董晓荣医生的科普号

综述关键词：MET扩增，MET 14外显子突变，非小细胞肺癌，免疫检查点抑制剂治疗Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of ImmunotherapyA. Kron, et al. （通讯作者：J. Wolf）Journal of Thoracic OncologyIF=12.46目前关于MET突变非小细胞肺癌（NSCLC）非靶向治疗结局的可靠数据有限，特别是考虑到MET扩增（amp）肿瘤的异质性时。该研究采用下一代测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）和免疫组织化学（IHC）法，对MET变异的UICC分期ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的337个肿瘤样本进行了分析。评估的重点为MET畸变类型、并发突变、PD-L1表达和总生存期（OS）。结果发现，METamp肿瘤（n=278）出现并发突变的频率较高（所有扩增水平均>80%），而59例MET 14外显子突变（ex14）肿瘤患者中有57.6%未出现其他突变。在METamp肿瘤中，随着基因拷贝数（GCN）增加，TP53失活突变频率增加（GCN<4：58.2%；GCN≥10：76.5%），而KRAS突变频率下降（GCN<4：43.2%；GCN≥10：11.8%）。所有METamp肿瘤中GCN≥10的有10.1%，其OS（4.0个月；95% CI：1.9-6.0）明显差于GCN<10的肿瘤（12.0个月；95% CI：9.4-14.6）。在MET扩增NSCLC中，免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的OS明显优于化疗，分别为19.0个月（95% CI：15.8-22.2） vs. 8.0个月（95% CI：5.8-10.2；P<0.0001）。在METex14患者中，ICI疗法和化疗的中位OS未见明显差异。综上，METex14、METamp GCN≥10和METamp GCN<10是MET失调NSCLC的代表性亚组，具有不同的分子和临床特征。不同于METamp患者，METex14患者可能未从免疫疗法中获益，对预后不良的METamp GCN≥10亚组来说尤其如此。图1. 分析工作流程图2. 不同MET突变中共突变频率 董晓荣三级教授，主任医师，博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员专家点评白细胞介素-1β（IL-1）是一个重要的调节免疫系统的蛋白，活性过高可导致自身免疫紊乱，进一步可能导致动脉粥样硬化等心血管问题。Canakinumab是一种人源化单克隆IL-1β特异性抗体，可以中和IL-1β，降低炎症[10]。此药已经被批准治疗多种自身免疫疾病。2017年8月举行的欧洲心脏病学会（ESC）上发布的Canakinumab抗炎血栓形成的结果研究（CANTOS）让人们看到此药预防治疗肺癌的潜力。探索性分析显示，服用此药后肺癌肺癌的发生率降低67%，肺癌的死亡风险降低75%[11]。炎症普遍被认为和癌症的发生和发展有着密切的关联，这项临床研究结果有力的证明了这种观点，同时，为人们提供了一种全新的潜在的癌症预防和治疗的方法。本研究分析进一步表明，基线检查时可检测到COSMIC ctDNA的患者比未检测到的患者至肺癌确诊的时间更短，这表明在肺癌患者中检测到的突变可能是肿瘤的起源。CANTOS肺癌患者的驱动基因突变谱在不同的时间点或治疗组之间没有观察到明显的差异。并且在最接近肺癌诊断时间点的时候，治疗组中缺乏任何特定突变的富集，这表明Canakinumab的作用并不局限于肺癌的特定分子亚型。研究还对炎症生物标志物进行了评估，但只有处于IL-1β信号下游的高水平CRP或IL-6与肺癌诊断的时间密切相关，CRP或IL-6越高，被确诊为肺癌的时间越短，而IL-1β途径以外的其他炎症标志物与肺癌确诊时间无相关性。这表明Canakinumab特异性靶向IL-1β炎症通路可以延缓疾病进展并降低肺癌的发病率，可能是减少肺癌原发性炎症的关键。而抑制多种炎症途径是否能更有效地治疗肺癌还有待探讨。目前诺华也正在开展多项专门评估Canakinumab治疗局部晚期或晚期肺癌的3期临床试验（NCT03631199，NCT03626545），期待最终数据的报道。3. MEK抑制剂用于治疗NSCLC[12]MEK inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer第一作者Han J, et al.（通讯作者：Wang Q）Journal of hematology & oncologyIF=8.731BRAF和KRAS是RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路中的两个关键致癌基因。在NSCLC中已经发现了KRAS和BRAF基因的伴随突变。它们通过激活RAS/RAF/MEK/ERK信号通路引起肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡。到目前为止，已经针对携带BRAF突变的NSCLC患者研究了靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的药物。BRAF和MEK抑制剂已获批用于NSCLC患者的治疗。根据报道的结果，MEK抑制剂与化疗、免疫检查点抑制剂、表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂或BRAF抑制剂联用时，对于改善临床疗效和延迟耐药性发生具有高度意义。