泸州医学院附属医院内分泌代谢科 徐勇 降糖药物种类繁多、名称各异,令人眼花缭乱;抗糖尿病药物广告铺天盖地、句句动情,使人无所适从。很多糖尿病人会问:“吃什么是最好的抗糖药物?“是越贵越好”还是价廉物美为上;是进口药好,还是国产药适宜;是降糖效果越强持续时间越长越好,还是温和降糖,短效降糖为佳;是单用西药、还是中西结合。诸如此类的问题实在令糖尿病患者苦恼。咨询医生,得到的通常是“适合你自己的就是最好的”这样一句带有玄机的话。那么这里的玄机是什么? 各类降糖药物作用机理不同,最好的药只能针对具体情况而言,不能一言以蔽之。 糖尿病类型不同,所谓的好药就不同。如1型糖尿病患者和2型糖尿病患者出现急性合并症(酮症酸中毒)或严重慢性合并症(视网膜病变、尿毒症等)、严重应激状态(急性心肌梗死等)、大中型手术期及围孕产期等,此时胰岛素就是唯一的选择,其它糖尿病药物就不合适了。 体形不同,相应的好药也不同。对于超重或肥胖的患者,双胍类最合适;以餐后血糖升高为主伴有餐前血糖轻度升高,糖苷酶抑制剂或格列奈类为佳;一旦有空腹、餐前血糖高,不管是否有餐后高血糖,都应该考虑用磺脲类、双胍类或噻唑烷二酮类。 并发症、伴随疾病有异,最好的抗糖尿病药物也不尽相同,甚至大相径庭。如双胍类对于合并有高血脂、高血压、冠心病等疾病的患者是好药,但对于有胃肠道疾病的患者就不适合了,对于有肺心病、肾功衰等严重缺氧的患者则是禁药;噻唑烷二酮类存在胰岛素抵抗的患者可谓切中要害,是好药,但对于合并有严重肝病、心血管病的患者就不适合 。 年龄不同,最佳选择也不同。对于年轻的患者,长效药物合适,但对于老年患者,则最好使用短效药物。 可见,糖尿病药物首先关心的当然是疗效,但疗效最强的药物不一定最好(如优降糖降糖最强、副作用大)。因为疗效固然重要,安全性也不可忽视。多数情况下引起低血糖的可能和降糖效应相关的,降糖效应越强,引起低血糖的危险也就相应增高,对血糖不是很高或对低血糖不敏感的人(如老年人),以温和降糖药物为最佳。现在治疗提倡人性化,比如服药次数越少越好,这样就要求持续时间越长越好,但不可避免的是胰岛素及其促分泌剂持续时间越长,越容易发生低血糖,一旦不幸发生,抢救也将更加困难,也就是说越安全。 虽然中药对糖尿病并发症有一定疗效,但目前降糖治疗主要以西药为主,中药没有明显疗效。但市面上许多打着“纯中药”旗号的降糖药几乎都含西药,使用一定要谨慎,避免低血糖发生。 下面就为大家详细介绍糖尿病的各类口服降糖药的作用机制、临床应用、不良反应、禁忌症及选择策略和途径。 一、胰岛素促分泌剂:包括磺脲类药物和格列奈类药物 (一) 磺脲类药物 :磺脲类药物是最常用的口服降糖药,上世纪50年代出现第一代的磺脲类药物,60年代发明了以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物。磺脲类药物降糖作用确切,副作用较少,单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L,降低糖基化血红蛋白(GHbA1c)1.5%-2.0%。常用磺脲类药物的特点和用法见表一。 1.降血糖的作用机制 磺脲类药物降糖的主要机制是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。 从最小有效剂量开始,防止低血糖发生,1-2周调整一次,直至达到良好血糖控制或最大剂量。值得注意的是最大推荐剂量的一半即可获得75%的最大降糖疗效,大剂量的磺脲类药物甚至可能导致血糖控制的恶化。避免两种磺脲类药物联合使用。 近年来对磺脲类药物的降糖机理有了进一步认识,出现了一些磺脲类药物的新品种、新剂型,如格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等,其优点在于服用方便、每天一次,并且不受食物影响,低血糖发生率较低,提高了患者依从性。 磺脲类药物可与双胍类药物、噻唑烷二酮类(TZD)、α-糖苷酶抑制剂(糖苷酶抑制剂)和胰岛素合用,出现磺脲类药物与双胍类药物,磺脲类药物与TZD的复合剂型。由于作用机制相同,两种磺脲类药物联合应用或与格列奈类药物联合应用没有依据。表1 不同磺脲类药物的特点比较 通用名商品名剂型及规格用法用量特 点格列本脲优降糖普通片2.5mg2.5-20mg/d,每日分成1-3次餐前30min服用降糖作用强而持久,强度200,易引起低血糖,不适用于老年人、肝肾功能不全、有心血管并发症的患者。格列吡嗪瑞易宁智唐控释片5mg5-25mg/d,与早餐同服作用短而快,强度100,不易发生持久性低血糖,肝肾功能不全者慎用。格列齐特达美康缓释片30mg30-120mg/d,与早餐同服。作用缓和,强度30,生理半衰期较长且缓和渐进,所引起的低血糖少而轻,适用于老年人。格列喹酮糖适平普通片30mg15-180mg/d, 30mg/d以内,早餐前一次服用。更大剂量分3次,餐前30min服用作用温和,强度20,半衰期短,95%从胃肠道排出,适用于老年糖尿病,伴轻到中度肾功能减退,及使用其他磺脲类反复低血糖者。格列美脲亚莫利普通片2mg1-6mg/d,QD降糖能力强,强度200,作用持续时间长,起效时间快。 2.影响磺脲类药物的疗效的因素 高血糖影响磺脲类药物的疗效。原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对磺脲类药物的吸收。开始口服磺脲类药物时,如果空腹血糖 明显升高(空腹血糖>13.9mmol/L,随机血糖>16.7mmol/L),可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。 原发失效指应用磺脲类药物三个月,血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因,即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者(包括1型糖尿病和2型糖尿病患者)。 继发失效指使用磺脲类药物至少一年,空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下(排除原发失效),磺脲类药物已用至最大治疗剂量3个月,但空腹血糖仍>10mmol/L,GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明,可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程,其中β细胞功能进行性减退可能是重要因素。 3.副作用 ⑴低血糖是磺脲类药物最常见的副作用,严重的低血糖多见于老年人(多见大于70岁的患者)或肝肾功能不全的患者使用长效制剂(如优降糖)的时候,因此建议这类患者使用短效的磺脲类药物。对轻中度肾功能损害患者,可选择主要在肝内代谢的格列喹酮或格列美脲。⑵磺脲类药物治疗增加体重,常在治疗后的1年内出现,随后体重保持稳定。⑶皮肤过敏反应:皮疹、皮肤瘙痒等。⑷消化系统:上腹不适、食欲减退等,偶见肝功能损害、胆汁淤滞性黄疸。4.禁忌症T1DM,有严重并发症或晚期B细胞功能很差的2型糖尿病M,儿童糖尿病,孕妇、哺乳期妇女,大手术围手术期,全胰腺切除术后,对磺脲类药物s过敏或有严重不良反应者等不适合磺脲类药物。 (二) 格列奈类药物 包括瑞格列奈 、那格列奈 ,前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物,后者是D-苯丙氨酸衍生物。两者降糖效果基本相同,可降低GHbA1c 1~2%左右。 1.作用机制 与磺脲类药物类似,格列奈类药物的作用也是促进胰岛素的分泌。但是,格列奈类药物与磺脲类药物R1的结合部位与磺脲类药物不同,它与磺脲类药物R1的结合和解离速度更快、作用时间更短,加上格列奈类药物吸收速度更快,这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。 2.临床应用 适用于治疗正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者,也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进食时间的患者,餐前服药,不进餐不服药,根据进餐时间和次数调整用药。除磺脲类药物外,可与其它口服降糖药和胰岛素合用。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。虽然瑞格列奈的最大剂量为每天16mg,但每天三次,每次1mg已可达到最大降糖疗效的90%。 3.副作用 可能出现的副作用是低血糖,但严重低血糖的发生率比磺脲类药物低。不影响血脂,可增加体重。 二、双胍类药物 :包括二甲双胍、苯乙双胍。 上世纪50年代发明第一个双胍类药物,曾有三种药物应用于临床。目前临床主要使用二甲双胍 。因导致乳酸性酸中毒,大部分国家已禁用苯乙双胍(Phenformin,降糖灵),我国部分地区尚在使用。双胍类药物仅降低升高的血糖,不影响正常血糖,单独使用不会引起低血糖,故也称为抗高血糖药物。循证医学证明二甲双胍具有心血管系统保护作用,对肥胖/超重的2型糖尿病患者的作用更为明显。其降糖能力与磺脲类药物相当,单药降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血红蛋白(GHbA1c)1.5%-2.0%。 1.降血糖的作用机制 虽然临床使用近50年,双胍类药物确切的降糖机制仍不明确。不同于磺脲类药物或糖苷酶抑制剂,它没有一个特定的靶细胞或靶酶。