浦介麟医生的科普号

概述正常心脏电活动由位于上腔静脉和右心耳交接处的窦房结触发，通过心脏特殊的传导系统，由心房、房室交界区传至整个心室，同时引发心脏房室的有序收缩，起泵血的功能。如果心电系统因为起搏或传导的异常而导致心脏搏动节律的异常统称为心律失常。心律失常可表现为心率太慢、太快或者节律不规则。心律失常的临床表现轻则无症状，或者有心慌、胸闷，重则晕厥、甚至猝死。这主要是取决于心律失常对心脏泵血功能的影响程度。一般而言，心律失常发生在正常的心脏危险性小，反之则大。因此，发生了心律失常，进行心脏的检查是必要的。根据患者的危险程度采取不同的治疗措施，称为“个体化治疗”。关于心律失常发病机制和防治的新认识多源自西方人群，由于遗传背景、生活环境和疾病谱的差异，这些经验并不完全适合国人。因此，探讨我国心律失常的发病机制，建立有效防治策略，对人民的健康具有重大意义。心律失常的流行病学室上性心律失常很常见，多数容易反复，也有些呈持续发作。室上性心律失常很少严重到威胁生命，患者常在急诊门诊就诊，但是很少需要住院处理。2003年AHA/ACC/ESC发布了西方国家各种室上性心律失常的发病率为6/1000，阵发性室上性心动过速(PSVT)在人群中的患病率是2.25/1000人,而发病率是35/100000人/年。心房扑动的总发病率是0.088%,其中58%的患者也有心房颤动。国外报道各种器质性心脏病，包括急性心肌梗死，冠脉旁路移植术，慢性心衰患者中室上性心律失常的发生率为11.1％。年龄和性别是室上性心律失常发生的重要因素。MESA cohort研究显示PSVT的首发年龄为57岁。年纪大的患者更容易合并器质性心脏疾病。房室结折返性心动过速（AVNTR）的患者发病年龄（32+18）高于AVTR的患者（23+14）。各国报道房颤和房扑随着年龄增大，发病率会增加，发病高峰期是75岁和84岁的老年人。性别也是室上性心律失常的一个重要影响因素。MESA cohort研究显示女性患者单纯不合并器质性心脏病的PSVT发病率远高于男性（1999年约64％），而房扑女性的发病率是男性的2倍。发达国家房颤目前发病率约为1％左右，并且有随着年龄增高发病率逐年增高的趋势。年龄每增加10岁，房颤的患病率成倍增加，50～59岁成年人房颤患病率为0．5％，60～69岁患病率达2．0％，在75岁以上人群中，房颤的患病率可以高达10％以上。中国房颤患病率为0．77％ ，男性房颤患病率(0．9％)高于女性(0．7％)，患病率有随年龄显著增加的趋势，80岁以上人群患病率达7．5％。若按目前中国13亿人口计算，中国房颤人数接近800万。房颤已成为一个严重威胁人民健康的疾病。器质性心脏病相关的室性心律失常的发生是在冠心病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病等心肌受累的心脏疾病后期形成瘢痕使心室肌电传导的各向异性增大，约30%心肌受累性疾病伴发室性心律失常。心源性猝死最主要的原因是器质性心脏病伴发恶性室性心律失常导致的室颤，最常见于冠心病。室性心律失常发生发展过程是心肌重构的临床表现之一，涉及多种基因表达和表型转化等重要因素参与。室速（VT）/室颤（VF）是导致心源性猝死的最主要的原因，国外报道约65%的VT/VF发生于缺血性心脏病患者。近80%严重心力衰竭病人存在VT/VF。我国心源性猝死（SCD）的发生率为每年41.84／10万(0.04％)，以13亿人口推算，我国每年SCD的发生率为54.4万。