雷平冲医生的科普号

慢性淋巴细胞白血病（慢淋）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性恶性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。慢淋是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的近30%，慢淋主要发生于老年人群，初诊时85%以上的患者年龄＞55岁，平均发病年龄72岁。慢淋在包括我国在内的亚洲国家相对少见，平均发病年龄约65岁。慢淋的发病原因包括遗传因素和环境因素，其中遗传因素起着更重要的作用。

单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)是不同于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一个全新的诊断范畴。随着自动化的血细胞计数仪和流式细胞术(FCM)的广泛应用，MBL的检出率大大增加，2005年国际ELL工作组(1WCLL)制定了MBL的诊断标准。大多数MBL与CLL有相似的免疫表型。MBL是B淋巴细胞增殖性疾病(B-LPD)的前体，但可能自发消失．或保持稳定，或进展为CLL或其他B—LPD。我们就MBL的研究进展综述如下。一、MBL的诊断标准外周血存在单克隆B淋巴细胞，B淋巴细胞计数<5．0×109／L，并且无淋巴结病、器官肿大、自身免疫或感染性疾病的情况定义为MBL。诊断标准：①外周血B细胞的K与入之比>3：1或者<0．3：1；或者有>25％的B细胞缺乏或低水平表达表面免疫球蛋白(slg)；或者有特殊的免疫表型；②单克隆B细胞群稳定3个月以上；③排除标准：淋巴结病和器官肿大、自身免疫和感染性相关的疾病；B淋巴细胞计数>5×109／L；其他B-LPD。二、MBL的分类根据细胞表面CD5分子存在与否把MBL大体分为三类：不表达CD5的称为CD5-MBL，表达CD5的又被分为不典型CLL样MBL(atypical-CLL-like 高水平表达CD20)和CLL样MBL (CLL - 1ike MBL，低水平表达CD20)。其中CLL样MBL是最常见的类型，少数表现为不典型CLLL样MBL或CD5-MBL。此外，研究者还发现了IgD-only亚群，其免疫表型特征为CD5(+)，CD23(一)，CD27(+),CD38(+)，CD69(一)，显著表达入链，不表达IgM,也不表达К链，表现为寡克隆或多克隆而不是单克隆．且有高水平的体细胞突变。迄今为止，只在家族性CLL的直系亲属的小样本中发现，可能和CLL的发病机制有关，如细胞凋亡或免疫球蛋白(Ig)基因重排的缺陷。这些lgD-only克隆可以和MBL共存，代表了小部分的B细胞(5％)。研究发现所有的MBL(不论表型)均不表达CDl0、CCNDI(BCL1)或BCL-2<!--[if !vml]--><!--[endif]-->三、MBL的发病率总体来说，MBL患者主要以男性为主，随着年龄的增加发病率也逐渐升高，而且在家族性CLL的直系亲属中发病率也升高。Rawstron等研究发现英国的一般人群中MBL发病率为2．7％。Ghia等发现在意大利65～74岁人MBL发病率是6％一8％；75—84岁为8％～10％。CLL有家族性和散发性之分，据报道大约8％的cLL患者可能存在家族性的成分。称为家族性cLL，系指同一家族里至少有2名直系亲属为CLL或CLL和其他LPD患者。MBL在家族性cLL的直系亲属中发病率显著增加，英国是13．5％，美国是16％。研究发现在家族性CLL中存在某种遗传异常，发生CLL的年龄较小，形成CLL克隆的危险性较大。另外，在野生型或散发型CLL的直系亲属中MBL的发病率尚不清楚，但是我们预测这个发病率将介于一般人群和家族性CLL之间。 MBL的不同类型发病率也不相同。Rawstron等发现在>18岁的成年人群中，CLL样MBL的发病率为2．7％(<40岁为0．3％，>60岁为5．2％)，而在40岁以上的人中CD5-MBL的发病率只有1．0％。Dagklis等也发现MBL几乎不发生于<40岁的人群中，但在≥40岁的人群中发病率逐渐增加，80岁以后达到高峰(>9％)，相比之下，MBL的其他类型在<40岁的人群中就有相对高的发病率，而且受年龄的影响也没有CLL样MBL那么明显。