杜忠东医生的科普号

川崎病宝宝如果合并了冠状动脉巨大瘤需要抗凝药治疗，主要目的是预防冠状动脉瘤内血栓形成。通常推荐阿司匹林联合华法林治疗，我们课题组2012年曾对其安全性和有效性进行了观察，发现对于川崎病合并巨大冠脉瘤患儿，华法林剂量维持凝血指标的国际比值INR1.5-2.5加阿司匹林口服即可达到长期抗凝效果，还能减少严重出血并发症，日本研究资料也证实华法林口服可以改善川崎病巨大冠脉瘤患儿的长期预后。首都医科大学附属北京儿童医院心内科杜忠东华法林属维生素K拮抗剂，主要通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物的相互转化，通过竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II、VII、IX、X前体的功能活性从而发挥抗凝作用。维生素K又叫凝血维生素，属于维生素的一种，具有叶绿醌生物活性，其最早于1929年由丹麦化学家达姆从动物肝和麻子油中发现并提取。维生素K包括K1、K2、K3、K4等几种形式，其中K1、K2是天然存在的，属于脂溶性维生素；而K3、K4是通过人工合成的，是水溶性的维生素。四种维生素K的化学性质都较稳定，能耐酸、耐热，正常烹调中只有很少损失，所以记住啊，蔬菜等食物中的维生素K不会因为烹调而失效！维生素K在我们身体是非常重要的维生素之一，它主要有两方面的作用，第一，参与Y-羧基谷氨酸合成，维生素K是四种凝血蛋白（凝血酶原、转变加速因子、抗血友病因子和司徒因子）在肝脏内合成必不可少的物质，对γ-羧基谷氨酸的合成具有辅助作用。如果缺乏维生素K，则肝脏合成的上述四种凝血因子均为异常蛋白质分子，催化凝血作用的能力将大大下降，新生儿因为维生素K缺乏可以造成出血。第二，参与骨骼代谢，除辅助凝血蛋白的合成，维生素K也有助于骨骼的代谢，它参与合成维生素K依赖蛋白质BGP，BGP能调节骨骼中磷酸钙的合成。特别对老年人来说，他们的骨密度和维生素K呈正相关。经常摄入含维生素K的绿色蔬菜，能有效降低骨折的风险。也提示我们长期口服华法林也会影响到骨骼的发育，适当补充维生素D和钙是，有必要的。这就是门诊室我经常叮嘱家长给服用华法林的宝宝适当补充维生素D和钙的原因啊！回到我们的华法林，作为目前世界上应用最广泛的口服抗凝药物，华法林半衰期长，生物利用度高，在成人抗凝治疗仍为一线抗凝药物。但在儿童中的应用存在一系列问题需要注意。首先，华法林治疗窗窄，就是药物达到有效果的剂量和引起副作用的剂量很近，剂量过小达不到治疗效果，剂量过大又容易发生严重出血，曾有报道INR>3.5时会导致颅内出血等严重并发症，增加患儿危险。其次，药物在血液里的浓度受多种因素影响，如服用方式、药物、食物等，不少药物合用会增加出血风险，食物中维生素K水平也会影响华法林药效。与华法林相互作用的药物和食物较多，如抗凝血药肝素、重组水蛭素等、抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫等、非甾体类抗炎药布洛芬等、5-HT再摄取抑制药氟西汀等、抗真菌药物甲硝唑、贝特类降脂药物吉非贝齐、非诺贝特等等。此外，人体药物代谢的相关基因CYP2C9和VKORCI等基因多态性与华法林剂量个体差异也有关系。患儿某些基础病也会增加出血风险，如出血性疾病、高血压、肝肾功能异常、血小板功能异常、消化道疾病等，因而，儿科华法林应用须非常谨慎。跟很多药类似，虽然有容易引起出现的副作用，但该药每日口服一次，使用方便，而且价格相对较低，对川崎病冠状动脉瘤的治疗作用也已经证实，因此只有了解了药的作用机理，我们就能很好的最大程度利用其治疗作用，避免副作用。同时使用其它药物对华法林的影响，我在之前已经介绍过，不再赘述，另外，我们临床观察到不少长期口服华法林的孩子，身高等发育没有受到影响，家长也没有必要担心，本次重点说说服用华法林期间的饮食怎么管理。既然华法林是通过抑制维生素K起作用，服用华法林期间就要注意食物中维生素K的含量。短时间内食用或者摄入大量维生素K或含维生素K的食物会抑制华法林的药效，因此服用华法林时需注意避免短时间内大量摄入绿叶蔬菜、植物油、肉和奶等富含维生素K的食物，而谷类、水果含量较少。还有一点需要强调，不是说服用华法林和孩子需要完全避免含维生素K的食物，不少成人临床研究结果证明，知悉食物维生素K含量后，因为食物改变，适当调整华法林的剂量比达到的抗凝效果比完全回避含维生素K食物要强更多！这对孩子和家长可能存在一定的难度，但仔细、认真的家长能够在了解食物中维生素K含量的基础上，自己调整华法林剂量，应该是我期望的最优家长！目前中国食物成分表尚未将维生素K含量列入，因而缺乏相关具体数值。之前看到有位川崎病冠状动脉瘤宝宝的家长总结了一个相关食物维生素K含量表，很不错，我觉得非常有用，已经推荐给不少家长参考，最近有点时间，查了查相关文献，并参考美国的常见食物维生素K含量数值总结如下表格，供家长及同行们参考，因为食物中英文叫法不一定完全一致，但大致范围应该没有问题，原则上绿色叶类蔬菜维生素K含量高，其它颜色及根茎类蔬菜含量低。 表1. 常见食物中维生素K的含量(μg /100 g)

2017年美国AHA川崎病诊治指南和2020年日本川崎病诊断指南中，都建议川崎病合并冠状动脉中型瘤瘤患儿需要在长期口服阿司匹林同时加氯吡格雷，实际上我们的这类孩子在2016年就开始这样治疗了。阿司匹林和氯吡格雷都属于抗血小板药物，作用都是抑制血液中的血小板凝集，进而预防冠脉瘤内形成血栓，既然都是一样的作用，为什么还要两个药一起用呢？这是今天我们的话题。上次我们我们已经详细讨论了阿司匹林和氯吡格雷的相似处和不同处（同是抗血小板药，阿司匹林和氯吡格雷有什么不同？2021-1-19好大夫平台）。阿司匹林和氯吡格雷虽然功能类似，但作用机制不同，引起的副作用也不完全一样，相对于阿司匹林，氯吡格雷可能更安全些，但价格更贵。但两个药在长期应用中，还有一个非常重要的问题，就是耐药性，或者说药物抵抗！据文献统计，成人单独使用阿司匹林，药物抵抗的发生率可达到40%左右，算是很高的了，儿童虽然没有研究数据统计，但也有个别孩子对阿司匹林产生抵抗，个别还有过于敏感，主要与个人的基因有关。