全球性多中心随机、双盲、对照临床试验(CRASH-2)结果 外伤是危害人类生命与健康的全球公害,据世界卫生组织WHO提供的资料,全球每年因外伤致死者达580万人,超过艾滋病、结核、疟疾死亡者的总和,而且创伤者中有1/3是因出血以及出血相关的多脏器衰竭而致死。 为此,英国组织了一项历时5年的全球性的超大规模临床研究,即“Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage”(缩写 CRASH-2)试验。该试验采用多中心、随机、双盲、对照的方法,是目前公认的最科学、最客观的临床研究,共包括40个国家、274家医院、20211个病例,其结果已发表在2010年6月15日的国际顶级医学杂志《Lacet》电子版上。即:止血环酸可降低严重出血性创伤患者的死亡风险,可考虑将其应用于出血性创伤患者。 止血环酸(tranexmic acid),通用名氨甲环酸、TXA、AMCA,是一种抗纤溶止血药。该研究采用这个老药进行研究,可能考虑到该药推广的普适性,在当今新型止血药物不断开发和售价水涨船高的情况下,有这样的研究结论实属难能可贵。CRASH-2试验的研究方法将20211 例出现大出血或有大出血风险的成年患者(收缩压<90mmHg,或心率>110次/分),在创伤发生8小时内被随机分配给药(抗纤溶止血环酸或相匹配的对照剂)。随机性由分配顺序为电脑随机数产生器生成、区块大小为8字节的控制中心平衡。试验参与者和研究人员(试验场地研究者和试验协调中心工作人员)都已经过治疗分配设盲。具体操作方法是在一有编号的盒内装有4支0.5克的止血环酸或外观一样的安慰剂、一包100毫升生理盐水(注射止血环酸用)及知情同意书及病历资料等。 此项试验的主要判效指标是外伤后4 周之内的死亡率,并可分为以下几类:出血、血管闭塞(心肌梗死、中风和肺动脉栓塞)、多器官衰竭、颅脑损伤、外科手术、输血量等。所有分析均以治疗为意向。所采用的药物剂量与国内目前的一般用法稍有不同,即止血环酸起始剂量1g先在10 分钟内注射,之后维持剂量1g再在8 小时内静脉滴注。(小议:既往止血环酸是以公斤体重给药,而该研究则是采取固定剂量给药的方式,这种给药是否合适还值得探讨。)研究结果 10096 例患者被配给了抗纤溶止血环酸,另外10115 例患者则被配给了对照剂,分别对两组患者中的10060 人和10067 人做了分析。抗纤溶止血环酸显著降低了所有原因之死亡率 (抗纤溶止血环酸实验组死亡1463 例(14.5%),安慰剂组为1613例(16%);相对风险率0.91,95% CI=0.85–0.97; p=0.0035)。因出血而死亡者止血环酸组为489例(4.9%)而安慰剂组为574例(5.7%),RR0.85(95%CI 0.76-0.96)。应用止血环酸并不增加心梗、脑卒中等并发症的风险,止血环酸组因血管阻塞而死亡者33例(0.3%),而安慰剂组为48例(0.5%),包括心肌梗死前组7例后组22例,脑卒中前组8例后组5例,肺栓塞前组18例后组21例。发生血管阻塞者(包括未死亡者)止血环酸组为168例(1.7%),安慰剂组为201例(2.0%),两者统计学上无差别。在对输血量的影响上,止血环酸组输血5067例(50.4%),平均输6.06血单位,安慰剂组为5160例(51.3%),平均输6.29血单位。 该项研究的结论是鼓舞人心的。研究者认为全球因外伤出血致死者每年约60万人,如推广止血环酸治疗,全球每年可多拯救7万~10万创伤致死者。他们估计在中国可多救活12000人。 当然,研究者并没有对“创伤”亚组的分类进行详细说明和亚组分析(只分为闭合性和穿透性外伤)。换句话说,止血环酸的疗效是否还与创伤原因及部位有关,如对普外、骨科、胸科外伤或颅脑外伤的疗效是否一样?实际上在讨论部分,作者也提出该药对颅脑外伤患者的意义,并进一步提出这是未来研究的方向。 可能正如同作者所希望的那样——只要是创伤失血,就可以用止血环酸!
