江南大学附属医院肿瘤放疗科科普号

顾科 综述 张军宁 审校[关键词] 体层摄影术，x线计算机；灌注成像；恶性肿瘤20世纪90年代初，Miles等[1]提出了CT灌注成像的概念，即在静脉团注对比剂后行同层快速动态扫描，由层面内每一个像素的增强率计算其灌注值，并以灰阶显示而形成组织灌注的定量或半定量图像的一种方法，它在显示形态学变化的同时可反映生理功能的变化，因此是一种功能成像。近年来，随着CT扫描技术及相关软件的发展，CT灌注成像已显示出广阔的临床应用前景。目前，CT灌注成像技术在脑部肿瘤性疾病中主要应用于良恶性肿瘤鉴别、肿瘤分级分期、发现隐匿性恶性病变以及鉴别放射性坏死与复发、指导活检、观察疗效及随访等方面。1 关于脑肿瘤血管生成的CT灌注研究 恶性肿瘤一般均以新生血管形成和血管生成素活性增高为特征，肿瘤血管生成是新生血管在肿瘤血管上形成的过程。在血管生成之前由于缺乏营养、氧气及生长因子等，肿瘤生长慢、体积小，直径常在2～3mm; 血管生成之后，肿瘤生长速度则明显加快，而且产生了转移能力。肿瘤新生血管情况—-其量化标准为微血管密度（MVD）计数---是评价肿瘤生长、转移及良恶性、恶性程度的重要指标[2]。恶性肿瘤CT灌注表现为高灌注，血流量及血容量增加，而且由于肿瘤组织内新生成的微血管壁内皮细胞是不完整的，细胞间隙较大，可引起对比剂外渗，从而使肿瘤灌注不同于正常组织的灌注[3]，这使得CT灌注从组织细胞和微循环水平评价恶性肿瘤病变成为可能。由于MRI灌注成像中密度改变与对比剂浓度之间不呈线性关系，且检测结果受兴趣区内血流流动和磁化敏感性伪影干扰，故CT灌注成像能够比MRI灌注成像更为精确地定量表达肿瘤微血管情况。脑肿瘤的新生血管程度较其他部位肿瘤更明显，且以破坏血脑屏障为特征。应用CT灌注成像，通过分析血液动力学参数的变化规律并绘制时间—密度曲线（TDC）作综合性分析，可较客观地评价脑肿瘤微循环和血管生成情况。Terada等于1992年首先报道了脑肿瘤的CT灌注成像。Cenic等[4]的研究结果显示，脑肿瘤区的脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)分别比瘤周增高29%及44%，说明肿瘤组织血管显著增生；瘤周区CBF、CBV分别较对侧正常脑组织高28%和38%，提示瘤周区供血小动脉较正常脑血管扩张；肿瘤与瘤周脑组织的PS(表面通透性)值显著高于对侧正常组织，与肿瘤组织血脑屏障破坏有关。此外，Cenic等用兔VX2肿瘤模型进行CT灌注研究，将其与金标准——放射性微球技术作比较，发现二者具有良好相关性（r=0.847）和高度一致性（二者回归斜率接近1.0,m=0.99±0.33,P﹥0.05）。由于CT灌注成像是非侵入性肿瘤MVD情况确定方法，并且TDC图像分析相对简便，在提供准确量化的生理指标的同时，还可以提供高空间分辨率的形态学图像，因此在肿瘤性疾病尤其是脑瘤的研究中势必有广泛的临床应用。2 脑肿瘤的诊断、鉴别诊断与病理分级中的应用 2．1 脑肿瘤的定性诊断及鉴别诊断脑瘤CT灌注参数本质上是脑肿瘤血供特点及瘤体内部微血管密度状况的反映，因此有利于肿瘤的定性诊断。不同组织学类型或者分化程度不同的脑瘤，它们的病理生理及血流动力学改变不尽相同，TDC对脑肿瘤的诊断与鉴别诊断有重要的参考价值。研究发现不同脑瘤的CBF、CBV、MTT（对比剂通过时间）及PS等数值各有相对固定的范围。各种脑瘤的CBF值一般均有较明显升高，其中脑膜瘤略高于胶质瘤、明显高于垂体瘤，而与脑转移瘤相仿,脑膜瘤的高灌注特点有助于肿瘤鉴别[5]。脑瘤MTT值的变化与正常脑组织差别不大，尚无明确的临床意义。Bartolini等[6]对27例脑瘤CT灌注成像的研究结果显示：脑膜瘤各项灌注指标呈现均匀增高；恶性胶质瘤表现为明显的异质性；良性胶质瘤各项灌注指标均无明显变化；脑转移瘤则表现为肿瘤边缘区各项灌注指标的增高。施裕新等[7]对脑膜瘤血流灌注成像的定量研究表明，脑膜瘤的相对血流量（rCBF）、相对血容量(rCBV)、MTT值明显高于对侧脑组织（P均﹤0.002）。PS值在脑瘤定位、定性诊断中更具价值。李智勇等[8]研究发现，脑垂体瘤与脑膜瘤的PS值增加显著，平均﹥16ml.100g-1.min-1，相当于胶质瘤和转移瘤的1.7倍；Roberts[9]等用CT灌注对2例脑转移瘤进行观察，发现肿瘤的CBF、CBV与正常脑组织比较增高不显著，但它们的PS值分别为大于10ml.min-1.100g-1及大于40ml.min-1.100g-1，明显高于正常脑组织（脑实质PS值接近零）。总的来讲，脑膜瘤多表现为高CBF、高PS值，脑胶质瘤多表现为高CBF、中等PS值，脑转移瘤则表现为中等CBF、中等PS值。因此，合理地综合分析CT灌注成像参数值有助于各种脑瘤的诊断与鉴别诊断。2．2 提示脑瘤病理分级、恶性程度及预后rCBV被视为是一个与组织学微血管密度计数相对应的活体评价肿瘤微血管的指标，与肿瘤病理分级具有显著相关性，高度恶性星形细胞瘤的rCBV均值明显增高[10]，并且存在动静脉瘘，表面通透性大，函数图呈明显不均一性。星形细胞瘤的恶性程度与血管化程度、血脑屏障破坏程度之间的联系已得到公认。Verhoye等[11]将多形形胶质母细胞瘤植入裸鼠的脑部，研究证实肿瘤的PS值与其生长速度相关，即高PS区生长快，提示PS值与预后、转移及对治疗的反应密切相关；Fisher等[12]在一项兔脑内植入VX2肿瘤的实验性研究中发现，随肿瘤存活期的延长，血容量及血脑屏障通透性均增加，故CT灌注可以通过检测血管生成区的生理变化，有助于提示脑瘤预后。3 在脑肿瘤活检与手术、放疗中的临床应用 3.1 脑肿瘤范围的界定及指导活检 传统的CT和MRI增强扫描对脑瘤边界的确定并不十分准确，有的星形细胞瘤虽已侵入周边正常脑组织，但可以并不被强化。 CT灌注成像可以通过对脑瘤组织灌注参数的测定，全面观察及精确显示脑肿瘤的真实轮廓（其中以PS图像价值最大），无肉眼强化的肿瘤病灶仍能显示出高血流灌注区，可在脑瘤的手术与放疗中为肿瘤边界的确定提供比传统CT或MRI更加准确地信息。同时，PS图像尚可发现较小的可疑或隐匿病灶，有助于早期诊断脑瘤。由于CT灌注成像技术能在活体上评价肿瘤，且对病变的检出率高于单纯增强所见，故可应用于引导立体定向活检，于恶性程度最高处取材，减少因活检部位选择不当而造成的分级误差。Uematsu等[13]报道，脑膜瘤瘤周水肿rCBF 和rCBV明显低于对侧正常脑组织，两者相比平均为45%和46%，与脑转移瘤相似，而部分脑胶质瘤rCBF 和rCBV可高于正常脑组织，提示肿瘤浸润。瘤周水肿影响脑组织灌注，检测其血流变化有助于选择手术方案和估计术后恢复。3.2 评价脑瘤手术与放疗及药物治疗疗效 CT灌注参数中PS图对肿瘤的显示最为清晰，尤其是脑瘤行部分切除术后或放疗之后，PS值的测量可以作为脑瘤放疗后检测疗效的一个重要指标。Fuss等[14]发现CT灌注也可以准确可靠地反映放疗前后肿瘤组织的CBF、CBV变化，且CBV的下降程度与放疗总剂量及每日照射剂量相关，因此可有效地评价放疗疗效。此外，高剂量照射野以外的脑组织CBV下降较轻微，说明现代立体定向放疗技术可有效地保护正常脑组织。此外，CT灌注成像还可以显示脑胶质瘤对类固醇激素、缓激肽等药物治疗过程中灌注量和通透性的改变，并且通过定量分析反映血管生成素的活性，在监测抗血管生成药物抑制肿瘤生长方面有重要价值[15]。3.3 放射性脑坏死与脑瘤复发的鉴别 Cenic等[4]发现，脑瘤残留或复发的CT灌注参数变化主要与肿瘤血管生成有关，而放射性脑坏死主要与血脑屏障破坏有关，坏死区周围血管激酶活性增加可表现为低灌注区。放射性脑坏死的灌注参数特别是PS值的变化幅度可能没有脑瘤残留或复发明显。Sugahara等人[16]在MRI灌注成像研究中发现，放射性脑坏死rCBV低，脑瘤复发rCBV高，当强化病灶的rCBV值与正常脑组织rCBV值之比﹥2.6时提示脑瘤复发，而比值﹤0.6时则提示为脑坏死。但PS值用作提示脑瘤残留或复发的量化指标，尚待临床深入研究证实。CT灌注在此研究领域中同样具有重要应用价值。4 存在的问题与展望 近年来CT灌注成像技术正日趋成熟。多层螺旋CT（MSCT）扫描可以一次获得多个生理参数，新上市的对比剂能在血管内存留更长时间，以及与PET标准化摄取值类似的计算标准化灌注值的CT灌注软件包的应用[17]，使CT灌注在脑肿瘤研究中的应用得到了深化，已取得的成果令人鼓舞，有望成为脑瘤CT扫描的常规方法，而今后脑瘤CT灌注研究将主要应用于术后随访与观察放疗、药物治疗的效果。CT灌注临床应用的重要限制是射线辐射及造影剂副作用问题；另外，尚缺乏能与分子生物学结合的新型造影剂，而且CT灌注成像对某些存在核分裂但无血管生成、无血脑屏障破坏的脑瘤的恶性程度难以作出精确估计，因而对CT灌注成像技术的相关基础、实验及临床应用仍需更进一步深入研究。5 参考文献[1]Miles KA, Hayball M, Dixon AK. Colour perfusion imaging: a new application of computed tomography. Lancet, 1991,337:643-645[2]Hermans R, Lambin P, Van der Coten A, et al. Tumoural perfusion as measured by dynamic computed tomography in head neck carcinoma. Radiother Oncol, 1999,53(2):105-111[3]Purdie TG, Henderson E, Lee TY. Functional CT imaging of angiogenesis in rabbit VX2 soft-tissue tumor. Phys Med Biol, 2001,46(12):3161-3175[4]Cenic A, Nabavi DG, Craen RA, et al. A CT method to measure hemodynamics in brain tumors: validation and application of cerebral blood flow maps. Am J Neuroradiol,2000,21(3):462-470[5]Kremer S, Grand S, Remy C, et al. Contribution of dynamic contrast MR imaging to the differentiation between dural metastasis and meningioma. Neuroradiology,2004,46:642-648[6]Bartolini A, Gasparetto B, Furlan M, et al. Function perfusion and BBB permeability images in the diagnosis of cerebral tumors by angio CT. Comput Med Imaging Graph, 1994,18(3):145-150[7]施裕新，徐剑峰，池鸣鸣.CT灌注成像对脑膜瘤血流灌注的定量研究.