这篇综述总结了现有的实验结果，并介绍了正在进行的临床研究。但是，仍需要开展进一步的研究以表明如何将其他药物与MEK抑制剂联用，从而显著提高对肺癌患者的治疗效果。PMID：334021994. 塞瑞替尼对合用的CYP3A和2C9底物的药代动力学影响：在ALK阳性晚期肿瘤患者中开展的I期、多中心、药物-药物相互作用研究[13]Effect of ceritinib on the pharmacokinetics of coadministered CYP3A and 2C9 substrates: a phase I, multicenter, drug-drug interaction study in patients with ALK + advanced tumors第一作者Hurtado FK, et al.（通讯作者：Mau-Sorensen M）Cancer chemotherapy and pharmacologyIF=3.008塞瑞替尼是一种ALK受体酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于成年ALK阳性转移性NSCLC患者的一线和二线治疗。这项研究将咪达唑仑和华法林分别用作CYP3A和CYP2C9活性的探针底物，考察了塞瑞替尼与咪达唑仑和华法林合用时发生药物-药物相互作用（DDI）的潜力。这是一项在33例患有ALK阳性NSCLC或其他晚期肿瘤的成年患者中进行的Ⅰ期、多中心、开放标签、单序列、交叉DDI研究。在同时使用和不使用塞瑞替尼的情况下单剂量给予由咪达唑仑和华法林组成的鸡尾酒治疗方案。主要目标是评估咪达唑仑和华法林的药代动力学。次要目标包括考察塞瑞替尼750mg剂量每日一次给药的药代动力学、安全性、耐受性、总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究结果发现塞瑞替尼可抑制CYP3A介导的咪达唑仑代谢，导致AUC[几何均值比（90%置信区间）]明显增加为5.4倍（4.6，6.3）。塞瑞替尼还导致S-华法林的AUC增加了54%（36%，75%）。塞瑞替尼在这项研究中的药代动力学和安全性与之前报道的一致，没有报告新的安全性信号。与之前在接受预治疗的ALK + NSCLC患者中开展的研究相比，这19例NSCLC患者中的疗效[ORR：42.1%，疾病控制率（DCR）：63.2%]与前者报告的疗效相似。综上，塞瑞替尼是一种强CYP3A抑制剂和一种弱CYP2C9抑制剂。这些发现应在塞瑞替尼的处方信息中反映为可操作的临床建议，并涉及塞瑞替尼可能会改变其药代动力学的伴随药物。PMID：333941015.ALK阳性NSCLC患者中免疫疗法的治疗模式和结果[14]Immunotherapy Treatment Patterns and Outcomes Among ALK-Positive Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer第一作者Jahanzeb M, et al.（通讯作者：Langer CJ）Clinical lung cancerIF=4.117间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLC的治疗药物主要为靶向ALK的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。尽管ICI疗法是NSCLC的一种治疗选择，但由于数据有限，ICL对ALK阳性NSCLC的疗效尚无定论。这项回顾性真实世界研究旨在描述接受ICI治疗的ALK阳性NSCLC患者的特征，并评估其在美国肿瘤治疗实践中的治疗结果。该分析使用了来自Flatiron Health电子健康记录的去身份信息数据库，并纳入了2015年1月1日之后接受过一种或多种ICI的ALK阳性晚期NSCLC成人患者（18岁及以上）。采用Kaplan-Meier法估算了中位至ICI停药时间和真实世界无进展生存期（rwPFS）。研究结果发现在83例接受ICI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，有50.6%（n=42）的患者在既往未接受过ALK TKI的情况下接受了ICI。中位至ICI停用时间为2.17个月（95% CI：1.41-3.32）。中位rwPFS为2.34个月（95% CI：1.55-3.09）；在既往未接受过ALK TKI的情况下接受ICI的患者中，中位rwPFS为3.9个月，而在接受ALK TKI后再接受ICI治疗的患者中则为1.5个月。综上，ICI在ALK阳性NSCLC患者中的真实世界有效性（rwPFS）是有限的，无论其是在TKI之前还是之后用药均是如此，这说明ICI在该患者人群中的疗效相对缺乏，尤其是与已获批的ALK TKI相比。PMID：33250347参考文献1. Kron A , Scheffler M , Heydt C , et al. Genetic Heterogeneity of MET-aberrant Non-Small Cell Lung Cancer and its Impact on the Outcome of Immunotherapy[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020.2. Ahad A Sadiq 1 ,Ravi Salgia. MET as a possible target for non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol .2013 Mar 10;31(8):1089-96.3. A Puccini，NI Marín-Ramos，F Bergamo,et al. Safety and Tolerability of c-MET Inhibitors in Cancer[J]. Drug Saf .2019 Feb;42(2):211-233.4. Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancersharboring a MET exon 14 alteration. Nat Med 2020;26:47-51.5. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with METExon 14 Skipping Mutations. The New England journal of medicine 2020.6. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-AmplifiedNon-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine 2020;383:944-957.7. Reis H, Metzenmacher M, Goetz M, et al. MET Expression in Advanced Non-Small-CellLung Cancer: Effect on Clinical Outcomes of Chemotherapy, Targeted Therapy, andImmunotherapy. Clin Lung Cancer 2018;19:e441-e463.8. Sabari JK, Leonardi GC, Shu CA, et al. PD-L1 expression, tumor mutational burden, andresponse to immunotherapy in patients with MET exon 14 altered lung cancers. Annals ofoncology : official journal of the European Society for Medical Oncology 2018;29:2085-2091.9. Connie CWong,et al. Inhibition of IL1β by Canakinumab May Be Effective against Diverse Molecular Subtypes of Lung Cancer: An Exploratory Analysis of the CANTOS Trial. Cancer Res. 2020 Dec 15;80(24):5597-5605.10. Paul M Ridker,et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1833-1842.11.Paul M Ridker,et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131.12. Han, J., et al., MEK inhibitors for the treatment of non-small cell lung cancer. J Hematol Oncol, 2021. 14(1): p. 1.13. Hurtado, F.K., et al., Effect of ceritinib on the pharmacokinetics of coadministered CYP3A and 2C9 substrates: a phase I, multicenter, drug-drug interaction study in patients with ALK+advanced tumors. Cancer Chemother Pharmacol, 2021.14 .Jahanzeb, M., et al., Immunotherapy Treatment Patterns and Outcomes Among ALK-Positive Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer, 2021. 22(1): p. 49-57.MCC号ZYK21012216有效期2022-01-24，资料过期，视同作废。责任编辑：MJ 排版编辑：Lillian

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患者家属自述：“我母亲今年65岁了，我在陪伴母亲抗癌的路上走了两年。2018年8月母亲因为咳嗽、胸闷不适，在当地医院查出肺部有大量胸腔积液。母亲辗转到市级医院对症处理2月余无明显好转。后来，她听患友介绍武汉的董晓荣教授治疗肺部肿瘤很出名。经家中商议后，我们下定决心，来到武汉协和肿瘤医院。母亲做了胸腔穿刺引流，未找到癌细胞。董晓荣教授团队商讨安排后，母亲做了CT引导下肺的穿刺活检，最终确诊为晚期肺癌。虽然早有准备，但听到这个消息时，父亲突然失声沉默。本就不高的身躯再次佝偻，矮了几分。”“病理结果出来后董教授与我们沟通，建议用病理组织做基因检测（NGS）。董教授说，母亲这类不抽烟的女性患者有60%-70%会存在基因突变，有机会吃上靶向药。靶向治疗相对化疗有效率和生存质量会大大改善。听到这些，我们深受鼓舞，很信任董教授的安排。最终母亲的基因检测结果有EGFR19位点突变，我们非常高兴。在2018年11月母亲吃上了凯美纳，可以出院回家了。吃了一年多效果一直很好，肿瘤从3.8厘米缩小到0.5厘米。母亲跟平常人没什么两样，能吃能喝能做家务。”