双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平,但不直接影响胰岛素的分泌。二甲双胍的作用还包括增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收等。 2.降糖外的作用 二甲双胍具有改善血脂异常的作用,与降糖及减轻体重无关。它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。二甲双胍增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(plasminogen-activator inhibitor 1,PAI1)浓度、降低血小板的密度和聚集能力。这些作用可能是二甲双胍降低2型糖尿病患者心血管死亡率的重要原因。 3.临床应用 二甲双胍是肥胖/超重2型糖尿病患者的一线用药。但在非肥胖/超重的2型糖尿病患者也可作为初始治疗用药,因为二甲双胍对两者的作用机制和疗效相同。二甲双胍延缓糖耐量低减(IGT)向糖尿病发展,可用于IGT患者。二甲双胍可与其它口服降糖药或胰岛素联合应用。联用磺脲类药物治疗初发的2型糖尿病的疗效比单一用药好,也用于治疗磺脲类药物继发失效的2型糖尿病患者。与胰岛素合用,二甲双胍可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量,但国外不用于1型糖尿病的治疗。 为减少胃肠道副作用,初始剂量为每日三次,每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降,1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg,国外常用至每日2550mg(850mg,每日三次)、最大剂量每日3000mg。 4.副作用常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用,可见于服用苯乙双胍的患者,使用二甲双胍罕见,除非伴随其它疾病。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢,所以肝肾功能不全(异常的肝功能检查,或血肌酐在男性132μmol/L,女性124μmol/L以上,或肌酐清除率<70ml/min)、或心肺功能不全导致缺氧、或严重感染导致组织灌注不良、或酗酒、或有乳酸性酸中毒的病史、或需使用造影剂的糖尿病患者均不宜使用二甲双胍。二甲双胍单独使用不会引起低血糖,但酗酒时可发生。二甲双胍可增加胰岛素或胰岛素促分泌剂发生低血糖的机会。可能影响维生素B12的吸收,降低其血浓度,但罕见引起贫血。同时服用钙剂可增强B12的吸收,拮抗这种副作用。5.禁忌症:需要药物治疗的充血性心力衰竭、休克、严重肝病患者;肾功能下降:肌酐清除率<60ml/min,或血肌酐男性≥132umol/L和女性≥123umol/L;年龄≥80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用;长期酗酒者;静脉注射造影剂期间。 三、α-糖苷酶抑制剂。 临床使用的糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖(Acarbose)、伏格波糖(Voglibose)和米格列醇(Miglitol)。阿卡波糖主要抑制α-淀粉酶,作用于大分子多糖的消化过程,伏格波糖和米格列醇选择性抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶),作用于双糖分解为单糖的过程,但三者的降糖作用并无明显差别。糖苷酶抑制剂主要降低餐后葡萄糖水平,如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上,糖苷酶抑制剂的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖,不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和,效果持续,使用数年未发现疗效下降或失效的现象。单药治疗可降低空腹血糖1.4-1.7mmol/L、餐后葡萄糖2.2-2.8mmol/L、糖基化血红蛋白(GHbA1c)0.7%-1.0%。 1.作用机制 糖苷酶抑制剂的作用部位均在小肠上段。可逆性(竞争性)抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶(麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶),延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖,从而减慢葡萄糖的吸收速度,使餐后血糖高峰低平,降低餐后血糖。抑制作用是可逆性的,持续约4-6小时,所以必须在每餐进食第一口时服用。α-糖苷酶对葡萄糖的吸收过程没有影响。 糖苷酶抑制剂对空腹血糖无直接作用,但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用,改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。此外,糖苷酶抑制剂也可轻度升高胰升糖素样肽1(GLP-1)的浓度,但对胰岛素的分泌和血糖的降低作用有限。 2.临床应用 餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者,是单独使用糖苷酶抑制剂的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者,可与其它口服降糖药或胰岛素合用。 国内外大规模的临床研究发现阿卡波糖治疗糖耐量低减(IGT)患者,可延缓或减少2型糖尿病的发生。国家药物监督管理局已批准阿卡波糖用于治疗IGT的餐后高血糖。 炎症性肠病、血肌酐大于177μmol/L(2.0mg/dl)的糖尿病患者均不适合使用糖苷酶抑制剂。 小剂量开始,逐渐加量可减少副作用。阿卡波糖开始剂量25mg,每天一到二次,2-4周增加25mg,直至血糖良好控制或到最大剂量100mg,每天三次。米格列醇25mg,每天三次,4-12周增至最大剂量100mg,每天三次。伏格波糖0.2mg,每天一次,最大剂量0.3mg,每天三次。 3.副作用 ⑴胃肠道副反应:最常见,腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应发生率约30%,可随治疗时间的延长而减弱,大多二周后缓解,极少患者因此而停药。小剂量开始、缓慢增加剂量可减少副作用的发生。出现胃肠道副反应是因为糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的水解和吸收,部分碳水化合物到达结肠,经细菌发酵,肠道酸性物质、氢气和二氧化碳增多。随着治疗时间的延长,小肠下段的α-糖苷酶活性逐渐被诱导升高,到达结肠的碳水化合物减少,副作用减轻。 ⑵肝功能异常:早期临床研究发现极少部分使用阿卡波糖的患者出现可逆性肝功能异常,机制不明。新近的研究显示阿卡波糖对合并慢性肝病的糖尿病患者同样有效,使用最大推荐剂量并不影响肝转氨酶水平。 单独使用糖苷酶抑制剂不会引起低血糖。当与磺脲类药物、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖,只能用葡萄糖口服或静脉注射,口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。4.禁忌症:有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 ;SCr > 2.0 mg/dl(167umol/L);妊娠期和哺乳期。 四、 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮类。 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones,TZD,或格列喹酮类)是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物,故称为胰岛素增敏剂。早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰,目前临床应用的包括罗格列酮和匹格列酮。TZD降低空腹和餐后血糖的同时,降低空腹和餐后胰岛素水平,可能具有独特的心血管保护作用。罗格列酮和匹格列酮两者降糖能力相似,降糖疗效较二甲双胍和磺脲类药物略低,单独使用时可降低空腹血糖2.4-4.4mmol/L、HbA1c 0.5%-1.9%。 1.降糖作用机制 TZD作用于肌肉、脂肪组织,改善胰岛素抵抗,减少内源性葡萄糖生成。 2.非降糖作用 TZD可能具有心血管保护作用。表现为降低血压、增加心肌血流、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、减少血管壁炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、以及减少颈动脉内膜中层厚度等。所有的TZD均增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度的浓度。增加的LDL-C主要是从小而致密的LDL转化为大而松散的LDL颗粒,后者致动脉粥样硬化的能力较小。相反,增加的HDL-C是更为致密、但保护作用较弱的HDL3亚组成分。