侯昌龙医生的科普号

论文精选 TIPS在肝癌合并门静脉高压症中的临床应用价值

侯昌龙熊柏柱许军等方法选择中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院2017年5月至2021年5月肝癌合并PHT接受TIPS治疗的患者31例作为研究组，筛选保守治疗肝癌合并PHT患者36例作为对照组。观察两组患者的治疗疗效和预后，比较并发症发生情况和无并发症生存期。接受肝癌介入治疗的患者，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）结合影像学检查评估术后疗效。结果两组患者基线特征差异无统计学意义（P均＞0.05）。TIPS手术成功率为100%，术后门静脉压力平均降低19.57cmH2O（95%CI,17.88cmH2O~21.26cmH2O），门静脉直径平均缩小4.25mm（95%CI,2.85mm~5.66mm），差异均有统计学意义（t=23.672、6.178，P均＜0.05）；术后一年的支架畅通率为90%（28/31），术后两年的支架畅通率为87%（27/31）。研究组和对照组治疗后1年肝性脑病（HepaticEncephalopathy，HE）发生率差异无统计学意义[32%(10/31),25%(9/36)，c²=0.432，P＜0.05]，研究组HE患者12个月和20个月的累计生存率分别为78.8%和39.4%均高于对照组的33.3%和0%，差异均有统计学意义（P均＜0.05），研究组HE患者中位生存时间为19个月明显长于对照组的8个月，差异有统计学意义（c²=5.078，P=0.02）。研究组中位无并发症生存时间为153天，30天和90天的无并发症生存率分别为90.3%和61.3%，对照组中位无并发症生存时间为58天，30天和90天的无并发症生存率分别为77.8%和30.6%，差异有统计学意义（c²=13.972,P＜0.01）。研究组的腹水发生率、再出血率均低于对照组，差异具有统计学意义（c²=16.810、15.085，P均＜0.05)。研究组和对照组分别有19例和20例患者接受了肝癌介入治疗，手术均获得成功，术后两组不良反应发生率和术后三个月的肿瘤反应率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。结论TIPS在肝癌伴PHT患者中具有良好的临床应用价值。可以改善患者的生存质量，降低并发症发生率，延长患者无并发症生存期，并且可以延长发生HE患者的总生存期。【关键词】经颈静脉肝内门体分流术；门静脉高压；经导管动脉化疗栓塞术；肝癌；TheclinicalvalueoftransjugularintrahepaticportosystemicshuntinthetreatmentofhepaticcarcinomacomplicatedwithportalhypertensionXIONGBaiZhu1,HOUChangLong2,XUJun2.ZHOULei2,FEIYiPeng2,SHIChangGao2,ZHUXianHai2,XIETao2.1DepartmentofBengbuMedicalCollege,Bengbu,AnhuiProvince233030,China.2DepartmentofIntervention,TheFirstAffiliatedHospitalofUSTCWestDistrict,Hefei,AnhuiProvince,230031,China.Correspondingauthor:HouChangLong,Email:houchangl@163.com【Abstract】ObjectiveToexploretheclinicalvalueoftransjugularintrahepaticportosystemicshunt(TIPS)inthetreatmentofhepatocellularcarcinomacomplicatedwithportalhypertension(PHT).Methodsthirty-onecasesofTIPSduetohepaticcarcinomacomplicatedwithPHTinAnhuiProvincialHospitalfromMay2017toMay2021werecollectedasthestudygroupand36casesofhepatocellularcarcinomawithportalhypertensionweretreatedbyconservativetreatmentasthecontrolgroup.Theclinicalefficacyofthetwogroupswasobserved,andcomplication-freesurvival,complicationswerecomparedbetweenthetwogroups.BasedonthemodifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumor(mRECIST)criteriaandimagingmanifestationstheinterventionaltreatmentshort-termtherapeuticefficacyofhepatocellularcarcinomawasevaluated.ResultsNostatisticallysignificantdifferencesinbaselinecharacteristicsexistedbetweenthetwogroups(P＞0.05inall).TheoverallsuccessrateofTIPSwas100%,theportalveinpressurereduction19.57cmH2O(95%CI,17.88cmH2Oto21.26cmH2O),andthediameteroftheportalveindecreased4.25mm(95%CI,2.85mmto5.66mm),thedifferencewasstatisticallysignificant(t=23.672,6.178,P＜0.05).thepost-operative1-yearstentpatencyratewas90%(28/31)and2-yearstentpatencyratewas87%(27/31).Therewasnosignificantdifferencebetweenthe2groupsinHEincidence[32%(10/31)contrast25%(9/36),c²=0.432,P＜0.05].12and20monthsaftertreatmentthecumulativesurvivalratesofthestudygroupwhodevelophepaticencephalopathy(78.8%and39.4%)werebothhigherthanthoseofthecontrolgroup(33.3%and0%),andthedifferencewasstatisticallysignificant(P＜0.05).Themediansurvivaltimeofthestudygroupwhodevelophepaticencephalopathywas19months,whichwaslongerthanthatofthecontrolgroup(8months),andthedifferencewasstatisticallysignificant(c²=5.078,P=0.02).Themediancomplication-freesurvivaltimeofstudygroupwas153days,30-dayand90-daycomplication-freesurvivalrateswere90.3%and61.3%,whichwerestatisticallyhigherthanthoseofthecontrolgroup(83days,77.8%,30.6%),andthedifferencewasstatisticallysignificant(c²=13.972,P＜0.01).Theincidenceofascitesandrebleedingwassignificantlylower(c²=16.810,15.085,allP＜0.05)inthestudygroupthaninthecontrolgroup.Therewere19and20patientswhounderwentcomprehensiveinterventionaltreatmentinthestudygroupandcontrolgroup,respectively.Theoverallsuccessrateofinterventionaltreatmentwas100%,Therewerenostatisticallysignificantdifferencesintheincidenceofadverseresponsesandpost-treatment3-monthstumorresponseratesbetweenthetwogroups(allP＞0.05).ConclusionTIPSshowedwellclinicalapplicationvalueinthetreatmentofhepaticcarcinomacomplicatedwithPHT,whichcanimprovethequalityoflife,decreasethecomplicationrate,prolongedcomplication-freesurvival,andoverallsurvivalwhodevelophepaticencephalopathy.【Keywords】Transjugularintrahepaticportosystemicshunt;Portalhypertension;Transarterialchemoembolization;hepatocellularcarcinoma;肝癌是世界范围内最常见的肿瘤之一[1]。