同样，单独口服氯吡格雷药也有药物抵抗的发生，成人资料显示约有50%左右，比阿司匹林还高。也有个别孩子就是吃非常小剂量的氯吡格雷同样会出现比较严重的皮肤或者粘膜出血，表现为反复皮肤出血点和瘀斑，反复鼻出血，是临床剂量很难调整。为了减少这两种抗血小板药的药物抵抗，成人在心血管及脑血管病治疗中发现如果两者联合应用，其药物抵抗的发生率可大幅下降，仅仅5%，所以在心脑血管支架术后，医生一般都建议两者一起应用，称为“双抗”。双抗可以大大减低因为血栓引起的血管狭窄发生。川崎病冠状动脉瘤的如果没有发生狭窄，主要治疗目标就是预防冠状动脉瘤内的血栓形成，既可以减少狭窄的危险，还可以避免因为附壁微血栓造成血管壁钙化，进而影响冠状动脉瘤回复的几率，所以对于冠状动脉中型瘤瘤我们建议阿司匹林和氯吡格雷两个药一起用，这样会达到更好的治疗效果。今天写到这里，北京的第二场雪，外面灰蒙蒙的，但愿尽快蓝天白云！

川崎病合并冠状动脉巨大瘤宝宝需要长期口服阿司匹林和华法林，严重的需要在阿司匹林的基础上再加一个抗血小板药物——氯吡格雷，俗话的“三抗疗法”。冠状动脉中型瘤宝宝现在主张及时不需要口服华法林，也建议在阿司匹林的基础上再加氯吡格雷，所谓“双抗疗法”。实际上阿司匹林和氯吡格雷都属于抗血小板药物，作用就是抑制血液中的血小板凝集，从而达到预防形成血栓的作用。可能不少人会很疑惑，既然都是一样的作用，可否用氯吡格雷替代阿司匹林？两个药哪个更好？又有什么区别呢？这是今天我们的话题。一、阿司匹林和氯吡格雷的年龄不同我们之前讨论过，阿司匹林是用了100多年的老药了，作为一种非甾体类抗炎药，早期主要被用于治疗关节炎、疼痛等疾病，后来发现小剂量阿司匹林，可以抑制血小板功能，降低心脑血管疾病的发病率，因而被广泛应用于心脑血管疾病的基础治疗，属于基础一线药物。而氯吡格雷是20年前被发现有抑制血小板功能的作用而被临床应用，早先都是成人开始用，比起阿司匹林要年轻的多！二、阿司匹林和氯吡格雷的作用机制不同虽然都有抑制血小板凝聚的作用，两种药物在作用机制还是不同的。阿司匹林主要作用于血小板中的环氧化酶（COX），使其乙酰化，从而抑制血小板聚集的功能，重要的一点阿司匹林除了可以抑制血小板聚集外，还具有抑制血管壁的炎症反应、稳定血管内膜斑块和抑制血管重构的作用。听起来比较深奥，简单说就是除了抗血小板凝聚，还有抗炎作用，这个作用也很重要的！与阿司匹林不同，氯吡格雷主要作用于血小板的ADP受体，抑制ADP对血小板产生的诱导聚集反应，从而达到抑制血小板聚集的作用，达到预防血栓形成的目的。氯吡格雷不具有抗炎的作用。三、阿司匹林和氯吡格雷的副作用不同我们之前讲过，阿司匹林的副作用还是比较多，主要是引发出血表现，比如消化道出血、脑出血、眼底出血、牙龈出血和皮肤出息点或者淤青等。此外，阿司匹林还有过敏反应，现在感觉好像越老越多孩子对阿司匹林过敏，但没有具体发生比例的数据。另外，大剂量或者中剂量阿司匹林对孩子肝肾功能也有影响。 阿司匹林引起的出血中，成人胃出血的发病率高，儿童虽然少见，但也应该注意，主要因为阿司匹林除了会抑制血小板功能以外，还抑制了对胃黏膜有保护作用的前列腺素。川崎病冠状动脉瘤需要长期服用阿司匹林，为减少对胃黏膜的刺激，现在多建议服用肠溶片，肠溶片在肠道内分解，减少了对胃黏膜的直接刺激。氯吡格雷也会引起出血，但通常多发生在服药的第一个月，儿童因为爱动，容易磕碰，所以口服时还是需要尽量避免。氯吡格雷对胃肠道的刺激小，所以，氯吡格雷相对于阿司匹林可能要安全一些。四、阿司匹林和氯吡格雷的价格不同阿司匹林是百年老药，制作工艺成熟，造价低廉，因而药物很便宜，每日用药的费用低，所以如果长期服用也不会造成过大的经济负担，性价比高。 氯吡格雷由于各种原因其药品价格高，尤其是进口的波立维。虽然国产硫酸氢氯吡格雷片价格已经大大的减低，但总体上与阿司匹林比，费用上还是比较高，所以性价比上不如阿司匹林。 总之，阿司匹林和氯吡格雷虽然功能类似，但作用机制不同，引起的副作用也不完全一样，相对于阿司匹林，氯吡格雷可能更安全些，但价格上要贵的很多。对于川崎病冠状动脉瘤需要长期服用的孩子，阿司匹林还是首选药物，应该目前仍是不可替代的！关于“阿司匹林和氯吡格雷的不同”问题，今天先聊到这里，如果您赞同，对你有点帮助，帮忙点个赞啊！最近一直较忙，挤出时间来写了点，期望有用啊，谢谢！我是儿科医生杜忠东，下次见！

川崎病（KD）是一种病因不明的儿童发热性血管炎性疾病，好发于5岁以内的儿童，以患者心脏冠状动脉损害为主要并发症，在未予治疗患儿中，可引起严重并发症和死亡。巨噬细胞活化综合征（MAS）属于继发性噬血细胞综合征（sHLH），是一种严重的、潜在生命威胁的高炎性疾病，可并发于多种免疫性和风湿性疾病。KD并发MAS（KD-MAS）是KD的一种罕见且危重的并发症。近年来有关KD-MAS的病例报道逐渐增多，但针对其发病机制、流行病学、诊断标准、治疗方案等文献不多。此外，由于高热不退是难治性KD和MAS共同临床表现，临床上常常难以分辨二者，文献报道KD-MAS的死亡率可高达14.3%，严重威胁患儿生命健康，因此更需要尽早识别和治疗。本文就KD-MAS的流行病学、发病机制、早期识别、诊断标准、治疗及预后进行综述，旨在临床医生对KD-MAS提高警惕，以早期诊断，早期治疗，改善预后。1、流行病学及发病机制KD-MAS的发病率较低，文献中多以病例报道形式呈现，较难得出全面的流行病学特点。两篇大样本[1, 2]研究报道1357例KD患者共发生20例KD-MAS，发生率为1.11%-1.88%，总发生率为1.47%。Choi等[3]以不完全KD为研究对象，统计不完全KD中KD-MAS的发生率约为3.14%（8/255），高于文献报道的平均KD-MAS发病率，提示不完全KD发生KD-MAS的风险更大。尽管发生率低，但KD-MAS死亡率较高，9篇报道中[3, 4]共计77例KD-MAS患者中共计11例发生死亡，死亡率为13%-25%，总死亡率为14.3%。急性期的KD-MAS进展迅猛，病情危重，死亡原因包括重症肺炎、弥散性血管内凝血、脓毒症、急性心肌梗死、肝性脑病等。