脑血管病的危险因素及预防----摘自《中国脑血管病防治指南》一、高血压理想血压应控制在 <130/85mmHg,高血压病患者应服药控制血压<140/90mmHg。二、心脏病 如房颤、冠心病等,可随年龄增长而危险性增加,应积极治疗。三、糖尿病 理想状态:空腹血糖<6mmol/l;随机血糖4-8mmol/l;糖化血红蛋白(HbAlc)<7%。同时,糖尿病患者更应积极治疗高血压、控制体重和降低胆固醇水平。 四、血脂异常 应积极治疗高胆固醇、高低密度脂蛋白(LDL),改变不健康的生活方式五、吸烟 吸烟害已害人,可影响全身血管和血液系统。长期被动吸烟也可增加脑卒中的发病危险。六、颈动脉狭窄七、可能危险因素 饮酒----①对不饮酒者,不提倡用少量饮酒来预防心脑血管病。②饮酒者一定要适度,不要酗酒;男性每日饮酒的酒精含量不应超过20—30g(约1两52%白酒),女性不应超过15—20g。 肥胖----腹部肥胖比均匀性肥胖危害更大,提倡健康的生活方式和良好的饮食习惯。成年人的体重指数BMI(即体重/身高)应控制在<28,或腰/臀围比<1八、其他危险因素,如 缺乏体育活动; 口服避孕药; 高同型半胱氨酸血症; 代谢综合征; 血液高凝状态。
儿童颅脑创伤很常见,其病理生理机制、临床特点、诊疗救治及预后均与成年颅脑创伤不尽相同。儿童神经系统正处于发育成熟和加速学习阶段,不成熟的颅骨具有不同的机械特性,儿童脑组织对于创伤的反应也有所不同。许多颅脑创伤患儿的预后不仅与严重程度有关,而且还与处理是否良好密切相关。 在美国,每年约有10万儿童因颅脑创伤住院治疗,儿童颅脑创伤年发生率约为150~200/10万人,死亡率可达10%。国内2004年对华东六省一市颅脑创伤诊治现状的流行病学调查结果,年龄小于14岁的儿童颅脑创伤约占5.3%。实际上,综合考虑社会经济水平和人口基数等因素,国内儿童颅脑创伤的发生率和死亡率可能更高。 坠落伤和交通事故是最儿童颅脑创伤主要的致伤原因。年龄越小,坠落伤引起的儿童颅脑创伤比例越大,随着年龄的增长,与车辆相关的意外伤逐渐取代坠落伤成为致伤的主要原因 儿童颅脑创伤相关的解剖、生理和病理特点儿童并非成人的缩小版,其临床表现、体征也与成人不完全相同。儿童颅骨具有柔韧且薄、可塑性强、骨缝未闭合易分离等特点,年龄越小越明显。由于眶顶和颅底骨质结构相对平坦,几乎不能阻止脑移位。蛛网膜下腔较窄,脑组织在颅腔内的活动幅度较小,其对创伤后的缓冲空间减少,因此,年龄越小的婴幼儿对冲伤的发生率较低,从婴儿期直到3岁之间,儿童颅内对冲伤发生率迅速增多,3岁以后对冲伤的发生率才相对稳定。由于脑组织可缩性较强、颅骨柔韧、颅缝未闭合等因素,年幼儿童颅脑创伤后较少出现颅内占位效应。儿童的脑组织发育不成熟,如果局灶或整体机械性损伤破坏了脑组织发育过程,易继发整体认知功能的严重损害,婴幼儿比青少年和成人留下的神经心理缺失要严重。另一方面,儿童脑组织具有较强的神经可塑性,与年长患儿及成人相比,5岁以内的儿童左侧半球损伤时极少出现严重失语。实际上,不成熟的脑组织显然比成人的脑组织更能耐受缺氧和低氧。有研究发现,儿童颅脑创伤后比成人更少发生脑水肿,且脑水肿消退速度更快。 儿童的全身血容量较少,容易出现失血性或低血容量性休克。对于合并全身多发伤特别是腹腔脏器出血、骨折时,应尤为注意。年幼儿童合并全身多发伤时,早期病情可能较隐匿,且病情进展迅速变化快,往往短时间内即可出现呼吸、循环不稳定导致死亡。