中华放射学杂志，2004，38（12）：1269-1272[8]李智勇，伍建林，王淼淼，等.MSCT灌注成像在脑肿瘤的临床应用价值.Journal of Computed Tomography,2002,3(1):16[9]Rorberts HC, Rorberts TP, Lee TY, et al. Dynamic contrast-enhanced CT of human brain tumors: quntitative assessment of blood volume, blood flow, and microvascular permeability: report of two cases. Am J Neuroradiol,2002,23(3):828-834[10]Ricci PE, Dungan DH. Imaging of low-and intermediate-grade gliomas. Semin Radiat Oncol,2001,11(2):103-112[11]Verhoye M, van der Sanden BP, Rijken PF, et al. Assessment of the neovascular permeability in glioma xenografts by dynamic T(1) MRI with Gadomer-17. Magn Reson Med, 2002,47:305-313[12]Fisher B, Stevens L, Lee TY, et al. An in vivo study of angiogenesis in a brain tumor model by dynamic contrast-enhanced CT scaning: Application to stereotactic radiosurgery. In: Kondziolka D. Radiosurgery[M]. Pittsburgh Pa: Karger, 2000.135[13]Uematsu H, Maeda M, Itoh H. Peritumoral brain edema in intracranial meningiomas evaluated by dynamic perfusion-weighted MR imaging: a preliminary study. Eur Radio, 2003,13:758-762[14]Fuss M, Wenz F, Scholdei R, et al. Radiation-induced rCBV changes in normal brain and low-grade astracytomas: Quantification and time and dose-dependent occurrence. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000,48(1):53-58[15]Miles KA, Griffiths MR. Perfusion CT: a worthwhile enhancement? Br J Radil, 2003,76(4):220-231[16]Sugahara T, Korogi Y, Tomiguchi S, et al. Posttherapeuticintra axial brain tumor: the value of perfusion MR imaging for differtiating tumor recurrence from nonneoplastic contrast enhancing tissue[J]. Am J Neuroradiol,2000,21(5):901-909[17]Miles KA, Griffiths MR, Fuentes MA. Standardized perfusion value: universal CT contrast enhancement scale that correlates with FDG PET in lung nodules. Radiology, 2001,220(2):548-553

鼻咽癌的放射治疗一、流行病学与病因学二、解剖学三、病理类型及其生物学特性四、临床表现五、诊断六、分期七、治疗八、展望九、附表一、流行病学与病因学1、流行病学l地域聚集性中国及东南亚各国发病率高。中国以华面、西南各省高发，广东肇庆的四合地区发病率居全国之首。l种族易感性蒙古人种高发l家庭高发倾向l男女之比为2.5~4：1，年龄3-86岁l又称“广东瘤”2、病因l EB病毒感染l化学致癌因素如亚硝胺及其化合物，高镍低硒l遗传因素l密基因与抑病基因二、解剖l六个壁1、顶壁、顶后壁构成：蝶骨体蝶窦底，枕骨体，第1、2颈椎内容：咽扁桃体2、双侧壁构成：腭帆张肌，腭帆提肌，咽鼓管咽肌，咽鼓管软骨内容：耳咽管隆交咽隐窝（Rosenmuller’s窝）3、前壁构成：双鼻孔缘下鼻甲端鼻中隔缘4、底壁构成：软腭前面（唯一可活动部位）l相邻重要结构1、颅底2、颈1、2椎体3、咽旁间隙茎突前间隙（三叉神经下颌支）茎突后间隙（颈内动脉，1X-X11对颅神经，交感神经节、颈静脉淋巴链）咽后内隙（咽淋巴结内侧组，外侧组—Rouviere’s淋巴结）l上颈深淋巴结转移最多见l颈转移巨大或放疗后，颈手术后可出现逆流转移至颌下、颈下、颊部而动脉旁淋巴结。l分化差的癌有更广泛转移：晚期病例可有远隔淋巴结转移。三、病理类型及其生物学特性l WHO1978年分三型Ⅰ型角化鳞状细胞癌Ⅱ型非角化鳞状细胞癌Ⅲ型未分化癌l我国分类原位癌漫润癌（微小浸润癌、鳞癌、泡状核细胞癌、未分化癌、腺癌其他类型癌）l 95%左右为鳞癌l高分化鳞癌即“上行型”鼻咽癌，放疗敏感性差，常局部未控或复发l泡状核细胞癌，对应WHOⅡ型，必低分化鳞癌，即“下行型”鼻咽癌，对放疗敏感l未分化癌，即“上下行型”鼻咽癌，倾向高发的血行转移，对放疗敏感，但易远地转移四、临床表现l最常见主诉有鼻堵、鼻血、耳聋耳鸣、头痛、而麻、复视、颈部肿块l典型症状为清晨起床后回吸血涕l头痛的原因有合并感染筋膜骨膜受侵血管受压或受侵、三叉神经脑膜支受侵、鼻窦或颅底中线部位受侵、颅内受侵、后颅窝或颈椎受侵l面麻为鼻咽癌前组颅神经受损发生率高的症状，为三叉神经受侵所致，感觉异常，包括蚁爬感、触觉过敏麻、麻木l原发灶好发于咽隐窝和顶壁l远处转移发生率与原发灶期别无关，与颈淋巴结转移程度明显相关，最多见骨、肺、肝转移。l肿瘤经破裂孔向上侵犯时，易侵及第Ⅲ~Ⅵ对颅神经第Ⅰ、Ⅶ、Ⅷ对罕见受侵。l肿瘤可经破裂孔、卵圆孔或侵犯蝶窦向上侵入颅内。l初诊时时颈淋巴结转移达70%以上，颏下、颌下转移少于2%l 10%-13%初治患者已有血行转移五、诊断l病史采集；1耳闭气、耳鸣、听力下降2咽吸性涕血3颈部肿块4、头痛5、复视6、鼻塞、鼻音7、吞咽困难8、声嘶9、面麻l详尽的体格检查局部检查：1、面容2气味3、鼻腔4、耳道5、口咽6、鼻咽7、颅N、交感干8、张口受限9、两颈淋巴结（下颌角副N链）10龌齿及残根（拔牙术后3-7天可放疗）全身检查l辅助检查1常规检查2特殊检查1）鼻咽部CT或MRI（位、冠状位）2）VCA、ZGA、EA—IGG 3、鼻咽镜鼻咽部后栓（阴性者至少二次鼻咽活检）4、颈部淋巴结活检5、ECT鉴别诊断：淋巴瘤、纤维血管瘤、颅底瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、鼻咽结核、鼻咽慢性炎症增生性病变、腺样体六、分期l国内惯用1992年福州分期，国际上用UICC分期（1997年）l福州分期共分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期l UICC分期为Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、ⅣA、ⅣB、ⅣC期l各种分期系统的应用，使得不同医疗机构之间进疗效比较时极其困难七、治疗l鼻咽紧邻颅底，手术切除困难，放射治疗成为唯一的治疗方法。l根治性颈清扫很少用于治疗颈部淋巴结转移，疗效也并不优于单纯放疗l辅助化疗和新佐剂化疗也用于广泛转移病人l照射范围包括鼻咽，邻近的咽旁组织，后组筛窦，上颌窦及鼻腔后1/3、颅底、全颈（不论有无肿大淋巴结），而且这些部位照射应同时进行。l放射治疗原则取得病理证实，明确病变范围后制定个体化放疗计划，体外放疗为主，腔内放疗为辅，必要时补充立体定向放射；选用高能射线；Ⅰ~Ⅲ期早病变可计划根治的放疗，Ⅲ期晚及无远地转移Ⅳ期病人给高姑息的放疗，已有远地转移以姑息减症目的放疗为重；照射范围先大后小。l保护大脑颞叶、垂体、脑干、脊髓、视通路在耐受量以内l使用头部固定装置保证体位固定l原发灶根治量约为DT70Gy，口咽有病灶DT65-75Gy，无病灶DT60Gy，颈部预防量DT50-55Gy，晚期病灶可适当加量DT5-10Gyl照射量最后的20-25Gy可选择较高线量X线（18MV）照射，以减少下颌骨及颞颌关节变量l常用照射面颈联合野、耳颞部侧野、颈部切线野为主野，选择性配合面前野、耳后野、耳前合野、颈侧小野等。l照射方法1、分段照射法已极为少用，除非因高龄、体弱、一般状况差或急性放疗反应超常严重者。2、常规分割法即连续照射法每周连照5天，1次/天，DT1.8~2Gy/次，根治剂量DT70~80Gy/35次-40次/7-8W，预防剂量DT50Gy/25次/5w，放疗不敏感类型，或癌周围浸润广泛，肿瘤消退缓慢者，可在缩野后加至总量DT80Gy/40次/8W左右。3、超分割照射法每周连续照射5天，每周连续照射5天，每天照射2次，相隔6-8小时，DT1.1~1.2Gy/次，总量7周内DT76-82Gy/68次左右，优势主要见之于中晚期患者，国内对鼻咽癌超分割治疗尚未显示有明显疗效效提高。4、超分割后程加速照射法5、连续加速分割照射法l立体定向放疗用于鼻咽癌根治量放疗后残存癌灶或复发癌的推量治疗l调强适形放疗属探索阶段，选用全程适形放疗较为理想。较多采用共面照射法，一般用5-9个定向野照射。l质子射线增加治疗的复性而未提高颈部淋巴结剂量覆盖，但脊髓、脑干、颞叶和肋腺受量减少了20%。l新辅助化疗或辅助化疗亦可用于治疗原发性或复发性鼻咽癌，CR率10%-20%，PR率40%l临床Ⅲ期协作组研究（DDPP）表明，同时化放疗可提高2年生存率（化放疗与单纯放疗组分别为80%、55%；放疗后用顺铂和5-Fu化疗三周期，顺铂100mg/m2分别在d1、d22、d43使用）l放疗并发症1、颅神经与颈交感神经麻痹发生率0.3%-0.6%，脑干和颈髓放射性脊髓炎发生率0.2%-18%，一组研究报道为1%。2、成人患者中引起明显临床症状和体征的垂体功能减退少有报道，但可见于儿童病人。