最终对动脉粥样硬化的影响目前尚不清楚。TZD可减少尿微量白蛋白排泄。TZD可改善胰岛素抵抗,可用于治疗多囊卵巢综合症。 3.临床应用 适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病患者,即肥胖/超重的2型糖尿病患者。 TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和磺脲类药物,但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善磺脲类药物继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的2型糖尿病患者时,TZD在进一步降低血糖的同时,减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物,二甲双胍的主要作用部位是肝脏,而TZD则是骨骼肌,两者合用显示良好的效果。 推荐剂量是罗格列酮每天4-8mg,匹格列酮15-45mg,进餐时服用。由于通过激活核受体,增加蛋白质合成起作用,故TZD显示降糖作用需较长时间,一般2-4周开始起效,在6-12周出现明显疗效。 目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。4.副作用⑴水肿、水潴留:TZD常见的副作用。轻中度水肿的发生率约3-4%,与胰岛素合用则增至15%。水肿可能与增加某些血管内皮生长因子,导致血管壁通透性升高有关。水肿对利尿剂的反应因人而异,大多效果欠佳。水潴留的机理不清楚。TZD治疗中常出现体重增加,与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布,增加的脂肪主要积聚在皮下。 ⑵虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性,但TZD的早期产品曲格列酮曾引起肝损害,故在TZD使用前后应定期检查肝功能。 5.禁忌症:⑴慎用或禁用于心功能不全的患者,尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。以最小有效剂量开始,逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。⑵严重肝病。 五、胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂和DDP-IV抑制剂1.胰高血糖素样肽- 1 受体激动剂胰高血糖素样肽- 1 ( GLP- 1) 是一种肠促胰岛素, 主要由空回肠和盲肠的 L 细胞分泌,其与胰高血糖素样肽- 1 受体结合以后,具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用,其次是能够保护胰岛细胞,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量。从而避免传统糖尿病药物治疗中常存在的低血糖症和体重增加的副作用。艾塞那肽( 商品名百泌达) 是首个上市的 GLP- 1 受体激动剂。可用于口服磺酰脲类或双胍类药物治疗血糖控制不理想的 2 型糖尿病。从大毒蜥唾液中分离得到, 皮下注射2. 1 h 后达血药峰浓度,血浆半衰期达2. 4 h, 主要经肾脏代谢。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示GLP-1受体激动剂可以使HbA1c降低0.5%-1.0%。 GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药物联合使用。GLP-1受体激动剂有显著的体重降低作用,单独使用无明显导致低血糖发生的风险。因此, 更适用于肥胖的糖尿病患者。艾塞那肽,需皮下注射。GLP-1受体激动剂的常见胃肠道不良反应,如恶心,程度多为轻到中度,主要见于刚开始治疗时,随治疗时间延长逐渐减少。艾塞那肽 LAR 是艾塞那肽长效制剂, 目前在美国和加拿大已经进入临床研究, 每周皮下注射1 次 。一项临床研究表明,每周一次艾塞那肽LAR 能够显著降低口服二甲双胍或饮食运动控制无效患者的糖化血红蛋白、血糖和体重。2.二肽基肽酶- IV抑制剂(DPP-IV抑制剂)二肽基肽酶- IV( DPP- IV) 是一种以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶, 可特异性识别 GLP- 1 的 N 末端, 并从此处切除二肽使 GLP- 1 失活, 因此相关研究人员对 DPP- IV酶小分子抑制剂进行了重点研究。西格列汀( Sitagliptin, 商品名捷诺维) 是首个上市的 DPP- IV抑制剂, 于 2006 年 10 月获美国 FDA 批准上市, 单用或与传统抗糖尿病药物合用治疗2 型糖尿病。具有较高的口服生物利用度( 87%) 及较长的血浆半衰期( 8 ~ 14 h) , 代谢稳定性也较高。 每日口服西格列汀100 mg, 24 h 内 DPP- 4 抑制率超过 80%, 主要以原药形式( > 84%) 经肾脏排出体外。在包括中国2型糖尿病患者在内的临床试验显示DPP-IV抑制剂可降低HbA1c 0.5%-1.0%。 DPP-IV抑制剂单独使用不增加低血糖发生的风险,不增加体重。西格列汀在有肾功能不全的患者中使用时应注意减少药物的剂量。GLP-1类似物与DPP-Ⅳ抑制剂都是新型降糖药,已在我国上市。有多方面的降糖作用机制,降糖作用中等,GLP-1类似物有降低体重作用,有独特的优点。但由于上市时间较短,尚无大型循证医学研究结果,其长期不良反应有待观察。表2 目前临床使用的抗糖尿病药物收益和风险对比药物优势劣势二甲双胍降低体重、价廉可能改善脂质谱胃肠道副反应磺脲类广泛使用疗效明确体重增加低血糖噻唑烷二酮类持久血糖控制体液潴留, 充血性心衰体重增加格列奈类作用时间短体重增加需频繁给药胰岛素疗效肯定无肝肾毒性注射痛苦体重增加低血糖α-葡萄糖苷酶抑制剂不影响体重不引起低血糖常见胃肠道副反应3 次/天DPP-4 抑制剂不影响体重较贵GLP-1 拮抗剂降低体重注射, 常见胃肠道副反应较贵六. 2型糖尿病口服药物选择原则及路径 2型糖尿病是一种进展性的疾病,随着2型糖尿病的进展,血糖有逐渐升高的趋势,控制高血糖的治疗强度也应随之加强。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施,应该贯穿于糖尿病治疗的始终。如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应开始药物治疗。2型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍。如果没有二甲双胍的禁忌症,该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗血糖控制仍不达标则可加用胰岛素促分泌剂或a糖苷酶抑制剂(二线治疗)。不适合使用胰岛素促分泌剂者或a糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂。不适合二甲双胍者可采用其他口服药物间的联合治疗。 二种口服药物联合治疗控制血糖不达标者可加用胰岛素治疗(每日一次基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素)或采用三种口服药物间的联合治疗。GLP-1 受体激动剂也可以被用于三线治疗。 如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药物联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗(基础胰岛素加餐时胰岛素或每日三次预混胰岛素类似物)。多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂。
吕诗诗 综述 徐勇 审校【摘要】:高糖血症可以促进肾脏炎症因子及细胞因子的分泌,血糖控制在糖尿病并发症治疗中显得尤为重要,有大量研究表明强化血糖控制可延缓和减少并发症的发生。我国糖尿病微血管并发症糖尿病肾病的患者不断地增多,成为了我国糖尿病死亡的主要原因之一,本文通过大量资料了解到强化血糖治疗对糖尿病肾病的发展有积极作用,可能为糖尿病肾病提供新的预防及治疗途径。关键词:血糖 强化治疗 糖尿病肾病 尿白蛋白随着经济的发展,人们的生活方式的改变,我国糖尿病患病率不断提高,目前已达到9.7%,患者已达到9千万之多。随着胰岛素的应用,糖尿病病人的急性期死亡率明显下降,糖尿病病人生存年龄延长,糖尿病微血管并发症成为了死亡的主要原因,其中因糖尿病肾病导致尿毒症死亡者约占糖尿病人(诊断年龄在31岁以下)的27%—31%1。目前我国糖尿病肾病只占终末期肾功能衰竭5%,但同属同样人种的台湾、日本糖尿病肾病已占终末期肾功能衰竭的26%和28%1。在糖尿病肾病诊断中,尿白蛋白是主要的指标之一。近来有研究表明强化血糖控制可以减少尿白蛋白,可以延缓糖尿病肾病的发展。所以本文通过大量的资料查询,将强化血糖控制和糖尿病肾病尿白蛋白作一综述。1.血糖强化治疗1.1血糖的测定 测定血糖的升高是诊断糖尿病的主要依据,也是判断病情的主要依据。目前主要使用的测量方法是葡萄糖氧化酶测定法,可抽取静脉血及毛细血管血,在诊断糖尿病时必须使用静脉血。在血糖升高未达到诊断标准时需进行OGTT试验进行诊断。血糖只反映瞬间血糖值,糖化血红蛋白可反映患者8-12周的血糖水平,糖化血浆蛋白可反映患者2-3周内的血糖水平。