在家族性CLL的直系亲属中CLL样MBL发病率的升高预示了B—LPD发展的遗传易感性。同时发现其患CLL样MBL的相对危险度是一般人群的4倍，而在年轻人中相对危险度上升到17倍。1990早期的环境卫生研究表明环境接触是LPD的危险因素。与对照人群相比，住在靠近危害废弃物站的人群的MBL的发病率明显升高，差异有统计学意义。当时使用双色FCM的方法检测到的发病率仅为0．6％，在随后的第一次随访中，用更敏感的FCM重新检测其发病率就上升到了14％，这也表明随着检测技术的发展。MBL的检出率也大幅提高。Nieto等调查了608名年龄>40岁的健康受式者，采用敏感性更高的八色FCM，CLL样B细胞的检出率高达12％，而以前用四或五色的FCM其检出率只有5％～7％。这也表明MBL的检出率依赖于使用的FCM的敏感性。四、MBL和CLLMBL的发病率至少是CLL的10—100倍，所以大部分的MBL都不会进展成为CLL。MBL是B-LPD的前体，但可能自发消失，或保持稳定，或进展为cLL或其他B-LPD。在家族性cLL中，MBI被认为是遗传易感性基因的替代标志，Fung等回顾性研究发现MBL组无一例需要治疗，而Ra0期和RaiI期以上的CLL组分别有2l％和52％的患者需要治疗(P<0．01)，且MBL组无一例转变为侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或幼稚淋巴细胞白血病(PLI．)，相应的另外两组有0．8％和10．9％患者发生了侵袭性的转变(P<0．01)。MBL组2年无进展生存(PDS)率为97．2％，Rai0期的CLL组为93．I％，RaiI期为68％(P<0．01)。因此。与CLL(包括Rai0期)相比，MBL多无症状、不需治疗，很少发生侵袭性转变，且具有更好的PFS。最近研究发现B细胞克隆是CLL的早期标志。在一项以77469名健康成人为对象的调查中，发现45例诊断为CLL的患者，并且保存了诊断前大约6．4年的外周血样本，用六色FcM和RT—PCR检测发现44例患者的B细胞有诊断前的单克隆证据，其中4l例为两种方法都能检出，提示几乎所有的CLL病例(包括突变的和未突变的)均继发于MBL，无论是无症状的Rai0期或I期，还是RaiⅡ或Ⅲ期，在诊断为cLL的3年前。都有诊断前克隆的证据CLL样MBL和CLI的关系：cLL样MBL与CLL免疫表型相似。一部分CLL样MBL可进展为CLL，类似MGUS与骨髓瘤的关系。CLL表型总是与单克隆sIg相关。在CLL中异常表达的蛋白如CD81，以及mRNA如淋巴样的增强子结合因子l，在CLL样MBL中有相似的表达。有研究比较了MBL细胞、CLL细胞、正常成熟B细胞、B祖细胞和其他B-LPD细胞的免疫表型，排除了诊断性标志(CD5、CD20、CD23和CD79b)，用其他18种标志(CD10、CD21、D22，CD24、CD25，CD27、CD31、CD37、CD39、CD40，CD69、CD81、CD82、CCR6、CCR7、CXCR4、CXCR5和LAIR-1)的蛋白表达谱分析发现CLL样MBL和cLL的表型仍然相同，与正常和肿瘤的B细胞表型不同。MBL定义为外周血的克隆B淋巴细胞<5×109／L，但是血液中淋巴细胞计数(ALC)和B淋巴细胞计数(BALC)差异均很大，伴有淋巴细胞增多的CLL(cMBL)与低计数(Low—count)CLL样MBL（指ALC正常且CLL样B细胞<B细胞的10％)是两种完全不一样的类型，和CLL的关系也不相同。2．cMBL、低计数CLL样MBL和CLL的关系：Rossi等比较了123例cMBL(其ALC>4×109／L且BALC>7×109／L)和154例Rai0期的CLL患者资料，发现cMBL分子和临床特征表现为较低的骨髓淋巴细胞计数(P<0.001)，较少的骨髓弥漫性改变(P=0.034)，较低的β2微蛋白(β2-MG)水平(P=0.002)。cMBL的IgG、IgA、IgM的均值均高于CLL(P<0．05)，Ig水平的升高意味着体液免疫功能的增强和感染率的降低，这说明cMBL患者比CLL患有更强的免疫功能。