靶向治疗前靶向治疗1月后“2020年初由于新冠疫情的影响，不能到医院复查。2020年4月武汉解封，我们重返医院复查发现新发脑部转移。十分焦虑不安，一年多的靶向治疗家里可以勉强负担，但是病情再次的变化意味着需要更多的治疗费用。在董教授建议下，我们再次穿刺活检，再次做基因检测，明确耐药机制。正好当时有三代EGFR-TKI药物的临床研究在协和肿瘤中心开展，基因检测可以免费送检。后续若能成功入组，靶向药物也可以免费。这无疑很大的缓解我们的经济压力。如果没有T790m突变，也可以参加罗氏的IMpower151临床研究（免疫+安维汀+化疗）。病情的进展曾一度让我们想放弃治疗，而肿瘤中心开展的临床试验使我们重获希望。心怀感恩，上天眷顾，母亲有幸能通过筛选，成功入组IMpower151临床研究。”入组治疗前入组治疗后“目前为止，病情复发后，母亲经过半年多的规律治疗，期间做了2次头部射波刀放疗，8次临床研究给予的化疗联合免疫加安维汀的治疗。肿瘤明显缩小，头部病灶也看不到了，又让我们全家看到了新的希望。在这里母亲打破耐药魔咒，病情得到了有效的控制。每次返院治疗，董教授、童凡医生即使再忙也会同我们说几句话，鼓励我们，有不良反应时指导我们对症用药减轻症状，轻言细语的耐心沟通疏导。最让人印象深刻的是，每次出现的不良反应，医生都能记得清清楚楚，再次见面时又问起，这一切让我们真的很感动！”相对地方医院而言，患者来到省级医院可提供的治疗方案会有更多选择。中国的临床研究已经进入了快速发展的阶段，患者也在重新认识、接受临床试验，不再认为临床试验是在做“小白鼠”。武汉协和肿瘤中心在董晓荣教授的带领下已成为催发肺癌新药孕育的中坚力量。患者能成功入组IMpower151这种前沿性临床研究，超前免费用到4药联合的豪华治疗模式，切实从临床试验的治疗中得到获益。心怀感恩，每个为国家药物的发展贡献一份力量的人，让更多的老百姓有药用、有用得起的药，这是我们可预见的未来。在2020年AACR年会上，IMpower150研究公布数据显示：对于携带敏感型EGFR突变患者ABCP方案（免疫+安维汀+化疗）较BCP方案（安维汀+化疗）OS从18.1个月延长至29.4个月，OS延长11.3个月。IMpower151临床研究简介l该研究为随机、多中心、双盲的III期临床研究，计划入组未化疗的IV期非鳞状NSCLC的患者以及具有敏感型EGFR突变或ALK基因重排既往接受靶向治疗出现进展的患者，评估贝伐珠单抗、卡铂和研究者选择的紫杉醇或培美曲塞联合用药,加或不加atezolizumab的有效性和安全性。本院（武汉协和医院）选择的化疗药为培美曲塞。治疗组诱导（4个，21天的周期）维持（21天的周期）AAtezolizumab +贝伐珠单抗+紫杉醇a或培美曲塞a+卡铂Atezolizumab +贝伐珠单抗±培美曲塞bB安慰剂+贝伐珠单抗+紫杉醇a或培美曲塞a+卡铂安慰剂+贝伐珠单抗±培美曲塞b研究者信息及联系方式主要研究者信息单位名称：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心姓名：董晓荣 教授职称：主任医师电话：027-85728022通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心研究咨询人员：卢晓黎电话：13871244098

通常化疗后，患者有少许几天食欲下降，恶心，但通常过几天就好了，不用太担心，一般患者都能耐受。少数患者化疗可能出现的副反应如下：01骨髓抑制大多数肺癌化疗药均有不同程度的骨髓抑抑制。骨髓抑制早期可表现为白细胞尤其是粒细胞减少，严重时血小板、红细胞、血红蛋白均可降低，同时患者还可能有疲乏无力、抵抗力下降、易感染、发热、出血等表现。处理：在每次肺癌化疗前，都应该做血象检查，如果白细胞的数目若低于3×109/L、血小板低于75×109/L，应该暂时停止肺癌化疗，遵照医生的医嘱使用升白细胞或升血小板的药物。出现贫血可服用益气养血中药，加强营养，严重者可用升血红蛋白的药物甚至输血。02胃肠道反应大多数肺癌化疗药物可引起胃肠道反应，表现为口干、食欲不振、恶心、呕吐，有时可出现口腔粘膜炎或溃疡。处理：1.可以应用止吐药物如非那根、胃复安等，应少吃大油大荤的食物，避免油荤加重恶心呕吐。2.如果患者食欲下降，多吃增加食欲的食物，而且根据患者的口味选择食物和烹饪方式，不要过分忌口。3.若食欲实在太差，可以用一些改善食欲的药物，还适当口服一些营养品，通过静脉输入氨基酸、脂肪乳等营养液。4. 出现口腔黏膜炎或溃疡的患者可以吃复合维生素B，喷金因肽，可以用含有利多卡因和维生素B12的漱口水漱口减轻疼痛，还口服泰勒宁等止痛药缓解疼痛，保证进食。5.如果患者使用了止吐药，通常会出现便秘，一般通过调理饮食可以解决便秘的问题，如多吃含纤维素多的青菜、火龙果，多喝蜂蜜水，多吃香蕉，还可以喝便乃通茶，用开塞露。极其少数患者会出现麻痹性肠梗阻、腹泻、胃肠出血及腹痛。03脱发和皮肤反应有些肺癌化疗药如紫杉醇会损伤毛囊，在应用后会出现脱发，脱发的程度通常与药物的浓度和剂量有关。处理：出现脱发不必过分担忧，因为一般病人停药后，脱掉的头发会重新长出，皮肤的红斑、皮疹和色素沉着也会好转或消失。维生素E可抵抗毛发衰老，促进细胞分裂，使毛发生长。患者可以多吃维生素E，还可以可多吃鲜莴苣、卷心菜、黑芝麻等，以促进化疗结束后头发早日长出。04肝功能损伤少数肺癌化疗药物会损害肝脏细胞，出现谷丙转氨酶增高、胆红素上升、肝肿大、肝区疼痛、黄疸等，引起的肝脏反应可以是急性而短暂的肝损害，也可以由于长期使用肺癌化疗药，引起肝慢性损伤，如纤维化、脂肪变性、肉芽肿形成、嗜酸粒细胞浸润等。处理：在使用肺癌化疗药前和用药过程中，要检查肝功能，及时发现问题，及早进行护肝治疗，及时解决，必要时停止肺癌化疗。