1.2血糖强化控制 目前糖尿病患者大多愿意采用口服降糖药对血糖进行控制,尤其新诊断的患者,但由于口服降糖药不符合人类胰岛素的分泌周期,存在“黎明现象”和“somogyi效应”,出现血糖控制欠佳、波动较大,甚至低血糖的现象。长时间的高血糖及较大的血糖波动给患者的治疗带来困难,并且对并发症的发生有明显的影响。目前血糖强化治疗多采用胰岛素泵或者胰岛素皮下注射,严格检测血糖,以空腹血糖(FBD)低于7.0mmol/L,餐后2小时血糖低于10.0mmol/L为标准。根据患者的血糖变化调整胰岛素的用量,使血糖控制在标准范围之内。运用胰岛素泵可以模拟人体内胰岛素的分泌周期,能更好的控制血糖,但由于其限制性在我国并未普遍使用。有研究表明高血糖是引起糖尿病肾病的主要原因,高血糖可通过多元醇通路的激活、非酶糖基化、DAG-PKC激活及炎症因子的激活等途径损害肾脏1。所以严格控制血糖可以延缓患者肾脏疾病的发展,成为了治疗糖尿病肾病的关键一步。2.糖尿病肾病2.1糖尿病肾病的发病机制 广义的DN是指与糖尿病有关的肾小球硬化症、肾小管上皮细胞空泡变性、小动脉性肾硬化症,以及感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死,其中肾小球硬化与糖尿病有直接关系1。DN在1型糖尿病的死因中位居首位,在2型糖尿病中其危害性仅次于心、脑血管病变。糖尿病肾病发病机制尚无明确的阐释,但近年来大量的研究表明其发病机制是多因素的:(1)在高灌注的情况下影响了肾脏的血流动力学。在DN初期肾脏增大,肾脏入球小动脉扩张,肾脏血流量增加,肾小球滤过率增加。(2)高血压对DN的发展有明显影响,高血压患者的Na+/Li+逆运转率升高,可致患者的血管紧张素II的反应缺陷,近曲小管对Na+的重吸收增加,导致肾脏血管张力增加。(3)与遗传也有关系。临床可见有部分病人血糖控制好,发病时间短者也有发病者,还有家族倾向。(4)循环蛋白代谢的紊乱,多元醇通道的激活,myo-肌醇代谢的紊乱等都与疾病的发生有关。2.2糖尿病肾病的病理改变及临床分期 糖尿病肾病是糖尿病的严重的微血管并发症之一,主要病变特点为GBM的增厚及基质的增加,肾小球硬化,主要有两方面:胶原合成的增加,胶原降解的减少。近年来有研究表明,后者可能是GBM胶原堆积和GBM增厚的主要机制,但应指出很可能糖尿病胶原合成增加在早期是主要的,而降解减慢则主要在晚期1。糖尿病肾病主要诊断标准是尿白蛋白(UAE)排泄率,糖尿病肾病共分为五期,I期肾小球滤过率增高,肾脏体积增大;II期正常蛋白尿期,有微量蛋白尿;III期早期糖尿病肾病期,主要表现UAE持续超过20-200ug/min;VI期临床糖尿病肾病期,有持续大量的蛋白尿大于200ug/min或者持续性尿蛋白超过0.5g,非选择性蛋白尿;V期为肾衰竭期。美国糖尿病协会(ADA)推荐筛查和诊断微量蛋白尿采用测定即时尿白蛋白/肌酐比率,<30ug/mg、30-299ug/mg和>300ug/mg分别为正常、微量蛋白尿和大量蛋白尿。目前对糖尿病肾病的诊断标准为20-200ug/min即诊断为早期糖尿病肾病。对糖尿病肾病患者血糖控制的目标值为2:空腹血糖<6.1mmol/L、餐后血糖<8.0mmol/L、糖化血红蛋白<6.5%。2.3高血糖与糖尿病肾病 糖尿病达10年的患者中糖尿病肾病的患病率明显增加,其中患者肾脏疾病预后与血糖控制的好坏有明显关系。有研究表明DN 的发生与高血糖密切相关,在长期高血糖状态下,体内肾素-血管紧张素系统活性增高,肾小球内压力增高,增加肾小球滤过膜的损害,促进蛋白尿的形成3,高糖血症促进微血管炎症的发生,最终导致肾功能衰竭。高血糖可以引起体内循环蛋白及细胞外基质的非酶糖化,激活多元醇通道等,引起代谢的紊乱,影响肾脏的血流等导致肾脏病变发生。Pi r a r t研究4随访了2 795例患者,结果发现,血糖越高者DN发生率越高。糖尿病肾病已成为我国糖尿病死亡的主要原因之一。目前对糖尿病肾病的基本治疗主要是控制糖尿病,胰岛素治疗,减少蛋白的摄入等。3.尿白蛋白3.1尿蛋白形成的原因 正常人尿中不会出现蛋白,因为人体泌尿系统存在肾小球的滤过膜及肾小管的重吸收作用。在病理情况下,肾小球滤过膜发生病变,尤其肾小球毛细血管病变可导致肾小球的机械屏障及电荷屏障受损。机械屏障包括三层:1.内层是毛细血管内皮细胞层,主要阻断血细胞的滤出,水及大蛋白可以自由通过;2.中间为基底膜层主要是阻止血浆中的大分子物质的通过,如:大分子的蛋白质;3.外层是肾小球上皮细胞,阻止大分子物质的通过,形成滤过膜的最后一层。;有效半径大于3.6nm的大分子物质,如血浆白蛋白(分子量约69000)则几乎完全不能滤过,所以正常情况下不会出现蛋白尿。在滤过膜的各层都有带负电荷的物质形成电荷屏障,所以对带负电荷的蛋白质有排斥作用,阻止它们通过。GBM中蛋白聚糖的高度阴离子, 决定了毛细血管滤过屏障的电荷选择性,带阴电荷的葡聚糖清除减低,而阳离子铁蛋白分子的透过性较之同样大小中性或阴离子铁蛋白分子增高,所以GBM上电荷的改变对肾小球滤过率的改变起着重要作用5。3.2肾脏病变与蛋白尿关系 肾脏发生病变的时候,血管病变影响基底膜,出现基底膜的断裂、滤过孔的增大及基底膜所带电荷的改变,导致滤过率发生改变,白蛋白滤出,形成蛋白尿。蛋白尿越多对表明肾脏GBM受损情况越严重。在肾脏出现实验室改变或者临床改变时表明肾脏已经发生了病变,且尿蛋白一旦出现,肾脏疾病几乎是不可逆发展,随着蛋白尿的增多,最终出现肾衰竭现象。尿白蛋白是DN诊断及预后判断的主要指标之一,所以减少患者的蛋白尿成为了治疗肾脏疾病的重要一步。4.强化血糖治疗与糖尿病肾病的关系糖尿病肾病的发病机制很复杂,尚无明确的说明,近年的研究提示高血糖及炎症是不可忽视的原因,其中包括炎症因子及细胞因子。刘抗寒等研究6 表明高糖增加体外培养肾小管上皮细胞的TLR4表达同时也增加TNF-a和IL-6等炎性因子表达, 表明TLR4参与了DN 的微炎症反应。FY Chow的研究发现7,高糖增加近曲肾小管上皮细胞(TNR52E)分泌MCP- 1炎症因子,说明高糖与肾脏炎症有关。有研究8表明,高糖环境下近曲肾小管上皮细胞TLR4 蛋白的表达上调,TLR4 信号通路激活将促进MCP- 1 等炎症因子的表达提示TLR4 可能通过炎症机制参与糖尿病肾病的发病,TLR4 与糖尿病肾病发生有关。有动物试验证实, 高血糖与糖尿病性微血管病变的发生明显相关, 如将血糖长期控制在理想水平, 则可有效防止微血管病变等长期合并症发生9-10 。通过上述实验我们可以看出高糖成为糖尿病肾病发展的主要因素之一,控制高血糖可以减少TLR4的表达及MCP-1等炎症因子的释放,减轻肾脏炎症及微血管病变的发生,减轻GBM的病变,减少蛋白尿,延缓肾脏疾病的发展,可作为治疗糖尿病肾病的主要路径之一。DCCT组研究证实, 采用胰岛素强化治疗, 可以有效防止I 型糖尿病的患者发生DN, 延缓临床蛋白尿的进展9。王华明等研究11证实采用胰岛素强化血糖控制后,DN患者的微量蛋白尿及总的蛋白尿均有明显的改善。有研究12表明强化血糖治疗后,患者的血糖及餐后血糖可控制在有效范围内且平稳,使早期DN尿白蛋白排泄率明显减少,延缓肾脏衰竭。英国糖尿病前瞻性研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)13结果表明强化血糖控制可以明显减少30%2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生。Kumamoto研究14对110例2型糖尿病进行了为期6年的研究,发现发生DN者在胰岛素强化治疗组为7.7%,而常规治疗组为28%,P<0.03;原DN加重者在胰岛素强化治疗组为11.5%,而常规治疗组为32%,P<0.044,表明了强化血糖控制对糖尿病肾病的作用。糖尿病和心血管病行动(ADVANCE)研究共研究了11140名糖尿病患者,显示2型糖尿病患者强化血糖控制可以使糖尿病肾病危险降低2l%。DCCT及UKPDS研究结果均表示严格控制血糖可以减少糖尿病肾病的发生。上述大量的实验研究表明采用胰岛素强化血糖控制,使血糖维持在标准范围内,可明显改善患者的尿白蛋白量,延缓临床蛋白尿的发展,延缓糖尿病肾病的发展,为糖尿病肾病的治疗提供了新的治疗思路。5.小结与展望 糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症,糖尿病肾病的发展与尿白蛋白、高血糖密切相关。大量的研究表明强化血糖控制可减少患者肾脏炎症及尿白蛋白,对糖尿病患者早期使用胰岛素控制血糖、稳定血糖可减少糖尿病微血管并发症的发生,故应提倡糖尿病患者早期胰岛素的使用,为糖尿病肾病的预防及治疗提供了新的思路及方法,可以减轻社会医疗负担,提高患者的生活质量。