另外，引起MAS的原发病以全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、结缔组织病（CTD）以及KD为主，在各种原发病并发的MAS中，KD继sJIA后为发病率第二高者[5]。KD起病早期即可合并MAS，甚至可直接以MAS起病。研究发现KD-MAS与sJIA-MAS、CTD-MAS相比，中位发病时间最早，为5（4-14）天[6]。统计数据[4]显示6%的KD-MAS患者在诊断KD前已诊断为MAS，21%的患者与KD同时出现MAS，73%的患者在KD后被诊断为MAS。在性别差异方面，发生KD-MAS的男性显著多于女性，但这不除外因KD本身发病率的性别差异而造成的偏倚。年龄特征需临床医生引起注意：年龄＞5岁的男性发生MAS的风险是其他KD患儿的7倍，年龄＞7岁是独立危险因素[7]。目前关于KD-MAS的发病机制研究甚少，多基于HLH或MAS及KD的相关研究。先天性免疫系统(NK细胞)和获得性免疫系统(CD8+T细胞)中溶细胞淋巴细胞的遗传缺陷可能导致MAS[8-10]。在正常生理条件下，CD8+细胞毒性T细胞和NK细胞在遇到病毒感染的细胞或肿瘤细胞时，会释放含有穿孔素和颗粒酶的溶细胞颗粒，促进靶细胞的溶细胞破坏。穿孔素介导的细胞溶解过程中涉及的任何关键基因的破坏都可能会导致MAS或HLH，目前发现的这些基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、LYST、RAB27A、AP3B1[11]。文献报道超过40%的sHLH和MAS患者可能存在HLH基因杂合突变[12, 13]。受损的NK细胞和CD8+细胞毒性T细胞不能溶解感染或激活的抗原提呈细胞，这将导致细胞之间的长时间相互作用和促炎细胞因子级联反应的放大。细胞因子风暴导致巨噬细胞活化，吞噬血细胞，并引发多器官功能障碍。多种细胞因子参与了细胞因子级联反应,包括肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFN-γ）和大量白细胞介素(即IL-1、IL-6、IL-18、IL-33)[11, 14]。急性期的KD患儿同样发生复杂的免疫异常改变，包括CD4+T细胞绝对数增多，CD8+T细胞绝对数减少，辅助性T细胞17/调节性T细胞失衡，异常活化的免疫细胞释放大量细胞因子和炎性介质，如TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、内皮素等。复杂的促炎细胞因子环境很可能触发细胞因子风暴，进而引发MAS的发生。部分学者还认为MAS是KD的严重表现形式或是KD延续的结果。尽管溶细胞淋巴细胞的遗传缺陷在发生HLH中的致病作用已被证实，但在许多MAS中并没有发现这样的缺陷。这需要我们另寻其他可能的致病机制。Behrens等[15]在基因完整的小鼠中反复刺激Toll样受体(TLR)-9诱导的MAS模型表明，在没有已知溶细胞性缺陷的情况下，TLR-9的持续激活也可能会重现导致MAS发生的环境。TLR是NK细胞表面的一种非抗原特异性受体，可被细菌、真菌、病毒或支原体的一些成分激活。王等[16]实验证实，急性期KD患儿的TLR及其相关分子MD-2、MyD88异常增高，提示TLR异常活化可能是KD免疫功能紊乱的始动因素之一，这提示感染因素可成为KD-MAS的诱因。2、KD-MAS的早期识别早期识别KD-MAS能帮助避免重症病例的致命后果[17]，以下几方面是KD-MAS的危险因素。第一，IVIG无反应。Latino的研究[2]显示638名KD患儿中有12名并发MAS，这12名KD-MAS患儿在初次IVIG治疗后均仍持续发热超过48小时，有11例接受了超出标准KD方案（阿司匹林+静脉注射免疫球蛋白）的治疗，平均于病程第13天怀疑有MAS。个别病例报道患儿从发热至诊断KD-MAS可长达45天[1]。Choi等[18]指出，约有25%的第2剂IVIG无效的KD患儿可能继发MAS，并建议当难治性KD患者接受2次IVIG输注后仍持续发热和严重全身炎症反应时，应考虑隐匿性MAS存在，以免延误KD-MAS的诊断。第二，不完全KD。Choi等[3]报道的不完全KD发生MAS的发病率高于平均KD-MAS发病率，提示不完全KD发生KD-MAS的风险更大。KD-MAS患儿NT-proBNP的明显升高可帮助早期鉴别不完全KD，其机制可能来源于高细胞因子血症。第三，年龄大于5岁亦是MAS的一个危险因素。Garcia等[4]统计了来自14个不同国家的共69例KD-MAS患者，其中34个年龄大于5岁（49.3%），Latino的研究[2]显示5岁以上男性KD患儿发生MAS的OR值为6.8(P=0.002)，亦支持上述结论。第四，患儿临床表现特点。MAS的初始表现多无特异性，可能类似于一般感染、不明原因发热、肝炎或脑炎等，但其通常表现更严重，甚至可出现急性呼吸窘迫综合症、急性肾衰、低血压等。KD的临床表现包括持续高热、双侧非渗出性结膜炎、口腔黏膜损害表现、多形皮疹、肢体变化及颈部淋巴结肿大等，部分KD患儿还会出现关节受累表现。然而，将发生MAS和不发生MAS的KD患儿进行比较，上述表现的发生率均无统计学意义[7]。近年来，KD患儿早期出现的CNS症状引起了关注，包括癫痫发作、嗜睡、易怒、神志不清、情绪改变、头痛和昏迷等。邹等[19]发现CNS受累症状在KD-MAS中发生率高达40%，高于sJIA-MAS（37.7%）和CTD-MAS（29.4%），可作为早期识别KD-MAS的临床表现之一。脾肿大在一般KD患儿中发生率较低，而在KD-MAS中的可达69%[4]。何等[20]认为考虑到KD-MAS的高病死率，当KD患儿出现首剂IVIG治疗无反应且伴肝脾肿大时，需高度警惕KD-MAS的可能。此外，合并冠脉损害的KD患儿发生KD-MAS的风险较高[4][20]。KD-MAS患儿的冠脉病变发生率高达46%，而未并发MAS的KD患儿冠脉病变发生率仅为20%-25%。