05肾功能损伤有些化疗药，如顺铂会损害肾脏，主要表现为肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张。患者可出现蛋白尿、少尿或无尿，有的发生血尿、水肿、小便化验异常等，甚至出现肾功能衰竭，要多加注意。处理：应嘱病人多喝水，每天输液量在l500毫升以上，使病人的尿量在100毫升/小时以上，同时，还要注意防治膀胱炎、尿急、尿痛、血尿等。应在用肺癌化疗药前和用药过程中均要定期检查肾功能和小便常规，发现问题，及时治疗。 06神经毒性损害周围神经的化疗药物有紫杉醇、顺铂等，少数患者会出现周围神经毒性，表现为指（趾）端麻木。极其少数患者表现为跟腱反射减退或消失，感觉异常，肌肉疼痛或无力，或者产生中枢神经毒性，主要表现为感觉异常、振动感减弱、肢体麻木、刺痛、步态失调、共济失调、嗜睡、精神异常等。处理：化疗结束后可以慢慢恢复，可以口服维生素B12。07心脏毒性有些肺癌化疗药物对心血管系统有毒性作用，极其少数患者表现为心悸、胸闷、心律失常、心力衰竭、心肌病综合症，心电图出现异常，严重的可发生心力衰竭。处理：使用化疗药前及用药中应检查心电图，发现异常立即停药，及时治疗。08免疫抑制肺癌化疗药物一般多是免疫抑制药，对机体的免疫功能有不同程度的抑制作用。当免疫功能低下时，肿瘤不易被控制，反而加快复发或转移进程。所以一定要根据患者的身体状况化疗，身体状况很差、免疫力低下的患者不适合化疗。

抗PD-L1/PD-1通路抑制剂结构及作用机制不同免疫检查点抑制剂是一大类治疗性抗体，抗体的基本结构是由两条完全相同的重链和两条完全相同的轻链通过二硫键连接成的Y形单体。根据重链和轻链氨基酸序列的变化，抗体结构可分为可变区（ Fab段）和固定区或恒定区（ Fc段），发挥不同的功能。根据重链抗原性的差异分为五类：IgA、IgD、IgE、IgG、IgM；IgG是主要的血清免疫球蛋白，且半衰期最长（除IgG3外），因此绝大多数治疗性抗体都是IgG单抗。PD-1抑制剂是一种IgG4抗体，而PD-L1抑制剂是IgG1抗体。IgG1的强ADCC效应和CDC效应有助于杀伤肿瘤细胞，使PD-L1抑制剂发挥高效抑制作用，目前上市的PD-L1抑制剂去除了ADCC效应，以确保临床应用的安全性。IgG4会与相邻的IgG4分子交换重链，发生半分子交换，形成双特异性IgG4；同时识别/结合不同靶点随机产生的双特异性IgG4特异性和亲和力降低，为疗效带来不确定性；目前上市的PD-1抑制剂则进行了基因工程修饰改构，防止双特异性IgG4形成，避免可能带来的细胞因子风暴。抗PD-L1/PD-1通路抑制剂的亲和力不同。平衡解离常数（KD）是评价药物受体结合性能的基本参数，KD与亲和力呈负相关。以下是不同PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂的亲和力数据。抗PD-L1/PD-1通路抑制剂的亲和力不同PD-1和PD-L1与靶点结合的特异性不同。当PD-1抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗与PD-1形成复合物时，PD-1的构象发生了改变，导致了两类药物结合区域与原本PD-1和PD-L1结合区域的差别较大。PD-L1单抗与PD-L1结合形成复合体时， PD-L1结合面的构象改变并不明显，结合区域结构相对保守，每个抗PD-L1药物都可以覆盖原本PD-1和PD-L1结合的部位。不同单抗的结合位点模拟图PD-1和PD-L1的脱靶效应的发生机制及概率不同。脱靶效应是靶向药物与药物设计之外的靶点产生作用导致的，单抗的特异性越差，越容易发生脱靶效应。不同ICIs的不良反应发生率PD-1/PD-L1抑制剂主要均通过阻断PD-1/PD-L1通路逆转T细胞耗竭，使其攻击肿瘤细胞。其中，PD-1抑制剂会阻断PD-1/PD-L2通路，导致PD-L2与受体RGMb结合增加，可能影响免疫系统稳态，增加不良反应发生率；但这种机制可能逆转外泌体PD-L1导致的免疫耐药。以下这项研究发现，PD-1抑制剂可增加间质性肺炎的发生，因为抗PD-1抗体阻断PD-1与PD-L2结合后，大量PD-L2与巨噬细胞上的RGMB结合，肺定居记忆性T细胞大量扩增，对自身抗原的免疫耐受降低（Cur Opin Oncol, 2016.）。阻断PD-1，可增强PD-L2与其第二受体RGMB（排斥导向分子B）结合，导致肺炎发生巨噬细胞发挥ADCP效应可上调表面PD-L1和IDO表达，使巨噬细胞变为免疫抑制表型，而抗PD-L1可改善巨噬细胞ADCP效应诱导的免疫抑制。PD-L1抑制剂有可能出现有外泌体PD-L1导致的耐药，机制上也可出现其他旁路激活，比如会激活NK细胞，促进巨噬细胞向M1表型极化，对疗效产生积极影响；在安全性方面，PD-L1抑制剂保留PD-L2的局部稳态，不良反应发生率略低于PD-1抑制剂。体外及动物实验发现，分泌的PD-L1变体可以捕获PD-L1抗体，阻止其与细胞膜的PD-L1结合，并使NFAT调控的信号传导失活，进而产生耐药。抗PD-L1/PD-1通路抑制剂疗效及安全性不同小细胞肺癌（SCLC）领域开展的免疫治疗研究包括IMpower133、CASPIAN、KEYNOTE-604、EA5161等，综合OS和PFS数据，PD-L1抑制剂治疗SCLC的疗效优于PD-1。在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的免疫治疗研究有Ⅲ期PACIFIC、Ⅱ期LUN 14-179和Ⅱ期KEYNOTE-799研究。PACIFIC及CASPIAN/IMpower133研究证明在III期不可切除NSCLC和小细胞肺癌中，PD-L1抑制剂可显著提升患者生存，疗效优于PD-1抑制剂。SCLC中的疗效差异:PD-L1优于PD-1在晚期NSCLC中，PD-L1抑制剂临床表现劣于PD-1抑制剂。