痛风(gout)是一种由于嘌呤生物合成代谢增加,尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高,尿酸盐结晶沉积在关节引起的反复发作性炎性疾病。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为:高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎,严重者见关节畸形及痛风性肾病。多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。随着经济发展和生活方式改变,其患病率逐渐上升,痛风这种“富贵病”越来越多,2003年南京市的调查表明:高尿酸血症为13.3%,痛风患者1.33%。但是人们对痛风没有足够的重视,现将临床诊治痛风工作中遇到的问题总结如下。 误区一:高尿酸就是痛风,必须用药 大家知道痛风是血尿酸过高引起的疾病,每天尿酸生产量和排泄量是维持一定平衡的,如果生产过剩或排泄不良,就会使尿酸堆积在体内,造成血中尿酸过高(即高尿酸血症)。只有出现痛风关节炎的发作,才可称之为痛风,而从未有过关节炎发作者,称为高尿酸血症,只要注意饮食或找出原因矫正,尿酸值可能会回复正常,通常不需要药物治疗,而痛风则是一种疾病状态,如果不治疗通常会有痛风石出现,甚至导致关节畸形,晚期可致肾功能不全。 误区二:痛风发作时血尿酸一定会高 据统计,痛风在急性关节炎发作时,约有30%的人血尿酸值是在正常范围之内,但只要继续追踪检查尿酸值则发现大多会高起来。反过来,血中尿酸过高的人,有关节疼痛也不一定就是痛风,应请医师诊治,以免误诊及治疗。此外尿酸在体内是一种动态平衡,每天尿酸值可能不同,应多测量几次,以判定是否真正尿酸过高。 误区三:控制高嘌呤饮食就可以防止痛风及其复发 饮食确实是诱发痛风发作的一个重要因素。国内的统计报道,痛风诱因依次为:疲劳过度、进食高嘌呤食物、酗酒、感冒、关节外伤及过度运动。但是还应该关注真正同痛风发作关系密切的几个因素:如肥胖、合并其他疾病特别是高血压,高血脂以及小剂量阿司匹林,噻嗪类利尿剂的应用等。有数据表明,50%以上痛风患者体重超标,约3/4合并有高血压或(和)高血脂。所以单纯控制饮食是不够的,减轻体重、治疗并发疾病、避免使用利尿剂等尤为重要。 误区四:痛风发作时应马上用降尿酸药 痛风急发,降尿酸药无法控制关节炎症,相反因为其降低血尿酸水平,使关节内痛风石溶解形成的晶体,会加重关节的炎症或(和)引起转移性痛风。故应该等急性期炎症控制后再用降尿酸药。痛风利仙(立加利仙,苯溴马隆)就属于降尿酸药物,在急性痛风发作期使用会加重痛风的疼痛。 误区五:痛风发作时需要抗感染治疗 痛风是尿酸盐结晶沉积在关节及周围组织引起的无菌性炎症反应,除非有合并感染,一般不需要用抗生素治疗,有些抗生素使用还可升高血尿酸,加重痛风。 误区六:痛风是急性病,红肿痛好了就不需要治了 其实痛风和糖尿病一样是一种慢性病,少数仅发一次或几次,大多数频繁发作。虽然不用像大多数糖尿病患者一样终生服药,但是也应该长期随诊,定期复查。特别是一些顽固性反复发作患者、合并有痛风结石、慢性肾病、高血脂、高血压、高血糖者,需要长时间规范用药,不然很容易发展致关节畸形和肾功能不全。
饮食控制是糖尿病治疗的基础。某些食物由于其能快速升高血糖或引起糖尿病慢性并发症的发生,应该少吃或不吃。了解这些食物,并在饮食上加以注意,有利于提高血糖控制并减少糖尿病并发症的产生。糖尿病患者不宜吃白糖、红糖、冰糖、葡萄糖、麦芽糖、巧克力、奶糖、水果糖、蜜饯、水果罐头、汽水、果汁、果酱、冰淇淋、甜饮料、甜饼干、甜面包及糖制糕点等食品。以上食品含单糖或双糖很高,糖尿病患者进食后易出现高血糖。含热量较高的花生、瓜子、腰果、松子、核桃不宜经常食用,含糖量较高的食物如粉丝、红薯、土豆、芋头、玉米、菱角、栗子、毛豆等干豆不宜作为糖尿病人的蔬菜。作为副食时,应减少主食的供应。并应限制数量。糖尿病患者不宜食用富含胆固醇的食物及动物脂肪,如动物的脑、肝、心、肺、腰、蛋黄、肥肉、黄油、猪牛羊油等,少吃油炸、油煎、油炒和油酥的食物,因以上食物易使血脂升高,导致动脉粥样硬化和心脑血管疾病发病率增加。过量的酒类可造成血脂代谢紊乱,并加重肝脏负担;长期饮酒可增加糖尿病并发症发生率;注射胰岛素者空腹饮酒会引起低血糖。因此糖尿病患者不宜饮酒。如欲饮酒,可少量饮用酒精浓度低的啤酒。400毫升啤酒约供热能 112千卡,相当于 30克粮食,主食量中应相应减去这部分。饮食宜清淡不可过咸,减少食用加工或腌制的食品,以防止钠盐摄入过多,因高钠易诱发高血压和动脉硬化。糖尿病人宜吃的食物 饮食治疗是糖尿病治疗的基础,现在的糖尿病治疗提倡“以粮为主、高蛋白、低脂肪高纤维素”的饮食。以粮为主 碳水化合物即主食是糖尿病患者的主要能量来源,患者每天的主食可选择全麦面包或是白饭,如早餐可选择两块全麦面包,午餐或晚餐可各吃一碗白饭,但应尽量避免吃炒饭、椰浆饭、黄姜饭等油腻的食物,食物宜粗不宜精,在主食定量范围内尽可能多吃些粗杂粮。土豆、芋头、红薯、藕等含碳水化合物较高,食用时须减少米面等主食量。高蛋白饮食 糖尿病患者肾功能正常时,应予高蛋白饮食(占成人总热量的15%),成人每千克体重约1克,孕妇、乳母、营养不良及合并消耗性疾病者可酌情加至1.5~2.0克,儿童则为2.0~4.0克。折合成食品,成人早餐可食牛奶200克,鸡蛋1个(高胆固醇血症者可不吃蛋黄),午餐、晚餐各加食牛肉50克(或猪肉60克,或鱼60克,或鸡50克,或豆腐100~125克)。鼓励多吃鱼类。有些患者在血糖控制良好时仍感到疲乏无力,多因蛋白质摄入不够而非限糖过严。当出现肾功能受损时,则应限制蛋白质摄入,尤应严格限制植物蛋白如豆类制品的摄入。低脂饮食 因糖尿病人所食的谷物和肉类中已含有足够的脂肪,因此不应特意进食富含油脂的食物,并且注意选择低油脂的烹饪方式,如水煮、烘、烤、焖、蒸或由微波炉烹煮等。多吃高纤维素的食物 如各种蔬菜、全麦面包、全麦饼干、水煮马铃薯等。蔬菜以绿叶菜为好,如油菜、小白菜、韭菜、菠菜、芹菜等。这些食物中既含有丰富的维生素和无机盐,又含有较多的粗纤维,能有效地防止血糖吸收过快,还有降低胆固醇,预防动脉硬化及防治便秘的作用。适量吃水果 水果中含有丰富的维生素、矿物质等营养素和纤维素,这些对糖尿病人是有益的。不同水果含糖分差别比较大,西瓜含糖4%,最低;枣、甘蔗、红果约20%。在严格限制总热量的前提下, 适当进食一些西瓜等含糖量较低的水果是允许的,但进食水果后须扣除相应主食量,香蕉、桔子、苹果、梨含糖量为中等,要少吃;甜瓜、西瓜、樱桃含糖较少,可以首选食用;西红柿、黄瓜含糖很低,可以适当多吃些以代替水果。在血糖水平控制差时不宜进食水果。可用甜味剂来取代糖制品 对于喜食甜食的糖尿病患者,可用甜味剂来取代糖制品,如蛋白糖、甜叶菊等,这些甜味剂不供热能,不含营养素,不影响血糖,但使用甜味剂也要注意适量,甜味剂过多使用亦无益
痛风是尿酸钠从超饱和的细胞外液沉积至关节、滑膜或其他组织和器官引起的临床综合征,包括关节炎、痛风石、尿酸性肾结石和痛风性肾病。顽固性痛风是急性痛风性关节炎反复发作数年后所造成的,多表现为慢性、多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和(或)尿酸性肾结石。这类患者随痛风患病率的增高和发病低龄化而不断增多,且病情较重,对现有药物疗效差或不耐受,治疗难度大,故如何有效治疗是临床医师所面临的重大课题。 一、有效控制血尿酸水平 难治性痛风的生化基础是高尿酸血症,故治疗的关键是有效控制血尿酸水平,其控制目标值为<356μmol/ L (<6.0 mg/dl)。除去除引起高尿酸血症原因、坚持低嘌呤饮食、忌酒(尤其是啤酒)和改变不健康生活方式外,还应行连续、长期、甚至终生的降尿酸治疗,以预防尿酸盐进一步沉积引起关节及器官损害,并促进已沉积的尿酸盐晶体溶解。 1.传统降尿酸药 传统降尿酸药物中,适于难治性痛风石痛风治疗的药物主要为通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少的别嘌醇,而另一类促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马龙多因患者存在大量痛风石或较严重的肾功能不全(肌酐清除率<50 ml/min)而不适于使用。 别嘌醇有效剂量范围为50-300mg/d,常规从小剂量(0.1g, 1次/日),每2周递增0.1g/d,直至0.1g,3次/日,维持量不超过0.6g/d,剂量需根据血尿酸水平进行调整。对于有肾功能不全者,剂量应相应降低,如肌酐清除率为60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min,应分别调整为200 mg/d、100 mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者,使用需很谨慎。注意避免与硫唑嘌呤一起使用。 10%~15%的别嘌醇使用者可出现过敏性皮疹和药物热,0.4%的患者可出现严重过敏反应如毒性上皮溶解坏死和剥脱性皮炎等,其他不良反应包括胃肠反应、骨髓抑制和肝功损害等。轻度皮肤超敏反应者,可行脱敏疗法。 2.新型降尿酸药 不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。近年来,已有多种新型降尿酸药陆续上市,为难治性痛风石痛风患者带来了福音。 (1)非布索坦(Febuxostat):这是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂。与别嘌醇相比,非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似,但抑制尿酸生成强度更高。研究显示,非布索坦能在2周内明显降低尿酸水平,近60%的患者能在3个月内达到治疗目标,即血尿酸水平降到6mg/dl。其使用方法为,每日1次,每次80mg 或120mg口服。该药主要通过肝脏代谢,不依赖肾排出,故不适合于肝功能损害者,而对轻中度肾功能不全者安全有效。最常见的副作用是肝功能异常、腹泻、头痛、恶心、呕吐、腹痛、头晕、关节痛和肌肉骨胳症状。 (2)尿酸氧化酶:主要有拉布立酶(rasburicase) 和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)两种,能分解尿酸成为易于分泌排出的尿囊素,有效降低血尿酸水平。人类因缺乏功能性尿酸酶而易发生痛风。