Beng等[21]报道了一例不符合KD诊断标准的由病毒诱导的sHLH，却伴有巨大瘤和冠状动脉扩张，推测冠状动脉炎是否本身就是继发性HLH的特征之一。中国和日本也有小儿EB病毒相关性HLH出现心包积液并多发冠状动脉瘤或冠状动脉扩张的非KD病例报道[22, 23]。第五，实验室检测指标特点。有研究发现，KD-MAS患儿的血小板计数、白细胞计数、白蛋白、纤维蛋白原较普通KD患儿低，而谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶（LDH）、甘油三酯、铁蛋白则升高[7]。Wang等[1]也发现KD患儿出现肝脾肿大并出现异常实验室表现如血细胞减少、肝功能障碍、高铁蛋白血症、血清LDH升高、低纤维蛋白原血症和高甘油三酯血症时，应尽早考虑MAS的存在。Kang等[24]对12例KD-MAS的研究还发现高甘油三酯(>500mg/dL)、高铁蛋白(>6000μg/L)和高ALT水平(>500U/L)与不良预后相关。骨髓涂片发现噬血现象是支持KD-MAS的一项重要指标。KD-MAS患者骨髓中出现噬血细胞的发生率约66%-88%，较其他HLH/MAS骨髓中出现噬血细胞的发生率（50%）稍高[4, 20]，故建议对怀疑KD-MAS的患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查。尽管实验室检测数据容易获得，对警惕KD-MAS的发生很有意义，但其敏感性及特异性稍差。近年来的相关研究多地致力于探索新的实验室指标，协助尽早发现KD-MAS。细胞因子检测越来越多地被临床所应用，对于按标准疗法治疗KD不理想的患儿及早行细胞因子检测或可有助于KD-MAS的早期识别。研究显示KD-MAS患儿的IL-1、IL-8、IL-10和IFN-γ水平较高，而TNF-α、IL-1b、IL-2R、IL-2、IL-4和IL-6水平并不总是升高[4]。Chen等[25]也认为IFN-γ和IL-10显著增加，IL-6轻微增加可能是提示KD患者HLH早期诊断的一种特殊的细胞因子模式。Jinkawa等[26]采用酶联免疫吸附法测定包括5例KD-MAS在内的78例KD患者的血清新喋呤、IL-18、IL-6及可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNFR-I)和sTNFR-II水平，结果显示KD合并MAS患者血清新喋呤、IL-18、sTNFR-II水平及sTNFRII/I比值均显著高于KD急性期，提示血清sTNFR-II水平可能是帮助诊断KD-MAS的有用指标。3、KD-MAS诊断标准迄今，尚无公认的KD-MAS诊断标准。多以在符合KD诊断标准基础上再满足MAS诊断标准做出诊断，部分文献中还会沿用HLH的诊断标准。文献中应用较多的KD-MAS诊断标准是2005sJIA-MAS诊断标准（表1），是2005年由Ravila等在HLH-2004诊断标准基础上提出的[27]，可供怀疑的患者参考。最新的2016 MAS-sJIA标准[28]未将活检纳入诊断，其原因是骨髓活检及其他部位活检找到噬血细胞虽可诊断为MAS，但因其有创性，一般不作为早期检查项目，且若活检找不到噬血细胞仍不能排除MAS的可能。其内容具体为（1）血清铁蛋白大于684ng/mL；（2）出现以下任意两项：①甘油三酯大于156mg/kg·d；②血小板计数小于或等于181×10^9/L；③谷丙转氨酶大于48U/L；④纤维蛋白原≤360mg/dL。表1 2005sJIA-MAS诊断标准实验室标准1）血小板数减少（≤262×10^9/L）2）谷草转氨酶水平升高（>59U/L）3）白细胞减少（≤4.0×10^9/L）4）低纤维蛋白原血症（≤2.5g/L）临床标准1）中枢神经系统功能障碍（烦躁，神志不清，嗜睡，头痛，癫痫发作，昏迷）2）凝血功能障碍（紫癜，瘀伤，粘膜出血）3）肝肿大（肋下≥3cm）组织病理学标准骨髓涂片中巨噬细胞吞噬细胞的证据诊断规则：MAS的诊断要求≥2个实验室标准或≥3个临床和/或实验室标准。仅在可疑情况下，才可能需要使用骨髓穿刺液来证明血吞噬作用。HLH-2004诊断标准[29]最初是为了在临床试验中使用而设计的，特异性较高，但敏感性较低，于是HLH-2009标准[30]被提出以提高检出率。这一标准只要求患者满足HLH-2004诊断标准8项诊断标准中的3-4项，但同时又有CNS症状、低血压，肾衰竭或呼吸衰竭表现。临床上沿用HLH-2004/HLH-2009标准来诊断KD-sHLH的情况也很常见。但是为选择最适合KD-MAS的诊断标准，回顾性病例研究[1][31]对比发现，2005sJIA-MAS标准及2016 MAS-sJIA标准较HLH-2009标准有更高的灵敏度和特异度，可帮助临床医生尽早诊断并开始治疗。除了固定条目的诊断标准，通过建立评分系统筛选高危患者不失为一种帮助早期诊断的新思路。Fardet等人开发并验证了一个针对sHLH的诊断评分系统（HScore）[32]，评估了10个变量与sHLH诊断的关系，并使用Logistic回归计算得出每个变量的权重。最终保留了9个变量(包括已知的潜在免疫抑制、高热、肝脾肿大、甘油三酯、铁蛋白、转氨酶、纤维蛋白原、血细胞计数水平及噬血现象)，用以估计个体患者发生sHLH的风险。KD-MAS作为sHLH中的一种，临床研究人员或可试用该评分进行回顾性病例分析，验证该评分系统的适用性，并根据KD-MAS的特点进一步改进，以制定KD-MAS的针对性诊断标准。4、KD-MAS的治疗KD-MAS通常病情严重，如不治疗，可能会导致进行性多器官衰竭甚至死亡。因此，及时诊断和治疗尤为重要。静脉给予大剂量糖皮质激素是KD-MAS首选治疗。回顾性研究显示8例KD-MAS中6例接受糖皮质激素治疗后好转[1]。何[31]比较冲击组（甲基强的松龙，15-30mg/Kg·d）与非冲击组（甲基强的松龙＜15mg/kg·d，或强的松口服）的治疗效果，提示冲击治疗组血小板、淋巴细胞回升及血清谷丙转氨酶下降更快；但两者在治疗后体温恢复正常的时间方面无明显差异。在20世纪90年代中期，环孢素在治疗对糖皮质激素无效的MAS病例中发挥了显著疗效，使其成为MAS的一线治疗[33]。