约有80%-90%的肝癌新发病例发生在肝硬化背景下，肝硬化会引起门静脉压力的升高，同时肝癌的进展也会引起门静脉高压，这导致了一系列与门静脉高压相关的临床并发症[2]，仅因门脉高压引起的上消化道出血约占肝癌死亡原因的15%。治疗PHT是必要的，这为进一步的肿瘤治疗提供了可能，并且可能会延长患者的生存期[3]。TIPS已经被明确是一种有效治疗门静脉高压的手段，因此本研究回顾性对比分析TIPS与保守治疗肝癌合并PHT的患者情况，进一步探讨TIPS在肝癌合并PHT患者中的临床应用价值。1资料与方法1.1一般资料收集中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院2017年5月至2021年5月因原发性肝癌合并PHT行TIPS治疗的患者49例（研究组），以及保守治疗的患者40例（对照组）。所有手术患者术前均签署手术知情同意书。纳入标准：①符合原发性肝癌诊疗规范（2019版）诊断标准；②影像学、实验室检查、内镜检查或是临床症状符合PHT的表现；③存在PHT相关症状和体征，腹水和/或上消化道出血；④未发现其他脏器转移。排除标准：①肝功能Child-Pugh分级C级；②术前已经发生HE；③术前确诊肺、腹腔等远处转移者。研究组最终纳入31例患者，其中有19例患者同期或在术后接受肝癌介入治疗。对照组：筛选未接受TIPS治疗的肝癌合并PHT患者，满足排除与纳入标准，并且与研究组进行匹配，两组临床资料进行比较，差异均无统计学意义(P均＞0.05)，见表1。表aFisher的精确检验；BCLC分期（巴塞罗那分期）；CTP评分（Child-Turcotte-Pugh评分）；INR（国际标准化比值）；MELD评分（终末期肝病模型）；TBIL（总胆红素）；ABL（白蛋白）1.2方法1.2.1TIPS在美国GE公司Innova3100型数字减影血管造影机引导下，采用Seldinger法穿刺右侧颈内静脉，以美国COOK公司TIPS专用鞘及穿刺器经上腔静脉、下腔静脉上部等穿刺至门静脉左右支或分叉部，穿刺成功后测定门静脉压力并造影，根据患者食管胃底静脉曲张情况选择性插管并栓塞胃冠状静脉等分流静脉。常规使用7mm×80mm球囊（美国强生公司）扩张分流道，于DSA图像测量分流道长度，置入不同规格的覆膜支架（美国GORE公司/美国Bard公司）或血管裸支架（美国Bard公司），再次测定门静脉压力并造影，证实分流道畅通、胃冠状静脉栓塞成功、门静脉压力下降，结束手术。1.2.2肝癌介入治疗根据肝癌诊疗指南，结合患者的肿瘤分期及肝功能分级，选择TACE、局部消融中的一种或是联合的治疗肝癌的方法。1.2.3保守治疗针对门静脉高压失代偿的对症治疗，出血患者采用内镜下曲张静脉套扎术、药物止血、硬化治疗等，腹水患者采取补充白蛋白、利尿、穿刺引流、腹水浓缩回输等治疗。1.3观察指标1.3.1患者常规检查肝肾功能、血常规等。TIPS手术患者记录其分流道开通前后的门静脉压力；术前术后门静脉直径；术后经影像学评估支架通畅程度。观察出血患者止血情况，腹水患者可选择多普勒超声检查或CT检查评估腹水消散情况。术后1~3个月复查肝肾功能、血常规等。随访时间为出院后1周、1月、3月、6月、12月，之后每半年随访一次，方式为来院随访或电话随访，记录治疗后再出血、腹水发生、HE发生日期和患者的生存时间。随访日期截至至2021年12月31日或患者进行肝移植手术、死亡。1.3.2接受肝癌介入治疗的患者，在术后3个月复查腹部增强CT/MRI，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评价术后近期疗效：①完全缓解（CR）：靶病灶强化区域消失；②部分缓解（PR）：靶病灶强化区域长径减少≥30%；③疾病进展（PD）：靶病灶强化区域长径增大≥20%；④疾病稳定（SD）：靶病灶强化区域变化介于PR和PD之间。1.4统计学处理使用SPSS20.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以`x±s表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以中位数和四分位数M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon检验；计数资料以例数或百分率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验；生存分析采用Kaplan-Merier法；以P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1TIPS技术成功率TIPS手术操作成功率为100%（31/31）,17例穿刺门脉右支，13例穿刺门脉左支，1例穿刺门脉主干近分叉处；术后患者PHT均缓解，缓解率100%（31/31）,25例消化道出血患者术后均未在发生呕血或黑便，22例伴有腹水患者术后多普勒超声或CT复查可见腹水均明显减少，有一例患者腹水完全消失，复查造影曲张静脉均消失。