舒慧君医生的科普号

炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。近几十年来其发病率在中国及世界范围内呈持续增高的趋势，其中溃疡性结肠炎比克罗恩病更为常见。溃疡性结肠炎的主要病变部位在直肠和结肠，主要临床表现为慢性腹泻和黏液脓血便。由于病变部位多数在紧邻肛门的直肠和乙状结肠，患者会有比较明显的里急后重感。克罗恩病的病变部位更加广泛，全消化道，从食管到肛门均可累及，但以小肠和结肠交界部位的回盲部周围更为多见。与溃疡性结肠炎不同，克罗恩病较少表现为黏液脓血便，而主要表现为腹痛、腹泻和腹部包块，病情严重者会出现肠梗阻和肠瘘。虽然溃疡性结肠炎和克罗恩病在病变部位、临床表现等方面有诸多不同，但二者均属于慢性复发性疾病。病程特征常常表现为反复复发、迁延不愈，使患者饱受病痛折磨。如何巩固前期治疗成果、尽可能长时间的维持缓解状态是医生和患者所要达到的共同目标。那么疾病的复发与哪些因素有关呢？笔者认为主要取决于两方面因素：一方面，是疾病本身的特点和治疗反应：对于溃疡性结肠炎患者，除轻度初发病例外均有复发可能。而对于克罗恩病患者，合并肛周病变、病变范围广泛（病变累及肠段累计>100cm）、食管胃十二指肠受累、发病年龄轻、或首次发病即需要激素治疗，是目前公认的预测疾病复发和难以控制的“高危因素”。在维持治疗方面，除上述具备“高危因素”的患者外，建议前期使用激素或生物制剂诱导缓解的患者、激素依赖的患者、频繁复发的患者或手术治疗后的克罗恩病患者，必须在缓解期维持治疗以预防复发。这方面，需要医生根据患者的具体情况制定最佳治疗方案。另一方面，是环境、饮食、情绪等全身及外界因素：吃一次麻辣香锅、喝一次小酒、享受一次海鲜大餐、彻夜加班、或一次激烈的情绪失控，都有可能诱发疾病复发。这方面，需要患者本人在生活、饮食等各方面“严于律己”。在此建议处于缓解期的各位患者做到两个“坚持”：坚持遵医嘱服药和定期复查：一般病情较轻者以氨基水杨酸制剂（如柳氮磺吡啶或美沙拉秦）维持，疗程为3~5年或更长；病情较重者以免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）或生物制剂（如英夫利西单抗）维持，具体维持时间视患者具体情况由主管医生决定，一般至少需要维持2年时间。维持治疗期间需要定期复查血、大便、内镜或其他影像学检查，以评估疾病的活动度及药物的副作用，以便及时调整治疗方案。许多患者不重视维持治疗，或者对药物的副作用心存顾虑，在症状稍有缓解时即减量甚至停药；亦有部分患者规律用药1~2年后临床症状完全缓解，自以为已经痊愈而自行停药。这些都是疾病复发的重要原因。另外，需要提醒因克罗恩病做手术的患者，手术不等于治愈，术后病情复发非常常见，因此术后必须维持治疗和定期复查。坚持控制饮食和改善生活习惯：饮食及营养支持是贯穿炎症性肠病患者治疗始终的基础治疗，尤其是对于克罗恩病患者，肠内营养支持已经成为诱导和维持疾病缓解的重要方法。很多患者由于未坚持控制饮食导致疾病复发。但控制饮食不等于什么都不能吃，缓解期建议患者选择高蛋白、高维生素、低脂肪、低纤维饮食，饮食要个体化，避免进食以往不能耐受的食物。生冷、辛辣刺激性食物及酒类必须始终避免，克罗恩病患者必须严格戒烟。缓解期内营养不良症状尚未纠正者，建议在医生的指导下补充适当的肠内营养制剂，如安素、瑞素等。存在不全肠梗阻的患者，尤其应该注意少食多餐、进食少渣饮食，并适当补充肠内营养制剂。另外，改善生活习惯对于防止疾病复发也有重要作用，患者应避免剧烈运动，避免过于紧张劳累的学习和工作。