拉布立酶是一种重组的黄曲霉菌尿酸酶。Richette等报道,10例患者经拉布立酶0.20 mg/kg/月静注治疗6个月后,平均血尿酸从治疗前的(612.6±162.4)mmol/l降至(341.2 ±91.8)mmol/l,且2例患者的痛风石缩小。另有研究证实,拉布立酶可替代别嘌醇应用于肾功能衰竭者。不过,拉布立酶的抗原性较强,长期使用易致过敏,从而限制了长期应用。 聚乙二醇尿酸酶的抗原性较低,对聚乙二醇尿酸酶进行的I期临床试验发现,每2-4周静脉注射1次,每次4-12mg,能使患者的血尿酸控制在6mg/dl以下。血尿酸水平降低速度快,静脉注射24-72h后即可降至正常以下。不过有部分患者产生抗聚乙二醇-尿酸酶的IgG 抗体(多为IgG2型和特异针对聚乙二醇),使得聚乙二醇尿酸酶清除加快,作用时间缩短,短期内未见过敏反应。为期12周的Ⅱ期临床试验也证实该药可明显而持续地降低血尿酸,目前正在进行两项III 期临床实验。 尿酸氧化酶制剂的主要不良反应是发热、贫血及过敏等,长期使用的危险性和益处仍需进一步评价。有人认为这类药可能适于短期用以快速降低尿酸贮存池(诱导缓解期),而长期的维持治疗最好换为其他降尿酸药 。 以上传统和新型的降尿酸药物普遍易诱发痛风的发作,尤其是后者诱发比率更高。如尽管预防性使用秋水仙碱(0.6 mg,每日1-2次)或非甾类抗炎药,仍分别有约70%的拉布立酶使用者和80%(8/10)的非布索坦使用者出现痛风发作,这种危险性至少在开始治疗的头1年内是明显增高的,这也是临床医生所要面对和解决的问题。 3. 兼有治疗合并症的降尿酸药 氯沙坦和氨氯地平兼有降尿酸和降压药作用,对于有高血压的痛风石痛风患者可考虑使用。由于其作用较弱,常与其他降尿酸药联用。 非诺贝特(Fenofibrate)兼有降尿酸和降血脂作用,对于同时有高血脂的痛风石痛风患者可选择使用。据Feher等报道,经用别嘌醇300~900 mg/d治疗3个月以上疗效不佳的10例男性痛风石性痛风患者,加用非诺贝特200mg/d治疗3周后,血尿酸较前明显降低(较前降低19%,P=0.004),尿酸清除率较前增高36%,胆固醇和甘油三酯水平也有下降,不过停药3周后血尿酸又有反弹。 二、有效控制症状的发作 1.减少诱发因素 关节内痛风晶体表面有一层保护性蛋白外衣(含IgG、补体成分和脂蛋白),当手术、麻醉、严重内科病、饥饿诱导的体重下降及狂饮酒等均可导致静止的晶体表面上的保护性蛋白外衣脱落,或使关节内痛风石破裂暴露出新的表面而诱发发作。同样,血尿酸水平的增高如肾功不全和使用利尿剂等也可导致新的晶体形成,出现痛风的发作,因此,教育患者避免诱发因素很重要。 2.控制急性发作 非甾类抗炎药或激素是控制急性发作的一线药,选前者还是后者主要根据患者所合并的疾病。任何非甾类抗炎药均有效。吲哚美辛是第一个应用于痛风治疗的非甾类抗炎药,其他有效的药物包括双氯芬酸、美洛昔康、洛索洛芬、萘普生和舒林酸等。使用越早,越能有效控制症状,发作的头1-2天应予最大量,症状得到一定缓解后迅速减至常规量,疗程4-10天。但对于无明显间歇期或正在使用强力降尿酸药者,则需持续使用非甾类抗炎药或秋水仙碱4~6周,甚至半年以上。老年人、肾功不全、心功不全、消化道溃疡、肝功损害或用抗凝药者应慎用或禁用非甾类抗炎药。有报道,依托考昔(etoricoxib)作为一种新型选择性环氧合酶2抑制剂,治疗痛风的疗效与吲哚美辛相似,而胃肠道不良反应发生率明显降低。 糖皮质激素可有效治疗痛风急性发作,尤其适于有肝肾功能不全而无糖尿病的患者。如果仅有1-2个关节受累,关节内注射长效激素如复方倍他米松或曲安奈德既可有效缓解症状,也可将不良反应发生率降至最低。注射前需排除关节内感染。对于多关节受累者可肌注甲强龙 1次80-120mg,也可口服泼尼松0.5mg/kg 2-3天,之后每1-2天减少5mg,10-14天渐减完。糖皮质激素不适于长期使用。促肾上腺皮质激素(ACTH)曾也用于急性发作的治疗,一般为40IU肌注,8小时后重复1次,疗效与一日3次的50mg吲哚美辛相似。但因ACTH需重复注射,且不能用于曾全身性使用过激素导致肾上腺轴受抑制者,故目前基本上被全身性使用激素所替代。 秋水仙碱是治疗发作的有效二线药,目前仅限于口服治疗,最好在发作头24h内使用,常规量为0.6 mg口服,每日2-3次,根据肾功调整剂量:肌酐清除率> 50 mL/min、35-50 mL/min和10-34 mL/min时,其剂量分别为0.6 mg,每日2次、0.6mg,每日1次及0.6 mg,每2-3天1次。肌酐清除率<10 mL/min或有严重肝损害者应禁止使用,以防产生骨髓抑制和神经性肌病。老年人的剂量也应相应减少。最常见的不良反应是恶心、呕吐和腹泻,发生率约80%。 多数的难治性痛风经上述药物能控制痛风的急性发作,不过确有部分患者即使使用包括鸦片样止痛药物也无法控制发作。对于这部分患者可考虑使用生物制剂包括抗TNF 和白细胞介素-1制剂。2004年Tausche等应用Etanercept 成功治疗1例复发性难治性严重痛风石性痛风关节炎患者。最近Alexander 等对经标准抗炎止痛治疗无效或不能耐受的10例难治性痛风石痛风患者进行的开放性研究显示,应用白细胞介素-1受体阻滞剂anakinra,100 mg/d皮下注射3天后,所有患者的关节症状得到快速缓解,未发现不良反应,不过其疗效和安全性尚需要进一步的对照研究。
甲状腺功能减退症(hypothyroidism, 简称甲减)是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织利用不足导致的全身代谢减低综合征。若功能减退始于胎儿或新生儿期,称为克汀病;始于性发育前儿童称幼年型甲减;始于成人称成年型甲减。根据病变发生的部位分类:①由于甲状腺腺体本身病变引起的甲减称为原发性甲减。占全部甲减的95%以上。原发性甲减的原因中自身免疫、甲状腺手术和甲亢131I治疗三大原因占90%以上;②由于下丘脑和垂体病变引起的促甲状腺激素释放激素(TRH)或者促甲状腺激素(TSH)产生和分泌减少所致的甲减称为中枢性甲减。垂体外照射、垂体大腺瘤、颅咽管瘤及产后大出血是较常见原因;③由于甲状腺激素在外周组织实现生物效应障碍引起的综合征称为甲状腺激素抵抗综合征。根据甲状腺功能减低的程度分类:即临床甲减和亚临床甲减。临床表现:症状主要表现以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主,病情轻的早期病人可以没有特异症状。典型病人畏寒、乏力、手足肿胀感、嗜睡、记忆力减退、少汗、关节疼痛、体重 增加、便秘、女性月经紊乱,或者月经过多、不孕。体格检查:典型病人可有表情呆滞、反应迟钝、颜面和/或眼睑浮肿、唇厚舌大、皮肤干燥、粗糙、皮肤温度低、浮肿、手脚掌皮肤可呈姜黄色,毛发稀疏干燥,跟腱反射时间延长,脉率 慢。少数病例出现胫前粘液性水肿。本病累及心脏可以出现心包积液和心力衰竭。重症病人可以发生粘液性水肿昏迷。实验室诊断:原发性甲减血清TSH增高,TT4和FT4均降低。TSH增高,TT4和FT4降低的水平与病情程度相关。血清TT3、FT3早期正常,晚期减低。亚临床甲减仅有TSH增高,TT4和FT4正常。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是诊断自身免疫甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎)的主要指标。如果TPOAb阳性伴血清TSH水平增高,说明甲状腺细胞已经发生损伤。当初访时TPOAb>50IU/ml和TgAb>40IU/ml,临床甲减和亚临床甲减的发生率显著增加。治疗:左甲状腺素(L-T4,优甲乐)是本病的主要替代治疗药物。一般需要终身替代。甲亢治疗过程中发生的甲减、亚甲炎所致的甲减及少数桥本甲状腺炎所致甲减可恢复。治疗的目标是使临床甲减症状和体征消失,TSH、TT4、FT4值维持在正常范围内。继发于下丘脑和垂体的甲减,不能把TSH作为治疗指标,而是把血清TT4、FT4达到正常范围作为治疗的目标。治疗的剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。成年患者优甲乐(左甲状腺素钠)替代剂量50-200g/天,平均125g/天。按照体重计算的剂量是1.6-1.8g/kg/天;儿童需要较高的剂量,大约2.0g/kg/天; 老年患者则需要较低的剂量,大约1.0g/kg/天;妊娠时的替代剂量需要增加30-50%;甲状腺癌术后的患者需要大剂量替代,大约2.2g/kg /天,控制TSH在防止肿瘤复发需要的水平。一般从25一50μg/日开始,每天1次口服,每1一2周增加25μg,直至达到治疗目标。患缺血性心脏病者起始剂量宜小,调整剂量宜慢,防止诱发和加重心脏病。理想的L一T4服药方法是在饭前服用,因为有些药物和食物会影响这它的吸收和代谢,与其他药物的服用间隔应当在4h以上。T4的半衰期是7天,所以可以每天早晨服药一次。甲状腺片是动物甲状腺的干制剂,因其甲状腺激素含量不稳定和T3含量过高已很少使用。重新建立下丘脑-垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4-6周的时间,所以治疗初期,每间隔4-6周测定激素指标。然后根据检查结果调整L-T4剂量,直到达到治疗的目标。治疗达标后,需要每6-12个月复查一次激素指标。