关于荧光原位杂交(FISH)检测的染体异常，cMBL与cLL相似，均有del(13q14)或+12的异常，而del(11q22-q23)／del(17p13)(P=0.004)和TP53的发生率都降低。单独del(13q14)提示预后良好，而del(11q22-q23)或del(17p13)则提示预后不良。所以MBL很少具有预后差的染色体异常。同时，cMBL和cLL具有相似的免疫遗传特征：①免疫球蛋白重链可变区(IgHV)突变发生率相似；②lgHV基因使用率相似；③HCDR3序列相似；④CD38、ZAP-70、CD9d的表达亦相似。在开始的6年里，每年约有10％的cMBL患者进展为CLL／SLL，之后为3％，中间无平台期。所有的cMBL都有可能进展为CLL。在cMBL的诊断指标中，能预测疾病进展的危险因素包括CLL样细胞计数，其有两个临界点(1.2×109／L和3.7109／L)能进行危险度分层。CLL样细胞<1.2×109／L的cMBL划为低危。>3．7×109／L划为高危，而处于两者之间的为中危。诊断时其他指标包括年龄、IgHV突变、CD38+细胞≥30％、ZAP-70+细胞>20％、CD49d+细胞≥30％. β2微蛋白与cMBL进展无关。cMBL的淋巴细胞倍增时间较cLL长(P=O．034)，且有更高的无治疗生存(TFs)率。在cNBL的诊断指标中，IgHV突变(P=0．004)、CD38表达(P<0.001)、CD49d表达(P=0.006)、FISH结果(P<0.001)等均能预测TFS。另外，在排除了IgHV突变、ZAP-70、FISH结果影响后，BALC仍然是TFS的独立预测指标。而其他指标包括年龄、CLL样细胞计数、ALC、β2微蛋白等均能预测TFS。总体来说。根据生物学特征，cMBL的结局分为①预后良好，在长期随访中需要治疗的危险性非常小；②预后不良，在长期随访中平均TFS时间为5～7年，60％一80％可能需要治疗。Dagklis等从～般健康人群中选择了51例低计数CLL样MBL(均ALC<4×109／L，且BALC<0.45x109／L)，IgHVD-J重排结果显示70．5％发生了突变(cMBL中90％，CLL中仅50％)，其中最主要的是lgHV3家族基因重排(62．7％)接下来是IgHV4家族基因，频率最高的是lgHV4-59／61基因．这种偏倚表明可能长时间存在潜在的或慢性抗原成分刺激的B淋巴细胞。低计数cLL样MBL的IgHV基因的使用(IgHVl-69基因的缺少和低频率的IgHv459／61基因的过度表达)和cMBL、CLL(IgHVI-6基因优先使用，lgHV4-59／61基因的低度表达)有显著的不同。同时，HCDR3序列的分析显示低计数的MBL中<5％有相同的HCDR3，而CLL中则>25％这些数据表明MBL不一定是白血病的前期，尤其是在BALC比较低的情况下，可能只是代表了免疫衰老的某些方面和(或)持续免疫刺激的结果。3．CD5-MBL和CLL的关系：不同于CLL样MBL，CD5-MBL可能与CLL无相关性，CD5表达的缺乏表明细胞起源与CLL或CLL样MBL均不同。而CD5-、CD103-、CDl0-则与套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和滤泡淋巴瘤相鉴别。CD5-MBL的染色体异常有7q31-34缺失和t(2；7)(pl1；q22)。虽然7q缺失和t(2；7)至今只在脾边缘区淋巴瘤中被发现．但是这两种CD5-MBL均不符合这类B-LPD的诊断。因此尽管有和特殊LPD相关的染色体改变，CD5-MBL临床上仍然表现为惰性，这暗示了CD5+MBL可能代表隐匿的克隆扩增和明显的恶性肿瘤之间的中间情况。五、展望虽然MBL研究在很多方面都取得较大进展，但还有许多的问题尚未解决，如MBL的病因学、临床预后和进展的机制等，尤其是疾病进展的危险因素，目前没有很好的指标能完全预测疾病的进展，研究发现和简单B细胞计数相比，白血病克隆的分子特征(如CD38)能更好地预测疾病的进展。研究发现，家族性的MBL在随访的5年时间内均保持稳定，而在淋巴细胞增多的MBL患者中，每年有1．1％会发展成为需要治疗的CLL，是否存在像IgHV突变这样具有预测价值的生物学标志，仍需进一步的研究和探索。