HLH-2004则建议将环孢素A提前至诱导治疗阶段[29]。Garcia分析的69例KD-MAS患者中，24例使用了HLH-2004方案，其中9例死亡，余患儿均得到缓解[4]。依托泊苷（VP-16）在HLH的治疗中，被用于联合地塞米松作为诱导治疗。尽管文献中也有VP-16被用于治疗KD-sHLH的病例报道[34, 35]，但其临床使用经验仍非常有限，尚不清楚使用VP-16在治疗MAS方面是否确有益处。随着最近各种生物制剂的引入以及动物模型的建立，采用多种生物制剂进行MAS治疗的临床经验正不断增加[36]。生物制剂能阻断细胞因子风暴而被用于自身免疫性疾病和严重的全身炎症反应综合征，相对于免疫抑制剂来说，其不良反应小，但价格高。已往报道中使用的生物制剂有IL-1受体拮抗剂卡那单抗（Anakinra）、TNF-α抑制剂（依那西普、英夫利昔单抗等），其中卡那单抗的治疗前景更有希望，特别是在对皮质类固醇或环孢素无效的病例中[36, 37]。目前已将卡那单抗纳入MAS的一线治疗方案[38, 39]。其他生物制剂，如其他IL-1受体拮抗剂（Canakinumab）、抗IFN-γ抗体和IL-18抑制剂也在积极探索中[36]。探索针对KD-MAS生物制剂靶向治疗的关键在于找到触发细胞因子风暴的关键步骤，这需要对KD-MAS的发病机制进行更深入的研究。总之，MAS是KD的一个相对凶险的并发症，临床医师应尽早识别和诊断，经过及时治疗，KD-MAS的总体预后较其他病因所致的MAS略好。可能与KD本身即应用IVIG治疗以及IVIG无反应者加用激素治疗有关。但这也意味着临床上可能存在很多潜在的KD-MAS病例未被诊断。考虑到临床医生可能对KD-MAS的认识不足，其实际发病率有可能比文献报道的要高[2]。参考文献（略）

今年引起新冠肺炎的COVID-19新冠病毒感染爆发给全世界各个国家造成了不可估量的大众健康影响和经济损伤，国内在党和政府的英明指挥下，已经得到控制，但国外仍在流行，造成百姓痛苦甚至死亡，从我国这几个月的疫情抗战中发现儿童感染新冠病毒比成人少，而且多为轻症，国内报道的儿童死亡很少。但近2周国外报道儿童因新冠病毒感染造成了严重的并发症，这些孩子从临床表现类似‘川崎病’。据英国媒体4月28日报道，过去三周英国伦敦和其它地区发现很多儿童不明原因高烧，精神不好，全身皮疹，淋巴结肿大，与川崎病临床表现非常相似。随后，美国、意大利、西班牙、比利时、法国等国也报道了类似“川崎病”症状的儿童，这些孩子检测新冠病毒阳性，肯定是新冠病毒感染。但与普通川崎病不同，这些孩子出现呼吸困难，不少被送进了重症病房抢救，1例危重，使用了ECMO。网上已传，很多人都很紧张。但实际上我国的情况并非如此，我们在中华医学会儿科分会川崎病协作组的群里调查，全国各地都没有因为最近的新冠病毒感染发现川崎病突然增多，我又询问了日本的通道，得到的答复是也没有突然的川崎病增多，更没听说因为新冠病毒感染造成川崎病出现危重情况。那么这些欧美国家的新冠病毒感染的孩子是不是真的并发了川崎病？什么是川崎病？我们国内需要特别注意吗？先说说什么是川崎病？川崎病又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种主要发生在5岁以下儿童的急性发热出疹性疾病，该病在1967年由日本医生川崎富作首次报道，全世界60多个国家陆续报道，以亚裔儿童更多见。为什么大家关注它？因为第一，日本、我国北京、上海及台湾的流行病学研究均显示该病的发病率有逐年增高趋势，患病的孩子多了；第二，这个病属于一种血管炎，患儿发病时伴全身性血管炎，以心脏冠状动脉炎症及损害最常见，未经正规治疗患儿冠状动脉并发症的发生率达25%，严重者或延误治疗者可以引起患儿的冠状动脉瘤，引起急性期死亡或遗留长期的冠状动脉后遗症，严重影响患儿及其家庭的身心健康，目前已经取得风湿热，成为儿童最常见的后天性心脏病，是我国儿科的心血管系统常见病之一。还有一点，虽然发现这个病已经50多年了，至今我们还不知道它的病因，但临床和流行病学资料支持该病的病因可能为一种或多种目前还没有被认识的病因微生物感染了易感人群引起的一种免疫异常疾病。所以感染一定是个诱因，如果被感染的孩子携带了易感基因，就会发生身体内部的免疫系统紊乱，造成了血管炎。以往报道的感染因素非常多，包括至少20几种病毒、细菌、支原体、立克次体等等。至少2-3篇研究报道冠状病毒感染也会造成川崎病的，所以欧美国家的这些孩子说不定就是川崎病。为什么我国和日本没有这种现象呢？我觉得这可能与亚裔人群和白人的易感基因不同有关。白人孩子携带了这种特殊的川崎病易感基因，所以感染冠状病毒后就诱发了川崎病的表现；而亚裔儿童没有这个易感基因，所以可能及时感染也不会发展成川崎病。当然这只是推测，还需科学验证啊！虽然川崎病病因不清，但一旦诊断后给予大剂量丙种球蛋白治疗可以迅速改善患儿的症状，并且使其冠状动脉并发症的发生率由原来的25%降低到目前的5%左右，极大地改善了患儿的预后。因此提高临床医生及其家长对该病的认识，早期诊断，及时治疗是改善川崎病的关键。顺便说说，川崎病至今没有特异性的检验或者诊断方法，但它有比较特异的临床表现，只要患儿家长或医生想到该病，诊断并不难，多数能够及时诊断。目前全世界公认的的川崎病诊断标准主要参考以下6个方面的表现：1.持续发热5天以上，上呼吸道感染等疾病一般在3-4天左右就会退热，川崎病一般要发烧5天以上，患儿体温多可高达38度以上甚至40度，患者一般状态不佳，食欲不振，精神不好。2.双眼球结膜充血，占全部患者的86%—90%，双眼结膜充血，但没有眼部的分泌物。3.口唇改变，口唇红肿潮湿、口腔粘膜弥漫性发红、口唇皲裂、杨梅舌。4.多形性皮疹，患儿皮疹呈现多形性，没有水疱或痂皮,皮疹或者是渐渐消退，或者是形成更大的斑。另外一个早期诊断的关键是在发热的同时，其他部位出现皮疹之前，在卡介苗接种部位出现明显的红斑。5.四肢末端的改变，急性期掌心和脚心出现红斑占87%～95%,硬肿占75%～76%；发病的第10天到15天，开始出现手指和脚趾自甲沟开始的片状脱皮。6.颈部淋巴结肿大，该症状是所有主要症状当中最不常见的一个，两岁以下患儿出现的比例可以低到50%，很多两岁以下患儿不出现颈部淋巴结肿大。颈部淋巴结肿大的症状与进行性的发热同时出现或在发热之前出现，逐渐肿大到鸡蛋大小，患儿因为颈部淋巴结痛而引起注意，但其特征是非化脓性肿大。以上6个主要症状中只要出现5个就可以诊断为本病。如果不足6个症状，但通过超声心动检查或心血管造影检查证实了冠状动脉瘤(或者动脉扩大)，在排除其它疾病的基础上，也可确诊为本病。川崎病如果早发现早治疗，绝大多数儿童可以治愈。唯有不到5%儿童发生心脏冠状动脉损伤，需要长期治疗。但本次欧美类似“川崎病”症状的儿童即使按照川崎病正常治疗，很多仍然症状很重，有的甚至无法痊愈，与以往也不符，仍需进一步研究。所以国内的家长也不需要那么紧张了！