快速性室性心律失常是心源性猝死最重要的原因，约占70%-80%，多数患者猝死是由于持续单形性室速演变为多形性室速和室颤致死。原发性室性心动过速是以心脏结构正常，单形性室速和频发室早为特征。根原发性室性心动过速占室性心律失常的10%左右，60%-80%起源于右室流出道，10%起源于左室流出道。女性多于男性，最易发生于20-50岁的成人。有10%的原发性流出道室速伴有完全或不完全性右束支传导阻滞，流出道室速的患者房室结折返性心动过速的发生率约为17%，远远高于普通人群，40%-50%的患者运动通常能够诱发室性心律失常。临床常见的类型是运动、应激诱发的室速和静息状态下反复发作的单形性室速。 遗传性心律失常指与遗传因素相关的心律失常，主要发病原因为编码心肌细胞离子通道基因缺陷，故又称为遗传性离子通道病。近年研究结果提示一些编码心肌细胞结构蛋白基因突变亦可导致心肌离子通道功能障碍或心肌细胞间电活动传导异常，所致的心律失常亦属遗传性心律失常范畴。遗传性心律失常发病率为1/10,000～5/10,000，其中，Brugada综合征样心电图改变人群检出率为0.0％～1.22％，以东南亚多见，欧美相对少见。我国健康人群的检出率约为7.5/1,000。长QT综合征的发病率约为1/5000。窦房结功能不良(Sinus node dysfunction SND)是引起心动过缓的常见原因，在老年人群中较常见，但可能无明显症状，常在体检时被发现。在美国65岁以上人群中的发病率约1/600。在我国由于医疗保健条件所限，患者往往在出现晕厥等严重症状后才就医，缺乏人群中发病率的确切统计。缓慢性心律失常经常伴发于其他器质性心脏病。如冠心病，心肌病，先天性心脏病等等，也可由外科手术、射频消融等导致。欧洲的统计数字显示，在AMI患者中缓慢性心律失常的发生率为25-30％。其中窦性心动过缓（SB）占40％，是AMI患者中最常见的缓慢性心律失常。交界性心率占20％，室性逸搏心率占15％。I度AVB和II度I型AVB在AMI患者中的发生率分别为15％和12％，III度AVB为8％，II度II型AVB较少见。在不稳定的缓慢性心律失常并发AMI患者中，完全性AVB最常见为40％，其次为窦性心动过缓（25％），交界区心率（20％）。在猝死的患者中缓慢性心律失常的比例约为17％。心律失常的发生机制恶性心律失常的发展涉及细胞、组织、器官及整个机体等多水平的病理生理改变，相关的细胞和分子机制仍不十分清楚。冠心病、高血压、糖尿病和心肌病是导致恶性心律失常的主要疾病。高血压和糖尿病早期心脏损伤常表现为心室舒张功能障碍，心肌重构、能量代谢障碍、凋亡、炎症和免疫反应在上述疾病引发恶性心律失常过程中产生重要作用。随着对心律失常炎症和免疫机制的认识，研究神经-内分泌与免疫系统之间的相互作用，拓宽了心律失常治疗的新视野。在如下方面国内落后于国外：①心肌细胞的自分泌功能；②T淋巴细胞介导心肌损伤；③新型抗心肌自身抗体的发现；④TNFa诱发室速、室颤，等等。心力衰竭与恶性心律失常的关系密切。心力衰竭发生发展过程中，心脏发生复杂的电生理重构，离子通道自身特性改变、平衡失调，导致心律失常发生危险增加。不同阶段离子平衡改变不尽相同，心肌肥厚和心力衰竭均伴有动作电位时程（APD）延长，但其离子机制并不相同，有时甚至相反。心力衰竭时APD延长由外向电流减弱引起，而心肌肥厚时APD延长由内向电流增强所致。心力衰竭时瞬时外向钾电流降低，内向钙电流不变或降低，钠-钙交换电流增强；与之相反，心肌肥厚时钙电流增大，钠-钙交换电流减弱，但钠-钙交换蛋白表达增加。