3、耳聋发生率1%~7%，听力明显受损8%，双侧耳聋3%4、注意事项：（1）放射性龋齿放疗前检查并拔除坏牙，疗中疗后严格的口腔卫生和含氟牙膏的使用以及放疗医师与牙科医师的密切配合，对于减少并发症很重要。（2）放疗中、放疗后补充VitB、C、D、E，使用血管舒张剂、活血化瘀类药物，适当使用抗生素及免疫增强剂，以防治相关合并症。（3）功能锻炼（4）定期检查5、张口困难发生率5%-10%6、急性反应有急性肋区肿胀疼痛、急性口腔、口咽粘膜反应、恶心呕吐、食欲不振、白细胞减少等全身反应。l预后因素1、种族、年龄、性别无预后意义2、生存率与颈淋巴结转移程度相关，随颈淋巴结由上而下的进展而降低。3、组织学是影响生存率最重要的预后因素，与未分化癌相比，非上皮性肿瘤和鳞癌的相对死亡危险性分别高3.4、3.2倍。4、统计759例Ⅰ~Ⅳ期放疗后鼻咽癌病人、Cox多因素分析发现T分期、N分期、颈部淋巴结大小及是否固定、性别、病人年龄、颅神经受侵、就诊时耳症状是影响生存有显著意义的因素。l放疗后<1年的复发，再常规放疗后无5年存活；放疗后>2年的复发，再放疗后5年生存率15~30%，原发灶控制良好的颈转移灶复发，首选手术治疗，单个活动的，<3cm的可行局部切除术，否则应行颈清扫，原发灶复发再程放疗尽量设小野、分野。l女性鼻咽癌患者的预后一般略好于男性，但妊娠哺乳期预后差，放疗后应良好避孕2-3年以上。l疗效千例以上5年存活率为34.6%-52.6%八、展望l力争早诊早治l培训放疗专业人员，考核上岗，严格规范放疗技术l更新相关诊疗设备，探索高新放疗方法l各学科综合治疗工作的进一步开展l前期基础研究成果的推广应用l CT、MRI、彩超、模拟机、TPS、SPECT、PET、ECTl PCR法，流式细胞仪，P53

[目的] 分析15 例T2b 期声门鳞癌的放射治疗效果,复习文献,讨论提高T2b 期声门鳞癌放疗生存率的方法。[方法] 1985年至1994 年江苏省肿瘤医院和常州市肿瘤医院收治T2b 期声门鳞癌15 例,均行单纯放射治疗,局部5cm×6cm～5cm×7cm小野照射,照射剂量DT7000cGy～7500cGy , DT180cGy/ 次～200cGy/ 次, 53 天～57 天。[结果] 1 例失访, 随访率达93133%。5 年无瘤生存率53134%。[结论] T2b 期声门癌的放射治疗效果较差,较理想的放疗方法为:DT7000cGy 左右,DT120cGy/ 次,一天2 次(或DT> 200cGy/次,一天1 次) 照射, ≤45 天。

目的 分析局部晚期食管鳞癌进行精确放疗同步顺铂或顺铂联合紫杉醇脂质体化疗的临床疗效及不良反应。方法 收集精确放疗同步含顺铂方案化疗的局部晚期食管鳞癌46例，其中单药顺铂化疗（RT+P组）26例，顺铂联合紫杉醇脂质体化疗（RT+TP组）20例。回顾性分析两种同步放化疗方法的近期疗效，1、2及3年生存率以及放射性食管炎、放射性肺炎、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率，并与同期17例单纯放疗（RT组）病例进行比较。结果 三组患者观察期内均未出现Ⅳ~Ⅴ级不良反应。三组仅12%~15%的患者出现Ⅰ~Ⅱ级放射性肺炎，发生率低、程度轻，三组相互间差异无统计学意义（P=0.939）。RT组的Ⅰ~Ⅱ级胃肠道反应发生率及Ⅲ级骨髓抑制发生率均明显低于其他组。同步放化疗组的治疗有效率高于单纯放疗组，但差异无统计学意义（P=0.161）。同步放化疗组总的1、2、3年生存率及中位生存期均高于单纯放疗组。RT+TP组的生存率明显优于RT组（P=0.019）。结论 精确放疗同步顺铂联合紫杉醇脂质体化疗治疗局部晚期食管鳞癌，具有较好的近期疗效及生存获益，明显优于单纯放疗。

目的 回顾性分析局部晚期宫颈鳞癌进行精确放疗同步化疗的临床疗效及不良反应。方法 收集2012年4月—2015年5月进行精确放疗的局部晚期宫颈鳞癌47 例，其中22 例给予同步单药顺铂化疗（RT+P组），17 例行同步紫杉醇或紫杉醇脂质体联合顺铂化疗（RT+TP组），8 例仅接受单纯放疗（RT组）。回顾性分析比较三种治疗方法的近期疗效，1 年、2 年及3 年生存率以及放射性阴道炎、放射性直肠炎、放射性膀胱炎、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应。结果RT+P组、RT+TP组的近期有效率分别为90.9%、82.4%，均明显高于RT组的75.0%，差异有统计学意义（P=0.011）。RT+P组、RT+TP组的3年生存率分别为90.9%、87.4%，均明显高于RT组的72.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）。同步放化疗（CCRT）组之间的近期治疗有效率及生存率差异无统计学意义（P＞0.05）。RT组仅出现Ⅰ-Ⅱ级骨髓抑制，而CCRT组有35.3%～45.5%达到Ⅲ级骨髓抑制，与RT组相比差异有统计学意义（P=0.019），CCRT组之间骨髓抑制程度差异无统计学意义（P＞0.05）。所有病例未出现Ⅲ级及以上放射性胃肠道反应，其中RT组反应程度仅为Ⅰ级，RT+P组及RT+TP组的胃肠道反应高于RT组，但是差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究中未出现Ⅲ级及以上放射性阴道炎、直肠炎和膀胱炎病例，RT组、RT+P组及RT+TP组三者之间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 局部晚期宫颈鳞癌患者CCRT具有良好的耐受性，两种CCRT方案在疗效及副反应上无明显差异，具有较好的近期疗效及生存获益，明显优于单纯放疗。精确放疗同步紫杉醇/紫杉醇脂质体联合顺铂化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌，值得临床推广应用。

顾科 综述， 张军宁 审校摘要： 非小细胞肺癌（NSCLC）是临床常见恶性肿瘤，目前治疗效果仍不理想，局部复发及远处转移是治疗失败主要原因。常规方法无法检测到的微转移可能与预后相关。近年来应用免疫组化和分子生物学方法检测外周血、骨髓和区域淋巴结微转移，并对其临床意义进行研究。本文就非小细胞肺癌微转移的检测方法、标记物选择及临床意义的研究现状作一简要综述。关键词： 非小细胞肺癌；微转移Review of detection and clinical significance of micrometastases in non-small cell lung cancerGU Ke reviewing, ZHANG Jun-ning checkingDepartment of Radiotherapy, the First Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow, Jiangsu, ChinaAbstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) has a poor prognosis due to local relapses and metastases. Recently, micrometastases are supposed to be relevant to the prognosis and immunocytochemistry as well as molecular biology methods are adopted to identify the detection and clinical significance of micrometastases in peripheral blood, bone marrow or lymph nodes of the patients with NSCLC.Keywords: Non-small cell lung cancer; Micrometastases近几年非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效有所提高，但仍难令人满意。远处转移及局部复发是治疗失败的最主要原因。Mountain[1]的研究结果表明，一旦出现远处转移，5年生存率仅为1.7%。及早、准确地发现肿瘤转移显得十分重要。肿瘤转移包括传统意义上的转移和微转移（micrometastases）。CT,MRI,B超等一般只能发现>1g或>1cm的病灶，而HE（hematoxylin and eosin）染色常规病理检查其淋巴结微转移漏诊率高达10%-30%[2]。微转移的检测对肿瘤治疗选择及预后指导具有重要意义。微转移，或称隐匿转移（occult metastasis）,是指通过常规手段检测不到的，存在于淋巴结，骨髓，胸膜腔，循环血液和其他组织器官中的微小转移，可能是肿瘤复发和转移的根源。以往对乳腺癌和消化道肿瘤微转移的研究较多,目前NSCLC中微转移受到更多关注.1 检测NSCLC微转移的标记物目前尚无理想的NSCLC专一性标记物，需联合多种标记物进行检测[3]。目前用于检测的标记物主要有二大类，包括（组织特异性）蛋白和基因两个水平。组织特异性蛋白以CK应用最广，此外还有上皮特异性抗原（epithelial specific antigen，EPA）、组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）等。组织特异性基因有：CKmRNA,CEA,MUC1,LUNX(Lung-specific gene),肺泡表面蛋白（surfactant protein, SP）,另外还有P53, nm23-H1, Ki-67, P21等。1.1 CKs(cytokeratin) 即细胞角蛋白，存在于各胚叶向上皮细胞分化的细胞浆内，分子量在40-68Kda范围内，是细胞骨架系统中间丝组成成分之一，广泛存在于上皮组织细胞中，在间叶组织（如血液，骨髓，淋巴结等）中缺乏表达，作为标记物具有稳定性好，有高抗原性等优点，已成为上皮细胞和上皮性肿瘤细胞较为敏感和特异的标记物。CKs根据其相对分子质量和等电点不同至少可分为20种不同亚型。CK6、7、14、15、16、17在正常支气管上皮细胞中弱表达，CK5、8、18、19在正常肺上皮细胞中强表达。上皮源性肿瘤如鳞癌、腺癌大多数为CK(+),肺腺癌和鳞癌中，CK5、6、8、14、16、18、19强表达[4]。其中CK19特异性较高，最常用，研究表明它在间叶组织中无表达，而在乳腺癌、胃肠癌、肺癌等上皮性肿瘤组织中稳定表达[5]。1.2 LUNX(lung-specific X protein) 是Iwao等[6]通过mRNA差异显示技术新近分离的一个人类肺组织特异性基因。定位于20p11.1～q12,全长1015bp,包含一个开放的读码框，编码含256个氨基酸、分子量为26.7Kda的蛋白质。 Iwao等试验表明，LUNX在间叶组织中不表达，在所有正常肺组织及NSCLC组织中特异表达，而在其他人类肿瘤和正常组织中不表达或极少表达，具有很高敏感性和特异性。