-多形性MFH、黏液性MFH、巨细胞性MFH、炎性MFH和血管瘤样MFH。然而,随着免疫组织化学、电镜技术及分子遗传学的发展,研究发现,该组肿瘤异质性明显,病理学上与其他软组织肿瘤有重叠,其是否是独立疾病类型受到质疑。2002年,WHO软组织肿瘤分类重新整理了MFH的概念,将黏液性MFH及血管瘤样MFH从中剥离,前者被归入纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤,命名为黏液性纤维肉瘤;后者被归入软组织肿瘤不能确定分化方向类,命名为血管瘤样纤维组织细胞瘤,并认为MFH的本质是组织学来源及分化方向仍不明确的未分化多形性肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma, UPS)。重新定义后的MFH/UPS包括3种组织学亚型:多形性MFH,又称高级别UPS;巨细胞性MFH,又称UPS伴巨细胞;炎性MFH,又称UPS伴明显炎症[1] 。 MFH的诊断主要依靠病理组织学和免疫组化。病理组织学诊断标准: (1)多样性肿瘤细胞; (2)异型的纤维母细胞和组织细胞样细胞共同存在; (3)异常的核分裂相; (4)有大量胶原组织; (5)存在反应性炎症细胞; (6)车辐状排列的纤维母细胞;其中(1)~(4)项属必要条件[2] 。大部分肿瘤对波形蛋白(vimentin)、肌动蛋白(Actin)、巨噬细胞(CD68)、a1抗胰蛋白酶(α1-AT)、a1抗胰糜蛋白酶(α1-ACT)呈阳性,少部分对结蛋白(Desmin)、角蛋白(Keratin)、S-100蛋白等呈灶性阳性[3] 。 该病以中老年多见,儿童发病罕见。多以无痛性肿物为首发症状,肿瘤主要发生于四肢软组织, 其次是腹膜后、腹腔、躯干和头颈部等 。易局部复发和通过血管或淋巴管远处转移至骨、肺、骨髓、脑等部位。该患儿以左腰部皮下软组织为首发部位,手术切除后短期内(半个月)迅速复发并转移至骨髓,肿瘤切除病理检查示:肿瘤由增生的圆形、椭圆形、多边形及梭形细胞构成。免疫组织化学染色结果:Vimentin(+++),CD68(+++),诊断多形性MFH成立。该患儿虽有发热、贫血、感染表现,查体淋巴结、肝脾无肿大,辅助检查血象三系减低,骨髓象三系增生减低等再生障碍性贫血特征,但骨髓中网状细胞和分类不明细胞所占比例高,且化疗后血象短时间内恢复正常,可除外再生障碍性贫血。患儿MLL/AF10融合基因阳性,该基因多见于白血病患者,但细胞形态学、免疫学检查排除白血病诊断。 MFH初诊时病情评估需行原发部位CT或MRI检查,判断肿块范围以及制定手术方案。因可经血液转移,儿童初诊时有0~43%有远处转移[4],主要为肺、骨骼及区域淋巴结,故需行胸部CT检查以了解有无肺部转移;行放射性核素骨扫描或FDG-PET检查判断有无远处骨转移。该患儿行胸部CT检查无肺转移,然而,血象三系减少,行骨髓检查网状细胞占16%,分类不明细胞占4%,说明可能存在骨髓转移。应用国际横纹肌肉瘤分级系统对MHF进行临床分级,根据手术后肿瘤残留情况,可分为4级。groupⅠ可完全切除;groupⅡ肉眼可以切除肿瘤,原发部位显微镜下存在微小残留;groupⅢ 肉眼可见肿瘤残留;groupⅣ 有远处转移。依据肿瘤大小(T)、是否有区域淋巴结浸润(N)及肿瘤转移程度(M),国际抗癌联盟TNM分级系统可分为T1和T2病变,T1病变局限于原发部位,T2病变浸润相邻的组织或器官,这两种分类是由亚分类组成的,亚分类基于肿瘤的大小,亚分类a(肿瘤范围≤5cm)或亚分类b(肿瘤>5cm)。该患儿初诊时以腰部无痛性肿物就诊,肿物直径<5cm,完整切除2周后出现右臀部复发,并出现骨髓转移。根据以上划分标准,该患儿属T2a/G4。根据美国抗癌联盟(1997年) 软组织肉瘤分期标准,本患儿属于Ⅳ期。 国内外学者普遍认为手术切除是治疗原发性MFH最有效的手段,常采用早期、彻底的外科手术切除 ,由于MFH具有高度恶性和淋巴结转移的特点,应尽可能行广泛区域淋巴结清扫。手术方式 (即切缘情况)是影响生存率的重要预后因素,理想的手术应行广泛性切除手术(指包括切缘外2~5cm),力争达到镜下肿瘤残存阴性切缘,以达到较好的局部控制率[5]。术后辅助放疗可降低局部复发率 ,尤其对于手术切除不充分、临床分期较高的患者更应补充放疗[5]。彭婧等[6]报道4例婴幼儿MFH,均为手术充分切除肿瘤,未予化疗或放疗,但3例在4年内死亡,说明儿童MFH单纯手术切除死亡率很高。 MFH目前尚无统一化疗方案,多采用以阿霉素、环磷酰胺、长春新碱为主的化疗方案。本例患儿虽予手术完整切除包块,但短期内复发并骨髓转移,CHOP方案化疗1个疗程,右臀上方肿物消退,复查骨髓正常,后又予CHOP方案化疗4个疗程,但仍出现颅内转移和骨髓复发,说明该肿瘤恶性程度高,易早期转移,对化疗不理想。有关文献报道MFH5年生存率为50%[7]。国内外许多临床研究表明,病理类型、肿瘤大小与分期以及治疗方式是影响患者预后的主要因素[8] MFH预后还与肿瘤发生部位、患者年龄、肿瘤深度等有关。该患儿属多形型MFH,虽经手术完全切除,术后化疗,但短期内(半年)骨髓复发和脑转移,说明该病恶性程度高,预后凶险,探寻有效的治疗方法仍是我们努力的方向,也许,肿瘤靶向治疗是今后研究的方向[5]。 MFH是具有广泛染色体畸变的肿瘤。细胞遗传学的研究表明,大多数MFH有复杂的染色体核型,和众多染色体数量和结构异常。Stin等[9]采用微阵列比较基因组杂交技术研究了33例MFH患者DNA拷贝数变化。发现最常见反复发生的小区域基因组增加是1p33-p32.3,1p31.3-p31.2,1p21.3,以及1q21.2-q21.3和20q13。最常见反复发生的小区域基因组丢失是10q25.3-q26.11,13q13.3-q14.2和13q14.3-q21.1,以及2q36.3-q37.2,1q41和16q12.1-q12.2。并认为1p33-p32.3 和1p21.3基因组增加与预后良好有关。本例染色体核型分析为46,XY,t(10;11)(p11;q23),白血病融合基因筛查MLL/AF10阳性,混合系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因位于染色体11q23,MLL重排阳性白血病患者对常规化疗多不敏感,对大剂量化疗或干细胞移植有效,是预后不良的指标。MLL基因重排的检测对急性白血病(AL)预后判断和治疗方案选择具有重要意义。