心力衰竭不同阶段心肌各种离子通道功能变化的规律及通道功能改变的分子调控机制和信号通路仍不明确。各种病理状态下，抗心律失常药物长期应用对离子通道平衡的影响仍不清楚，这可能是抗心律失常药物长期使用远期疗效欠佳的重要原因之一。现有抗心律失常药物疗效差，且常伴致心律失常副作用，这一直是国内外心律失常领域研究领域的难点和热点。最新研究证实微小RNA（microRNA）对心脏离子通道具有重要调节作用，心肌缺血导致miR-1表达上调，促进缺血性心律失常的发生，确立了microRNA与心律失常的关系，提示microRNA可能是抗心律失常的重要靶点，为心律失常研究开辟了新的领域。新近研究发现钙活动调节蛋白Calstabin2、CaMKⅡ、缝隙连接蛋白Connexin和M3受体等在心律失常的发生发展中起重要调控作用，可能成为抗心律失常治疗的新靶点，有待进一步研究。室上性心律失常的发病机制的进展主要集中在房颤。房颤发病及维持的电生理机制未完全阐明。 “节律控制等同于室率控制”的结论并不是否定窦性心律对于房颤患者的益处，而是对抗心律失常药（AAD）的否定，“室率控制”实属无奈之举。“肺静脉波”假说是一个新的突破，该假说认为，肺静脉及其周围的心房组织是房颤维持的关键部位，一方面有来自肺静脉的局灶快速兴奋在此处易于出现颤动样传导，另一方面此处易于形成折返及快速激动，从而使房颤的维持更具自稳性。房颤的起源有95％在肺静脉和肺静脉与左心房的移行区域。房颤发病及维持机制的解剖定位让我们看到了治愈房颤的希望。心房颤动的基因遗传研究多数局限于家族性心房颤动。约不到10％的心房颤动具有遗传学基础，家族性心房颤动均符合常染色体显性遗传，其发病的分子生物学基础已初步明确，但其致病基因尚有待探明。而占心房颤动总数17％的孤立性心房颤动是否与家族性心房颤动具有相同的异常基因基础，明确这一问题具有极为重要的理论和实际意义。缓慢性心律失常包括：病窦综合症和传导阻滞，并常伴随交界区逸搏或室性逸搏心律。大部分窦房结功能障碍可以通过12导联心电图诊断，包括严重的窦缓，窦性停搏，窦房阻滞。持续心电检测和运动试验可以发现一过性的或潜在的窦房结功能不良。病窦综合症（SSS）应该指的是有症状的窦房结功能障碍。SSS患者的症状往往是多变的和间歇出现的，而且这些症状并不特异，在其他的一些疾病中也能可出现。自主神经功能异常也是发生晕厥的一个主要原因。因此只有当心电图的表现与症状相一致，并排除了其他可能引起症状的疾病时才能诊断为SSS。国外报道SSS的发病率虽然与年龄相关，但可以发生在任何年龄，其平均发病年龄为68岁，男女比例基本相当。心律失常的治疗心律失常治疗的主要目标是改善生活质量和减少猝死。包括药物治疗和介入治疗。抗心律失常药物主要分为四类：Ⅰ类抗心律失常药物抑制心律失常效果好，但不能预防猝死，长期应用反而增加死亡率。Ⅱ类β-受体阻滞剂抑制心律失常作用并不强，但它具有抗颤动特性，抗心肌缺血及抗肾上腺能作用，能明显降低死亡率。Ⅲ类动作电位延长剂有抑制心律失常的作用，但除胺碘酮外，都有诱发“尖端扭转型室速”的作用而增加猝死率。Ⅳ类钙拮抗剂对预防心脏性死亡可能有益。虽然药物是心律失常治疗的基础,但是多年来对离子通道阻滞剂的研发没有重大突破。新药物的开发方向集中在治疗心肌重构，即“上游治疗”，包括ACEI和ARB类，他汀类，或者开发心房或者心室肌选择性强的药物，以及减少药物的致心律失常作用。若药物治疗反应不佳，可采用导管射频消融治疗，治疗成功率为85%。目前国内室性心失常的射频消融技术紧跟国际先进水平。遗传性心律失常的治疗以预防猝死为目标。