创伤性蛛网膜下腔出血(traumatic subarachnoid hemorrhage,tSAH)是一种常见的颅脑创伤类型,其在所有颅脑创伤中的发生率颇高,既常见、普通却又易于忽视、值得探讨。按照以往的观点,有较多的国内外文献均指出,创伤性蛛网膜下腔出血是加重继发性脑损害的重要因素,也是患者死亡和病残的主要原因之一[1]。颅脑创伤后首次CT扫描证实伴有tSAH的病人,在临床诊疗和预后方面与无tSAH的病人有显著不同,tSAH病人的预后明显较无tSAH差。然而,在临床实践中,却也有不少临床症状、体征并不严重,预后良好的tSAH病例,似乎与文献描述不尽相同,其之间的差异究竟是什么原因?随着影像学技术的发展,MRI等检查逐渐显示出比传统CT扫描无法比拟的优势,传统tSAH的检查手段是否正在悄然发生变化?对于tSAH的治疗,随着临床循证医学研究的不断深入,某些治疗方法如钙离子拮抗剂受到巨大挑战,部分带有争议的治疗手段如腰大池持续外引流等方法也不断受到质疑。本文就创伤性蛛网膜下腔出血的部分争议问题进行探讨,旨在抛砖引玉,促进神经外科医师对该疾病的重视和进一步研究。1、临床分型关于创伤性蛛网膜下腔出血的临床分型,目前国内未有明确的提法。国外文献近年来将单纯创伤性蛛网膜下腔出血(isolated tSAH)分列出来,其临床表现和预后与以往对创伤性蛛网膜下腔出血的文献描述有很大差别[2]。更早以前的国内外文献所研究的tSAH病例包含了合并有脑挫伤、硬膜下血肿、脑室血肿等其它颅脑损伤类型,后者显示了更严重的病情和更差的预后。将单纯的创伤性蛛网膜下腔出血作为独立的类型分列出来,可能更有助于医师在实际临床工作中对创伤性蛛网膜下腔出血患者的病情诊疗和预后评估,提高诊疗效率和准确性。另外一个重要问题是关于如何分型,简单的方法是按颅脑创伤患者的CT影像学征象,将合并有除蛛网膜下腔出血外其它脑损伤征象的患者列为非单纯性创伤性蛛网膜下腔出血,该方法临床操作较简便,定义也较清楚,诊断依据较为客观,但可能不太全面。也有学者提出将患者的临床表现与影像学检查结合起来,按照临床表现+影像学征象的方法来分类,如单纯创伤性蛛网膜下腔出血意识障碍程度可能较轻,临床表现不明显,有些只是表现为头痛或颈部抵抗症状,并无其它更多的临床表现。而非单纯性蛛网膜下腔出血则可能伴有原发性意识障碍或神经功能缺失症状等。临床表现结合影像学征象的方法可能更有利于对tSAH的评估和诊疗。2、诊断与评估毋庸置疑,头颅平扫CT检查是诊断创伤性蛛网膜下腔出血最简便的的手段。随着影像学技术的发展,颅脑磁共振检查,特别是磁敏感成像(SWI)序列对颅内出血灶的检出高度敏感,有助于发现CT平扫扫描无法显示的少量tSAH和脑室内血肿,可作为CT检查的补充[3-4]。国外有学者在研究tSAH患者的影像学时,根据颅脑CT平扫上血肿的部位不同而提出中央型tSAH(central subarachnoid hemorrhage,CSH)的概念,即出血位于大脑底部脑池和外侧裂池的tSAH,相对于位于大脑半球表面的出血,中央型tSAH的患者应行颅脑CTA或DSA检查以除外脑动脉瘤或创伤性假性动脉瘤破裂出血可能[5-6]。也有研究发现,出血位于基底池和外侧裂池的tSAH患者病情恶化的可能性更高,影像学有助于对tSAH患者预后的预测[7]。大多数tSAH,特别是单纯性tSAH的患者临床表现较轻,其GCS评分大多在13~15分,不需要采取外科手术或血管内治疗等侵入性的治疗方法,但也有部分tSAH患者在伤后会出现进行性加重、恶化,甚至进展、死亡,而后者常发生于老年或伴有多器官功能障碍的病人。因此,在影像学及各种监测技术不断普及的现在,仍应强调严密的临床观察和连续查体。当高GCS评分(13~15分)的tSAH病人出现意识障碍时,除了颅脑原发伤外,还应充分评估其它非外伤因素引起病情变化的可能性[8-9]。3、治疗3.1 关于腰椎穿刺及腰大池置管持续外引流治疗国内有学者支持将腰椎穿刺和腰大池置管持续外引流作为创伤性蛛网膜下腔出血的诊断和治疗方法,并取得了较为满意的效果[10-11]。但因为颅脑创伤特别是非单纯性创伤性蛛网膜下腔出血的病人,往往伴急性有颅内压增高,腰椎穿刺及腰大池置管持续外引流可能增加导致脑疝的风险,这在某种程度上也限制了其在颅脑创伤急性期中的应用。