MFH患者出现MLL/AF10融合基因阳性,未见有类似文献报道。该患儿发病机制和早期发生肿瘤转移,预后差等是否与该基因有关尚待进一步研究。参考文献:[1]郭华,熊焰,农琳,等.33例恶性纤维组织细胞瘤病理学重新诊断评估[J].北京大学学报(医学版), 2008,40(4):374-379.[2]杨毅,吴星娆,李岚,等.恶性纤维组织细胞瘤的诊治进展[J].实用癌症杂志,2006,21(4):443-444.[3]Fletcher C,Van Der Berg E,Molenaar W.Pleomorphic malignant fibrous histicytoma / undifferentiated high grade pleomorphic sarcoma.In:Fletcher CD,Unni K,Mertens K, editors.World Health Organization classification of tumors:pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone[M].Washington, DC:IARC Press,2002:120-122.[4]Rosenberg AE. Maglignant fibrous histiocytoma: past,present,and future[J].Skeletal Radiol,2003,32(11): 613-638.[5]王姿, 李志平.恶性纤维组织细胞瘤治疗及预后的研究现状[J].临床肿瘤学杂志,2011,16(1):82-85.[6]彭婧,张美德,曾荣新.婴幼儿恶性纤维组织细胞瘤临床病理讨论[J].广州医学院学报, 2004, 32(3):86-88.[7]Belal A, KandilA, Allam A, et al. Malignant fibrous histiocytoma: a retrospective study of 109 cases[J].Am J Clin Oncol,2002,25(1): 16-22.[8]LehnhardtM, Daigeler A, Homann HH, et al.MFH revisited:outcome after surgical treatment of undifferentiated pleomorphic or not other wise specified(NOS) sarcomas of the extremities—an analysis of 140 patients[J]. Langenbecks Arch Surg,2009, 394(2):313-320.[9]Stine H. Kresse,Hege O. Ohnstad,Bodil Bjerkehagen,et al.DNA Copy Number Changes in Human Malignant Fibrous Histiocytomas by Array Comparative Genomic Hybridisation[J].PLoS One,2010,5(11): e15378.[微软用户1]中文乳酸脱氢酶[微软用户2]用文字说明。于第1天静脉滴注,下同第1至第5天口服
中国小儿血液2004年第9卷第4期【摘要】目的 探讨小儿噬血细胞综合征的临床特点以及预测死亡的可能危险因素。方法 以1995年6月至2003年8月临床诊断噬血细胞综合征32例患儿为对象,回顾性分析其临床特点。对年龄、血小板减少、血红蛋白降低、CD4/ CD8 降低、乳酸脱氢酶升高5个因素预测死亡的可能危险性采用Mantel - Haenszelχ2检验进行统计学分析。结果 32例小儿噬血细胞综合征中, 15 例(4619 %)发病与感染相关, 3 例(914 %)为家族性,14 例(4318 %)病因不明;发热32例(100 %) ,肝和(或)脾肿大30例(9318 %) ,肝功异常26例(8113 %) ,CD4/ CD8 降低13例(4016 %) ,大剂量甲基强的松龙治疗27例(8414 %) ,联合化疗12例(3715 %) ,死亡13例,(4016 %) 。以血小板< 20×109/ L、CD4/ CD8 < 11160、年龄< 2岁、血红蛋白< 60 g/ L、乳酸脱氢酶> 220 U/ L5个因素预测死亡的可能危险性,其相对危险度(RR)分别为14162、4138、2192、1158及1125。结论 小儿噬血细胞综合征临床病情凶险,病死率高。5个可能的因素中,与死亡有关的因素共有3个,按危险性的大小依次为血小板< 20×109/ L、CD4/ CD8 <11160、年龄< 2岁。【关键词】噬血细胞综合征 临床特点 危险因素
刘瑞海 刘华林 李晶 患儿男,4岁,于2000年8月因面色苍黄1个月住我院。当时查体:贫血貌,面色苍黄,颈部、腋下、腹股沟触及数个肿大淋巴结,最大者约016cm×018cm,皮肤粘膜无出血点,心肺无异常,肝右肋下5cm,质软,脾左肋下3cm,质软,骨髓检查:原淋+幼淋为0.92;免疫学分型:CD5-,CD7-,CD13-,CD19:75.5%,CD20:10.5%,CD33-,B细胞型。确诊为标危急性淋巴细胞白血病L2型SR-ALL。按文献给予序贯化疗:VDLP方案[长春新碱VCR2mgPm×4;柔红霉素DNR30mgPm,1Pd×3;左旋门冬酰胺酶L2ASP10000UPm1d×8;泼尼松pred60mgPm1d]诱导化疗4周。骨髓达完全缓解。给予CAT巩固,环磷酰胺CTX800mgPm,1次;阿糖胞苷Ara2C100mgPm1d,分两次,q12h,×7继之给予大剂量氨甲喋呤HDMTX:3gPm1d3个疗程的髓外白血病预防及定期三联鞘注。给予VDLDex、VP-16+Ara-C早期强化及6-硫鸟嘌呤6-TG、氨甲碟呤MTX、VCR维持治疗;先后给予COAP、HDMTX2CF加强治疗及预防髓外白血病。2001后12月再次入院,给予CVDLDex方案加强强化治疗CTX:800mgPm,×1次;VCR、DNR用法、用量同上;L-ASP:10000UPm1d×6,qod;地塞米松Dex8mgPm1d,于化疗后第12天出现精神差,烦渴,多饮,多尿,恶心,呕吐等症状。查体:贫血貌,呼吸深快,皮肤粘膜无出血点,浅表淋巴结未及肿大,心肺无异常,腹平软,肝脾肋下未及。血象:WBC215×10PL,Hb76PgL,PLT39×10PL,血、尿淀粉酶正常,肝肾功正常,空腹血糖GLD16150mmolPL,甘油三酯XTRI3.01,尿酮体++,尿葡萄糖+++28mmolPL,血培养-。停化疗,普通胰岛素治疗及低粮饮食1周后临床症状消失,血糖、尿糖、尿酮体恢复正常。讨论 该患儿于CVDLD方案化疗后出现烦渴、多饮、多尿、恶心、呕吐等症状,查空腹血糖明显升高,尿糖、尿酮体阳性,诊断急性淋巴细胞白血病化疗后继发糖尿病酮症酸中毒成立。其可能的原因是:1L-ASP化疗导致血循环中胰岛素减少,造成血糖过多症。2糖皮质激素地塞米松致血糖升高。提示急性淋巴细胞白血病用CVDLD方案化疗时应注意监测血糖浓度,以预防糖尿病酮症酸中毒的发生。参考文献1.小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议.中华儿科杂志,1999;375:305.2.王贤才主译.临床药物大典.青岛出版社,1568.