b受体阻滞剂可抑制交感神经兴奋，防止心律失常的触发，作为长QT综合征治疗的首选。对于有晕厥史，用b受体阻滞剂后心电图QT间期仍延长者, ICD的植入是非常有效的预防手段。ICD也是预防Brugada综合征患者猝死发生的唯一可靠手段。但对儿茶酚胺敏感性室速的患者ICD植入有可能增加患者精神紧张反而诱发室速发生。对短QT综合征患者选用III类抗心律失常药物索他洛尔并不能像预期的那样使QT间期延长。而奎尼丁能有效延长QT间期，是短QT综合征治疗的首选。缓慢性心律失常治疗的目的主要是降低死亡率和改善症状，对于不可逆的症状性心动过缓患者，起搏治疗是主要的治疗手段。病窦综合征在所有需要安装起搏器治疗的患者中占30-40%,在欧洲50-60%的起搏器患者安装DDD起搏器。如何能减少起搏对血液动力学的影响，降低起搏器综合症的发生率，是目前国内外心脏器械治疗方面的一个研究方向，已有循证医学的证据显示，生理性起搏（包括房室顺序起搏、最小化心室起搏等）可使患者获得更多的益处。近几年我国每年约有1万余名患者植入人工心脏起搏器, 且植入起搏器的种类由原来以植入单腔VVI起搏器为主而逐渐向生理性起搏过度（DDD起搏器）, 尤其在一些大的医疗中心, 生理性起搏已超过半数。

心脏的正常功能依赖于心肌细胞动作电位（AP）的产生和扩布。细胞膜离子通道表达或功能异常是形成心律失常的最重要的病理生理基础。药物通过作用于离子通道可以起到对拮抗或导致心律失常的作用。离子通道遗传基因的变异和多态性会影响到药物对心肌细胞的作用。1 心肌离子通道功能及相关疾病 心肌细胞膜离子通道种类繁多，结构复杂。它们是以该通道允许通透的主要离子命名的，如钠、钾、钙通道等。调控离子通道有三类模式：电压门控性通道、配体门控性通道、机械敏感性通道。另外，缝隙连接、离子泵和交换体等也有广意的离子通道功能。离子通道结构和功能异常所致的心律失常已有离子通道病改称为心肌病的范畴。1.1 钠通道 人类心脏钠通道由α亚基和β亚基共同构成，其中α亚基是完成通道功能的主要部分，β亚基可调节通道的功能。心脏钠通道α亚基是由基因SCN5A编码，由4个同源结构域(D1～D4)组成的跨膜蛋白，其中每一个结构域包含6个跨膜片段(S1～S6)。钠通道介导强大的内向电流，使细胞除极传播心脏兴奋。 钠通道基因SCN5A突变，使得钠通道失活加速、恢复减慢或功能丧失，将引起Brugada综合征；当SCN5A基因突变使通道功能增强时将导致长QT综合征3型(LQTS3)。钠通道功能下降还与家族性心脏传导阻滞和扩张性心肌病有关。1.2 钙通道 心脏细胞至少有四种钙通道，L-型钙通道和T-型钙通道分布在细胞膜。另外两种为分布在细胞内肌浆网膜上的Ca2+释放通道，属于配体门控性离子通道，分别为Ryanodine受体(Ryanodine R)和肌醇三磷酸受体(IP3 R)。L-型钙通道由α1亚基和α2、β、γ及δ亚单位共同构成，α1亚基构成通道的孔区，β亚基对通道有调节功能。心肌兴奋时L-型钙电流（ICa-L），触发肌浆网释放Ca2+，是心肌细胞兴奋-收缩耦联中的关键环节，并受肾上腺素能神经的调节。ICa-L增大与早期后除极（EAD）、延迟后除极(DAD) 等触发性心律失常有关，其功能增强还将引起“Timothy”综合征（LQT8），而使通道功能丧失会引起QT间期的缩短并伴Brugada综合征。T-型钙通道主要分布在窦房结和房室结，T-型钙电流(ICa-T)的主要生理功能是形成自律细胞的0期除极电流。心肌细胞内肌浆网(sarcoplasmic reticulum，SR)上分布的Ca2+释放通道，由RyR2基因编码。