一、概述 产后甲状腺炎(postpartum thyroiditis,PPT.)是自身免疫性甲状腺炎(AIT)的一个类型。临床表现为产后1年内出现一过性或永久性甲状腺功能异常。PPT患病率1.1%一21.1%,在碘充足地区平均患病率约为7%。二、病因和病理 PPT是在分娩后免疫抑制机制解除的影响下,潜在的AIT转变为临床形式。甲状腺自身抗体与PPT的相关性已得到公认。甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性的妇女将有40%一60%发生本病,TPOAb阳性妇女发生PPT的危险性是TPOAb阴性妇女的20倍,所以TPOAb是预测妊娠妇女发生PPT的重要指标。过量的碘摄入是诱发PPT发生的因素。 根据PPT发生甲状腺功能异常的类型,可分为3个亚型,即甲亢甲减双相型、甲亢单相型和甲减单相型。PPT中甲亢甲减双相型占42.9%,甲减单相型占11.4%,甲亢单相型占45.7%。甲亢甲减双相型是PPT典型的临床过程。 甲亢期发生在产后1—6个月(通常在3个月),维持l一2个月。表现为心悸、乏力、怕热、情绪激动等症状。产生的原因是甲状腺组织被炎症破坏后,.甲状腺激素漏出,导致甲状腺毒症。实验室检查特征性表现是血清甲状腺激素水平与甲状腺摄碘率呈现“双向分离”现象,即血清T4、T3水平升高,甲状腺摄碘率显著降低。 甲减期发生在产后3—8个月(通常在6个月左右),持续4—6个月。表现为肌肉、关节疼痛和僵硬,疲乏无力、注意力不集中、便秘等症状。产生的原因系甲状腺滤泡上皮细胞被炎症损伤后,甲状腺激素合成减少。实验室检查TSH水平逐渐升高,血清甲状腺激素水平下降。 恢复期发生在产后6—12个月。甲状腺激素水平和甲状腺摄碘率逐渐恢复至正常。但是约有20%的病例可以遗留为持续性甲减。少数病例可以在PPT恢复后3—10年发生甲减。PPT患者甲状腺可以轻、中度肿大,质地中等,但无触痛。超声检查显示低回声或低回声结节。四、诊断 产后1年之内发生甲状腺功能异常,可以表现为甲亢甲减双相型、甲亢单相型和甲减单相型3种形式;产前无甲状腺功能异常病史;排除产后Graves病。符合上述条件即可诊断为PPT。 PPT应与下列疾病进行鉴别:①产后高甲状腺素血症:本病由妊娠期甲状腺结合球蛋白(TBC)增高所致,表现为三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)增高,产后4周随着TBG恢复正常,T3、T4正常,而FT4、FT3、TSH始终正常。②与产后Graves病复发鉴别。产后Graves病常有产前的Graves病史或伴有Graves病特征性表现,如浸润性突眼等,甲亢症状较重;甲状腺摄碘率:甲亢期PPT减低;产后Graves病增高,但是受哺乳限制患者不能做甲状腺摄碘率检查; TSH受体抗体(TRAb):产后Graves病TBAb阳性,PPT则为阴性。③桥本氏病:本病与PPT的临床表现相似,较难鉴别,主要依靠甲状腺细针穿刺活检及随访,桥本甲状腺炎表现为特有的生发中心细胞和嗜酸性变。PPT患者甲状腺病理表现为轻度的淋巴细胞浸润,但不形成生发中心,没有Hürthle 细胞。④亚急性甲状腺炎:多由病毒感染所致,有发热、颈部疼痛、甲状腺压痛、抗甲状腺抗体阴性、血沉增快等表现。五、治疗和预后 多数PPT病例呈现自限性过程。甲亢期不需要服用抗甲状腺药物。甲亢症状严重者可给予β-肾上腺素能受体阻断药等对症治疗。甲减期血清TSH<10 mIU/L时不需要甲状腺激素的替代治疗,TSH可以自行恢复。对 于>10uIU/L组主张给予甲状腺激素替代治疗。曾患PPT的妇女在产后5一10年内发生永久性甲减的危险性明显增加,建议每年监测TSH。一旦发生甲减,应当及时治疗。 预 防:应避免给有本病病史妇女使用含碘药物,以避免诱发甲状腺功能减退症。妊娠妇女产前测定TPO-Ab对于预测该病的发生具有重要意义,对已知TPOAb阳性的妇女,产后3—6个月要监测血清甲状腺激素和TSH。目前尚无足够证据说明产后抑郁症与PPT及甲状腺抗体的关系;但是因为甲减作为产后抑郁症的原因是可以治愈的,所以主张在产后抑郁症中要筛查甲减,以便治疗
慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocyticthymiditis)又称桥本甲状腺炎(HT),是自身免疫性甲状腺炎(AIT)的一个类型。女性发病率是男性的15—20倍,高发年龄在30—50岁,且随年龄增加,患病率增高。其病因是由遗传素质与环境因素共同作用的结果,环境因素为感染和膳食中的碘化物。其发病机理为以自身甲状腺组织为抗原的自身免疫性疾病。HT是适宜碘摄入地区甲状腺功能减退(甲减)的主要病因。根据甲状腺破坏的程度HT可以分为3期:隐性期(早期):甲状腺功能正常,无甲状腺肿或轻度甲状腺肿,TPOAb阳性,甲状腺内有淋巴细胞浸润。亚临床甲减期:甲状腺内大量淋巴细胞浸润,滤泡破坏。临床甲减期:滤泡破坏,甲状腺萎缩。HT起病隐匿,进展缓慢,早期的临床表现常不典型。甲状腺多呈弥漫性肿大,质地坚韧或橡皮样,表面呈结节状。常有咽部不适或轻度咽下困难,有时有颈部压迫感。偶有局部疼痛与触痛。晚期出现临床甲减。患者表现为怕冷、心动过缓、便秘甚至黏液性水肿等典型症状及体征。HT与Graves病可以并存,称为桥本甲状腺毒症。甲亢症状与Graves病类似,自觉症状可较单纯Graves病时轻,需正规抗甲状腺治疗,但治疗中易发生甲减;也有部分患者的一过性甲状腺毒症源于甲状腺滤泡破坏,甲状腺激素释放入血所致。HT患者也可同时伴有其他自身免疫性疾病。实验室检查1.血清甲状腺激素和TSH:早期仅有甲状腺自身抗体阳性,甲状腺功能正常;以后发展为亚临床甲减[游离T4(FT4)正常,TSH升高],最后表现为临床甲减(FT4减低,TSH升高)。部分患者可出现甲亢与甲减交替的病程。2.甲状腺自身抗体:TgAb和TPOAb滴度明显升高是本病的特征之一。尤其在出现甲减以前,抗体阳性是诊断本病的惟一依据。文献报道本病TgAb阳性率为80%,TPOAb阳性率为97%。但年轻患者抗体阳性率较低。3.甲状腺超声检查:HT显示甲状腺肿,回声不均,可伴多发性低回声区域或甲状腺结节。峡部增大明显可作为HT的特征之一。二维超声图像上可见细线样稍强回声带,互相交错呈“网络状”分布,这也是HT的特征图像之一。4.细针穿刺检查:诊断本病很少采用,但具有确诊价值,主要用于HT与结节性甲状腺肿等疾病相鉴别。穿刺组织镜检可见淋巴细胞和浆细胞呈弥散性浸润,甚至见有形成生发中心的淋巴滤泡。诊断凡是弥漫性甲状腺肿大,质地较韧,特别是伴峡部锥体叶肿大,不论甲状腺功能有否改变,均应怀疑HT。如血清TPOAb和TgAb阳性,诊断即可成立。伴临床甲减或亚临床甲减进一步支持诊断。细针穿刺检查有确诊价值。鉴别诊断1.HT与Graves病进行鉴别,前者起病年龄较大、甲状腺较硬韧、血中升高的抗甲状腺抗体存在时间长及对抗甲状腺药治疗较敏感等,这是与后者重要的鉴别点2.结节性甲状腺肿:有地区流行病史,甲状腺功能正常,甲状腺自身抗体阴性或低滴度。细针穿刺检查有助鉴别。HT可见淋巴细胞浸润;结节性甲状腺肿则为增生的滤泡上皮细胞,没有淋巴细胞浸润。3.甲状腺癌:甲状腺明显肿大,质硬伴结节者需要与甲状腺癌鉴别。但是分化型甲状腺癌多以结节首发,不伴甲状腺肿,抗体阴性,细针穿刺检查结果为恶性病变;HT与甲状腺淋巴瘤的鉴别较为困难。治疗1.随访:如果甲状腺功能正常,随访则是HT与AT处理的主要措施。一般主张每半年到1年随访1次,主要检查甲状腺功能,必要时可行甲状腺超声检查。2.病因治疗:目前尚无针对病因的治疗方法。提倡低碘饮食。3.甲减和亚临床甲减的治疗:病人已有甲状腺功能低减或明显的亚临床甲减时时,必须用甲状腺激素替代治疗。治疗的目标是将血清TSH和甲状腺激素水平恢复到正常范围。左旋甲状腺素钠(L-T4)治疗剂量取决于患者的病情、年龄、体重和个体差异。成人治疗平均剂量为125μg/天,按体重为1.6~1.8μg/(kg·天),老年患者需要较低剂量,大约1.0μg/(kg·天)。从小剂量开始,特别是对具有心血管疾病、病程较长、病情严重的老年患者。一般从每天25~50μg开始,每1~2周增加25μg,直至达到完全替代目标。心脏病者宜每天12.5~25μg开始,每2周增加 12.5~25μg,以免诱发和加重心脏病病情。理想的L一T4服药方法是早晨空腹服用1次。与其他药物的服用间隔应当在4h以上,因为有些药物和食物会影响它的吸收和代谢。由于左旋甲状腺素的半衰期是7天,重新建立下丘脑一垂体-甲状腺轴的平衡一般需要4~6周的时间,所以治疗初期,每间隔4~6周测定相关激素指标。然后根据检查结果调整剂量,直至达到治疗目标。治疗达标后,需要每6~12个月复查1次有关激素指标。4.甲状腺肿的治疗:对于没有甲减者,左旋甲状腺素钠(L-T4)可能具有减小甲状腺肿的作用,尤其对近期内发生甲状腺肿的患者效果更好。对甲状腺肿病程长的,甲状腺激素的治疗通常效果不显著。糖皮质激素可以使肿大的甲状腺缩小,并可使血中抗甲状腺抗体的滴度降低;在甲状腺生长迅速和疼痛不典型的病人用皮质激素进行治疗,可减轻局部的症状。但由于用药以后的副作用及停药以后病情可再发等原因,一般不推荐采用。甲状腺肿大显著、疼痛、有气管压迫,经内科治疗无效者,可以考虑手术切除。术后往往发生甲减,需要甲状腺激素长期替代治疗。5 .桥本甲状腺炎伴亚甲减的治疗最有争议。对于TSH>10 mIU/L者一般主张给予左旋甲状腺素治疗。鉴于过度治疗又会带来一系列不良反应,如心血管疾病、骨质疏松等,因此多数学者提出,对TSH在4.5-10mIU/L的患者随访即可,特别是高龄老年患者。但是,美国ATA、AACE等机构的专家认为,轻度亚甲减 只要掌握用药剂量,防止过度治疗,适当给予左旋甲状腺素也是可取的。当然对于有明显症状的患者、TPOAb阳性者、欲怀孕者、孕妇以及少年儿童,则需要常规使用左旋甲状腺素治疗亚甲减。 6.TPOAb阳性孕妇的处理:对于妊娠前已知TPOAb阳性的妇女,必须检查甲状腺功能,确认甲状腺功能正常后才可以怀孕;对于妊娠前TPOAb阳性伴临床甲减或者亚临床甲减的妇女,必须纠正甲状腺功能至正常才能怀孕;对于TPOAb阳性,甲状腺功能正常的孕妇,妊娠期间需定期复查甲状腺功能,一旦发生甲减或低T4血症,应当立即给予LT.治疗,否则会导致对胎儿甲状腺激素供应不足,影响其神经发育。多数自身免疫性甲状腺炎的长期预后是好的,属良性过程。本病自然发展为甲状腺功能减退的过程很缓慢。资料显示甲状腺功能减低的发生与甲状腺球蛋白抗体增高、甲状腺肿大及甲状腺疼痛相关。以前认为,自身免疫性甲状腺炎引起的甲低是永久性的。最近资料显示,一些由自身免疫性甲状腺炎引起的甲减病人,可以是暂时的甲减。这些病人在用甲状腺激素替代时,大约有20%甲状腺功能有自发的恢复。另外,也观察到不少肿大的甲状腺可以缩小或消失。慢性淋巴细胞性甲状腺炎合并甲状腺癌和淋巴瘤时通常均表现为甲状腺结节。对合并孤立的甲状腺肿块甲状腺素抑制治疗无效,进行性增大的结节,或合并相关的压迫症状怀疑并发甲状腺恶性肿瘤者应积极进行手术治疗。