临床儿科杂志第28卷第5期2010.528 5 2010 5 J Clin Pediatr Vol.28 No.5 May.201098-方案诊治儿童急性淋巴细胞白血病疗效和预后因素分析刘瑞海 宋 亮 刘华林 孙立荣目的:分析98-方案诊治儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的疗效和预后因素,总结临床经验,以便进一步提高儿童ALL的无事生存率(EFS)。方法:回顾性分析1998年10月~2003年7月初诊儿童ALL83例临床资料。采用KaplanMeier法评估各因素对患儿5年无事生存率(5-yearEFS)的影响,组间患儿5-yearEFS差异采用log-rank检验,COX比例风险回归模型分析各变量的独立预后价值。结果:83例儿童ALL完全缓解(CR)率为96.4%,总体5-yearEFS为(62.0±6.0)%。多因素分析表明:泼尼松诱导试验不良是预后不良的独立因素,其相对危险度(RR)为1.577;而治疗顺从是预后良好的独立因素,其RR为0.443。泼尼松诱导试验高度敏感对预后不良预测的敏感度和特异度分别为67.9%和76.7%,泼尼松诱导试验高度敏感+敏感对预后不良预测的敏感度和特异度分别为94.3%和33.3%。结论:采用98-方案治疗儿童ALL疗效满意,泼尼松诱导试验不良是预后不良的独立因素,泼尼松诱导试验高度敏感对预后不良预测的敏感度和特异度都比较高,治疗顺从是预后良好的重要因素。【主题词】儿童;白血病,淋巴细胞,急性;无事生存;COX比例风险回归模型Therapeuticeffectivenessandprognosticfactorsofchildhoodacutelymphoblasticleukemiadiagnosedandtreatedwith98-protocol【Abstract】Objective:Thisstudyaimedtoevaluatethetherapeuticeffectivenessandprognosticfactorsofchildhoodacutelymphoblasticleukemia(ALL)diagnosedandtreatedwith98-protocolandtosummarizetheclinicalexperienceinordertoimproveEvent-freesurvival(EFS)ofchildhoodALLlater.Methods:Eighty-threechildrenwithnewlydiagnosedALLenrolledfromOctober1998toJuly2003wereanalysedbyaretrospectivestudy.The5-yearEFSofeachfactorwasestimatedbyKaplan-Meieranalysisandthedifferencesofthe5-yearEFSamonggroupswerecomparedwithlog-ranktest.ACoxproportionalhazardsmodelwasusedtoidentifyindependentprognosticfactors.Results:For83childrenwithALL,completeremission(CR)ratewas96.4%.TheoverallEFSat5yearsinthe83patientswas(62.0±6.0)%.MultivariateanalysisshowedthatprednisoneinductionpoorresponsewasindependentadverseprognosticfactorforALLanditsrelativerisk(RR)was1.577.TreatmentcompliancebetterwasindependentfavorableprognosticfactoranditsRRwas0.433.Thesensitivityandspecificityofprednisoneinductiontesthighlysensitiveinpredictingrelapseswere67.9%and76.7%%respectively.Thesensitivityandspecificityofprednisoneinductiontesthighlysensitiveplussensitiveinpredictingrelapseswere94.3%and33.3%respectively.Conclusions:Thetherapeuticeffectivenessofthe98-protocolforchildhoodALLissatisfactory.Prednisoneinductionpoorresponsewasindependentadverseprognosticfactorandprednisoneinductiontesthighlysensitivehavesufficientsensitivityandspecificitytoidentifyrelapses.Treatmentcompliancebetterwasindependentfavorableprognosticfactor.