RyR与肌浆网上的内在蛋白Triadin, Junctin以及肌浆网中的贮钙蛋白CASQ2构成的通道复合物，是肌浆网储存和释放Ca2+所必须的，共同参与Ca2+诱导的Ca2+释放过程，对调节胞浆内的Ca2+浓度和兴奋－收缩耦联过程起重要作用。RyR2基因和CASQ2基因的突变分别引起儿茶酚胺敏感性室性心律失常（CPVT）的显性遗传和隐性遗传。而IP3受体在心律失常发生中作用还不很明了。1.3 钾通道 钾通道的种类很多，最大的一类是电压门控性钾通道(Kv) ，主要包括瞬间外向钾电流(Ito)通道, 快激活延迟整流钾电流(IKr)通道、慢激活延迟整流钾电流(IKs)通道和超快速延迟整流钾电流(IKur)。另外一组是配体门控性钾通道，主要有内向整流钾通道(Kir)家族，包括内向整流钾通道(IK1)、乙酰胆碱敏感钾通道(KACh)、ATP敏感钾通道(KATP)等。 Ito主要形成动作电位的复极1相。Ito有两个成分：非[Ca2+]i依赖性(Ito1)和[Ca2+]i依赖性(Ito2)。延迟整流钾通道电流(IK)对调节APD起着非常重要的作用, 包括IKs、IKr和IKur。IKs在动作电位平台期缓慢激活，需数秒钟才能达到稳态，且在膜电位去极化状态通道不失活，是平台期复极化的主要电流之一。通道功能丧失将引起LQT综合征。相比而言IKr比IKs的激活速度要快的多，且具有内向整流特性，是动作电位3期快速复极的重要电流。IKr的电导与[K+]o密切相关，[K+]o升高，IKr增大，[K+]o降低，IKr减小。内向整流特性产生的机制是去极化通道快速开放，继之快速失活(inactivation)。因此，膜去极化后，通道电流很小。但是，随着膜电位复极化，通道重新进入开放状态，并且从开放状态去活(deactivation)的速度很慢，从而产生了很大的“尾电流”。 IKr基因突变引起的2型LQT。 IKur电流主要分布在心房，在心室肌细胞几乎没有分布，其通道结构已明确，性质及对药物的敏感性与Kv1.5相类似。选择性阻断IKur可以延长心房的复极，而不影响心室的复极，其阻断剂是目前特异性抗房性心律失常药物的研究热点。IK1的主要功能是稳定细胞膜电位。由于它的内向整流特性，随细胞膜电位的逐渐复极化，IK1逐渐增强，是复极3相的最主要电流。通道的电导受[K+]o水平的影响。IK1还受到细胞内MgATP和能量代谢状态的调节，MgATP水平降低或心肌缺血缺氧时，IK1迅速减小，同时激活IK.ATP(KATP通道电流)，使APD明显缩短。IK1通道功能丧失时将引起7型LQTs。KACh该通道主要分布在窦房结、房室结和心房肌，是迷走神经调节的主要作用点。但国内学者杨延宗等人发现KACh通道异常与家族性猝死和房颤有关，这是KACh新的研究方向。KATP通道在体内广泛存在，心肌组织KATP通道是关闭的，当发生心肌缺血时，细胞内ATP/ADP比值下降，引起KATP通道开放。使大量K+外流，APD缩短，使心肌收缩力和心肌能量消耗，对心肌有保护作用，这在在缺血预适应(ischemic preconditioning)时尤为重要。1.4 起搏通道电流(If) If是超极化激活阳离子电流，由Na+和K+所携带，是窦房结起搏的主要电流，该电流由HCN基因编码包括HCN2和HCN4。HCN4基因突变与遗传性病态窦房结综合征有关。1.5 缝隙连接 在细胞相邻的部位，肌纤维膜特殊分化成闰盘，包括致密连接、桥粒连接和缝隙连接。前二者是肌动蛋白插入或穿过细胞膜形成的，是细胞间的机械连接。