1.3 MUC1(粘蛋白基因1) 是一种上皮组织特异性标记物，编码上皮组织细胞膜上黏蛋白的核心蛋白，定位于染色体Iq21～24。在正常支气管、肺组织和NSCLC瘤组织中均有表达，而在正常情况下淋巴组织中无表达。MUC1mRNA大多应用在淋巴结微转移研究中[7]，诊断灵敏度86.7%，特异度100%。2 NSCLC微转移灶检测方法2.1 免疫组化（immunocytochemistry, IHC）法 也称作免疫细胞化学技术（immunocytochemical techniques, ICC）， 是指显色剂标记的特异性抗体在组织细胞原位通过抗原抗体反应和组织化学的成色反应，对相应抗原进行定性定量及定位的测定。可分两种方法：APAAP法（碱性磷酸酶-抗碱性磷酸酶法，其灵敏度较高）和ABC法（亲和素-生物素-过氧化物酶复合物法，该技术较成熟，但有假阳性可能）。IHC法检测敏感性可达10-5～10-6。IHC法检测NSCLC微转移的标记物有：CK，TPA, EPA等,近年多用CK系列, 但是正常的网状组织中同样存在CK的表达，因而有假阳性可能. IHC法检测CKs常用于研究淋巴结中的微转移[8].2.2 逆转录聚合酶链反应（Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction, RT-PCR） 近几年RT-PCR方法受到重视，广泛应用于各种实体恶性肿瘤微转移检测，亦是目前检测NSCLC微转移最常用技术 。RT-PCR原理：是一种酶促扩增反应，以某种特异mRNA为分子标记，先反转录合成cDNA，然后再进行多周期扩增，可以从基因组DNA中大量制备所需DNA片断,使敏感性大大提高。相对于PCR而言，RT-PCR的优点在于阳性结果可以明确肿瘤细胞的存在[9], 可检测骨髓、外周血、淋巴结、痰、尿和其他样本中存在的一个肿瘤细胞，敏感度约为10-5～10-7。近来出现的巢式PCR(nested-PCR)进一步改善了原有技术的不足，敏感性达10-6～10-7，但易受污染而出现假阳性[10]。Datta等[11]报道巢式PCR技术检测CK19mRNA假阳性率为3.4%-3.8%。Noguchi及Ruud等人综合分析认为[12,13]，RT-PCR技术假阳性的原因有：外源基因污染、RNA的非法转录、假基因干扰以及引物设计不合理；假阴性的原因有：基因表达产物变异、内源性或外源性RNA酶降解标记物mRNA、待检mRNA结构不完全以及引物设计不合理、实验条件未优化。2.3 流式细胞（flow cytometry, FCM）技术 可以定量测量肿瘤细胞数是FCM的优点。2.4 其他不常用的方法 如肿瘤细胞培养（culture techniques）、绿色荧光蛋白（GFP）标记和显色技术。3 NSCLC微转移检测临床意义肿瘤微转移检测是分子诊断和分子分期的重要依据，其临床意义主要表现在判断预后，指导治疗及肿瘤监控等方面。对较早期NSCLC术前术中检测外周血、胸膜腔灌洗液[14]及骨髓微转移灶，或术后对淋巴结阴性患者进一步检测淋巴结微转移，发现检测阳性的患者其预后相当于Ⅲ期或Ⅳ期，对这些患者应加强术后辅助治疗。3.1 外周血微转移 目前一般通过CK19检测NSCLC外周血微转移，但是其特异性仍存在争议。CK20在NSCLC中表达过低，已明确不是一个好的指标。此外一些新的标记物，如LUNX等也越来越多地应用于检测。许多研究显示存在于血液循环中的肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）很可能是术后肿瘤全身转移的根源。Nakanishi等人[15]认为可以通过检测外周血中肿瘤细胞来判断化疗疗效。国内外有多位学者用RT-PCR等技术研究外周血微转移，多数认为NSCLC患者外周血中肿瘤细胞与远处转移有一定关系，进而与其准确分期及预后相关。目前对外周血微转移确切临床意义的争论焦点在于，外周血中的肿瘤细胞是否可以被机体免疫系统所清除。外周血微转移检测的临床地位经更大宗更深入的研究将进一步明确。3.2 骨髓微转移骨髓独特的解剖结构和血流血供使其成为肿瘤细胞可能最早到达并聚集成灶的组织。有人指出，其实骨髓中相当一部分肿瘤细胞是没有增殖活性的，骨髓是一个保存库，这些肿瘤细胞可能再随血液流经全身，到达适宜生长的环境才增殖并形成转移灶。骨髓微转移是一项临床上相对独立的预后因素,还是仅仅为发生远处转移的一个“中转站”，其确切的临床意义是目前国内外学者探讨的热点之一。1980年，Sloane等[16]第一次报道了用IHC法检测乳腺癌患者骨髓中的散在肿瘤细胞。1996年，Pantel等[17]应用IHC技术对NSCLC患者骨髓中CK表达进行检测，发现PN0患者中CK阳性率为54.3%(38/70)，研究认为骨髓微转移往往提示有早期复发可能，尤其是血源性转移。2001年，Mattioli等[18]应用IHC和FCM方法对比研究了18例NSCLC和3例食管癌患者的髂骨及肋骨骨髓肿瘤细胞的检测，认为如果骨髓中的肿瘤细胞确实有临床意义，选用手术切除的肋骨作为评价标本要优于髂骨骨髓组织。Mattioli等还认为骨髓微转移是一个独立的预后因素。Rosell等[19]认为，对于NSCLC,尤其是病灶可以完全切除者，若有骨髓及外周血等处肿瘤微转移，应行早期化疗特别是新辅助化疗。相反地，Hsu等[20]应用IHC法检测各期NSCLC患者骨髓CK表达，认为骨髓微转移更可能是NSCLC的一个“附带现象(an epiphenomenona)”,而非真正的转移,并不是一个判断复发和预后的可靠指标。目前大量相关研究愈来愈倾向于认为NSCLC骨髓微转移，特别是持续反复出现的骨髓微转移检测阳性是预后不佳的一项独立指标。3.3 局部淋巴结微转移Salerno等[7]应用RT-PCR检测NSCLC患者MUC1，在10例患者中8例阳性，并且发现淋巴结有微转移患者预后较差。Passlick等[21]的研究成果显示，淋巴结检出微转移的患者其肿瘤复发率比无微转移者高4.3倍。国内王洲等人[22]应用RT-PCR技术检测了50例术后常规病理检查阴性的、Ⅰa期NSCLC患者纵隔淋巴结中MUC1基因mRNA的表达，发现16例患者的20枚纵隔淋巴结中有MUC1基因mRNA表达，据此诊断为纵隔隐匿性淋巴结转移。在其后一年的随访时间内发现7例患者转移，多数为远隔转移（6/7），其早期转移的可能性约为无纵隔隐匿性淋巴结转移者的7倍（OR=7.27）,故建议对分期较早的NSCLC应该行清扫淋巴结的微转移检测，对阳性者应予术后辅助治疗。陈乾坤等[23]用IHC法CK染色检测NSCLC患者术后常规病理学检查为阴性淋巴结中的微转移灶，并比较N0期、N1-2期淋巴结有、无微转移灶患者的预后，得出结论：淋巴结有微转移灶的N0、N1期患者的预后与N2期相当，这与Izbicki等人[24]的研究结果相同，建议进一步修订现有NSCLC的TNM分期系统。同时，Nicholson等[25]指出，一些经淋巴结转移的肿瘤细胞可以被机体免疫系统清除，并且淋巴结内的肿瘤细胞在机体免疫监视下有时可以多年保持静止状态，所以在判定淋巴结微转移对预后的影响时要考虑到以上两点。国内外学者对NSCLC淋巴结微转移发生的相关因素亦作了研究。Sakao等[26]报道，肺癌淋巴结微转移与年龄、性别、吸烟史、原发灶大小、病理类型及分化程度无明显相关性；与肿瘤发生部位呈一定相关性，中央型发生淋巴结微转移的可能性要高于周围型。Passlick等人也认为中央型NSCLC淋巴结微转移的发生率明显高于周围型，而且低分化肺癌也明显高于中高分化肺癌。而牛中喜等[27]用巢式RT-PCR对31例NSCLC的119枚淋巴结中的CK19mRNA、MUC1mRNA表达进行研究，认为肺癌淋巴结微转移率与组织学类型、细胞分化程度和p-TNM分期有密切关系；而与原发灶大小、部位、性别、年龄及吸烟史无明显关系。4 存在的问题及展望 目前在NSCLC微转移研究中存在的问题主要有：（1）尚无公认的理想的肺癌专一性微转移检测标记物；（2）肿瘤微转移检测现今仍缺乏标准的检测方法；（3）部分学者对外周血、骨髓、淋巴结中微转移的确切临床意义仍有争议，争议焦点在于微小转移能否被机体免疫系统清除或受免疫监视而长期静止；（4）此外，对微转移阳性患者如何综合治疗也还没有一致意见。最近，许多学者倾向于寻找新的标记物或联合两种以上标记物，并且联合应用几种检测方法来检测NSCLC微转移，在一定程度上提高了研究的科学性和准确性。总的来说，越来越多的学者对NSCLC微转移的临床意义持肯定态度，随着更广泛更深入的研究工作开展，对NSCLC微转移的研究将会有更清晰的定论。 参考文献[1] Mountain CF. 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顾科 综述 张军宁 审校[关键词] 脑；神经胶质瘤；放射疗法；化学疗法脑胶质瘤约占颅内肿瘤的40%～50%,手术是最主要的治疗手段。因胶质瘤常呈浸润性生长,且多处于脑部重要结构,手术无法做到真正的彻底全切,单纯手术治疗的5年生存率﹤25%，治愈率较低。胶质瘤术后合理的放化疗总体上可以改善生存，已成为当前此类肿瘤治疗的主流方法，在此将近年国外的相关研究成果作一概述。1 胶质瘤术后放疗剂量与疗效的临床研究进展原发胶质瘤按WHO组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低分级胶质瘤,Ⅲ～Ⅳ级为高分级胶质瘤[1]。毛细胞型或Ⅰ级星形细胞瘤行完全/近全切除后可以不作术后放疗。恶性胶质瘤属于高分级胶质瘤，包括间变性星形细胞瘤与(多形性)胶质母细胞瘤，恶性胶质瘤术后放疗已成为常规[2]。1.1 低分级胶质瘤的术后放疗2002年报道了2个关于低分级胶质瘤术后放疗剂量的Ⅲ期临床研究结果（EORTC22844[3]和NCCTG、RTOG、ECOG联合研究[4]）。在EORTC22844研究中，WHOⅠ级、Ⅱ级胶质瘤全切/近全切后病例分成低剂量组（45Gy/25次）与高剂量组（59.4 Gy/33次）,行术后放疗，结果发现低剂量组与高剂量组5年生存率无差异（58% VS 59%，P=0.73）,肿瘤无进展5年生存率也无差异（47% VS 50%，P=0.94）。在NCCTG、RTOG、ECOG联合研究中，211例Ⅱ级胶质瘤行全切/次全切后分别照射50.4Gy和64.8Gy, 照射范围为GTV+2cm, 50.4Gy后为GTV+1cm。结果显示，总的中位生存期为9.25年,2种剂量放疗的5年生存率无差异, 低剂量组为72%,高剂量组为64%；但是，2年内3～5级放射性神经毒性反应高剂量组高于低剂量组（5.0% VS 2.5%,P=0.04），复发者95%于野周2cm以内。RTOG建议采用54.0Gy作为术后放疗的标准剂量[5]。EORTC22845[6]是惟一已完成的关于低分级胶质瘤术后放疗疗效的随机、对照研究，研究自1986年开始,2000年发表结果。