【Subjectwords】:Child;Leukemia,lymphocytic,acute;Event-freesurvival;COXproportionalhazardsregressionmodel 儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗根据危险程度分型实施化疗,使其完全缓解(CR)率可达95%以上,5年无事生存率(5-yearEFS)可达80%~90%,但仍有10%~20%的病例迟早要复发[1]。ALL复发危险因素评判系统中,是依据多种因素进行综合评价。我们回顾性分析了青岛市妇女儿童医疗保健中心和青医附院小儿血液科接受《小儿急性淋巴细胞白血病诊疗建议》[2](简称98-方案)化疗的ALL患者的疗效和复发预后因素,为儿童ALL的临床治疗提供参考依据和积累资料。1.资料和方法1.1研究对象ALL诊断依据骨髓细胞形态学、细胞化学确定并进行免疫分型和细胞遗传学检查。纳入本研究标准为:①自1998年10月~2003年7月新发初治ALL患者;②诊断时1岁≤年龄<14岁;③均接受98-方案治疗,除诱导未缓解者及化疗相关早期死亡者外,其余患者治疗时间均大于6月。1.2治疗方案和危险度划分 按照98-方案进行化疗。临床危险度划分除98-方案中所列以外,还将免疫分型为T细胞型归为高危ALL(HR-ALL)。1.3 细胞遗传学检测 染色体标本来自骨髓,分离单个核细胞,经24h培养,收集有丝分裂中期相细胞,采用G显带,根据国际人类细胞遗传学命名法进行核型分析。荧光原位杂交(FISH)法检测BCR-ABL融合基因和MLL-AF4融合基因。1.4MRD检测:采用筑巢式聚合酶链反应(Nested—PCR)技术,对部分患儿进行TCRVδ2-Dδ3基因重排检测[3]。1.5研究设计设计病史摘录表摘录患儿的初诊年龄、性别、初诊白细胞数、免疫分型、泼尼松诱导试验、危险度、MRD值和治疗顺从性等因素。泼尼松诱导试验根据诱导治疗第8天外周血白血病细胞数(显微镜下计数200个白细胞)分三组,高度敏感:白血病细胞数为0/μl,敏感:白血病细胞计数为1~999/μl,不良:白血病细胞计数为≥1000/μl;治疗不顺从:进入维持治疗阶段后未完成规定化疗或推迟规定化疗3个月或以上。设计随访表,记录患儿生存时间、复发或失访时间。终检时间为2008年8月1日。1.6统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行分析。5年无病生存率±标准误(5-yearEFS±SE)采用寿命表法计算;预后因素组间比较采用log-rank检验;多因素分析采用Cox比例风险回归模型。泼尼松诱导试验对预后不良的预测价值计算敏感度和特异度。阳性事件:指诱导未获完全缓解、复发、死亡、继发第二肿瘤。生存时间:指从开始治疗到阳性事件发生或最后一次随访的时间。未获完全缓解生存时间记为0。删失值(censoring):指从初诊到最后一次随访时间的间隔(无法得知随访对象的确切生存时间)。2.结果2.1一般情况:83例患儿的临床和生物学特点见表1。年龄中位数5岁(1岁~14岁)。FAB形态学分型:L1,11例;L2,69例;L3,3例。免疫学分型:B细胞型79例,其中早期前B细胞型14例,普通B细胞型45例,前B细胞型18例,成熟B细胞型2例。T细胞型4例。细胞遗传学分型:83例中76例在确诊时进行了染色体检查,正常核型34例,异常核型42例,其中数目异常22例,结构异常11例,数目和结构异常9例。高危因素中:初诊白细胞数≥50×109/L12例,中枢白血病1例,睾丸白血病1例,T细胞型4例,亚二倍体2例,BCR-ABL融合基因阳性2例,MLL-AF4融合基因阳性3例,泼尼松诱导试验不良13例。2.2疗效与复发情况:83例中,80例(96.4%)获CR。总体5-yearEFS为62.0%±6.0%(见图1)。阳性事件30例(36.1%),平均生存时间(26.16±19.46)月,范围(0~72)月。诱导化疗6周未获完全缓解3例,化疗相关死亡2例,转为慢性粒细胞白血病1例,中枢复发5例,睾丸复发1例,骨髓复发18例。2.3各因素对5-yearEFS影响单因素分析结果:泼尼松诱导试验、危险度、MRD值和治疗顺从性与5-yearEFS有关。结果见表1。2.4各因素对5-yearEFS影响多因素分析结果:模型总体检验有显著意义(χ2=27.323,P<0.001)。泼尼松诱导试验不良与高度敏感相比复发RR=1.577(P=0.001),为复发危险因素;而治疗顺从与不顺从相比复发RR=0.443(P=0.002),为复发保护因素。结果见表2。2.5泼尼松诱导试验对预后不良预测的敏感度和特异度:高度敏感+敏感对不良预后的敏感度为:94.3%(50/53),特异度为:33.3%(10/30),四格表见表3。高度敏感对敏感+不良预后的敏感度为:67.9%(36/53),特异度为:76.7%(23/30),四格表见表4。2.6Kaplan-Meier曲线:对5-yearEFS有影响的因素泼尼松诱导试验和治疗顺从性,运用Kaplan-Meier曲线描绘它们的5-yearEFS。见图2,图3。表1 各因素对5-yearEFS单因素分析结果因素例数(n)5-yearEFS±SE(%)X2值P年龄(岁)1<10≥10691464.0±6.043.0±14.02.9310.087性别男女552861.0±7.062.0±9.00.1410.707白细胞数<50×109/L≥50×109/L711264.0±6.035.0±15.03.7650.036免疫分型B细胞型T细胞型79462.0±6.043.0±27.02.4320.102泼尼松诱导试验高度敏感敏感不良43271382.0±6.049.0±10.023.0±12.010.2172.9710.0010.085微小残留病未测<10-3≥10-343152551.0±8.093.0±6.056.0±11.05.0800.024危险度标危高危562768.0±7.047.0±10.03.8640.033治疗顺从性顺从不顺从612270.0±6.034.0±12.07.9410.005表2 5-yearEFS预后因素的多因素分析结果因素BBEWaldpRR95%CI泼尼松诱导试验不良0.4550.13511.7230.0011.5771.215~2.046治疗顺从-0.8140.2509.2050.0020.4430.262~0.750注:χ2=27.323,P=0.000;B:偏回归系数;BE:标准误;Wald:Wald统计量;RR:相对危险度;95%CI:95%可信区间表3泼尼松诱导试验对预后不良预测四格表预后存活不良合计泼尼松诱导试验高度敏感+敏感502070不良31013合计533083注:预后不良:复发(24)+未获完全缓解(3)+转为慢粒(1)+化疗相关死亡(2);存活:无病生存5年以上且无复发。