如上文所述，虽然尚不清楚加用阿司匹林是否比单用人血丙种球蛋白注射（IVIG）有更强的治疗效果，但因为阿司匹林的抗炎作用，阿司匹林仍然被广泛认为是川崎病急性期的一线药物，对于已经发生了冠状动脉瘤或者身体其它部位动脉瘤的孩子，阿司匹林需要长期口服，主要目的是抗血小板作用，预防冠状动脉瘤或其它动脉瘤内形成血栓。目前阿司匹林的用法有一下两种：第一，大剂量阿司匹林：主要在川崎病急性期服用，最早日本和美国推荐的大剂量阿司匹林为每天50-100mg/kg，尤其是美国、欧洲的国家普遍使用80-100mg/kg，分成4次给孩子口服。但在使用过程中，慢慢发现阿司匹林的剂量大小似乎与川崎病发生冠状动脉损伤的发现率没有很大的关系，也就是早期大剂量的阿司匹林并不能进一步保护孩子发生冠状动脉的损伤，而且这么大剂量的阿司匹林很容易造成孩子肝脏损伤，化验血转氨酶很高，甚至有的孩子发生黄疸。后来研究发现，中等剂量阿司匹林[30-50mg/(kg·d)]与大剂量阿司匹林[80-120mg/(kg·d)]治疗的孩子相比，冠状动脉瘤发生率并无差异，因而日本及我国陆续使用较小剂量的阿司匹林，也得到了同样的治疗效果。我们目前推荐阿司匹林使用每天30-50mg/kg，分三次或四次口服，每日最大剂量不超过4g/d。这个剂量既能发挥其抗炎作用，有不至于对肝脏及其它器官造成严重损伤。美国等国家也已经接受了这个相对小的治疗剂量。大剂量的阿司匹林过去推荐使用2周，也有的医院使用致孩子的血沉恢复正常，但因为使用了IVIG，很多孩子血沉恢复很慢，因为这种等血沉恢复后减量的方法不科学。现在普遍推荐一旦孩子退烧，并且无发热持续48-36小时后，就可以改成小剂量口服。其治疗效果与使用2周类似，还减少了因为大剂量阿司匹林口服时间长造成的肝损伤。第二，小剂量阿司匹林：每日3-5mg/kg，单次口服。大剂量阿司匹林减到小剂量主要目的是抗血小板作用。一般持续应用这一低剂量的阿司匹林直至急性炎症恢复正常，如果孩子没有合并冠状动脉损伤，通常在发病后2个月内停用。一旦发生了冠状动脉损伤，包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤，还有身体其它部位的动脉瘤，小剂量阿司匹林需要长期口服，直到恢复正常，有的需要口服几年。因为科普文章字数限制，不能一次把阿司匹林的相关内容都说完，有的家长可能不理解，很抱歉。下次说说阿司匹林使用的注意事项啊。

阿司匹林最先来源于柳树皮，1989 年 3 月由德国拜耳（Bayer） 公司研制上市，可影响花生四烯酸( AA)代谢及代谢物的作用，通过抑制环氧酶而产生抗血小板作用，防止血栓形成，成为抗血小板激活的一线用药。它还成就过一个诺贝尔奖。诞生一百多年来，最先用于解热镇痛药，后来科学家对其研究发现越来越多的用途，小到解热镇痛，大到预防肿瘤。所以有人给它一顶江湖帽子—“神药”。我们知道川崎病急性期主要由于感染造成身体的剧烈炎症反应，主要表现为小到中型动脉炎，因为阿司匹林具有抗炎作用和抗血小板作用，急性期应用可以缩短发热持续时间，因此是最早用于治疗川崎病的药物之一。川崎病的发现者川崎富作医生的第一篇川崎病医学文献中就描述了阿司匹林的应用。然而，随诊近50多年川崎病治疗经验的丰富和临床医生的研究，发现至今还不清楚加用阿司匹林是否比单用人血丙种球蛋白注射（IVIG）有更好的抗炎作用。另外，阿司匹林似乎对随后的冠状动脉瘤出现也并无影响。一项国外的研究发现，在153例诊断的川崎病儿童急性期只给予单次IVIG剂量(2g/kg)注射，而未同时给阿司匹林口服，这些患儿中80% IVIG治疗完成后24小时内退热，复查过程中发现冠状动脉瘤的发生率为3%。而在使用IVIG(2g/kg)同时给予阿司匹林口服治疗的患儿研究中冠状动脉瘤的发生率相近。说明川崎病急性期加用阿司匹林并不能进一步减少患儿冠状动脉并发症的发生率，也就是没有更好的治疗效果。但是，目前不管是川崎病病人发病率最高的日本，还是美国等的川崎病治疗指南中还是强调阿司匹林急性期一定要口服，对炎症的控制和急性期反应性的血小板水平升高肯定有显著作用。在最近一次世界川崎病大会上，绝大多数医疗专家及科研人员还是广泛支持阿司匹林在川崎病急性期的应用。因而，阿司匹林是川崎病治疗的第二个非常重要的治疗药物。至于阿司匹林怎么用？用什么副作用？且听下回分解。

最近的长春长生疫苗作假在国内外掀起了的一波不小的轰动，不少人又提出了打预防针引起川崎病的疑惑。恰巧之前我的研究生在这方面做了一些研究工作，跟大家分享一下啊。川崎病是一种主要发生在小于5岁儿童中的急性多系统血管炎，这些年日本、韩国及国内北京、上海等研究都证明其发病率逐年上升，已经成为我国儿童住院的常见疾病之一。川崎病最大的问题是引起心脏的冠状动脉发炎，严重着可以造成冠状动脉瘤，最后发展呈狭窄或血栓，预后非常不好。因此，川崎病引起的冠状动脉并发症已经成为最常见的小儿后天性心脏病。川崎病另一个问题是其病因尚不明确，目前较公认的观点是由于某些已知或未知的病原体感染后，易感人群体内引起免疫细胞的异常反应，造成血管内皮功能紊乱及血管炎性损伤，最终导致全身多系统的血管炎性反应及冠状动脉病变形成。由于川崎病是由由于感染引起的急性血管炎，而接种疫苗本身也可诱发机体一系列自身免疫反应，再加上川崎病的高发人群恰恰处于各国疫苗接种计划最集中的年龄段，一直以来，接种疫苗与川崎病的发生是否存在联系备受争议。