恶性淋巴瘤简称为淋巴瘤、老百姓称其为淋巴癌，其实淋巴瘤和淋巴癌说的是一个病。恶性淋巴瘤是一组起源于淋巴结及/或淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤。在西方国家淋巴瘤的发病率占整个恶性肿瘤的第八位，在我国淋巴瘤相对少见，男性淋巴瘤占恶性肿瘤的第9位，女性占第 11位。高发年龄为40岁～50岁，平均死亡年龄小于50岁，发病率4-5/10万，年死亡人数超过2万。其发病率虽不如常见癌症(如肺癌、胃癌、肝癌等）多见，但由于淋巴瘤常发生在青壮年，其中非霍奇金淋巴瘤的发病率以每年3%的速度增长，严重危害人民健康。这也是近年来经常见到一些名人患此病的原因。淋巴瘤是一种恶性血液肿瘤，症状多种多样，不易早期发现，治疗效果较好。

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由于自体造血干细胞移植总生存并不优于化学免疫治疗，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是慢淋的唯一治愈手段，但由于慢淋主要为老年患者，仅少数年轻高危且有HLA相合供者的患者适合移植。建议适应证：①氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；②具有p53基因异常的患者；③伴del(1lq)，治疗不能达完全缓解的患者；④Richter综合征患者

根据染色体异常［如荧光原位杂交(FISH)检测］、年龄及身体适应性进行分层治疗。分层治疗主要根据患者的总体健康状况，如根据患者的疾病累积评分(CIRS)及肾功能分成3种情况包括：①积极治疗:身体适应性好(CIRS＜6分及肌酐清除率≥70ml/min)的患者能完全自理、无合并症，接受标准治疗如标准免疫化疗等;②缓和治疗:患者有某种并发症、器官功能损害、体能状态下降，接受低强度治疗如减低化疗强度;③姑息治疗:有严重器官功能损害、严重并发症，接受最佳支持治疗、单用苯丁酸氮芥或单用利妥昔单抗等。年龄不是决定治疗的根本因素!

慢淋是一种发展较慢的肿瘤，过早的给予药物治疗尤其是化疗，并不能给患者带来益处，反而会影响患者的生存质量，只有在出现下列情况之一下才给予治疗：治疗指征1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。2．巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾脏肿大。3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50％，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109／L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．淋巴细胞数>200×109／L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)血小板减少(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10％。②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动)。③无感染证据，体温>38．0℃，持续2周以上。④无感染证据，夜间盗汗1个月以上。8．患者意愿。

慢淋的临床分期及预后（预期疗效和预计生存时间）慢淋患者的中位生存期7～10年，但不同患者的预后呈明显不同。临床上估计预后最早、最广泛使用Rai和Binet分期系统，下表介绍了这两种分期方法及对应的生存期。表1：慢淋的Binet临床分期及相应的预期生存时间Binet分期分期标准中位生存期（年）BinetA血红蛋白≥100g／L，血小板≥100×109／L，受累淋巴结<3个淋巴引流区域>10BinetB血红蛋白≥100g／L，血小板≥100×109／L，受累淋巴结≥3个淋巴引流区域7BinetC血红蛋白<100g／L和/或血小板<100×109／L5说明：共评估的5个淋巴区域包括：颈、腋下、腹股沟(单侧或双侧均计为1个区域)、肝和脾表2：慢淋的Rai临床分期及相应的预期生存时间Rai分期危险分层分期标准中位生存期（年）Rai0低危ALC>15×109／L10RaiI中危ALC>15×109／L、合并有淋巴结肿大7～9RaiII中危ALC>15×109／L、合并肝和(或)脾肿大、可有淋巴结肿大7～9RaiIII高危ALC>15×109／L+血红蛋白<110g/L,可有淋巴结、肝、脾肿大1.5～5RaiIV高危ALC>15×109／L+血小板<100×109／L、可有淋巴结、肝、脾肿大1.5～5说明：ALC：外周血淋巴细胞绝对计数上述分期指标比较粗糙，现在新出现的一些检测指标对指导慢淋的治疗具有更为重要的治疗意义。临床研究最多的预后指标有免疫球蛋白重链基因可变区(IGHV)突变状态、间期荧光原位杂交(FISH)技术检测的染色体异常、CD38及ZAP-70。染色体异常具有特别重要的预后价值，且可用于治疗方案的选择。具有del(17p)的患者预后最差，中位生存期仅2～3年；del(11q)是另一个预后差的标志，但化学免疫治疗可以改善其预后。