表4泼尼松诱导试验对预后不良预测四格表预后存活不良合计泼尼松诱导试验高度敏感36743敏感+不良172340合计533083注:预后不良:复发(24)+未获完全缓解(3)+转为慢粒(1)+化疗相关死亡(2);存活:无病生存5年以上且无复发。图2.Kaplan-Meier曲线描绘泼尼松诱导试验各因素5-yearEFS±SE(%)Kaplan-Meier曲线描绘治疗顺从性各因素5-yearEFS±SE(%)讨论本文采用回顾性队列研究方法对83例经98-方案治疗的儿童ALL的预后因素和5-yearEFS进行了研究。本组资料83例CR为96.4%,总体5-yearEFS为62.0%±6.0%,治疗顺从者62例5-yearEFS为70.0%±6.0%,这一结果与WANGYan-Rong等[4]报道ALL患儿接受ALL-XH-99方案治疗,总CR率为92.7%,5年EFS为69.0%±5.0%相接近。预后不良以骨髓复发为主,占21.7%(18/83),髓外复发占7.2%(6/83),与于洁等[5]报道该方案治疗58例患儿无髓外复发不同,说明仍应加强髓外复发预防。本组资料2例因化疗相关死亡,1例转为慢性粒细胞白血病,说明化疗的毒副作用仍不容轻视,根据危险度分层化疗是减少化疗毒副作用的重要措施。确诊时年龄和白细胞数是预测危险分组中最重要的两个临床特征。NCI/罗马的分组标准是年龄1~9岁和白细胞数<50000/μl者为标危组,年龄≥10岁和/或白细胞数≥50000/μl者为高危组。几乎所有的研究中心均显示这两个参数对治疗结果有独立的预测意义。本组资料单因素分析表明初诊白细胞数≥50000/μl者5-yearEFS明显短于白细胞数<50000/μl者(p=0.036),而年龄≥10岁组和年龄1~9岁组相比无统计学意义(p=0.087),可能与本组资料年龄≥10岁组相对数量少有关。本组资料1岁以下婴儿白血病因诊断时多数放弃治疗,故未纳入分析。初诊白细胞数反映肿瘤负荷,白细胞数升高与预后不良相关的生物学机制尚不明。年幼儿童预后好,部分因素与经常呈现的肿瘤细胞良好的遗传学特征有关,如与预后良好相关的TEL-AML1融合基因在<10岁儿童中过度表达,而1岁以下婴幼儿预后差,约70%婴儿有预后不良的MLL异位。既往研究表明T细胞表型与EFS差有关,可能部分与其它不良预后特征同时存在有关,如年龄偏大、纵膈肿瘤和淋巴结病。本组资料T细胞表型与B细胞表型相比虽然5-yearEFS有较大差异(43.0%±27.0%对62.0%±6.0%)但无统计学意义(p=0.102)。可能与本组资料T细胞表型例数过少(仅4例)有关。对治疗的反应可以作为儿童ALL预测预后的最有用指标之一。BFM研究显示予1周强的松及MTX单药鞘注一次后,外周血白血病细胞<1000/μl的病人EFS为61%,而>1000/μl的病人EFS为38%。本组资料泼尼松诱导试验根据外周血白血病细胞数分高度敏感、敏感和不良三组,其5-yearEFS分别为:82.0%±6.0%;49.0%±10.0%;23.0%±12.0%,高度敏感组与敏感组和不良组相比差异有显著意义,而敏感组与不良组差异无统计学意义,多因素分析进一步显示泼尼松诱导试验不良可作为预后不良的独立预测因素,四格表法计算高度敏感组对不良预后预测的敏感度和特异度均较高,而高度敏感组+敏感组对不良预后预测的敏感度高,但特异度较差。说明泼尼松诱导试验根据外周血白血病细胞数高度敏感组与敏感+不良组对预测预后的特异度更强,这一结论与AtsushiManabe等[6]报道儿童ALL单用甲泼尼龙诱导治疗1周,第8天外周血白血病细胞数0/μl提示良好预后,且应按标危化疗的结论一致。皮质激素抗白血病细胞的作用机制主要是诱导ALL细胞凋亡,但对皮质激素诱导白血病细胞凋亡的主要分子机制知之甚少。形态学方法对肿瘤细胞识别的敏感度较低,MRD检测可进一步评价治疗反应和调整治疗强度。抗原受体重排分析常用于MRD检测。个体T细胞受体和免疫球蛋白基因经历一个独特的克隆重排,所以它们可以作为靶分子检测肿瘤残留。我们应用筑巢式PCR方法检测30例患儿诱导缓解后MRD,MRD<10-3者5-yearEFS明显大于MRD≥10-3者(93.0%±6.0%对56.0%±11.0%;p<0.05),说明诱导缓解后残留白血病细胞数越少,复发危险性越小。这一结果与以往的结论一致[7]。本组资料根据初诊白细胞数、中枢神经系统浸润、睾丸白血病、免疫分型、染色体数、BCR-ABL融合基因和MLL-AF4融合基因和泼尼松诱导试验将白血病患儿分为标危和高危两组,并给予不同强度治疗方案。单因素分析表明,标危组和高危组5-yearEFS有显著差异(68.0%±7.0%;47.0%±10.0%;p<0.05),这一结果与以往的结论一致。本文对治疗顺从与不顺从也进行了研究。顺从者5-yearEFS明显高于不顺从者(70.0%±6.0%对34.0%±12.0%;p<0.05),且多因素分析也表明治疗顺从是5-yearEFS高的独立预后因素,说明系统规范化疗对提高生存率具有重要作用。目前认为,白血病细胞的生物学特性是影响治疗效果的显著因素,Schultz等[8]对6000多例儿童ALL预后因素分析认为,Ph+ALL、极低二倍体(<44条染色体)、11q23(MLL)异位和诱导化疗反应差患儿预后极差,属极高危;而TEL/AML1融合基因和三倍体患儿预后极好。因此,对儿童ALL进行细胞遗传学和分子生物学研究,对预后判断具有决定意义。总之,采用98-方案治疗儿童ALL疗效满意,泼尼松诱导试验不良是预后不良的独立因素,泼尼松诱导试验高度敏感对预后不良预测的敏感度和特异度都比较高,治疗顺从是预后良好的重要因素。【参考文献】[1].顾龙君.儿童急性淋巴细胞白血病.见:施诚仁,主编.小儿肿瘤[M].第1版.北京大学医学出版社,2007:107-154.[2].顾龙君,孙桂香,卢新天,等.小儿急性淋巴细胞性白血病诊疗建议(第二次修订草案)[J].中华儿科杂志,1999,37(5):305-307.[3].谷仁凯,卢杰,孙立荣,等.急性淋巴细胞白血病微量残留病动态监测的研究[J].中华儿科杂志,1999,37(5):267-270.