综上所述，炎症性肠病是容易反复复发的慢性疾病。患者应该正视疾病的复发性，医患共同努力，达到长期维持缓解的目的。本文系舒慧君医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis, PSC）是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病。其病因及发病机制尚未明确，可能与遗传及免疫机制有关。PSC的病变范围可累及肝内和肝外胆管，部分患者具备典型的胆汁淤积表现和PSC的组织学特征，但胆管造影正常，目前认为其为PSC的变异型，称为小胆管PSC。部分患者同时具备PSC和其他免疫介导的肝脏疾病的特征表现，如自身免疫性肝炎，称为重叠综合征。PSC的病程多呈慢性进行性，大部分患者逐渐出现胆汁淤积、胆管炎，并最终演变为终末期肝病。60%-80%的PSC患者可并发炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD），约20%的患者还可并发胆管癌。目前针对PSC的治疗，除肝移植外尚无确切有效的治疗方法。1 PSC的流行病学特征由于PSC的临床表现变异性大，且无统一诊断标准，目前尚无确切的发病率和患病率统计。现有的资料主要来源于美国、挪威等西方国家，其研究显示PSC的发病率为0.9~1.3/10万，患病率为8.6~13.6/10万。约70%的PSC患者为男性，多于25~45岁发病，平均发病年龄约为39岁。我国尚缺乏PSC的流行病学资料。2 PSC的诊断对于PSC的诊断尚缺乏统一的诊断标准。目前PSC的诊断主要包括三方面：1. 典型胆汁淤积的生化表现； 2. 胆管影像学检查（包括核磁共振胆管成像、内镜下逆行性胆管造影或经皮经肝胆管造影）显示多灶性狭窄和节段性扩张等PSC特征性表现；3. 除外可引起硬化性胆管炎的继发因素，包括长期胆管梗阻、感染、IgG4相关性硬化性胆管炎等。当患者临床表现、生化指标及组织病理学特点均符合PSC，但胆管造影正常时，可诊断为小胆管PSC。2.1 临床表现 PSC患者临床表现多样，常见症状包括：乏力、皮肤瘙痒、黄疸、腹部不适、消瘦等，其中间歇性皮肤瘙痒、黄疸伴右上腹痛及发热是最典型的表现，与微结石或胆泥排出过程引起的一过性胆管梗阻有关。15~55%的患者诊断时无症状，仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶（ALP）升高而诊断，或因IBD进行肝功能筛查时诊断。PSC患者无特异性体征，黄疸和肝脾肿大是最常见的体征。2.2 实验室检查 PSC患者最常见亦是最典型的生化异常是血清ALP升高，通常为正常水平的3~5倍，但仍有约6%的患者ALP正常，因此ALP正常并不能除外PSC。大部分患者可伴有血清转氨酶2~3倍升高。胆红素水平通常呈波动性，大部分患者诊断时胆红素正常。约60%的患者血清IgG水平呈中度升高。PSC患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗内皮细胞抗体、抗心磷脂抗体等，但一般为低滴度阳性，对PSC均无诊断价值。2.3 影像学检查 传统认为，内镜下逆行性胆管造影术（ERC）是诊断PSC的金标准。但ERC为侵入性检查，有可能导致严重并发症的发生，如注射性胰腺炎、细菌性胆管炎等，反复多次操作还可能导致细菌在胆管系统内的定植，从而使疾病进行性恶化。文献报道接受ERC检查的PSC患者中约10%因操作相关并发症住院治疗。