近十几年来，国内外均有接种疫苗后短期内发生川崎病的病例报道。国内多数学者认为此类情况属于预防接种异常反应中的偶合症。山东省菏泽市曾报道1例1岁3月女童于接种流行性乙型脑炎疫苗后24小时内出现发热，随后确诊为川崎病合并冠状动脉瘤；内蒙古乌兰浩特市报道了1例1岁8月男童在接种流感疫苗第二针的当晚出现高热，接种后第四天出现皮疹，接种后一周诊断为川崎病；重庆市沙坪坝区报道过1例8个月男童，在接种麻疹风疹联合减毒活疫苗的当晚出现发热，最终确诊川崎病；沈阳市也报道过1例9个月男童在同时接种结核菌素和麻疹疫苗后当天出现高热，随后诊断为川崎病。经过调查，这些患儿的疫苗接种过程均符合免疫规划工作流程，接种疫苗所属批次的其余所有疫苗无类似报告，考虑到这些患儿的发病时间与疫苗接种后常见免疫反应紊乱时间不一致，故推测接种疫苗与川崎病的发生无必然联系。也有学者提出疫苗接种可能与川崎病的发生相关，浙江省桐芦县报道了1例 1岁6月男童在被狗咬伤后规律肌注狂犬疫苗，咬伤后1月左右出现发热、皮疹、淋巴结肿大等表现并最终确诊川崎病，该作者认为狂犬疫苗可能作为一种微生物抗原作用于患儿机体，产生一系列自身免疫反应引起川崎病的发生[6]。国外早在2003年，以色列的Miron等报道了1例35天的男婴在接种第二针乙肝疫苗后的第1天出现发热，随后出现皮疹、口唇红、双结膜充血、手足硬肿等表现，最终确诊为川崎病合并冠状动脉并发症。2009年，英国报道了1例12岁男童在接种黄热病疫苗后20天时出现发热、皮疹、乏力、肌肉酸痛等症状，在发热持续2周后出现颈部淋巴结肿大和结膜充血的表现，此时实验室检查出现白细胞增高，血沉增快，超声心动图提示左、右冠状动脉扩张，该男童随后被诊断为川崎病，这也是世界上第1例黄热病疫苗接种后出现川崎病的病例报道。考虑到该患儿年龄并非川崎病的好发年龄，且相关病毒学检查（巨细胞病毒、EB病毒等）均阴性，该作者认为此患儿的发病或许和接种疫苗相关。日本也曾报道过1例2岁女童在先后接种2针流感疫苗后（接种第1针后第36天，第2针后第8天）出现发热，最终确诊为川崎病。截至目前，许多国家相继报道了接种疫苗后发生川崎病的病例，但考虑到病例的散发性，疫苗亦无明显规律，因此，个例报道未能证实川崎病的发病和疫苗接种存在相关。除个例报道外，一些国家也进行了关于疫苗和川崎病发病的大型回顾性研究。美国的一项研究分析了1990年-2007年间美国疫苗不良反应报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System, VAERS）里记录的所有不良反应为川崎病的病例，发现共有涉及22种FDA批准疫苗的97例川崎病的报告，91%的患儿（88例）在接种疫苗后30天内发病，排名靠前的分别为B型流感嗜血杆菌疫苗（31例）、7价肺炎球菌结合疫苗（29例）、麻疹风疹联合腮腺炎疫苗（22例）、百白破疫苗（21例）、灭活脊灰病毒疫苗（17例）、轮状病毒疫苗（16例），研究证实了在接种疫苗后川崎病的发生时间无明显聚集性，且接种疫苗后川崎病的发生率远低于该国川崎病平均发生率（如接种轮状病毒疫苗后川崎病的发生率为0.65-2.78/10万小于5岁儿童，接种百白破-乙肝-灭活脊灰联合疫苗后川崎病的发生率为0.37-2.44/10万小于5岁儿童，而美国川崎病发生率约19/10万小于5岁儿童），故认为疫苗接种与川崎病的发生无关联。美国的另一项研究不仅支持接种疫苗与诱发川崎病无关，且认为疫苗可能对机体产生保护作用，降低了川崎病的发生。Abrams等通过美国疫苗安全数据库网研究了1996年-2006年间共1721186名儿童的资料，通过病史记录及发病时间与疫苗接种时间（仅研究疫苗接种后42天内发病的患儿）对数据进行筛选，最终有151例患儿符合研究标准（139例典型川崎病，12例不典型川崎病）。这项研究不仅证实了疫苗不会增加川崎病的发生风险，还发现在接种疫苗后42天内川崎病的发生率显著降低，推测原因可能为接种疫苗后引起了非特异性免疫反应，抑制了某些可能引发川崎病的炎性因子，且某些疫苗可以抑制引起川崎病的相关病原体，因此在接种疫苗后川崎病的发病率反而降低（接种后8天-42天尤为明显）。英国曾开展了一项针对2008年-2012年间按照该国国家免疫接种计划接种疫苗的学龄前期儿童接种疫苗后川崎病发生率的回顾性研究，其数据来源于英国健康促进网络，主要研究了NIP中规定的不同的疫苗接种时期（如生后2月：接种百白破、脊髓灰质炎、B型流感嗜血杆菌、肺炎球菌疫苗；生后3月：接种百白破、脊髓灰质炎、B型流感嗜血杆菌第二针，流行性脑脊髓膜炎疫苗；生后4月：接种百白破、脊髓灰质炎、B型流感嗜血杆菌疫苗第三针，肺炎球菌疫苗、流行性脑脊髓膜炎疫苗第二针；直至学龄前期接种百白破、脊髓灰质炎、麻疹风疹腮腺炎疫苗加强针），儿童接种疫苗后的28天及42天内川崎病的发生率。共275986名儿童被纳入这项研究，其中6例在疫苗接种后28天内发生川崎病（生后2月3例；生后4月1例；学龄前加强针2例），8例在疫苗接种后42天内发生川崎病（生后2月及加强针阶段各增加1例），分析数据后最终认为疫苗接种不会影响川崎病的发生率。所以，从目前报道的资料看，打预防针引起川崎病仍属偶然，而预防接种是目前预防和根治某些疾病最有效的方式，所以跟接种的还是应该接种啊！本文系杜忠东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

