段晓慧医生的科普号

肉毒毒素（botulinumtoxin, BTX）能阻断胆碱能神经传导而引起骨骼肌暂时的麻痹、松弛，可以被用来治疗一些肌肉功能亢进的疾病，也可以通过暂时性地弱化表情肌的亢进状态而改善或消除皱纹。肉毒素局部注射治疗具有快速高效（3-10天起效），安全副作用小，药效持续时间长（3-6个月）等优点。整形与美容外科应用肉毒毒素主要用于麻痹、松弛面部表情肌达到去皱的效果。在神经科领域肉毒毒素主要被用于治疗各种原发和继发性肌张力障碍（包括眼睑痉挛、口-下颌肌张力障碍、痉挛性斜颈、上肢局灶性肌张力障碍、帕金森病相关肌张力障碍等）、面肌痉挛、卒中后上下肢痉挛状态等神经科疾病。中日友好医院神经科运动障碍专病门诊（每周三下午1诊室）目前主要应用肉毒毒素局部注射治疗以下疾病： 1. Meige综合征又称眼睑痉挛﹣口﹣下颌肌张力异常综合征，是一种节段性肌张力障碍性疾病，以眼睑痉挛和口面部、颈部肌肉不自主收缩为特征性表现。发病年龄在40~70岁，女性多于男性。该病是一种严重功能致残性疾病，尽管部分病人病程中有自发缓解的可能，但早期发现、诊断及治疗在改善病人症状、提高生活质量方面依然很关键。根据累及部位分为以下类型：（1）眼睑痉挛型：表现为眼睑阵发性不自主痉挛或强直性收缩或不自主眨眼。约25%患者以单侧眼睑痉挛起病，逐渐发展为双侧。（2）眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍型：在眼睑痉挛的同时，口唇及颌面部肌肉亦呈痉挛性收缩，表现为噘嘴、缩唇、张口、伸舌、嘴角及面肌不自主抽动，患者呈怪异表情。（3）口下颌肌张力障碍型：仅有口唇及颌部肌肉痉挛性抽动。（4）其他型：在上述3个类型的基础上合并颈、躯干、肢体肌张力障碍。治疗部位依据不同类型采取眼睑周围，面颊，口周，下颌及颈部肌肉局部注射。 2.面肌痉挛（hemifacial spasm，HFS）是指一侧或双侧面部肌肉（眼轮匝肌、表情肌、口轮匝肌）反复发作的阵发性、不自主的抽搐，在情绪激动或紧张时加重，严重时可出现睁眼困难、口角歪斜以及耳内抽动样杂音。面肌痉挛好发于中老年，女性略多于男性，但发病年龄有年轻化的趋势。面肌痉挛虽然大多位于一侧，但双侧面肌痉挛也并非罕见。该病最常见原因是异行动脉袢或静脉压迫面神经根部所致，也可继发于面神经炎、局部肿瘤、血管畸形等病变。选择的肌肉注射部位如下图所示： 3. 痉挛性斜颈指颈肌阵挛性或强直性收缩引起头颈姿势异常和不自主运动，由颈部不同肌肉、不同程度收缩组合。临床表现由发作性发展为持续性，常伴头部震颤，痉挛肌肉的疼痛和肥大。情绪障碍，如焦虑、紧张、疲劳可加重，休息可减轻，睡眠时消失。少数发病1年内短期缓解，但大多数复发；约1/3可在数年内进展为节段性肌张力障碍。经典分型如下图，选择的注射肌肉常有胸锁乳突肌，斜方肌，头夹肌和颈夹肌等。 正确选择靶肌肉及组织进行合适剂量的肉毒毒素局部注射可迅速缓解肌肉痉挛，重建主动肌与拮抗剂的力量平衡，改善肌肉异常或过度收缩相关的运动障碍、姿势异常及疼痛，明显提高患者的生活质量，故成为临床上实用便捷的治疗手段。通常症状越局限, 累及的肌肉及运动功能越单纯，肉毒毒素的治疗效果越好。临床医师应充分关注患者的临床诉求，深入了解相关疾病的诊断、鉴别及治疗全貌，细致掌握肉毒毒素的作用机制及特征，在治疗过程中遵循个体化原则，注意全面应用药物，心理、外科等综合治疗以谋求最佳疗效。

1872年，由美国医生George Huntington对一种“不自主跳舞”的怪病进行了全面系统描述，命名为“亨廷顿舞蹈病”（HD Chorea），从此HD开始逐渐被大众认知。HD是一种罕见且致命的神经退行性疾病，其致病是由位于4号染色体短臂的亨廷顿基因IT15（interesting transcript 15）上的CAG三核苷酸异常扩增突变所致[1]。 HD的平均发病年龄为40岁，可见于各种族人群，但在东方人中较为少见。中国《 2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》[2]数据显示，我国大约有3万例HD患者。但由于优质医疗资源集中，大多数医生对HD缺乏全面和科学的认识，这一数据可能只是冰山一角。那么，如何判别是否患有HD？HD的临床特征、诊疗手段有哪些呢？1.HD的临床特征 HD疾病通常隐匿起病，但随病程进展逐渐恶化，会导致卧床不起，死亡一般发生在症状发作后20年左右[3]。