311例低分级胶质瘤随机分成术后观察组、术后放疗组（术后8周内放疗，照射54Gy，1.8 Gy/天），结果为术后放疗组与术后观察组的5年生存率无差异（63% VS 66%，P=0.49）,肿瘤进展时间有差异(4.8年 VS 3.4年,P=0.02),无肿瘤进展5年生存率有差异(44% VS 37%,P=0.02);临床及影像证实肿瘤进展的85例单纯手术患者中62%给予挽救性放疗,其中位生存期为48月。1.2 高分级胶质瘤的术后放疗 根据1978年美国脑瘤共同研究组的统计,恶性胶质瘤术后续以放射治疗(TD50～60Gy),中位生存期(MTS)约36周,1年生存率为34.6%，2年生存率为9.7%。 2004年EORT的研究[7]表明,胶质母细胞瘤手术加放疗的中位生存期为12个月。Prestwich等[8]对不适合于或拒绝术后放疗的120名高分级胶质瘤患者进行研究，发现总的生存期为68天（95%CI 56～85）；拒绝放疗的22人，中位生存期75天（95%CI 53～123），不适合于放疗的98人，中位生存期为67天（95%CI 48～88），均明显短于行术后放疗者的6～12个月。2 脑胶质瘤的化学治疗进展2.1 化疗药物的选择 迄今为止尚无一种可单一替代BCNU类的抗胶质瘤化疗药物[9]，目前替尼泊甙（VM-26）也是治疗胶质瘤的一线药物。TMZ（temozolomide）可能是惟一1个被临床Ⅲ期研究证实的恶性胶质瘤治疗新药。TMZ是咪唑四嗪的1个衍生物，可以通过在鸟嘌呤的O6位置上的DNA甲基化来阻抑DNA的合成，已证实在疾病进展时间、生存时间和生活质量统计学上有明显优势[10]。2.2 血脑屏障（blood-brain barrier,BBB）与化疗2.2.1 高渗性BBB开放 用20%甘露醇150～250ml动脉注射，速度5～10ml/s，可以迅速改变BBB通透性。动物实验表明，经颈动脉灌注高渗溶液后，BBB的血管内皮细胞收缩，细胞间紧密联接增宽，脑组织含水量增加1.0%～1.5%，作用在4h内恢复正常。此方法自20世纪80年代起即应用于临床，但它的作用至今未经Ⅲ期研究证实。近年研究表明[11]，用甘露醇开放BBB，其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，它的BBB开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会。2.2.2 选择性开放血瘤屏障(blood-tumor barrier,BTB) 目前主要发现有以下几种药物具有选择性BTB开放作用：花生四烯酸、白三烯、缓激肽、NO供体[12]以及RMP-7[13]，其中RMP-7最受重视。RMP-7是缓激肽的衍生物，动物实验显示RMP-7对正常大鼠脑组织毛细血管通透性无明显改变，但可以提高颅内肿瘤毛细血管的通透性。RMP-7的作用机理是通过缓激肽受体使毛细血管的紧密联接打开，而脑肿瘤血管内受体明显多于正常脑毛细血管。RMP-7开放BTB的时间一般小于20min,其后BTB自动关闭。由于RMP-7具有还原性有肽键，不易被血管紧张素转换酶降解，因此优于缓激肽。2.2.3 避开BBB 间质内化疗可以避开BBB，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身用药的毒副作用，可分为术中和术后间质内化疗2种。2.3 化疗耐药与对策2.3.1 多药耐药(multidrug resistance,MDR)及逆转 恶性胶质瘤化疗失败主要原因之一是肿瘤细胞对化学药物产生MDR。典型的MDR是由1种多耐药基因编码的膜糖蛋白-P糖蛋白（P-gp）过度表达所致；此外，MDR还与多耐药相关蛋白（MRP）、蛋白激酶C（PKC）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、谷胱甘肽及其相关酶有关。药物逆转是针对MDR的主要方法，体外实验显示，可以逆转MDR的药物有：钙拮抗剂（异搏定）、降钙素抑制剂（吩噻嗪）、免疫抑制剂（环孢霉素A）、奎尼丁类、合成异戊二烯样药物如N-（P-苯基）双苯丙胺、Triparanol及其类似物（三苯氧胺）、去污剂（Cremophor FL）、榄香烯类、PKC抑制剂（Calphosinc）。其中钙拮抗剂应用最多，其作用机理是使P-gp表达受到抑制以及增加MDR细胞凋亡。另外，用聚乙丙烯酸微球包裹化疗药物（如阿霉素）可有效降低C6胶质细胞对P-gp介导的MDR，机理是微球进入细胞内部后裂解再发挥细胞毒作用；目前此方法和MDR的基因治疗都尚处于体外实验阶段。2.3.2 联合化疗提高化疗敏感性 Brandes等[14,15]研究发现，VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达。Brandes等人还发现，PCV方案联合化疗显著增强多形胶质母细胞瘤对BCNU类药物的敏感性，机理可能为预先使肿瘤细胞暴露于烷基化药物会令肿瘤细胞中AGT（O6-烷基鸟嘌呤-DNA烷基化转化酶）活性受到抑制，而AGT是增强肿瘤细胞对BCNU类药物敏感性的主要靶点，从而增强了BCNU类药物的作用。3 胶质瘤放化疗结合的临床研究进展3.1 低分级胶质瘤的放化疗2004年，CBTRUS[16]报道了低分级脑胶质瘤的相关生存率（见表1）。表1 低分级脑胶质瘤的相关生存率组织学 2年生存率（%） 5年生存率（%） 10年生存率（%）_______________________________________________________________________________毛细胞型星形细胞瘤 91.4 87.6 84.3少枝胶质细胞瘤 79.1 64.3 47.0混合胶质瘤 73.1 57.7 40.5其他类型星形细胞瘤 34.1 27.2 23.0目前, 低分级胶质瘤的疗效绝大多数来自回顾性或非随机性研究资料[17], 已完成的只有1个The Southwestern Oncology Group的前瞻性随机研究[18]:60例次全切/活检术后低分级胶质瘤随机分成单独放疗组、放疗联合CCNU组；放疗方法为局部照射55Gy，CCNU用法为100mg/m2,每6周1次；结果为，在54例资料齐全的患者中，单独放疗组与放化疗联合组的中位生存期无差异（4.5年 VS 7.4年）,10年生存率也无差异(40% VS 20%,P=0.7)。3.2 高分级胶质瘤的放化疗高分级胶质瘤常规术后联合放化疗,尤其是胶质母细胞瘤。除BCNU类药物研究外，现今也关注联合化疗方案PCV与术后放疗的联合应用，已显示能延长间变性星形细胞瘤的生存期。但近来有的研究却表明，PCV对Ⅲ、Ⅳ级恶性胶质瘤无理想效果，仅在含有少枝胶质成分的高分级胶质瘤中，化疗可能有明显作用，此外放化疗的方案及顺序也无充分定论[19]。德国1个工作组的研究[20]比较了不同化疗方案与放疗联合的疗效：1994～2000年间362例恶性胶质瘤随机分为2个组，183例放疗加用ACNU 90 mg/m2 d1、VM-26 60 mg/m2 d1～3,179人放疗加用ACNU 90 mg/m2 d1、Ara-C 120 mg/m2 d1～3；结果2组的中位生存期无差异（17.3个月 VS 15.7个月,P>0.05）,2年生存率也无差别(25% VS 29%,P>0.05)，但ACNU+ Ara-C组的血液毒性相对较大。在Schuck等[21]的Ⅱ期临床研究中，46例高分级胶质瘤术后给予常规分割放疗60Gy，在放疗0～3、14～17、28～31天应用TAXOL（开始时20 mg/m2/d,然后每10 mg加量，直至出现不能接受的毒性反应），结果为中位生存期Ⅲ级胶质瘤17个月、Ⅳ级10个月，与术后单独放疗比较无明显改善。胶质母细胞瘤是成人最常见的原发脑肿瘤，手术加放疗的预后差。EORT2004年发表的放疗联合TMZ（temozolomide）Ⅲ期研究[22]获得了良好结果，是近年胶质母细胞瘤治疗的主要进展：573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与联合组（放疗+放疗中每天TMZ化疗，然后续以最多6周期的TMZ辅助化疗），结果显示中位生存期为联合组15个月、放疗组12个月（P<0.0001），联合组2年生存率为26%、放疗组为8%(P<0.0001)，均有显著差异。联合组中3～4级血液毒性占7%，放疗组复发患者中65%补救使用TMZ后仍有效果。TMZ与放疗的联合治疗顺序尚需进一步研究。3.3 儿童胶质瘤的放化疗 术后先行化疗可能会引起随后的放疗抗拒,故大多采用同步放化疗。Wolff等人[23]的研究包含29例高分级胶质瘤患儿，中位年龄11.1岁，先行手术然后给予放疗59.4 Gy,1.8 Gy /天,同时行2周期化疗:每天DDP 20 mg/m2 d1～5；每天VP-16 100 mg/m2 d1～3（或同时加用每天IFO 1.5g/m2）。结果与Wolff等2000年的研究（同等样本量，术后放疗+每天应用trofosfamide 100mg/m2、 VP-16 25 mg/m2或化疗21天，休息1周后循环）比较，其早期肿瘤进展明显减少（P=0.031）,毒性可以耐受。CCG-945研究[24]中，70例低分级胶质瘤患儿或年龄﹤24个月及原发脊髓胶质瘤儿童给予放疗+化疗(CCNU、VCR、强的松等8种药物1天同用)，与未化疗的同类型患儿作比较。结果显示，放化疗组5年无肿瘤进展生存率为（63±6）%，未化疗组为（19±3）%，P﹤0.0001；总的5年生存率为放化疗组（79±5）%，未化疗组（22±3）%，P﹤0.0001；其中年龄﹤24个月、纤维型星形细胞瘤及后颅窝胶质瘤5年生存率较低；与未放疗而仅行化疗者相比，放化疗联合的无肿瘤进展生存率有轻度提高，但总的生存率无差异。4 结语近30年的研究表明，脑胶质瘤术后放化疗结合的益处已趋于肯定，尤其在高分级胶质瘤及儿童患者的治疗中。术后放疗剂量尚未限定，但一般在45～65Gy之间。在化疗药物中以对BCNU类研究最早，效果较好，VM-26亦是治疗胶质瘤的一线药物。联合化疗方案以PCV受到较多关注，该方案对含少枝胶质细胞成分的肿瘤有明显作用，而TMZ的应用则是近年胶质母细胞瘤生存率得以提高的重要因素。值得注意的是，由于低分级胶质瘤往往有较长生存期，并且资料已证实高剂量放疗有确实的危险性，所以在此类胶质瘤的研究中应更多考虑到生存质量的评价。此外，合理的放、化结合方式需要更深入的探究，这也是今后研究的1个方向。参考文献 [1]Shaw EG, Tatter SB, Lesser GJ, et al. 