[4].WANGYanRong,JINRunMing,XUJiaWeietal.TherapeuticeffectivenessoftheALL-XH-99protocolforchildhoodacutelyphoblasticleukemia[J].ChinJContempPediatr,2008,10(1):1-4.[5].于洁,徐酉华,宪莹,等.荣成98方案诊治儿童急性淋巴细胞白血病的临床分析[J].中国实用儿科杂志,2005,20(3):158-160.[6].AtsushiManabe,AkiraOhara,DaisukeHasegawaetal.Significanceofthecompleteclearanceofperipheralblastsafter7daysofprednisolonetreatmentinchildrenwithacutelymphoblasticleukemia:theTokyoChildren’sCancerStudyGroupStudyL99-15[J].Haematologica,2008,93(8):1155-1160.[7].ZhouJ,GoldwasserMA,LiA,etal.QuantitativeanalysisofminimalresidualdiseasepredictsrelapseinchildrenwithB-lineageacutelymphoblasticleukemiainDFCIALLconsortiumprotocol95-01[J].Blood.2007,110(5):1607–1611.[8].KirkRSchultz,D.JeanettePullen,HarlandN.Sather,etal.Risk-andresponse-basedclassificationofchildhoodB-precursoracutelymphoblasticleukemia:acombinedanalysisofprognosticmarkersfromthePediatricOncologyGroup(POG)andChildren'sCancerGroup(CCG)[J].Blood.2007,109(3):926–935.
·· 58 · 中国小儿血液与肿瘤杂志 2007年 4月第 12卷第 2期 J China Pediatr Blood Cancer, Ap ril 2007,Vol 12,No . 2临床经验交流 ·儿童特发性血小板减少性紫癜治疗反应对疾病急慢性预测价值探讨刘瑞海 秦作星 王 滨 刘华林 梁 卉 宫相翠 李华南 蒋 艳作者单位: 266011青岛市妇女儿童医疗保健中心 (刘瑞海,刘华林,梁卉,宫相翠,李华南,蒋艳) ;青岛市城阳区流亭卫生院 (秦作星,王滨)通讯作者:刘海瑞 特发性血小板减少性紫癜 ( ITP)是儿科最常见的出血性疾病 ,根据病程可分为急性和慢性两型 ,以急性最为多见。约 20% ~25%的急性 ITP将发展成慢性难治性 ITP[ 1 ]。初治 ITP患儿治疗反应与疾病预后是否有关 ,对此我们进行了回顾性分析。资料和方法1 病例选择 64例病例来源于 2003年 6月至2006年 1月在我院住院治疗及出院后随访 6月以上患儿。所有病例都为初诊初治,均符合 ITP诊断标准[ 2 ],除外同时合并呼吸系统或其它系统感染者。记录资料包括:诊断时年龄、 性别、 治疗措施、 治疗反应和实验室检查。2 治疗方法 血小板 ( PLT) < 15 × 109/L伴严重出血 (如消化道出血、 鼻衄 )给予 I V IG + DEX治疗 , I V IG 2 g/kg,分 2天给药 ,静滴 , DEX 1 mg/ ( kg·d) ,最大剂量不超过 15 mg/ ( kg·d) ,静滴 ,连用 3天: PLT < 30 × 109/L不伴严重出血者给予 DEX治疗 ,DEX用法同前。治疗后第 3天均复查血常规。3 疗效判断 治疗反应评价分为两级:好 (治疗后第 3天 , PLT > 100 × 109/L) ,差 (治疗后第 3天 , PLT< 100 × 109/L)。4 预后判断及预后价值 预后好 ( PLT正常 ,病程<6个月 ) ,预后差 ( PLT常低于正常 ,病程 > 6个月 )。对预后差的患儿应以预防和控制出血为目的 ,而不应过分追求 PLT的高低 ,必需权衡 ITP自身出血危险与药物不良反应的利弊。5 统计学方法 结果资料用 SPSS12.0统计软件进行数据处理和分析。治疗反应对预后判断采用Fisher exact test检验 ,列四格表计算敏感度、 特异度、 阳性预测价值、 阴性预测价值。以性别、 年龄、 治疗前血小板数和治疗反应为自变量 ,预后为因变量,进行多因素 l ogistic回归分析 ,计算比数比。以P < 0.05为有统计学意义。结 果1 一般资料 64例中, 37例给予 I V IG +DEX治疗,年龄均数为 2.78 ± 3.10岁 (1月~12岁) ,男 25例,女12例,性别比例 (男∶ 女 = 2.1 ∶ 1) ,治疗的血小板均数(12.14 ± 3.03) × 109/L (5 × 109/L~15 × 109/L) ; 27例给予 DEX治疗,年龄均数为 2.85 ± 2.54岁 (1月 ~9岁) ,男 14例,女 13例,性别比例 (男∶ 女 =1.1 ∶ 1) ,治疗前血小板均数 (26.81 ± 3.59) × 109/L (13 × 109/L~30 × 109/L)。2 治疗反应与预后关系 I V IG + DEX 组 , 32(86% )例治疗反应好者中 30例预后也好 , 5 (14% )例治疗反应差者中 4例预后差。经 Fisher exact test检验 ,治疗反应与预后之间有显著统计学意义 ( P = 0.001) ,见表 1。DEX组 , 12 ( 44%)例治疗反应好者中 11例预后也好 , 15 ( 56% )例治疗反应差者中 6例预后差。经 Fisher exact test检验 ,治疗反应与预后之间无统计学意义 ( P = 0.091) ,见表 2。I V IG +DEX治疗反应好 ,对预后好预测敏感度为93% (30 /32) ,特异度为 80% (4 /5) ,阳性预测价值97% (30 /31) ,阴性预测价值 67% (4 /6)。经多因素l ogistic回归分析 , I V IG +DEX治疗反应 ,对预后有显著预测价值 (比数比: 60; P = 0.002)。