诊断标准：①外周血B淋巴细胞计数≥5×109/L，至少持续3个月②血涂片中的自血病细胞特征性表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<55％③典型的免疫表型特征:：CD5(+)、CDIO(-)、CDl9(+)、FMC7(-)、CD23(+)、CD43(+／-)、CCND1(-)。表面免疫球蛋白(sIg)、CD20、CD22及CD79b弱表达(dim)。白血病细胞轻链限制性表达(即细胞表面只表达κ或λ轻链)④排除其他一些易误诊为CLL的慢性淋巴增殖性疾病，如套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病等以白血病样表现的小B细胞肿瘤。如果有典型的慢淋细胞骨髓浸润，引起血细胞减少，B淋巴细胞数＜5×109/L，也应诊断为CLL。

慢性粒细胞白血病（慢粒）是一种相对少见的恶性肿瘤，大约占所有癌症的0.3%，占成人白血病的20%；一般人群中，大约每10万有1至2个人患有该病。慢性粒细胞白血病可以发生于任何年龄的人群，发病高峰在40岁左右。临床特点为：起病隐袭，早期症状轻微，不易察觉。后期出现有低热、盗汗、消瘦、腹胀等。脾肿大明显为本病特征。外周血白细胞明显增高，多为中幼粒细胞阶段以下之粒细胞;血小板早期不减少甚或增多。骨髓增生极度活跃，中幼粒及晚幼粒细胞比例增高，巨核细胞多见，可有不同程度之骨髓纤维化。染色体分析存在费城染色体（ph染色体），分子生物学检查特点：bcr-abl融合基因阳性。其中ph染色体阳性和/或bcr-abl融合基因阳性是确诊慢粒的必要条件。根据疾病的发展的严重程度，分为三个期：慢性期、加速期和急变期。近年来由于异基因造血干细胞移植技术的成熟及针对bcr-abl融合蛋白的靶向治疗药物---以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂的出现，慢粒的治疗效果明显提高，可以说现已将慢粒从一种不治之症变成为了可以治疗和控制的慢性疾病。根据患者及家庭的具体情况选择合适的治疗方案。一、慢性期的治疗选择 1、酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼 （商品名格列卫）400mg 口服 1次/日，如对伊马替尼耐药可以用尼罗替尼 或 达沙替尼（商品名达希娜）。优点：疗效好，可使大约80%的患者获得长生存；能耐受该药者副作用小，用药简单方便，是慢性期患者的首选治疗方法。缺点：不能根治，需长期用药；大约有20%患者会产生耐药；价格昂贵，格列卫每盒2.2万元，一月一盒，每年约需30万元，尼罗替尼 或 达沙替尼则更贵，每年约需40万元左右，如能参加中华慈善总会的买3送9活动，格列卫一年约需7万元左右，达希娜约需10万元左右。2、配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植（HSCT）：优点：疗效好，可使大约80%的患者获得根治；一次性治疗，无需长期用药；相对比较经济，费用大约20~30万元左右；酪氨酸激酶抑制剂无法耐受者或耐药者也适用。缺点：与移植相关的化疗毒副作用、GVHD等对患者的健康影响较大，移植相关的死亡率可达5~10%左右，部分患者会丧失生育能力；需要有型相合的供者。3、羟基脲＋干扰素：是一种传统的治疗方法非常经济，每年只需不到1万元，但疗效差，预计生存期3~5年。二、加速期和急变期治疗方案: 1、酪氨酸激酶抑制剂：尼罗替尼 或者达沙替尼，疗效不佳，大部分患者会复发。 2、配型相合的相关或无关供者的异基因造血干细胞移植：疗效不如慢性期，随着病情的进展疗效更差，因此如要做干细胞移植应尽可能选择在慢性期做。