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顾科 张军宁中图分类号：R739.41; R730.55 文献标识码 AEffect of postoperative radiotherapy concurrent chemotherapy on adult patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomasGU Ke ZHANG Jun-ningThe Department of Radiotherapy, The 1st Affiliated Hospital of Soochow University, Soochow, ChinaAbstract Objective To prospectively study the survival of adult patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomas received radiochemotherapy postoperatively. Methods From sept. 1999 to May 2003, 80 adult postoperative patients with grade Ⅱ～Ⅳ cerebral gliomass were treated and they were divided into two groups randomly,each had 40 cases. One group(RT group) was irradiated with DT50Gy～60Gy merely and another (RCT group) combined with chemotherapy(VM-26 and Me-CCNU) after DT20Gy and 4～6 cycles of chemotherapy were delivered within 4～6 months after the beginning of irradiation. Results The 1-, 3-, and 5- year survival rate of patients of RCT group was 85.00%、52.50%、30.00%, respectively. The 1-, 3-, and 5- year survival rate of patients of RT group was 62.50%、27.50%、15.00%, respectively. The difference of the survival rates between two groups was significant（χ2=5.07,p=0.024）. Based on pathological grades,however,it was suggested that only the patients with grade Ⅲ cerebral gliomas of RCT group had better prognosis than the ones of RT group(χ2=3.96, p=0.047).The similar results were not found in patients with grade Ⅱ or Ⅳ cerebral gliomas. Analyzed by Cox Regression program, pathological grades had great influence on survival. Contrast with patients with grade Ⅳ gliomas, cases with grade Ⅱand Ⅲ had better prognosis( Relative Risk was 0.13 and 0.43, respectively). Conclusion Given concurrent radiochemotherapy postoperatively, the survival could be improved in adult patients with grade Ⅲ cerebral gliomas. And the data suggested that VM-26 combined with Me-CCNU should be an effective chemotherapeutic scheme. AS to grade Ⅳ gliomas, more novel chemotherapeutic methods shoud be studied. And to great extent, the patientswith grade Ⅱ gliomas needn’t receive chemotherapy besides postoperative radiotherapy .Key words Cerebral glioma ;Radiotherapy ;Chemotherapy摘要 目的 前瞻性研究成人Ⅱ级以上脑胶质瘤患者术后同步放化疗的疗效。 方法 1999年9月～2003年5月收治80例成人Ⅱ级以上脑胶质瘤术后患者,随机分成两组，各40例。①单纯放疗组,给予术后单纯放疗,DT50Gy～60Gy;②同步放化疗组,给予与单纯放疗组相同的放疗方法，同时于DT20Gy后行同步替尼泊甙(VM-26)联合司莫司汀(Me-CCNU)化疗, 于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗。 结果 成人Ⅱ级以上胶质瘤术后同步放化疗组1、3、5年生存率分别为85.00%、52.50%、30.00%，优于术后单纯放疗组的62.50%、27.50%、15.00%（χ2=5.07,p=0.024）。按不同病理分级进行比较，Ⅲ级脑胶质瘤同步放化疗的生存率明显优于单纯放疗(χ2=3.96, p=0.047),而Ⅱ级和Ⅳ级脑胶质瘤上述两种疗法的生存率无差异。经Cox模型分析，病理分级对生存有明显影响，Ⅱ级与Ⅲ级脑胶质瘤的生存好于Ⅳ级脑胶质瘤，其生存风险分别是Ⅳ级脑胶质瘤的0.13倍及0.43倍，Ⅱ级脑胶质瘤的预后最好。 结论 成人Ⅲ级脑胶质瘤患者术后外照射20Gy后行同步MV方案化疗，并于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗，预后优于术后单纯放疗；对于Ⅳ级脑胶质瘤患者，其术后化疗方法以及放化疗结合方式仍需要探讨；成人Ⅱ级脑胶质瘤术后可以不必给予放化疗联合治疗，或者进一步寻找更为敏感、有效的药物与化疗方案。关键词 脑;胶质瘤;放射治疗;化学治疗1999年9月～2003年5月间我院收治Ⅱ级以上脑胶质瘤术后成人患者80例,给予单纯术后放疗或同步放化疗联合治疗,疗效报告如下。1 材料和方法1.1 入组条件及分组①经手术肉眼全切，或部分切除肿瘤者；②术后病理诊断为胶质瘤Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级；③Karnofsky评分60分以上；④年龄18周岁以上；⑤无明显放化疗禁忌症且同意接受放化疗联合治疗；⑥完成全程治疗且资料基本完整；⑦对符合入组条件病例采用信封法，随机分为两组：单放组（单纯放疗组）与联合组（同步放化疗组）。1．2 临床资料两组共80例患者均经手术治疗,其临床资料见表1，经统计分析两组具有可比性。表1 80例患者的一般临床资料单纯放疗组 同步放化疗组参数 ___________ ______________ χ2值 p值n = 40 n = 40____________________________________________________________________________________________性别 男 26 30 0.952 0.329 女 14 10 年龄(岁) 18～40 11 15 2.472 0.29140～60 23 16 60以上 6 9KPS评分 60 11 14 0.962 0.81070 17 1580 6 7 90 6 4肿瘤部位幕上 26 28 0.228 0.633幕下 14 12手术切除范围 肉眼全切 20 15 1.270 0.260 肉眼残留 20 25肿瘤病理分级Ⅱ级 11 16 1.399 0.497 Ⅲ级 18 15Ⅳ级 11 9_________________________________________________________________________________________1.3 治疗方法①单纯放疗组：均于术后2～4周内开始放疗，给予6MVX线局部照射（CT或MRI所示肿瘤病灶水肿区外2cm～3cm,DT50Gy后缩至1cm～2cm）, DT50～60Gy,25～30次，5～6周，常规分割；②同步放化疗组：术后放疗时机及方法同单纯放疗组。同时，于外照射20Gy后行同步化疗，方案均为MV,即VM-26(替尼泊甙)200mg/m2,d1～d3分三天静滴、Me-CCNU(司莫司汀)100mg/m2,d4～d5分两天口服；VM-26每4周重复一次，Me-CCNU每8周重复一次，于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗。1.4 随访情况单纯放疗或同步放化疗后，第1年每三个月随访一次，第2年起每半年随访一次，随访至今。单放组与联合组分别有1例、4例截尾值，总删失率为6.25%。1.5 统计学方法数据采用SPSS12.0统计软件分析。Kaplan-Meier法计算生存率，Log-Rank检验差异，Cox模型分析生存影响因素，其余数据为χ2检验。2 结果2.1 两组病例生存情况两组总的1、3、5年生存率及中位生存期分别见表2，经Log-Rank检验同步放化疗组生存率明显优于单纯放疗组(χ2=5.07,p=0.024),两组病例生存曲线见图1 。表2 两组生存情况 1年(%) 3年(%) 5年(%) 中位生存期(月)单放组 62.50 27.50 15.00 24.00同步放化疗组 85.00 52.50 30.00 37.002.2 不同病理分级生存情况Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤各自的1、3、5年生存率及中位生存期见表3。经Log-Rank检验,Ⅲ级脑胶质瘤同步放化疗的生存率明显优于单纯放疗(χ2=3.96, p=0.047),Ⅱ级、Ⅳ级脑胶质瘤两种疗法的生存率无差异。经Cox模型分析，病理分级对生存有明显影响，分析结果见表4，从中可见，Ⅱ级与Ⅲ级脑胶质瘤的生存好于Ⅳ级脑胶质瘤，其生存风险分别是Ⅳ级脑胶质瘤的0.13倍及0.43倍，Ⅱ级脑胶质瘤的预后最好。