而性别、 年龄、 治疗前血小板数 3因素均无预测价值 (比数比: 0.781, 0.847, 1.188; P = 0.871, 0.566, 0.143)。表 1 I V IG +DEX治疗反应与预后关系预后较好 较差 合计治疗反应较好 30 2 32较差 1 4 5合计 31 6 37Fisherexacttest : P = 01001表 2 DEX治疗反应与预后关系预后较好 较差 合计治疗反应较好 11 1 12较差 9 6 15合计 20 7 27Fisherexacttest : P = 01091讨 论ITP是以抗血小板膜抗体产生为特征的获得性自身免疫性疾病 ,儿童年发病率约 1 /10000。儿童急性 ITP是一种良性自限性疾病 ,大多数患儿于发病数周或数月内血小板数自发恢复正常。但仍然会有 20%~25%的急性 ITP将发展成慢性 ITP,目前认为尚缺乏有效办法预测哪些患儿将发展成为慢性 ITP[ 3 ]。在临床实践中 ,我们观察到 ITP患者对治疗反应不同 ,当给予大剂量 I V IG和 DEX治疗后大多数患儿短期内 (治疗的第 3天 ) ITP升至正常或以上 ,也有少数治疗反应差 ,不升或达不到正常 ,这与将来是否发展成为慢性 ITP有关吗 ? 我们回顾性分析了64例初治 ITP患儿 , 37例给予 I V IG +DEX治疗 ,治疗反应对预后判断经 Fisher exact test检验和多因素l ogistic回归分析 ,均证实 I V IG +DEX治疗反应 ,对预后具有显著统计学意义。马广伟等[ 4 ]对 52例ITP患儿预后因素分析表明 ,血小板开始上升的时间和血小板升到正常的时间越长 ,则提示预后越不佳 ,转慢性的可能性越大 ,与本文观点一致。Atha2nasiaMouzaki[ 5 ]等研究表明 ITP患儿对 I V IG治疗反应差是预后不良的主要指标。 I V IG +DEX治疗反应对预后有预测价值其可能的原因是用 I V IG和DEX治疗有效的患者 ,短期内 (治疗的第 2~4天 )就可以表现为 Th2模式 ,该模式患儿无需治疗或呈长期缓解状态 ,而无效的患儿可能表现为 Thl模式,该模式患儿往往难治或慢性迁延[ 3, 5 ]。27例给予DEX治疗 ,该组 DEX治疗反应对预后无预测价值,其原因尚待进一步阐明。总之 ,本研究支持 I V IG +DEX治疗反应对预后有一定预测价值的结论。本组资料也存在许多不足之处 ,如回顾性分析资料 ,治疗分组非随机性 ,病例数少等。 I V IG +DEX治疗反应与预后的关系尚需大样本、 前瞻性研究来进一步证实。参 考 文 献1. 皮光环,汤静燕 1儿童慢性特发性血小板减少性紫癜治疗进展 中国小儿血液, 2003; 8 (6) : 282 - 284.2 .特发性血小板减少性紫癜诊疗建议 (修改草案) . 中华儿科杂志,1999; 37 (1) : 5113. 竺晓凡,主编 1小儿血液学 1天津:天津科学技术出版社,2005; 600.4. 马广伟,岳智慧,孙良忠,等 1特发性血小板减少性紫癜预后因素分析 1广东医学, 2001; 22 (12) : 1135.5. AthanasiaMouzaki, Maria Theodor opoul ou, I oannis Gianakopoulos, et al1 Exp ression patterns of Th1 and Th2 cytokine genes in childhood idiopathic thrombocytopenic purpura ( ITP) at p resentation and theirmodulati on by intravenous immunoglobulin G ( I V IG) treat ment : theirrole in p r ognosis1 Blood, 2002; 100 (5) : 17741(收稿日期: 2006 - 10 - 11;修回日期: 2006 - 12 - 04)中国小儿血液与肿瘤杂志 2007年 4月第 12卷第 2期 J China Pediatr Bl ood Cancer, Ap ril 2007,Vol 12,No . 2 1995-2007 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
中华肝脏病杂志2 0 0 6 年3 月第1 4 卷婴儿巨细胞病毒性肝炎临床分型治疗研究刘瑞海 刘华林 王斌 梁卉 宫相翠 李华南 【摘要】目的 探讨不同方案治疗不同临床分型婴儿巨细胞病毒(HCMV)肝炎的疗效。方法 回顾性分析52例诊断为婴儿HCMV肝炎的病例,按临床分为无黄疸型组和急性淤胆型组,无黄疸型组给予潘南金和更昔洛韦(GCV)或在此基础上加用静脉用免疫球蛋白(IVIG)治疗;急性淤胆型组给予潘南金、熊去氧胆酸片和GCV或在此基础上给予甲基强的松龙(MP)和IVIG治疗,分别在治疗前、治疗2周查肝功和HCMV DNA载量,出院后1个月随访34例,检测HCMV DNA载量。结果 无黄疸型组给予GCV或GCV+ IVIG治疗,治疗前后肝功能ALT、AST和HCMV DNA载量差异均有显著意义(P
中国当代儿科杂志 刘瑞海 ,刘华林 第 11卷第 9期 Vol. 11 No. 9 Chin J Contemp Pediatr2009年 9月 Sep. 2009 患儿,男,3岁,因发热5d,皮疹伴颈部淋巴结肿大2d入院。患儿5d前出现发热,体温38~41.1℃。2d前出现皮疹并发现右颈部包块,经多种抗生素治疗5d无效。查体:T39.4℃,躯干部见大片状红色斑丘疹,右颈部扪及多个肿大淋巴结,形成5cm×5cm大小包块,质韧,无触痛,表面皮肤无红肿。左颈部扪及多个肿大淋巴结,直径1~2cm不等。双球结膜充血。口唇潮红、干燥、皲裂。咽部,黏膜弥漫性充血,舌乳头突起呈杨梅舌。心肺-,肝脾肋下未及。血常规:WBC14.5×10/L,N0.82,L0.10,M0.08,Hb114g/L,PLT158×10/L。ESR88mm/h,CRP119mg/L,ALT138U/L,AST87U/L,LDH226U/L,血清铁蛋白SF252g/L,血培养无细菌生长,EB病毒、支原体等血清学病原检测均阴性。颈部肿物B超提示:颈部探及多个肿大淋巴结,最大者为1.9cm×1.3cm。超声心动图提示:左冠状动脉内径为3.2mm。诊断:川崎病KD。给予静脉注射丙种球蛋白IVIG每日1g/kg,共2d,口服肠溶阿斯匹林治疗,仍然有间断发热,病程第7天患儿出现手、足指趾端硬肿。