一项纳入19项RCT研究，包含11379例患者的镜像荟萃分析展示，晚期实体瘤领域（以晚期NSCLC为主），PD-1无论是单药还是联合，OS获益均优于PD-L1（HR=0.75）；且这一差异在免疫联合治疗中更为显著（Duan J, et al.JAMA Oncol. 2019;6(3):375-384. ）。值得注意的是，PD-1的研发普遍早于PD-L1，PD-1研发中的阴性研究并无PD-L1相关研究匹配，因此，镜像选取呈现的基本都是PD-1的阳性研究，而与之相匹配的PD-L1研究多为失败的研究，更多正在进行的PD-L1研究尚未涉及在内。一项镜像研究显示：晚期NSCLC中，PD-1的疗效优于PD-L1PD-1/PD-L1抑制剂打破自身免疫的外周耐受会导致免疫系统攻击正常组织和器官，产生免疫相关不良事件（irAE）。PD-L1抗体治疗irAEs的发生率与PD-1抗体相比更低。PD-1抑制剂治疗的患者，肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见；多项Meta分析表明，PD-L1抑制剂3级以上不良反应发生率低于PD-1抑制剂，尤以间质性肺炎差异更为明显（Pillai RN, et al. Cancer. 2018;124(2):271-277.）。PD-L1抗体治疗irAEs的发生率与PD-1抗体相比更低专家简介董晓荣三级教授 主任医师 博士生导师华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任中国临床肿瘤学会理事中国抗癌协会肺癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）

湖北十堰 异地会诊地点：国药东风总医院2020.12.12亲爱的各位病友及家属：您好！在值此年终之际，董晓荣教授受邀参加国药东风总医院主办的“肿瘤免疫治疗进展”研讨会，将于2020年12月12日来到美丽的十堰，借此机会也会为我们十堰新老患者提供会诊服务。欢迎大家带齐片子，出院小结和门诊病历本前来就诊咨询。该服务由好大夫在线APP提供。您可以通过下载APP，进入董晓荣医生主页，选择外地会诊，申请预约。网络预约遇到困难可拨打027-85728022（董教授工作室）进行咨询，我们期待在十堰与您会面。董晓荣教授工作室 — 下载好大夫在线APP—好大夫在线提供搜索董晓荣教授进入医生主页外地会诊预约就诊地点：国药东风总医院（大岭路16号），不可更改。时间：2020年12月12日;8：00-12：00

研究药物简介1.项目名称：以铂为基础的同步放化疗一线治疗无进展后PD-L1单抗SHR-1316维持治疗局限期小细胞肺癌的单臂、开放、单中心探索性II期研究2.药物名称：SHR1316，重组人源抗PD-L1单克隆抗体3.治疗机制：SHR-1316是通过特异性阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，终止该受体对 T 细胞产生的免疫抑制信号，使 T 细胞重新识别肿瘤细胞并对其产生杀伤作用，从而达到抑制肿瘤生长的作用。在国外同类药物 Atezolizumab 的临床研究中均有受试者发生肿瘤完全缓解的报导，证明了肿瘤免疫识别重建后有治愈肿瘤的可能。SHR-1316 可对所有通过 PD-1/PD-L1 通路形成免疫逃逸的肿瘤形成 T 细胞识别重建，最终形成免疫攻击使肿瘤消除。 PD-1/PD-L1的结合对于调节T细胞激活和维持外周免疫耐受发挥重要作用（PD-1在T细胞活化、衰老及应答功能过程中发挥的作用见上图）。当T细胞不表达PD-1时，T细胞与抗原递呈细胞相互作用，使T细胞活化扩增并分泌活化细胞因子，作用于肿瘤细胞则表现为对肿瘤细胞的杀伤（图A）；活化后的T细胞开始表达PD-1，当其与抗原递呈细胞或肿瘤细胞上的配体PD-L1结合后，PD-1传递的抑制信号就会抑制T细胞的增殖和活性细胞因子的分泌，使T细胞功能降低，多数肿瘤细胞即通过这种机制逃避免疫细胞攻击（图 B）；如果用药物阻断PD-1和PD-L1间的相互作用，就可以恢复T细胞的活性和杀伤癌细胞的能力（图 C）。研究目的 评价以铂为基础的同步放化疗1线治疗无进展后PD-L1单抗SHR-1316维持治疗局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LS-SCLC）的无进展生存期、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率、总生存期以及药物安全性。研究设计 本研究是一项单臂、开放、单中心探索性II期研究。符合入选资格的患者将接受SHR1316维持治疗。每3周为1个治疗周期。招募对象 主要入选标准：1. 年龄为18-75周岁（含两端值），性别不限；2. 经组织学证实的局限期小细胞肺癌（根据美国癌症联合委员会第8版定义为I-III期，所有病灶能包含在一个可耐受的放射治疗计划中）；3. 体力状态评分（ECOG PS）0~1分；4. 有足够的血液学和终末器官功能；5. 自愿签署知情同意书，配合随访；研究者信息及联系电话主要研究者信息单位名称：华中科技大学附属协和医院肿瘤中心姓名：董晓荣教授职称：主任医师电话：027-85728022通讯地址：湖北省武汉市江汉区邬家墩156号协和肿瘤中心