2.2TIPS治疗结果与TIPS术前相比患者术后门静脉压力降低19.57cmH2O（95%CI,17.88cmH2O~21.26cmH2O）;门静脉直径缩小4.25mm（95%CI,2.85mm~5.66mm），差异均有统计学意义（t=23.672、6.178，P均＜0.05）。术后3天的ALT稍有升高，Cr值稍有下降（P＜0.05）；红细胞计数与血红蛋白水平与术前相比差异无统计学意义（P＞0.05）。术后1个月复查，ALT较术后3天有所好转（P＜0.05）；Cr与术后3天相比差异无统计学意义（P＞0.05）；红细胞计数与血红蛋白较术后3天相比显著升高（P＜0.05），见表2。术后患者定期经影像学评估支架畅通程度，术后一年的畅通率为90%（28/31），术后两年的支架畅通率为87%（27/31）。2.3两组治疗后并发症发生情况2.3.1HE发生情况和HE患者的总生存率67例患者中19例（19/67,28.4%）在治疗后发生HE，研究组和对照组治疗后1年HE发生率差异无统计学意义[32%(10/31)比25%(9/36)，P＞0.05]，其中研究组10例（10/10,100%）均为轻微HE(Ⅰ、Ⅱ期)，在去除诱因对症治疗后缓解。对照组3例（3/9,33.3%）为轻微HE，6例（6/9,66.6%）为重度HE（Ⅲ、Ⅳ期）。研究组HE患者12个月和20个月的累计生存率分别为78.8%和39.4%，中位生存时间为19个月均高于对照组的33.3%和0%和8个月（c²=5.078，P=0.02），生存曲线见图1A。AB图1经TIPS治疗的研究组和保守治疗的对照组患者Kaplan-Meier生存曲线A术后发生HE患者的总生存率B术后无并发症生存率2.3.2并发症发生情况和无并发症生存率两组从治疗后开始记录，记录终点为发生并发症（腹水、再出血、HE）或死亡，记录无并发症生存时间。截至2021年12月31日，Kaplan-Merier分析结果（图1B）显示，最长随访时间为600天，研究组中位无并发症生存时间为153天，30天和90天的无并发症生存率分别为90.3%和61.3%；对照组中位无并发症生存时间为58天，30天和90天的无并发症生存率分别为77.8%和30.6%，经TIPS治疗肝癌伴PHT的无并发症生存期长于对照组保守治疗，差异具有统计学意义（c²=13.972，P＜0.01）。研究组的腹水发生率、再出血率均低于对照组，差异具有统计学意义(c²=16.810、15.085，P均＜0.01)，见表3。2.4TIPS后的肝癌治疗两组患者PHT治疗后，研究组有19例患者接受了肝癌的介入治疗，15例TACE，4例局部消融；对照组20例患者接受了肝癌介入治疗，19例TACE，1例局部消融。两组患者手术均获得成功，无手术相关死亡，术后研究组有5例患者TBIL＞正常上限3倍，对照组有2例患者TBIL＞正常上限3倍，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后三个月两组患者完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、客观应答率（ORR）和疾病控制率（DCR）比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表4。3讨论我国肝癌的发生与乙型肝炎后肝硬化存在密切的关系[4]，肝癌和门脉高压也是晚期肝硬化患者的常见并发症，PHT可以引起危及生命的并发症，如急性静脉曲张出血或HE[5]。大多数肝癌指南都认为肝癌合并显著PHT是肝切除的禁忌症[6,7,8]，常规的药物保守治疗、血管套扎的效果又不尽人意，预后差，并发症发生率高。肝移植被推荐为一种潜在的治疗方法，但是由于供体的短缺和患者的经济情况，很少有患者能接受肝移植手术[9]。在非肝癌患者中，TIPS已经被证明是治疗门静脉高压相关并发症的安全有效的手段[10]，因此我们对在我院接受TIPS治疗的肝癌患者进行分析，探讨肝癌患者植入TIPS支架的临床应用价值。首先我们重点研究肝癌患者植入TIPS支架的安全性和可行性，肝癌背景的患者TIPS术中进行门静脉穿刺时可能会引起肿瘤破裂或出血，这也是限制TIPS术在肝癌患者中的应用因素之一。罗世华[11]等人报道了217例肝癌患者接受TIPS支架植入，手术成功率是97.69%（212/217），没有发生手术相关的并发症，如肿瘤破裂或腹腔出血，术后一周未发生急性支架狭窄或闭塞。本研究中有31例患者接受TIPS手术技术成功率为100%，所有患者均未发生严重的手术相关并发症。其中3例门脉癌栓的患者，术后也未发生肺栓塞，术后随访6个月未发现确切的因TIPS相关的肺转移瘤。研究结果表明选择合适的患者并严格做好术前评估，肝癌患者的TIPS支架植入是安全可行的。同时患者的肝肾功能也没有因TIPS支架的植入而产生大的变化，虽然在TIPS植入后3天患者的ALT升高，这可能是因为肝内门体静脉分流道的建立，降低了肝脏的门脉灌注引起肝功能的损伤[12]，这种损伤可在术后随着肝脏本身对于门脉灌注减少适应代偿后恢复，这在本研究的随访中也得到了证实。其次，我们评估了TIPS在肝癌患者中的疗效。接受TIPS的患者术后门静脉高压症状都得到了缓解，门静脉压力显著下降，门静脉直径缩小，血红蛋白和红细胞数目都在术后逐渐升高。