第15天患儿出现持续高热,精神反应差,巩膜轻度黄染,尿色深,肝脏右肋下3cm,脾脏左肋下2cm,手、足指趾端出现膜状脱皮。血常规检查示WBC3.0×10/L,N0.72,L0.26,Hb54g/L,PLT463×10/L,Ret19.6%。CRP18mg/L,ESR28mm/h,交叉合血见大量不规则抗体,抗人球蛋白直接抗体阳性。血生化检查:ALT120U/L,AST85U/L,TB34.4mol/L,DB7.7mol/L,白蛋白35.6g/L,LDH775U/L,甘油三酯GT3.96mmol/L。免疫球蛋白检查:IgG18.43g/L正常值:5.53~13.07,IgA2.21g/L正常值:0.33~1.08,IgM2.58g/L正常值:0.56~2.18,T细胞亚群正常。SF820.7g/L,凝血酶原时间PT:11s,部分凝血活酶生成时间APTT不凝,纤维蛋白原定量Fbg1.50g/L,骨髓象呈增生性骨髓象,网状细胞易见,吞噬血细胞现象较明显。诊断:KD合并自身免疫性溶血性贫血AIHA和巨噬细胞活化综合征MAS。参照HLH204方案,给予甲基泼尼松龙、IVIG、依托泊苷Vp16、环孢菌素A治疗,输洗涤红细胞1U。病程第24天,患儿仍有低热,反应差,并出现头痛呕吐,脑脊液检查压力>350mmHO,常规、生化、培养及涂片检查均正常。给予20%甘露醇降颅压及甲氨喋呤和地塞米松鞘内注射治疗每周1次,共4次。头颅CT提示脑沟深。脑电图示背景活动异常。病程第68天,患儿仍有不规则低热,精神不振,伴双手抖动,走路不稳,并出现反复惊厥发作。动态脑电图示:频繁左侧后颞区起源部分性发作;发作间期左侧后颞区周期性正相尖波。给予苯巴比妥抗惊厥治疗。MRI示双侧额叶脑沟增宽加深,脑裂稍高,脑室系统略大。骨髓象偶见吞噬网状细胞。超声心动图左2右冠脉轻度病变。闪光刺激视觉诱发电位VEP双侧P1潜伏期轻度延长。脑干听觉诱发电位BAEP左耳听通路脑干上段传导延迟。右耳听通路外周段传导延迟及脑干上段病变可疑。脑脊液检查未见异常。血常规、肝功能、PT、APTT、Fbg、GT及SF均恢复正常,抗人球蛋白试验阴性。按HLH2004方案治疗。病程第120天,患儿再次出现反复惊厥发作,加用妥泰后随访1月,未再抽搐。目前,仍按HLH204方案化疗,门诊随访。讨论:本例符合美国心脏病学会AHAKD诊断标准和AIHA诊断标准,且持续发热,肝脾大,血象两系减少,GT升高,Fbg降低,肝功异常,凝血障碍,LDH升高,SF升高,骨髓网状细胞吞噬血细胞现象较明显和中枢神经系统的病变,故符合KD合并[1]AIHA和MAS诊断标准。KD合并AIHA最早见于Bunin等1986年报道。免疫系统的高度活化及免疫损伤性血管炎是KD的显著特征。KD引起AIHA的发病机制目前仍不十分清楚,T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是KD血管炎性损伤的基[3]础,而TS功能低下,TH细胞功能亢进,产生抗红细胞的自身抗体,使红细胞破坏,则是AIHA的主要发病机制。本例患者在KD后不久出现AIHA,与体内免疫功能紊乱有关。经糖皮质激素、IVIG等治疗很快缓解。MAS是儿童全身性炎症性疾病的严重并发症,是一组以继发性或反应性噬血综合征为表现的症候群。MAS的临床表现与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症HLH非常相似,儿科主要见于幼年特发性关节炎全身型。MAS的免疫病理表现为巨噬细胞的过度活化而不受控制,为儿童类风湿病的主要致死原因,虽然其发病机制并不清楚,但可能与机体NK细胞的功能紊乱及缺陷有关,NK细胞功能紊乱[4]及缺陷可由NK细胞的相关基因突变所引起。[5]KD并发MAS国内最早见于2006年胡秀芬等报道,其临床表现和实验室检查与本例相似,但本例患儿出现了更为严重和持久的中枢神经系统并发症,继发性癫癎,脑萎缩等改变,发病机制不明。MAS[6]的诊断主要参考HLH的诊断指南和Ravelli等提出的诊断建议。KD并发MAS时病情凶险,变化急剧,早期诊断并尽早给予有力的免疫抑制治疗至关重要。多数专家认为,甲基泼尼松龙+环孢素A冲[5]击治疗应为MAS治疗的首选方案。本例也采用了甲基泼尼松龙+环孢素A治疗,并且加用了依托泊苷和鞘注治疗,后期完全按HLH204方案系统治[7,8]疗。已往报道病例多数在短期内临床治愈,本例遗留严重中枢神经系统后遗症。目前为止,KD并发MAS的个案报道较少,临床医师应提高对本病的认识,争取早期诊断,早期规范治疗,以期取得良好的预后。[参 考 文 献][1] 胡坚.儿童巨噬细胞活化综合征临床诊断的思考[J].中华儿科杂志,2006,4411:8392840.[2] BuninNJ,CareyJL,SullivanDB.AutoimmunehemolyticanemiainassociationwithKawasakidisease[J].AmJPediatrHematolOncol,1986,84:3512353.[3] 王宏伟.川崎病的病因及发病机制的研究进展[J].中华儿科杂志,2002,402:1202121.[4] 刘宇隆,周剑芳,涂文伟.巨噬细胞活化综合征基因相关性研究及治疗构想[J].中华儿科杂志,2006,4411:8032805.[5] 胡秀芬,王宏伟,施虹,程佩萱,李艳萍.川崎病并发巨噬细胞活化综合征二例及文献复习[J].中华儿科杂志,2006,4411:8332835.[6] RavelliA,Magni2ManzoniS,PistorioA,BesanaC,FotiT,Ru2pertoN,etal.Preliminarydiagnosticguidelinesformacrophageactivationsyndromecomplicatingsystemicjuvenileidiopathicar2thritis[J].JPediatr,2005,1465:5982604.[7] 夏顺刚.川崎病并发巨噬细胞活化综合征12例临床分析[J].职业与健康,2008,247:6932695.[8]istano1AG.Macrophageactivationsyndrome:afrequentbutunder2diagnosedcomplicationassociatedwithrheumaticdiseases[J].MedSciMonit,2008,143:27236.本文编辑:吉耕中