表3 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级脑胶质瘤生存率(%)及中位生存期(MST,月)情况 单纯放疗组 同步放化疗组 ————------------------ —————---------------- χ2值 p值 1年 3年 5年 MST 1年 3年 5年 MSTⅡ级 81.82 63.64 45.45 60 100.00 75.00 56.25 62 0.60 0.44Ⅲ级 61.11 16.67 5.56 24 86.67 53.33 20.00 37 3.96 0.047Ⅳ级 45.45 9.09 0.00 12 55.56 11.11 0.00 15 0.77 0.38表4 病理分级的生存影响分析βχw2pRR病理分级Ⅱ级Ⅲ级-2.04-0.8431.0830.607.84﹤0.001﹤0.0010.0050.130.43Variables in the EquationBSEWalddfSig.Exp(B)GRADE30.5092.000GRADE(1)-2.032.37130.0031.000.131GRADE(2)-.821.3017.4551.006.440GROUP.475.2344.1341.0421.6083 讨论原发脑胶质瘤按WHO组织学分级Ⅰ、Ⅱ级为低分级胶质瘤,Ⅲ～Ⅳ级为高分级胶质瘤[1]。毛细胞型或Ⅰ级星形细胞瘤行完全/近全切除后可以不作术后放疗，更不必行化疗。Ⅱ级胶质瘤术后放化疗的研究尚无明确定论，但Eyre等[2]的前瞻性随机研究表明，Ⅱ级胶质瘤术后放化疗与单纯术后放疗比较，并没有显示出生存期上的获益。高分级胶质瘤目前已然趋于常规术后联合放化疗,尤其是胶质母细胞瘤[3]。本文研究的设计为探讨成人Ⅱ级以上胶质瘤的术后放化疗疗效，排除了已有定论的Ⅰ级胶质瘤，同时也排除了未成年患者由于病例数少、放化疗剂量耐受力偏低及化疗周期偏少可能造成的干扰。本文中术后放疗剂量采用国内外常用的DT50～60Gy，有资料表明[4]，高于60Gy照射不仅毒性反应较大，甚至生存率反而降低。本文结果显示，成人Ⅱ级以上胶质瘤的术后同步放化疗1、3、5年生存率分别为85.00%、52.50%、30.00%，优于术后单纯放疗的62.50%、27.50%、15.00%（χ2=5.07,p=0.024），从总体上看术后同步放化疗可以提高生存。若按不同病理分级进行比较，Ⅲ级脑胶质瘤术后同步放化疗的生存率明显优于术后单纯放疗(χ2=3.96, p=0.047),而对于Ⅱ级、Ⅳ级脑胶质瘤两种疗法的生存率无差异。本文Ⅱ级脑胶质瘤术后放化疗未取得生存改善，与上述Eyre等人的报道一致，提示可能不必给予放化疗联合治疗，或者需进一步寻找更为敏感的药物与方案；本文Ⅳ级脑胶质瘤的术后放化疗疗效未提高可能与所采用的化疗方法有关。Ⅳ级脑胶质瘤（胶质母细胞瘤）是成人最常见的原发脑肿瘤，术后放化疗可提高疗效，但是生存期仍然很短。近年胶质母细胞瘤放化疗的主要进展是EORT2004年发表的放疗联合TMZ（temozolomide）的Ⅲ期研究[5]结果：573例胶质母细胞瘤随机分成标准放疗组与联合组（放疗+放疗中每天TMZ化疗，然后续以最多6周期的TMZ辅助化疗），结果显示中位生存期为联合组15个月、放疗组12个月（P<0.0001），联合组2年生存率为26%、放疗组为8%(P<0.0001)，均有显著差异，放疗组复发患者中65%补救使用TMZ后仍有效果。本文中采用了MV方案，是否因为放化疗结合方式或观察病例数不够、或者仅是由于胶质母细胞瘤对MV方案敏感性差而未能提高疗效，尚需进一步研究。本文中Ⅲ级脑胶质瘤术后同步放化疗后生存率较术后单纯放疗明显提高，疗效较好，原因可能与采用的MV化疗方案、放化疗时机以及足量化疗疗程有关。①VM-26和BCNU联合用药可以显著提高胶质瘤对化疗的敏感性，其机理[6]可能是抑制了MDR-1或P-gp的过度表达。②VM-26系表鬼臼毒的半合成衍生物,作用于DNA 拓扑异构酶Ⅱ,可导致双链或单链破坏,使细胞阻滞于晚S期或早G2期；Me-CCNU属亚硝脲类,与DNA起烷化作用,能阻止DNA修复,改变RNA和蛋白质结构，作用于增殖细胞各期及非增殖细胞。目前临床主要使用的低LET射线照射,对S期、非增殖期细胞敏感性差,与Me-CCNU、VM-26之间具有细胞周期时相互补性；放疗后亚致死性损伤修复和潜在致死性损伤修复均与DNA 单链断裂修复相关,而Me-CCNU、VM-26可以抑制这些修复,从而提高放射治疗的生物效应[7]。③脑部照射剂量达20～30Gy时,血脑屏障开放[4],化疗药物在脑组织内分布可明显增高,放疗后3个月照射区血脑屏障逐渐恢复。本文采用于外照射20Gy后行同步化疗，并在放疗开始后4～6个月内足量完成4～6周期化疗，使大部分用药处于血脑屏障开放期，以提高疗效，同时避免了先行化疗可能引起的随后的放疗抗拒。综上所述，在高分级脑胶质瘤术后外照射20Gy后行同步MV方案化疗，并于放疗开始后4～6个月内完成4～6周期化疗，可以取得好于术后单纯放疗预后，尤其是Ⅲ级脑胶质瘤患者；对于Ⅳ级脑胶质瘤患者，其术后化疗方法以及放化疗结合方式仍需要探讨；而Ⅱ级脑胶质瘤术后可以不必给予放化疗联合治疗，或者进一步寻找更为敏感、有效的药物与化疗方案。4 参考文献[1]Shaw EG, Tatter SB, Lesser GJ, et al. Current Controversies in the radiotherapeutic management of adult low-grade glioma[J]. Semin Oncol, 2004,31(3):653.[2]Eyre HJ, Crowley JJ, Townsend JJ, et al. A randomized trial of radiotherapy versus radiotherapy plus CCNU for incompletely resected low-grade gliomas: a Southwestern Oncology Group Study[J]. J Neurosurg, 1993,78(3):909.[3]顾科,张军宁.脑胶质瘤放化疗研究进展[J].实用癌症杂志，2005，20（6）：665-667[4]秦德兴,墨浩,欧广飞,等.脑胶质母细胞瘤放化疗疗效观察[J].中华肿瘤杂志,2001，23(1):168-169[5]Stupp R, Mason WP, Van Den Bent MJ, et al. Concomitant and adjuvant temozolomide(TMZ) and radiotherapy(RT) for newly diagnosed glioblastoma multiforme(GBM): conclusive results of a randomized phase Ⅲ trial by the EORT(Brain & RT Groups and NCIC Clinical Trials Group)[J]. J Clin Oncol, 2004,22(Suppl 145):2.[6]Brandes AA, Turazzi S, Basso U, et al. A multidrug combination designed for reversing resistance to BCNU in glioblastoma[J]. Neurology, 2002,58(9):1759.[7]王俊杰,贾廷珍.化学药物和放射治疗的相互作用.见:申文江,王绿化. 放射治疗损伤. 北京:中国医药科技出版社.2001:12-20

顾科 张军宁摘要 目的 分析79例转移性骨肿瘤放射治疗止痛效果及中位生存期。方法 1999年7月至2003年6月采用6MV和15MVX线照射转移性骨肿瘤79例共141处病灶。18例为常规分割组，照射DT40~50GY/20~25次/4~5周；61例为大分割组，照射DT30~36GY/10~12次/2~2.5周。结果 （1）总的中位生存期为3.81月。中位生存期单纯骨转移者8.05月，原发灶已控制者4.29月，分别显著高于合并内脏转移者的3.10月（p <0.025）和原发灶未控或不明者的3.31月（p <0.05）；中位生存期单发和多发骨转移者无显著差异（p>0.05）。（2）放射止痛总的有效率为92.90%，常规分割组止痛效果优于大分割组(χ2=12.99, p=0.005)，而止痛效果与原发灶是否得到控制、转移是单发还是多发均无关系。（3）放射止痛起效的快慢与单次剂量成正比（χ2=9.55, p=0.002）。结论 放射治疗可作为转移性骨肿瘤的一种主要止痛手段。关键词 肿瘤; 骨转移; 放射治疗Clinical assessment of radiotherapy for tumors with bone metastasesGU Ke ZHANG Jun-ningAbstract Objective To analysis medium survival time(MST) as well as pain-relief of bone metastatic cancers with irradiation. Methods From July 1999 to June 2003, up to 141 metastatic bone sites of 79 patients with malignant tumors were treated by 6 or 15 MV X ray. Among all these patients, 18 cases were irradiated with conventional fraction of total dose 40~50 Gy, 20~25 fractions, 4~5weeks. A low fractionation of total dose 30~36 Gy, 10~12 fractions was delivered to 61 cases within 2~2.5 weeks. Results (1) Overall MST was 3.81 months. MST of patients with merely bone metastases and patients with both internal organs and bone matastases was 8.05 months and 3.10 months, respectively. MST of ones with original diseases controlled and ones with original diseases uncontrolled or unidentified was 4.29 months and 3.31 months, respectively. The differences in MSTs above were significant. However, the diffference in MST between cases with single bone metastatic site and multiple bone metastatic sites was not significant. (2) The overall rate of pain relief with radiotherapy was 92.90%. The pain relief had no relevance to primary disease controlled or not, the number of bone metastatic sites as well as internal organs metastases. But the method of routin radiotherapy could result in more durative pain relief compared with high fractionated radiotherapy. (3) The relief of bone pain would occur more promptly after irradiation with higher dose per fraction. Conclusion It was shown that radiotherapy could not only help to improve survival but also be used as an effective and efficient treatment of bone metastatic carcinomas.Keywords Carcinoma; Bone metastases; Radiotherapy许多恶性肿瘤晚期常发生骨转移，其中70%以上可出现剧烈而且顽固的骨痛，严重影响患者的生存质量。