肝癌患者的生活质量已经被证实是一个非常重要的预后因素[13]，而腹水和消化道出血则严重影响了肝癌患者的生活质量，控制患者的腹水和出血是有助于提高患者的生存期。在本研究中的研究组患者25例消化道出血患者术后均止血有效，22例伴有腹水患者术后腹水明显减少，术后再出血和腹水发生率均低于对照组的保守治疗（P均＜0.05）。由此可见TIPS可以改善患者的生活质量，降低术后再出血和腹水发生率。第三，我们对患者治疗后的HE发生情况进行了分析。HE是肝硬化的并发症，约有30%-40%的肝硬化患者在疾病过程中会发生HE[14]。HE也是TIPS术后常见并发症[15]，大部分HE患者去除诱因控制饮食后可以好转，但仍有3%-7%的难治性HE需要进一步的干预甚至会危及生命[16]。单纯的门脉高压患者接受TIPS治疗后，1年内的HE发生率为10%-50%[14]，本组研究中肝癌伴PHT的患者接受TIPS治疗后一年的HE发生率为32%（10/31），表明肝癌患者的PHT接受TIPS治疗后可以获得可接受的HE发生率。与对照组对比HE的发生率差异无统计学意义（P＞0.05），但是接受TIPS治疗的患者重度HE的发生率为0，这明显比对照组的16.6%（6/36）有所改善。关于TIPS术中门脉穿刺位置对HE发生的影响，虽然有研究表明，TIPS术中穿刺门脉左支可以降低术后HE发生率[17]，但是在本研究中，17例穿刺门脉右支的患者有5例发生HE；13例穿刺门脉左支的患者有5例发生HE，结果显示门静脉穿刺位置不同术后HE发生率和支架阻塞发生率差异均没有统计学意义（P均＞0.05），分析可能由于样本量不足及随访时间不够有关。之后我们对两组发生HE的患者继续随访并记录生存时间，经TIPS治疗的研究组中HE患者12个月和20个月的累计生存率分别为78.8%和39.4%，中位生存时间为19个月，均高于对照组。相对于保守治疗降低肝癌患者的门静脉压力，TIPS手术虽然在术后HE发生率上未有明显改善，但是却可以显著降低重度HE的发生率，并延长HE患者的生存时间。（）第四，本研究分析了所有患者的无并发症生存期，我们结合患者的并发症发生情况，分析了患者的无并发症生存期，TIPS治疗的研究组患者30天和90天的无并发症生存率分别为90.3%和61.3%，中位无并发症生存时间153天，均高于对照组（77.8%、30.6%，58天），差异有统计学意义（P均＜0.05）。说明TIPS治疗可以有效提高肝癌合并PHT患者的无并发症生存率，使患者获得更长的无并发症生存时间。对于门静脉癌栓（PVTT,portalveintumorthrombus）的患者而言，在不干预的情况下，其病程的中位生存期仅为2.7-4.0月[18]，可用的治疗手段有限。邱斌[19]对95例接受TIPS治疗的PVTT患者进行研究分析，TIPS的成功率为95.8%（91/95），患者术后6个月、12个月、24个月的存活率分别为75.8%、52.7%、26.4%。本研究中3例接受TIPS的PVTT患者均没有发生技术上的并发症导致在院死亡，因此对于PVTT患者，TIPS可以延长无并发症生存时间，改善患者的生活质量，不失为一种安全有效的选择。最后，我们分析了TIPS患者肝癌治疗的安全性和有效性。本研究中TIPS治疗的研究组有15（15/31，48.4%）例患者接受了TACE治疗，4例（4/31，12.9%）患者接受了局部消融治疗。肝脏双重血供的特性，在TIPS支架植入后，门静脉进入肝脏的血流量减少，肝动脉的血流量明显增加[20]，存在争议的是TIPS治疗的患者接受肝动脉栓塞治疗后可能会存在更高的肝毒性发生率。在DavidMRuohoniemi[21]的研究中，25例患者在TIPS术后接受了TACE，仅有1例出现了严重不良事件，MELD和ALBI评分变化都无差异。同样邹新华[22]将80例肝癌伴PHT患者分为两组进行对比分析发现，TIPS加TACE组的ORR（38.09%）与内镜加TACE组（23.68%）相比相对增加，DCR也是如此（78.56%对55.26%，P=0.041）。JonathanKPark[23]对19例TIPS术后患者进行25次局部消融治疗，成功率100%，影像学评估无残留肿瘤病灶强化，消融后1个月内也未发生肝功能衰竭。本研究中所有患者未发生严重不良反应，研究组有5例患者接受TACE治疗出现总胆红素的异常升高，与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），两组的肿瘤反应ORR和DCR差异无统计学意义（P＞0.05），所以尽管TIPS治疗后患者肝血流灌注发生改变，但是TACE和局部消融治疗仍然是安全有效的。综上所述，TIPS在肝癌合并PHT患者中应用是安全有效的，可以改善患者的生存质量，降低并发症发生率，延长患者无并发症生存期，并且可以延长发生HE患者的总生存期，具有良好的临床应用价值。考虑到本研究具有一定的局限性，如仅为回顾性研究，可能会存在一定的选择性偏倚和其他混杂因素；样本量小，对照组匹配缺乏随机性；未分析所有患者的总体生存率。有待于今后设计良好的前瞻性研究来进一步评价。[参考文献]