后者是细胞之间的微通道(microchannels)，是细胞间电活动快速传导，心脏同步收缩的基础。不同部位心肌细胞的缝隙连接蛋白组成有所不同，分布密度也不同，如浦肯野细胞、心室肌细胞的密度明显高于房室结，这也是前者传导速度较后者快的原因之一。同时，缝隙连接在细胞长轴方向的密度、大小均明显高于横轴，因此形成心脏细胞的各向异性传导。1.6 离子泵和交换体 心肌细胞膜上存在很多离子泵和交换体，其中与心律失常比较密切的有Na+-K+泵和Na+-Ca2+交换体。Na+-K+泵或称Na+/K+ ATP酶，在动作电位的除极相和前向Na+-Ca2+交换中有大量的Na+流进细胞，这些Na+必须经Na+-K+泵及时排出，否则可引起细胞内Na+超负荷，并由于渗透压的改变而造成细胞肿胀。细胞内Na+升高或细胞外K+浓度升高都可激活Na+-K+泵，逆电化学梯度将3个Na+排出细胞，同时有2个K+进入细胞，是耗能和产电的过程。Na+-Ca2+交换体对维持正常的心脏动作电位和兴奋收缩偶联都起着重要作用。这一过程不耗能，有3个Na+与细胞膜另一侧的1个Ca2+交换，因此是一产电的交换过程。电流方向与Na+流动方向一致，受膜电位和膜两侧Na+和Ca2+浓度的调节。在细胞膜去极化过程中，由于钠通道开放Na+内流，细胞内Na+浓度升高，通过Na+-Ca2+交换，促进Na+外流和Ca2+内流，这个方向的交换过程称为“反向Na+-Ca2+交换”(reverse Na+-Ca2+ exchange)，也参与触发心肌细胞SR释放Ca2+的过程。随着细胞内Ca2+浓度经Na+-Ca2+交换和L-型钙通道流入而逐渐升高，产生前向Na+-Ca2+交换(forword Na+-Ca2+ exchange)，Na+向内流动，对维持动作电位平台期起一定的作用。2 抗心律失常药物的分类及作用机制 抗心律失常药物的分类仍使用的是改良的Vanghan Williams 分类方法。即根据药物不同的电生理作用，分为钠通道组滞剂（I类）、β受体阻滞剂（II类）、钾通道阻滞剂（III类）和钙通道阻滞剂（IV类）。 I类抗心律失常药钠通道阻滞剂，能减慢心肌传导速度、阻断折返激动，还可防止触发型心律失常的发生。这类药物对钠通道具有以下几个特点。 ① 选择性作用，这类药物主要对异常的自律性和传导有抑制作用。 ② 使用依赖性及频率依赖性，是指药物主要阻断开放状态的通道，因此那么心率越快，阻滞越严重。因此，这类药物主要用于快速型心律失常的治疗。 ③ 电压依赖性，是指细胞膜去极化的程度越严重，药物阻断钠通道的作用越强大。 ④ 使稳态失活曲线偏移，大多数钠通道阻滞剂可使钠通道稳态失活曲线向超极化方面偏移，提示钠通道失活的电压依赖性发生改变，失活的充分恢复有赖于膜的超极化。 根据电生理作用的不同，钠通道阻滞剂分为Ia、Ib和Ic三类。从药物在心肌复极后和钠通道解离速率来看，Ib类最快，Ia类居中，Ic类最慢。Ia类包括奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺等。此类药物抑制钠通道开放，延缓钠通道激活后的恢复，使APD及ERP延长，有利于阻断折返，降低自律性。此类药物也有直接阻滞(奎尼丁) KACh通道或间接阻滞M2胆碱受体继而阻滞KACh(双异丙吡胺、普鲁卡因胺) 的作用，故减低外向钾电流，延长APD。Ib包括利多卡因、慢心律、苯妥英钠等。此类药物抑制钠通道，促进钾离子外流，可缩短APD，但ERP/APD比值增大，相对延长有效不应期。Ic包括氟卡尼(flecainide)、恩卡尼(encainide)、莫雷西嗪(Moracizine)、心律平等。