上上次说到自1984年开始川崎病的治疗有了突破性进展，就是丙球的应用。丙球治疗家长最担心的问题除了价格有点贵外，主要是丙球静脉注射的副作用，我们在上一次的文章中对丙球的副作用进行了详细的讲解，虽然丙球治疗本身有一些副作用，但与其效果比较可以忽略不计。那么今天我们就来讨论一下丙球怎么应用才能达到最好的效果。一、丙球治疗川崎病的剂量：川崎病使用丙球的剂量以往比较乱，包括：①400mg/(kg·天)连续5天，②1g/(kg·天)×2天，③2g/kg单次应用，④1g/kg单次应用。但目前已经公认，川崎病急性期治疗的最佳剂量是2g/kg单次应用。也就是一次就把每公斤2g的大剂量的丙球输注进身体。最早在1997年日本著名儿科专家Terai研究发现川崎病孩子冠状动脉瘤的危险性与丙球静脉注射的剂量呈负相关性，实际上丙球治疗川崎病的效果，也就是预防冠状动脉损伤发生的效果与静脉输注后身体内的丙球最高血液浓度（峰浓度）相关，而单次大剂量应用肯定比分次输注血浓度峰值要高，自然预防发生冠状动脉损伤的效果更好。基于以上研究，目前日本、美国及几乎各个国家推荐的用法都是丙球2g/kg单次应用10～12小时内输入。我国各地、各家医院目前使用丙球的剂量还不是很统一，有的医院仍在使用过去的1g/(kg·天)×2天，就是每天每公斤体重1g，连续给予2天，这样用的理由一是怕单次输注输液量较大，有引起心力衰竭的危险，但实际上这种危险发生的几率非常低，偶有孩子出现心力衰竭或者休克是因为川崎病本身有极少数孩子会有心功能减低，而丙球输注不一定是直接原因。这种治疗剂量丙球的总剂量也是每公斤体重2g，与单次大剂量相同。我们曾经组织过北京47家医院的多中心研究也证实，丙球1g/(kg·天)×2天不但对川崎病冠状动脉损伤预防的效果稍低，还会增加难治性川崎病的危险，也就是可能在第一轮丙球输注后，孩子会再次发生，需要再次输注丙球，甚至激素才能退烧。2006年底我国中华医学会儿科分会免疫学组和心血管学组在云南进行了专题研讨会，也强调我国川崎病急性期丙球仍建议应用2g/kg一次性给药方案。二、丙球的治疗时机：孩子一旦确诊川崎病，应尽快给予丙球治疗。大量研究表明如果在生病发烧后7-10日内接受丙球治疗，预防发生冠状动脉损伤的效果最佳，原则上不应该超过10天，发病后超过10日给丙球治疗是川崎病发生冠状动脉瘤的最大危险因素，也就是其治疗有效性大大降低。美国心脏病学会和儿科学会推荐对川崎病患儿在发病后10日内给予IVIG治疗，并且应尽可能在发病后7日内给予。尽管如此，如果川崎病患者发病第10日后就诊，且孩子仍有发热、已经发生了冠状动脉瘤或者化验有持续性全身性炎症的证据，比如CRP升高或ESR增快，仍应给予丙球治疗。有2项回顾性的研究发现在起病5日或6日之前进行治疗的患者冠状动脉后遗症发生率更低，并且发热时间更短。日本进行的全国川崎病调查显示，在发烧4天或4天之内使用丙球的4731例川崎病孩子与发热5-9日之间治疗的4020例孩子比较，冠状动脉瘤发生率的差异无差别，然而，早期接受治疗的患者更可能出现难治性川崎病，也就是需要再次给予丙球治疗，甚至激素。所以，目前公认的丙球治疗时间是5-7天，过早或者过晚都不提倡。本文系杜忠东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

尽管静脉输注人血丙种球蛋白（IVIG）是目前治疗川崎病的最佳治疗方案，是所谓的川崎病治疗“神药”，但这是一种相对比较昂贵的治疗方法，尤其是体重较大的孩子，按照体重算每次需要输注量很大，比如20公斤的孩子就需要40g，每支2.5g(50 ml)，就需要16支， 800 ml，这是很大的量。所以早期很多医生个和家长都担心一次输这么多丙球会不会有副作用，实际上这些担心是可以理解的，那么大剂量IVIG有哪些副作用呢？那些是我们需要担心的呢？我们分别来解释一下。1、溶血和贫血：由于IVIG制品是人血提取的，其中存在同族凝集素，也就是我们常说的ABO血型的凝血素。我们每个人身体内的血液根据红细胞携带的AB抗原分成四种血型，包括A型、B型、O型、AB型，血清里面也有相应的凝集素抗体，凝集素抗原和抗体结合就会引起红细胞溶解，就是溶血。医院应用的IVIG是很多人血液提取的，难免包括凝集素和抗体，所以在输注5-10日内可出现需要输血性的溶血，溶血风险与剂量相关，接受1剂以上IVIG的患者中溶血风险尤其会增加。非O型血儿童在IVIG治疗后发生严重溶血的风险也增加。好在这种不良反应非常轻，因为贫血需要输血的孩子很少很少，所以倒是不用担心。绝大多数川崎病在急性期过后会出现贫血，输注IVIG可能是其原因之一。2、传染血源性疾病：输注血液制品时最严重的长期担忧是可能传播血源性病原体。早年其它疾病输注IVIG时还真的发生过，1994年接受某一品牌IVIG治疗的患者中(非川崎病患儿)发生了100多例丙型肝炎。但从那时起，IVIG生产商已经引入各种精细的灭菌程序，包括冻干法、巴氏消毒和加入溶剂-去垢剂。这些方法通常至少可有效去除产品中的脂溶性病毒，因此不再有传播丙型肝炎的风险。然而，其他病原体，如细小病毒，可能会逃脱这些程序的中和作用。提纯IVIG的其他阶段可灭活耐去垢剂的病毒，且现有IVIG制剂很少出现经证实的病毒传播报道。临床医生应时刻注意这类风险，但严重毒性罕见，并且其对于已确诊川崎病的儿童利大于弊。3、过敏反应：极少极少数孩子对IVIG过敏，但也应该注意，一旦发生即可停用，并加用抗过敏药。对免疫球蛋白过敏或其他严重过敏史者禁用。有IgA抗体的选择性IgA缺乏者禁用。4、输注反应：极个别患者在静脉滴注时出现一过性头痛、心慌、恶心等不良反应，大多轻微且常发生在输液开始1小时内。可能与输注速度过快或个体差异有关。在输注的全过程定期观察患儿的一般情况和生命特征，必要时减慢或暂停输注，一般无需特殊处理即可自行恢复。个别患者可在输注结束后发生上述反应，一般在24小时内均可自行恢复。5、心力衰竭：大剂量输注引起的心力衰竭，但临床上发生的非常少，主要与IVIG输注速度有关。所以通常输注开始的速度往往会调慢，待身体适应后方可逐渐输注。总之，IVIG是人血制品，可能有一定的不良反应，但跟其治疗效果相比，这些不良反应多数是可以忽略的，有的可以通过输注的方法调整把不良反应降低到最小。建议家长千万不要因为这些不良反应而放弃治疗，因噎废食。另外，糖尿病、肾脏疾病、严重酸碱代谢紊乱的患儿输注时要谨慎。本品专供静脉输注，且不得与其他药物混合输注。开瓶后应一次用完，不得分次使用。输注过程中观察患者一般情况和生命体征，必要时减慢或暂停输注。2018-8-28本文系杜忠东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。