这也是许多神经外科医师对此治疗方法持保留意见的原因之一。目前这方面的文献证据仍然较有限,缺乏大宗病例的临床随机对照研究。与此相比,国外较少有腰大池置管持续外引流治疗tSAH的文献。我国是人口大国,在病人基数方面比国外具有明显优势,这也为颅脑创伤临床研究提供了绝好的平台。关于腰大池置管持续外引流治疗的争议,也是tSAH研究的良好切入契机,若能开展有效的多中心临床试验,必将推动tSAH临床诊疗的进步和发展。3.2 关于镇痛、镇静治疗疼痛和躁动是创伤性蛛网膜下腔出血患者的诊疗中经常遇到的情况。有学者认为,患者的疼痛、躁动和兴奋等可引起血压增高、心率增快和焦虑,增加颅内压增高、再出血、导管脱落和误伤等风险,必须进行处理。也有的学者提出,镇痛和镇静药物的使用可能对颅脑创伤患者的查体和病情观察造成干扰,且可能对血液动力学产生负面影响。目前多数学者主张,在严密监测下,对颅脑创伤患者可进行适度的镇痛、镇静治疗。一般而言,对于伴有疼痛或躁动的颅脑创伤患者,首先应进行相应的评估,如采用数字评分法(NRS)评估患者的疼痛程度,Ramsay评分评估患者的镇静和躁动程度等。然后再根据评估结果制定镇痛或镇静方案,如选用非甾体类抗炎药物、非阿片类止痛药等镇痛[12],应用丙泊酚、咪达唑仑、右美托咪定等短效且副作用可控的镇静药物维持预期镇静水平,并随时对镇静药物及其剂量进行调整[13-14]。3.3 关于钙离子拮抗剂的治疗问题钙离子拮抗剂作为动脉瘤性蛛网膜下腔出血的有效治疗药物,已得到肯定并被写入多个国际指南。基于这个启示,国际上多中心也曾对钙离子拮抗剂——尼莫地平治疗颅脑创伤和tSAH的有效性和安全性进行了为期12年、共四期前瞻性随机双盲临床对照研究。但最终的结论并不理想:尼莫地平未能有效改善tSAH患者的预后[15]。这一结论也引起了国内外的和广泛争议。2011年,由中国神经外科专家共识协作组组织编写了我国的创伤性蛛网膜下腔出血治疗指南[16],提出尼莫地平对于无tSAH的颅脑创伤患者无效,但能降低tSAH患者的死残率、减少外伤性脑梗死和癫痫的发生,且安全性良好,不会增加颅内压和再出血的风险。但应该防治可能出现的低血压。关于钙离子拮抗剂治疗创伤性蛛网膜下腔出血的争议仍未结束。以往的研究并未按单纯性和非单纯性创伤性蛛网膜下腔出血病例进行治疗分组,而非单纯性tSAH因其所合并的脑挫伤、硬膜下血肿、脑室内血肿可能对预后影响更大,即使钙离子拮抗剂的治疗能够改善创伤性蛛网膜下腔出血所导致的损伤,却难以改变整体的治疗效果及整体预后。若能开展钙离子拮抗剂应用于治疗单纯性tSAH,而非合并其它脑损伤类型患者的前瞻性临床对照研究,或许更能得到较客观、更准确的结论。相应地,其它药物治疗颅脑创伤在动物实验中所获得的有效结论,在应用于临床研究时,也需要对研究对象的脑损伤类型进行分层设计,以便得到更贴切的结论。在目前国内外仍无明确结论的情况下,钙离子拮抗剂在颅脑创伤患者中的使用,已日渐减少。4.展望 无论是在临床诊疗还是在科研探索领域,tSAH并不像脑挫裂伤、轴索损伤等其它类型的颅脑创伤那样受到重视,国内也较缺少对其专门的研究。自从有神经外科这个学科开始,针对颅脑创伤的研究就从未停止,但迄今仍有许多悬而未决的难题,特别是在临床研究领域,前进远比预想中的缓慢,其中的原因之一在于颅脑创伤的异质性,颅脑创伤患者往往同时伴有多种类型的脑损伤甚至合并全身多系统的改变,颅脑创伤的治疗靶目标应该是多方面多因素的,任何单一的治疗方法所取得的效果可能会被湮没于众多影响因素中,而这或许正是前瞻性临床对照试验难以克服的障碍和无法取得阳性结果的原因之一。颅脑创伤的临床研究道路漫长而艰辛,但始终没有泼灭神经外科学家的研究热情。随着对颅脑创伤研究的层层推进和统计学方法的不断发展,与其它类型颅脑创伤一样,tSAH的研究终将获得更多的突破和进展,使更多的颅脑创伤患者受益。参考文献(略)