放疗能使绝大多数骨转移癌患者的骨痛获得较持久缓解，疗效明显优于手术及药物治疗。1999年7月至2003年6月对79例转移性骨肿瘤进行了姑息性放射治疗，现将有关临床资料分析如下。1材料和方法1.1一般资料79例中男性49例，女性30例，男女之比为：1.63：1。年龄最小39岁，最大72岁，平均54±2岁。卡氏评分为20~70分。全部病例中单纯骨转移30例占38%，合并其他脏器转移49例占62%。原发灶已确定者73例，其中肺癌32例，食管癌15例，鼻咽癌14例，胃癌6例，乳腺癌6例。原发灶不明者6例。73例的病理分型为：腺癌44例，占60.27%，鳞癌22例占30.14%，透明细胞癌6例占8.22%，小细胞未分化癌1例占1.37%。经X线片，ECT、CT或MRI确诊多发性骨转移者50例，占63.29%，转移灶112处；单发性骨转移者29例，占36.71%。转移部位以脊椎骨为最多，共52处，占37%，其中造成脊髓压迫的8处；其他依次为骨盆47处，占33%；四肢骨17处，占12%；肋骨17处，占12%，其他8处，占6%。1.2治疗方法79例随机分两组。①常规分割组：计18例24处病灶，总剂量DT40～50Gy,20～25次，4～5周；②大分割组：计61例117处病灶，总剂量DT30～36Gy,10～12次，2～2.5周。深度在6cm以内者采用6MVX线，6cm以上者采用15MVX线。其中原发灶已控制和不明者55例，计93处，单纯照射骨转移灶；原发灶未治或未控者24例48处，在照射骨转移灶的同时对原发灶进行综合治疗。1.3观察指标以中位生存期和止痛效果为观察指标，于疗程结束时判断止痛效果。疼痛疗效评定标准分四级[1]：完全缓解（CR）：治疗后完全无痛；部分明显缓解（PR）：治疗后疼痛明显减轻，睡眠基本不受影响，能正常生活；轻度缓解（MR）：疼痛减轻，但仍明显，睡眠受干扰；无效（NR）：疼痛无减轻。起效时间以照射5次以内（含5次）即出现疗效(包括CR、PR和MR)为快起效，5次以上出现疗效为慢起效。1.4随访随访至2004年12月，失访7人。失访者自失访之日起按死亡统计，随访率为91.14%。2结果2.1中位生存期分析79例患者，总的中位生存期为3.81月。由表1可见，单发转移29例的中位生存期为4.67月；多发转移50例的中位生存期为3.64月，两者相比无显著差异（x2=1.7870，P>0.05）；单纯骨转移30例的中位生存期为8.05月，显著高于合并有内脏转移者49例的3.10月（P<0.025）；原发灶已控制或不明者49例的中位生存期为4.29月，原发灶未控或未治者的中位生存期为3.31月，两者相比有显著差异（x2=4.8193，P<0.05）。表1 79例转移性骨肿瘤生存期资料(例数)________________________________________________________________________________________________生存期 单发骨转移 多发骨转移 单纯骨转移 合并内脏转移 原发灶已控/不明 原发灶未控/未治 （月） （例） （例） （例） （例） （例） （例）________________________________________________________________________________________________ 2 4 7 0 11 1 10 3 7 5 0 12 9 3 4 0 21 1 20 13 8 5 6 3 3 6 7 2 6 2 3 5 0 2 3 7 0 4 4 0 4 0 8 0 2 2 0 2 0 9 7 3 10 0 8 2 12 0 1 1 0 1 0 14 3 1 4 0 2 2______________________________________________________________________________________________2.2 止痛效果 由表2、3可见，常规分割组止痛效果优于大分割组，而原发灶是否得到控制、转移是单发还是多发则与止痛效果无关。表2 两种分割方式止痛效果比较病灶（处） CR PR MR NR u P常规分割 18 4 1 12.96 ﹤0.01大分割 47 25 36 9Ridit分析表3 141处病灶放射止痛效果临床分析————————————————————————————————————————————————病灶（处） CR PR MR NR u P原发灶已控（和不明） 40 19 27 7 1.08 ﹥0.05原发灶未控(或未治) 25 10 10 3单发转移 13 6 8 2 0.14 ﹥0.05多发转移 52 23 29 8Ridit分析2.3 两种分割止痛起效快慢比较 由表3可见, 大分割组止痛起效时间显著短于常规分割组。 表4 两种分割止痛起效快慢比较 ______________________________________________________分割方式 快起效 慢起效 ______________________________________________________ 大分割 82 26常规分割 10 13 _____________________________________________________2×2表x2检验：x2=9.73 P﹤0.013讨论转移性骨肿瘤在临床上甚为常见，顽固性骨痛是其主要症状，难以忍受，有时即使给予多种止痛药物效果也不佳。近20多年欧洲及北美对转移性骨肿瘤疼痛的放射治疗进行了较为系统全面的研究：（1）放射治疗的止痛效果。McQuay等[2]对13个大型研究进行了分析，结果显示，放疗可使75%以上病人疼痛改善，其中50%可达完全止痛（一般需放射4周以后），疼痛完全缓解的中位维持时间为12周。（2）放疗分次方式的研究。欧洲及北美常用分次方式为8Gy单次照射或多分次30Gy/10次、20Gy/5次照射。Pant等[3]及Kaasa等[4]分别对159例和376例骨转移放疗止痛进行前瞻性研究，分成8Gy单次照射及多分次30Gy/10次照射两组，发现这两种分次放疗的止痛效果无明显差异，而8Gy单次照射更适于无合并症的骨转移疼痛的治疗。Sze等[5]对12个研究进行荟萃分析，发现单分次与多分次放疗在生存质量、急性毒性方面无差异，但再治疗率单分次高于多分次（21.5%vs7.4%,P﹤0.00001），并且单分次放疗后的病理性骨折发生率可能更高；另一个研究显示[6]，8Gy单次照射与20Gy/5次照射后的再治疗率分别为21%和12%，多分次照射更安全。（3）椎骨转移放疗的有关参数。椎骨是最常发生转移的部位之一，并且由于脊髓的重要性，因而此处的放疗研究关注甚多。Chow等人[7]认为椎骨转移单后野照射时处方剂量点应位于椎体中央；但Barton等[8]认为处方点位于椎管前缘更合适；由于椎骨包括椎体、椎管及突起，吸收剂量的变化最大可达50%，如采用单分次放疗则8Gy优于4Gy；当处方点深度超过7㎝时，建议使用相对野照射。（4）照射后的暂时疼痛加剧(pain flare)。通常认为是起放疗作用时的反应，其定义为在不增加吗啡等止痛剂用量时，疼痛评分（0～10分）上升2分，或疼痛评分不上升但口服吗啡等药物的用量增加25%；Loblaw等[9]报道了8Gy单次及20Gy/5次照射引起pain flare的研究结果，所研究的44名病人中有34%出现此现象，中位持续时间为3天，其中8Gy单次方式及20Gy/5次方式的发生率分别为44%、24%（P=0.085）；Edward等[10]的研究对象中pain flare发生率为2～16%；Loblaw与Edward认为放疗后的pain flare是一常见现象，以接受单分次照射者可能更易发生；Edward指出，如果能够识别出这些将发生pain flare的病人，则可以于给予放疗前用药（如地塞米松）或加强止痛药物用量以减轻症状。（5）就骨转移疼痛的综合治疗来说，推荐于放疗前以及之后行系统化疗或激素治疗，或者行四周期双磷酸盐治疗[7]，但是也不能过于僵化，针对不同个体可以进行改变，只要方案能与放疗产生协同效应即可接受。目前国内缺乏可靠的大宗前瞻性随机研究。本文结果显示：（1）骨转移放疗止痛有效率高达92.9%，不低于国外资料所示，且常规分割的止痛效果优于大分割（P<0.05），但大分割照射的止痛起效时间却明显快于常规分割照射（P<0.01），对于预期生存期较短的患者采用大分割照射可以减少住院时间及费用或者以便尽早进行其他综合治疗。由于放疗属于局部治疗，因此其止痛作用与原发灶控制与否、转移灶的多少、是否合并内脏转移均无明显关系（均p>0.05）。（2）生存期的延长与骨转移灶发生的数目无关，单发转移和多发转移的中位生存期相比无显著差异，但与是否合并内脏转移和原发灶控制与否有关。这意味着一旦出现了骨转移,肿瘤便已达终末期，预后很差，但是对于不伴有内脏等重要部位转移的单纯性骨转移，努力控制骨转移灶仍有积极意义；同样，原发灶是肿瘤进展的源头，得到控制后可以相对减少肿瘤细胞的扩散并减轻肿瘤负荷，本文结果证实原发灶控制与否对预后也有一定影响。以上结论提示我们在临床工作中遇到类似问题时不要因为肿瘤已达终末期便放弃应有的积极努力。综上所述，由于放射治疗止痛的高缓解率和疗效的持久性、治疗方法的简易以及较低的经济费用，它成为转移性骨肿瘤疼痛治疗中最重要和主要的方法。4参考文献[1]周际昌，主编.实用肿瘤内科学.第二版.北京：人民卫生出版社，2003，217-225.[2]McQuay HJ,Carroll D,Moore RA.Radiotherapy for painful bone metastases:a systematic 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