该疾病的临床特征表现为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征，并伴随一系列的躯体症状。根据国内外权威指南[1],[3],[4]，具体描述总结如下：（1）运动障碍 早期的运动障碍表现为舞蹈症，即累及面部、躯干和肢体的快速，不自主，无节律运动。值得注意的是，早期异常动作轻微，患者可能难以自知。但随着疾病的进展，舞蹈症的范围和程度常逐渐加重，表现为构音障碍、吞咽困难和不自主发声。晚期以僵直、少动为主的帕金森症样表现，可伴有局灶性肌张力障碍。运动保持困难，即不能保持某些简单的自主动作，也是该病常见表现（如，保持伸舌动作困难等）。（2）认知障碍 一般来说，认知障碍出现较晚，多出现在病程中、晚期。最主要的特征是执行功能障碍伴有性格改变，行为异常，做决定、执行多重任务和转换认知目标的能力下降。患者通常对其认知缺陷缺乏自知力，随疾病进展，最终可发展为痴呆。（3）其他特征： 除了运动、认知和精神障碍外，HD患者也常出现其他症状，如，睡眠障碍、眼球运动异常、体重减轻、吞咽困难、性功能障碍、恶病质等。另外，约2/3的HD患者存在睡眠障碍，可能与非自愿运动，抑郁，焦虑等因素相关。眼球运动异常也是比较突出的表现，早期表现为眼球扫视速度减慢，但眼球追随运动保留；晚期则眼球追随运动、自主扫视和再固定全部受损。 需要强调的是，青年型HD与成人HD有所不同，一般为20岁前起病，临床表现可没有舞蹈症或仅有轻微舞蹈症，多有肌阵挛、癫痫发作、共济失调、认知和行为问题以及帕金森综合征等表现，认知障碍出现早且严重，病程进展更快。2.基因检测和家族史不可忽视 HD是常染色体显性遗传病，一般临床采用基因检测、影像学检查辅以诊断[4]。HTT基因检测是最重要的辅助检查，致病基因HTT的CAG重复拷贝数的阈值为36（＜36不致病，36-39不完全外显；＞39则完全外显），重复拷贝数越高，发病年龄越早。HTT基因也可作为有风险家族成员的症状前检测，携带致病性HTT基因的患者可行产前检查。 此外，早期HD的脑部影像多正常，但中晚期HD患者脑部MRI/CT出现基底节萎缩，尾状核头萎缩最为显著，PET和SPECT也可进行评估。抗核抗体谱、抗磷脂抗体、ASO、血涂片、甲状腺功能及甲状腺抗体等检查常用于鉴别诊断。 临床诊断中，医生可基于典型的临床三联征并结合家族史，作初步诊断。若基因检测HTT基因上有致病性三核苷酸CAG重复扩增，则确诊为HD。需要着重强调的是，表现为常染色体显性遗传方式的家族史是诊断的关键因素，通常患者的后代有50％的几率继承这种疾病[5]。3.HD诊疗流程图4.HD的规范化诊断5.HD的治疗 目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗方法或对因治疗。以临床三联征为主进行综合治疗。 运动障碍主要以防护舞蹈症导致的外伤为主，生活中可使用软垫、躺椅和床垫等以降低外伤风险。药物治疗需评估药物治疗利弊，及舞蹈症对HD患者日常生活能力的影响。目前，药物治疗有典型和非典型抗精神病药以及多巴胺耗竭剂。对于舞蹈症和精神病症状共存者，可使用非典型抗精神病药作为初始治疗（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑等）。非典型抗精神病药无效者，再考虑使用典型抗精神病药（如氟哌啶醇、氟奋乃静等）。脑深部电刺激(DBS)也是神经退行性疾病重要治疗手段，可有效改善亨廷顿舞蹈病 (HD)患者的舞蹈样动作，在改善运动功能的同时，DBS还可通过改变患者的认知功能，来帮助患者增强独立生活的能力，减轻患者痛苦，从而提高患者的生活质量。 需要一提的是，今年5月，氘丁苯那嗪在我国获批用于治疗与HD有关的舞蹈病。与传统丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪延长半衰期，增加AUC[6]，药代动力学特征截然不同。基于此，氘丁苯那嗪在疗效、安全性等多方面均具有明显的优势。最新版《亨廷顿病治疗国际指南》[3]也肯定了氘丁苯那嗪的疗效，推荐氘丁苯那嗪可替代丁苯那嗪用于HD舞蹈病患者（证据等级A）。 除运动障碍外，HD患者也存在精神行为异常，对于不伴舞蹈症患者，初始治疗建议采用喹硫平，奥氮平或利培酮可作为替代选择，但对伴重度舞蹈症的精神症状则可作为首选药物。抑郁症通常使用三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。 