(Oral glucose tolerance test,OGTT)[目的]通过口服一定量的葡萄糖,根据血糖浓度变化, 了解胰岛细胞的功能、明确有无糖尿病。[原理]口服葡萄糖耐量试验是检查人体血糖调节功能的一种方法。正常人服用一定量的葡萄糖后,血糖浓度暂时性升高(一般不超过8.9mmol/L),但在2小时内血糖浓度又可恢复至正常空腹水平。在服用一定量的葡萄糖后,间隔一定时间测定血糖和尿糖,观察血液葡萄糖水平及有无尿糖出现,称为耐糖试验。若因内分泌功能失调等因素引起糖代谢失常时,食入一定量的葡萄糖后,血糖浓度可急剧升高,而且短时间内不能恢复到原来的浓度水平,称为糖耐量失常。[准备]1.患者接受试验前应避开脑梗塞、心肌梗死、外伤、手术等各种应激状态至少2周以上。2.停用能够影响血糖的各种药物如糖皮质激素、避孕药、噻嗪类利尿剂,各种降糖药及胰岛素等3天以上。3.试验前3天保证规律饮食,每天进食碳水化合物的量不少于150 克(但要控制在250~300克范围),并且维持正常活动,注意休息,避免精神紧张,保持情绪稳定。(150g碳水化合物相当于大概3两面粉或是米饭,约等于一个半馒头或是一碗米饭。)4.试验前10~16小时应严格空腹,口渴可以少量饮水,禁止饮用茶水,咖啡等,亦不能吸烟。[方法]1.晨起到医院空腹抽静脉血查口服血糖;2.将75克葡萄糖粉完全溶于250~300ml温开水中,瞩患者5分钟之内饮尽;3.从饮第一口糖水开始计时,于服糖后30分钟、60分钟、120分钟和180分钟分别抽静脉血查血糖 ;(我院通常仅在服糖后120分钟抽取静脉血查血糖 )。整个试验中不可吸烟、喝咖啡、喝茶或进食,并应保持固定体位。[结果判定]①正常值:空腹3.9-6.1mmol/L,1小时血糖上升达高峰<11.1mmol/L,2小时下降<7.8mmol/L,3小时下降在空腹值。②确诊糖尿病:空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后血糖≥11.1mmol/L。③糖耐量降低:餐后2小时血糖在7.8~11.11mmol/L之间。[注意事项]①试验前病人不宜做激烈运动,以防糖耐量过高,病人卧床应酌情活动,以防糖耐量过低。②试验前病人正常饮食,不宜进低热量低糖饮食,防止出现饥饿性低血糖。试验前一天晚餐后禁食。③如患者有高血压并长期服用降压药者,试验期间降压药可照常服用.暂不服其他口服药。④试验完毕病人可进食少许食物。[适应症]①临床疑有糖尿病,单凭血糖化验结果不能确定者。②已确诊糖尿病,需对患者血糖分泌峰值,胰岛素分泌功能,C肽等做全面了解。[禁忌症]① 重症糖尿病,空腹血糖>8.4mmol/L,酮体阳性者.②呕吐,腹泻.③严重感染性疾病
《健康时报》( 2011年11月07日 第03 版) 干细胞治疗能去根糖尿病?胃转流手术谁都行? 我国糖尿病患者已超9200万!这一数据由中华医学会糖尿病学分会前任主任委员、中日友好医院内分泌科主任杨文英教授领衔调查所得,去年发表于国际学术期刊《新英格兰医学杂志》上,今年,又被中华医学会内分泌学分会另一项调查所证实。 庞大的糖尿病人数,诱发与刺激了一些商家和医疗机构的“忽悠神经”,他们要么夸大疗效,要么放大适应证,更有甚者不惜冒犯法律予以仿造。许多患者只要一听说“可以根治糖尿病”,甭管多少钱,一定要去试一试。 干细胞疗法、胃转流手术是近年来糖尿病治疗中的热点。这些方式确实在该病治疗中获得了有成效的进展,但是不分病情阶段、不分个体差异,一心想把患者拉进来宰一刀,这就使得乱象丛生。 忽悠一:干细胞疗法能去根 干细胞疗法——即通过从外周血或骨髓中分离出干细胞,经体外培养,使其具备重建胰岛β细胞功能后再输入人体。胰岛β细胞功能减退被认为是高血糖的主要原因之一。 网络检索“干细胞移植治疗糖尿病”,相关广告铺天盖地,不是自称“全军重点糖尿病治疗中心”,就是冠以“北京细胞渗透修复中心”的头衔,名头唬人,对疗效的描述更是天花乱坠。 在“河北干细胞移植中心”网站上,醒目写道——“干细胞可以达到彻底的治疗一型糖尿病的目的”;武警广西某医院糖尿病临床研究中心网站则干脆宣传——“经过众多患者的亲身经历以及医学界多年的研究,已经确认干细胞移植是糖尿病最佳治疗方法。” 患者遭遇:手术前后,并无改善 不久前,《新世纪周刊》刊登文章说,29岁的糖友洪先生去年7月5日从浙江老家前往上海某医院,在该院做完干细胞移植手术第二天,出现了头晕和恶心症状,7月9日晚因脑组织大面积死亡去世。68岁的大连患者于女士也在该院做了干细胞移植,做之前,她已出现视力模糊、肾功能受损等并发症。但7万块的治疗费并没有让她的视力有所改善,每天还是要打胰岛素,一些并发症还有加重的迹象。 专家声明:尚在研究,不建议常规临床 国内较早研究干细胞治疗的糖尿病专家、南京大学医学院附属鼓楼医院朱大龙教授在其《糖尿病的干细胞治疗:探索与思考》一文中回顾了约百例试验性治疗的疗效后,提出:“部分患者治疗后胰岛β细胞功能显著提高,短期内可停止胰岛素治疗或减少胰岛素用量。然而,尚无法肯定回答干细胞治疗的疗效与安全性,也无法判定其与当前胰岛素治疗的优劣。” “只有通过国际多中心、大样本量的临床研究和深入的机理探讨,我们才能真正驾驭这一崭新的治疗方式”,朱大龙强调,如果缺少这一过程,贸然治疗,导致结果无效还能认个倒霉,若引发了“重症感染、出血、移植物抗宿主病”等风险,则可能要人命。 中华医学会糖尿病学分会则在去年12月发布了“关于干细胞治疗糖尿病的立场声明”,明确指出:该疗法尚处在临床应用前的研究阶段,不建议作为常规的临床实践。此外,相关医疗机构必须在临床试验前告知患者手术内容和风险,并不得向其收取与临床试验相关的费用。 忽悠二:胃转流手术谁都行 健康时报对胃转流手术报道过多次,简单说来,该手术就是给胃加了一个隔层,通过改变食物在肠胃中的走向,使其绕过胃大部、十二指肠和第一段空肠,从而减少身体对绝大部分热量和营养的吸收,实现减轻体重、改善血糖的作用。 通过胃转流手术治疗糖尿病,已得到国际认可。不久前,中华医学会糖尿病学分会和中华医学会外科学分会还联合在《中华糖尿病杂志》(2011年6月刊)上发表了“手术治疗糖尿病专家共识”,认为“代谢手术已成为治疗2型糖尿病的选择之一”。 不过,权威组织对胃转流等相关手术的认可,却有意地被一些医疗机构利用,他们完全忽略共识中有关手术适应证和手术风险的提醒,在广告和宣传中不仅不提,还宣称手术“无副作用”。 患者遭遇:术后十天还插胃管 武警重庆某医院网站关于胃转流手术的介绍中,对手术适应证一句没有提,还宣称“一次手术即可治愈2型糖尿病……手术后半个月,患者的血糖便下降直至正常,原有的并发症得到康复……无副作用”。一位自称在该院做过手术的患者“曹正”,却在“我的糖尿病胃转流手术后的康复历程”中记录道:“做胃转流术整整两天了,吃点儿东西胃就胀得难受。”在一次术后一个月回医院复查时,他还发现,有几位手术后的糖友,都十多天了胃管还插着。曹正并未否认手术给自己带来的血糖下降等益处,但因为看到了更多糖友的术后效果,他在文章中感叹:“个体差异还是很大”,并建议“准备做的朋友要有充分的心理准备”。 专家声明:要做手术,先过两关 严格来说,胃转流手术只是糖尿病代谢手术治疗方法中的一种,常见的糖尿病代谢手术还包括胃束术和腹腔镜袖状胃切除术。 手术有严格适应证,并不是谁都适合做。由第二军医大学长海医院内分泌科邹大进教授执笔、20多位权威专家参与研讨的《手术治疗糖尿病专家共识》明确列举了代谢手术治糖尿病的两大要求,必须满足手术适应证,且不在手术禁忌者行列。 具体而言,该手术只适用于2型糖尿病患者,且必须同时具备以下条件:1、要年轻(>15岁且<60岁);2、必须是非常肥胖的患者(BMI至少在28以上);3、经生活方式、药物治疗和使用胰岛素无效。另外,胰岛β细胞功能已基本丧失的2型糖尿病人、1型糖尿病人,以及妊娠糖尿病等特殊类型糖尿病患者,均不在糖尿病代谢手术治疗的范围之内。 就算是适合做外科手术的患者,因病情不同,术式的选择也要有所差别。解放军总医院普通外科副主任董光龙教授在关于《治疗肥胖症和糖尿病腹腔镜减重手术:适宜人群和术式选择》一文指出,胃束术因为微创、可调节等特点,尤其适合年轻的患者;腹腔镜胃转流手术综合了限制食物摄入和选择性脂肪吸收障碍的原理,是减重效果最好的一种腹腔镜减重手术,特别适合BMI大的患者;腹腔镜袖状胃切除术不改变胃肠道的生理状态,不会干扰食物的正常消化、吸收过程,不产生营养物质的缺乏,是患有贫血、克隆恩病,以及其他问题不能接受风险较高的手术患者。 专家还提醒,以上术式,仍然存在一定的病死率,可能诱发肠梗阻、肺栓塞、深静脉血栓等,建议术后要做终身随访。