明确肺部恶性肿瘤的诊断，需要穿刺-活检取得组织标本，进一步明确病理类型才是目前临床上诊断的金标准。我们通过影像学胶片明确病灶的位置、形态，回答像不像；而病理结果，则回答是不是。就好比亲子关系，通过长相只能判断像不像。是否存在血缘关系还是需要进一步的DNA鉴定。目前，临床上采用较多的活检方式为经支气管肺穿刺活检、CT引导下的经皮肺穿刺活检，以及体表转移性肿块活检（特别是肿大淋巴结）。EBUS引导下淋巴结穿刺、纵隔镜、内科胸腔镜也是用来获得肿瘤病理的常用手段。有时，也可以对胸腔积液或者支气管细胞灌洗液进行细胞学检查，以获取肿瘤病理诊断。穿刺是否会造成针道肿瘤种植转移？“穿刺造成肺癌转移”，常称为“穿刺孔转移（port site metastasis，PSM）”，也称为“针道肿瘤种植转移”这种风险不是完全没有，但属于极低概率事件。为了尽可能避免此类事情发生，肺穿刺活检的操作工具也处于不断改进中。穿刺引起的种植转移几乎不会发生。以往的穿刺针，取得组织标本后，针管外周会黏附少量肿瘤组织，并沿路与正常组织接触，类似一根笔芯进出。而如今针芯的外层都带有保护套，在切取肿瘤组织后，套管将肿瘤组织封闭在针芯内，极大减少了肿瘤组织和正常组织接触的机会。经皮穿刺术纤维支气管镜取活检，又称经支气管镜肺活检术（transbronchial lung biopsy，TBLB），经纤支镜的活检孔插入活检钳，将活检钳送到预定的病灶进行活检。该技术克服了常规纤支镜只能对3-4级支气管内的组织取材的缺点，可对纤支镜直视范围内难以见到的外周肺病变进行取材。在没有X先透视条件下，进行纤维支气管镜对弥漫性肺部病变也可获得较高阳性率。肿瘤疾病的发生发展是日积月累的过程。体检可以让我们早期发现、早期诊断和早期治疗。但存在部分患者，往往有症状的时候，一经确诊已经是晚期。肿瘤的生长、侵袭和转移与肿瘤本身的性质相关，与做不做穿刺，关系并不大。比如说，按照肿瘤细胞的分化程度：高分化、中分化、低分化、未分化，分化程度越低，肿瘤恶性程度越高。按照组织细胞类型：腺癌、鳞癌以及小细胞肺癌等等，不同细胞类型的肺癌，恶性程度与治疗方式也有不同。而小细胞肺癌属于生长快、浸润力强，容易发生转移的类型，鳞癌相对就属于懒惰一类。穿刺后的细胞学诊断，可以明确肿瘤的良、恶性；可以对取样组织进行基因检测，是抗肿瘤治疗的前提。遵循循证医学，医生才能更准确的给出治疗方案。肺部穿刺前注意事项穿刺前的安全性检查穿刺前根据医生的安排，完善相关安全性检查。建议完善本院CT，因为穿刺需要在CT引导下完成。同时需要心电图、心脏B超、血常规、乙丙艾梅以及凝血功能等检查结果。住院期间一般晨起抽血，其他检查领取检查单后可到相应检查科室预约和检查。预约穿刺时间患者穿刺前检查结果无异常，评估风险后，由主治医生预约穿刺时间。如果患者存在发热、剧烈咳嗽、气喘以及咯血等症状，或者存在口服抗凝药的药物服用史，需要进行对症处理，待情况稳定后再行穿刺。穿刺准备穿刺前，医生会和患者及家属谈话，签署穿刺知情同意书。家属需要凭借身份证前往护士站，找护士借用轮椅，以便穿刺完成后，使用轮椅安全的将患者推回病房。肺部穿刺后的注意事项平躺观察正确术后平躺4-6小时，注意不要做剧烈活动。禁食禁水两小时，同时，建议使用心电监护，必要时吸氧2-3小时。咯血处理穿刺医生会告知患者穿刺后的出血情况，一般会给予止血药物输注。建议患者尽量减少说话、不要咳嗽。若咳嗽难耐，请深呼吸，必要时口服止咳药。出血情况，通常为痰中带血或少量咯血。偶尔存在大量咯血，通常与穿刺部位临近大血管及支气管相通有关。医生进行对症处理，3天后基本缓解，不用太过紧张。如果有咳嗽、胸痛、气闷等症状，及时告知医生。气胸处理通常在穿刺后1小时后容易发生，少量气胸可不必处理。卧床休息，减少活动，均匀呼吸。通常，气胸可在1周后自行吸收。如出现大量气胸，则需要行胸腔闭式引流术。

什么是肺癌？肺癌（lung cancer）是起源于支气管上皮的恶性肿瘤，也叫原发性支气管恶性肿瘤（primary bronchogenic carcinoma）。支气管是管状结构，管腔内被覆着一层上皮，这部分上皮细胞在致癌因素的作用下发生癌变，癌变的细胞持续异常增殖成为“不死细胞”集合体-俗称肿瘤。随着时间的推移，肿瘤逐渐长大，甚至扩散、转移到淋巴结和全身其他组织器官。需要注意的是，从别的器官转移到肺的肿瘤不能称作肺癌，只能称作肺转移瘤。肺癌和肺转移瘤在治疗方案上也不同。肺癌在我国流行现状？中国恶性肿瘤新发病例与死亡病例分别约占全球新发病例与死亡病例的20%和24.87%。由于人口老龄化、空气污染及吸烟等原因，我国肺癌的发病率及死亡率居高不下。2015年我国肺癌新发病例和死亡病例分别占全部肿瘤发病和死亡的17.1%和21.7%，在我国恶性肿瘤发病及死亡率位居首位，严重威胁我们的健康。肺癌的病因有哪些？肺癌具体的病因和发病机制尚未完全明确，但通常认为与下列因素有关：（1）吸烟：肺癌的主要风险因素是吸烟，小细胞肺癌和肺鳞癌的发病率与吸烟密切相关。香烟中至少含有300种以上的化学物质，而其中苯并芘、尼古丁和亚硝胺等40多种物质具有潜在致癌作用。长期及大量吸烟者患肺癌的风险更高，吸烟者肺癌的发病风险是非吸烟者的13倍。如果自己不吸烟，但经常暴露于他人吸烟的环境中（称为吸二手烟），也会增加患肺癌的危险。（2）空气污染：包括室外大气污染和室内空气污染。目前肺癌的发病率日益增高，重要的原因之一是全球工业化的发展，汽车尾气、PM2.5颗粒、煤和石油等化石燃料释放出的大量氮氧化物等使得大气污染日益严重。室内空气污染包括燃煤产生的气体和烟尘、装修产生的有害气体、烹饪时产生的油烟等。（3）职业因素：建筑业、石棉矿开采、绝缘材料加工等职业接触石棉物质，而石棉是公认的致癌物质，接触者肺癌和胸膜间皮瘤的发病率明显增高。此外致癌性工业化学物质包括还有砷、铬、镍、煤焦油、芥子气、二氯甲醚、烟草的加热产物以及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡，电离辐射和微波辐射等。（4）基因改变：原癌基因的活化、抑癌基因的失活等可诱发细胞的恶性转化和不可逆的基因改变，从而导致细胞生长失控和癌症的发生。具体的一些机制尚未完全明确，目前仍在进一步研究中。（5）肺部基础疾病：患有慢性肺部疾病、肺结核、矽肺、尘肺等发生肺癌的风险更高。