遗憾的是，目前尚无针对认知障碍的有效疗法。此外，HD患者代谢需求高，需要依赖于他人才能正常生活，故需要高热量饮食及高要求的家庭护理。6.总结 HD常见的临床症状为运动障碍、精神症状和认知障碍三联征。常染色体显性遗传方式的家族史是诊断HD的关键因素。医生可基于三联征表现、基因检测等辅以确诊HD。目前HD的治疗仅限于对症及支持治疗，尚无特异性治疗药物。氘丁苯那嗪改善HD患者的舞蹈病症状、运动机能等具有明显优势，目前已在中国获批用于HD患者，未来将造福于更多HD患者。参考文献[1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.亨廷顿病的诊断和治疗指南[J].《中华神经科杂志》2011;44(9):638-641.[2]2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告.[3]International Guidelines for the Treatment of Huntington’s Disease.2019[4]罕见病诊疗指南（2019年版）[5]Migliore Simone,Jankovic Joseph,Squitieri Ferdinando,Genetic Counseling in Huntington's Disease: Potential New Challenges on Horizon?[J] .Front Neurol, 2019, 10: 453.[6]Frank Samuel,Stamler David,Kayson Elise et al. Safety of Converting From Tetrabenazine to Deutetrabenazine for the Treatment of Chorea.[J] .JAMA Neurol, 2017, 74: 977-982[7]Samuel Frank,Claudia M Testa,David Stamler,et al. Effect of Deutetrabenazine on Chorea Among Patients With Huntington Disease: A Randomized Clinical Tria[J].JAMA. 2016;316(1):40-50.

在上一篇文章中，简要总结了进行性共济失调的诊断及检查方案，本文进一步介绍对诊断后的患者如何进一步治疗与管理。许多干预治疗措施是针对改善共济失调患者的伴随或并发症状。中日友好医院神经科段晓慧表1症状治疗表2可治疗的情况本文主要总结了进行性共济失调的患者应该如何进行治疗、管理及转诊。原文由Rajith de Silva等发表在英国Orphanet Journal of Rare Disease杂志上, 可能存在一些诊治内容不符合我国国情，但文章的主体值得借鉴，特别是针对进行性共济失调管理经验不丰富的医疗机构。

进行性共济失调是一组罕见和复杂的神经系统疾病，各级医疗保健专业人员（healthcare professionals, HCP）对这类疾病存在认识不足。共济失调是许多常见疾病的共同表型，迄今超过100种不同的疾病可能导致共济失调，因此诊断很具有挑战性。这里所指的进行性共济失调，主要包括遗传性共济失调，包括脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA），弗里德里希共济失调（Friedreichs ataxia, FRDA）等常染色体隐性遗传共济失调和散发性共济失调，以及以共济失调为主要表现的神经退行性疾病，如多系统萎缩小脑型（cerebellar variant of multiple systems atrophy, MSA-C）。尽管大多数该类疾病缺乏针对疾病本身的特异性治疗，但是对症治疗可以缓解症状，提高生活质量，医疗保健专业人员（HCP）对患者进行早期诊断和管理是非常重要的。英国共济失调患者支持组织(Ataxia UK)梳理总结了诊断和患者管理指南，近期发表在Orphanet Journal of Rare Diseases。中日友好医院神经科段晓慧表1成人需要进行的诊断检查表2诊断l流程本文介绍了进行性共济失调的初步诊断与检查，特别增加了转诊的建议，希望能对初级医疗机构、非神经内科的医师提供一定的参考。下一篇将会介绍对于此类患者，非共济失调专业的医务人员可以做出什么治疗、管理。