此类药物抑制钠通道作用最强(Ia类次之，Ib类最弱)，ERP延长，传导减慢，自律性降低。 1988年和1992年分别组织了两次大规模的对I类药物的临床试验，称为CAST I和CAST II。结果发现，对心肌梗死后无症状频繁室早患者，Ic类药物氟卡尼和恩卡尼组的病死率比安慰剂组高出3倍(CAST I)；而莫雷西嗪虽能有效抑制心肌梗死后的室性心律失常，但在短期治疗组死亡率增加(早期病死率用药组7.7％，安慰剂组3.0％)，而在长期治疗组并未见能降低死亡率(CASTII)。因此，由钠内流障碍引起的心律失常的治疗，选用I类药物要十分谨慎，如使用不当会诱发严重的致死性心律失常。 II类抗心律失常药物为β受体阻滞剂，具有间接的离子通道作用。降低细胞内cAMP浓度而抑制了ICa-L，使钙激活性钾电流减少，复极减慢，APD延长。降低cAMP水平同时减小If和ICa-L，减慢心率。然而近年来大量的事实证明，β受体阻滞剂是唯一降低器质性心脏病心律失常患者病死率的药物。没有禁忌症应当首先。 III类抗心律失常药均阻滞钾通道，其主要作用机制为阻断IKr而延长APD，阻断折返激动。由于IKr的电导与[K+]o密切相关，即[K+]o升高，IKr增大；[K+]o降低，IKr减小。如果用药的同时伴有[K+]o降低，则有助于APD异常延长而产生致心律失常作用。现有钾通道阻滞剂存在的最大问题是所谓的逆向使用依赖性(Reverse Use Dependence)，即其阻滞作用随心率变慢反而加强，这对其发挥抗心律失常作用是不利的。原因是由于此类药主要作用于钾通道的关闭态，心率越慢，关闭状态的通道就越多。III类抗心律失常药代表药物是索他洛尔和胺碘酮。作为IKr抑制剂，索他洛尔较其他药物更能防止死亡及室性心律失常，并较少发生副作用。胺碘酮多离子通道阻滞剂对IKr和IKs均有阻滞作用，使复极化前期(平台期) 延长，APD (QT间期)延长。它也有轻度钠、钙通道阻滞作用和β阻滞作用。新一代胺碘酮类似物决奈达龙(Dronedarone)，结构和疗效与胺碘酮类似，也是多离子通道阻断剂而无胺碘酮样的心外副作用。但其对心衰患者是否安全仍在进一步评价。 目前已经肯定，单纯性阻滞IKr容易造成心电学的不均一，发生致心律失常作用，故而非最佳选择。其中1996年和1999年上市的多非利特(Dofetilide)和伊布利特(Ibutilide)等仍是阻断IKr为主，不可避免出现致心律失常副作用。而作为IKr和IKs的共同抑制剂阿齐利特(Azimilide)，无逆频率依赖性且致心律失常副作用小，正在临床实践中证实。另外，Vernakalant可以阻断INa, IKur, Ito, IKr, IKACh，其中IKur和IKACh为心房特异性离子流，因此该药对房颤有效。 IV类抗心律失常药为钙通道阻滞剂。L-型钙通道是维拉帕米(verapamil)及二氢吡啶类钙通道阻断剂的作用靶点。主要用于抑制窦房结和房室结而减慢心率或抑制房室传导，由于该类药的负性肌力作用，心律失常治疗中不作为首先。这类药物具有同钠通道阻滞剂几乎完全相同的作用特点，即选择性作用、使用依赖性及频率依赖性、电压依赖性等。新一代钙拮抗剂，如苄普地尔(Bepridil)是一种多离子通道阻滞剂，有研究证明其可有效安全的应用于房颤的治疗和预防。阿折地平(Azelnidipine)是新开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，它具有强效、长效和副反应少的特点。