（6）其他因素：如不良的饮食和生活习惯，较少食用含β胡萝卜素、维生素的蔬菜和水果，肺癌发生的风险更高。吸烟和肺癌的关系？吸烟是肺癌的高危因素，大多数肺癌与吸烟有关。烟雾中的苯并芘、尼古丁、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用。而且吸烟者不仅损害自己的健康，二手烟的污染也会危害到与吸烟者共同生活的人。通常采用吸烟指数来判断一个人患肺癌的风险，吸烟指数就是每天吸烟的平均支数乘以吸烟的烟龄，如平均每天吸20支烟，吸20年时间，吸烟指数即为400，多篇学术文章表明，吸烟指数大于400的人为发生肺癌的高危人群。肺癌如何预防？目前还没有药物或疫苗能预防肺癌。对于肺癌，我们可以采取三级预防的模式。一级预防是针对病因的干预；二级预防是早期发现、早期诊断及早期治疗；三级预防是对已确诊的肺癌患者采取的措施，进行综合治疗，改善患者生活质量。（1）一级预防-病因干预-通俗地讲就是“防患于未然”。① 控制吸烟是首要措施，包括戒烟、远离二手烟。国外有研究证明戒烟能明显降低肺癌的发生率，且戒烟越早肺癌发病率低越明显。如果自己不吸烟，也要主动远离二手烟的环境。② 改善空气质量，减少工业污染性气体和烟尘的排放。在雾霾、重度污染的时候，尽量减少室外活动，特别是剧烈运动，如需要外出，清佩戴口罩。室内装修时，使用安全环保的装修材料，同时加强室内的通风换气，在做饭时使用油烟机，预防和减少吸入有害气体。③ 加强职业防护，如从事石棉工作的人员做好防护措施并定期体检。 ④ 保持良好的生活习惯，对自己的健康负责。经常熬夜、缺乏锻炼，会导致机体的免疫力下降，增加患病风险，因此要加强身体锻炼、规律作息、保持心情愉悦。尽量做到健康饮食，少吃烧烤及腌制等不健康的食物，多吃绿色蔬菜和水果。不要去相信一些虚假的广告宣传或滥用保健品。（2） 二级预防-早期发现、早期诊断及早期治疗。提高健康意识，定期体检，警惕出现的一些可能与肺癌相关的症状，及时前往医院就诊咨询。对于肺癌高危人群，可采用低剂量螺旋CT进行筛查，如有异常再作进一步检查。如果确诊肺癌后及时治疗，延缓、防止病情发展。（3）三级预防-对肺癌患者进行综合治疗，并进行心理、营养和锻炼等方面的指导，防止肺癌的复发和转移，提高患者的生存率和生活质量。患者需要积极配合医生治疗，切忌听信偏方或游医，错失治疗机会。肺癌有哪些早期症状？早期肺癌通常没有明显症状，大多在X线胸片或胸部CT检查时发现。部分患者表现为咳嗽、咳痰、痰中带血等，易误认为感冒。肺癌预后差，我国肺癌的5年生存率仅为16%，其原因主要是多数患者发现时已为晚期，失去了手术治疗机会。因此，肺癌的早期诊断和早期治疗至关重要。肺癌怎样早期发现和初步诊断？低剂量螺旋CT检查是及早发现肺癌的重要筛查手段，比胸部X线更加准确，同时低剂量CT的辐射剂量也较低。在美国开展的一项试验显示，对肺癌高危人群进行低剂量CT筛查，能使肺癌患者的死亡率相对于普通X线检查降低约 20%（参照2018版《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南》）。肺癌高危筛查人群有哪些？2018年《中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南》建议进行胸部低剂量螺旋CT筛查的人包括：1）年龄介于50岁-74岁之间的吸烟者，至少有20包/年（平均每天吸20支烟，吸20年时间）吸烟史；2）某些肺癌高发地区有其他重要的危险因素，如无通风或通风较差室内燃煤年数≥15年、有10年或更长的坑下作业或冶炼史，也可作为筛选高危人群的条件。建议高危人群每年做一次胸部低剂量螺旋CT筛查。如胸部CT发现可疑肺内结节，根据结节不同特征，磨玻璃、亚实性、实性结节及多发结节，建议到胸部肿瘤科门诊就诊，根据医师的建议进一步诊治，不推荐将PET/CT作为人群肺癌筛查的方法。肺癌的临床表现有哪些？肺癌的临床表现复杂多样，了解肺癌的常见症状，有利于肺癌的早期发现，早期诊断以及早期治疗。（1）局部症状①咳嗽：最常见的初发症状。因肿瘤大小、位置不同可表现为干咳、阵咳、带喘鸣音的咳嗽以及带金属音的咳嗽。②痰中带血或咯血：表现为反复少量的痰中带血或少量咯血，偶而也会出现难以控制的大咯血。③胸痛：常表现为胸部隐痛，当肿瘤累及胸膜或胸壁时可导致持续、剧烈的胸痛。④胸闷、气短：可因出现支气管梗阻、肺感染、肺不张或胸水等导致不同程度的气短。⑤ 声音嘶哑：当肿瘤侵犯喉返神经时可引起声音嘶哑。⑥吞咽困难：肺癌转移至纵隔淋巴结，侵犯、压迫食管引起进食困难。⑦锁骨上淋巴结肿大：肺癌可转移至淋巴结，常转移的体表淋巴结是锁骨上淋巴结，在锁骨上窝可触摸到质地较硬、无压痛、活动性差的包块。 ⑧胸腔积液：与肿瘤转移及胸膜或淋巴回流受阻有关，可出现不同程度的胸腔积液。 ⑨上腔静脉阻塞综合征：上腔静脉因为转移性的淋巴结压迫或原发肺癌的侵犯，或癌栓阻塞腔静脉内的静脉血液回流，导致头颈部出现水肿，颈静脉怒张。 ⑩霍纳综合征（Honer 综合征）：由于颈部的交感神经受到肺尖部肺癌的压迫，导致患侧眼睑出现下垂、瞳孔缩小以及眼球内陷的症状。（2）全身症状①发热：因支气管梗阻、分泌物淤滞而引发不同程度的阻塞性炎症，导致发热。另外肿瘤坏死组织被机体吸收，还可以导致癌性发热。② 消瘦和恶病质：肺癌晚期由于感染、疼痛、食欲减退等，可引起严重的消瘦、贫血和恶病质。（3）肺癌远处转移后导致的症状肺癌可转移至骨骼、脑和肾上腺等。如果肺癌在上述部位发生转移则常常会引起相应部位的症状。如转移至脑可引起头痛、头晕、恶心、呕吐以及偏瘫等；骨转移可造成骨痛等。（4）副肿瘤综合征少数肺癌，由于肿瘤产生内分泌性物质，临床上呈现非转移性的全身症状。①肺性肥大性骨关节病：主要表现为杵状指、关节痛、骨膜增生等。②抗利尿激素分泌异常综合征：主要临床特点为低钠血症，多见于小细胞肺癌。③类癌综合征：表现为气喘、皮肤潮红、腹泻等。