但ERC亦有其优势所在，其可同时做胆管癌筛查，如胆管细胞刷检或活检，还可同时进行胆管扩张或支架置入治疗。文献报道，PSC患者和其他原因引起的胆管狭窄患者在治疗性ERC术后并发症发生率相似。相比之下，核磁共振胆管造影术（MRC）因属于非侵入性检查，且诊断PSC的准确性与ERC相当，目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法,其对PSC的诊断敏感性≥80%，特异性≥87%。但仍有部分MRC无法诊断的早期PSC患者，需要ERC确诊。PSC典型的影像学表现为胆管“串珠样”改变，即胆管多发性、短节段性、环状狭窄伴其间胆管正常或轻度扩张表现。进展期患者可显示长段狭窄和胆管囊状或憩室样扩张。当肝内胆管广泛受累时可表现为“枯树枝样”改变，此时与任何原因肝硬化所导致的弥漫性肝内胆管减少不易鉴别。约75%的PSC患者同时有肝内和肝外胆管受累，15~20%患者仅有肝内胆管病变，只有极少数患者病变局限于肝外胆管。部分患者还可伴有胆囊、胆囊管和胰管病变。腹部CT对PSC的诊断缺乏特异性，但其可显示胆管壁增厚强化、肝内胆管囊性扩张、脾大、腹水、淋巴结肿大、静脉曲张、肝内及胆管占位性病变等表现，有助于疾病的分期和鉴别诊断。新近出现的CT胆管成像技术对PSC的诊断价值目前尚未见文献报道。2.4 组织学检查 PSC患者典型的肝脏病理学表现为洋葱皮样胆管纤维化，但经皮肝穿刺活检的获取率仅10%左右，且这些表现亦可见于继发性硬化性胆管炎。一项包括138例PSC患者的回顾性研究结果显示，当PSC患者经胆管造影检查确诊后，肝穿刺活检并不能提供更多的诊断信息。因此，对于胆管影像学检查有异常发现的患者，并不需要进一步行肝穿刺活检。但当临床特点高度疑诊为小胆管PSC或重叠综合征时，肝活检有助于诊断和鉴别诊断。2.5 PSC的重叠综合征 涉及PSC的重叠综合征主要为AIH-PSC重叠。该病兼有AIH和PSC的临床表现、血清学和组织学特征。与单纯PSC相比，其ANA和/或SMA阳性率及ALT、AST和IgG水平相对较高。该病好发于儿童和青少年。Floreani等提出AIH-PSC的诊断标准为：在确诊PSC的基础上，符合以下条件：①国际AIH小组修订评分系统治疗前计分＞15分；②ANA或SMA滴度≥1:40；③肝组织学表现为界面性肝炎、淋巴细胞浸润及中-重度汇管区周围或间隔周围炎症。据此评价PSC患者中AIH-PSC重叠的发生率为1.4~17%。此外，自身免疫性胰腺炎（AIP）常常合并肝内和肝外胆管狭窄，影像学表现酷似PSC。但目前多数学者认为此胆管病变并非AIP和PSC的重叠，而是一种独立的疾病，称之为IgG4相关性硬化性胆管炎（IgG4-Related Sclerosing Cholangitis，IgG4-SC）。与PSC相比，IgG4-SC的特点为：①多见于65岁以上的老年男性；②很少伴发IBD或胆管癌；③血清IgG4水平明显升高；④胆管影像学表现为胆管节段性、长段狭窄伴狭窄近段扩张及低位胆总管狭窄；⑤病理特点为胆管透壁性纤维化和大量淋巴浆细胞浸润，并可见大量IgG4阳性浆细胞浸润胆管壁和门脉区；⑥激素治疗有效。鉴于二者治疗反应和预后的显著差别，建议对所有疑诊PSC的患者进行血清IgG4水平筛查，以除外IgG4-SC。2.6 PSC与IBD PSC与IBD密切相关，约60~80%的PSC患者合并IBD，其中约48~86%为溃疡性结肠炎（UC），13%为克罗恩病（CD），且大部分为以结肠受累为主的CD，尚有部分患者为未定型结肠炎（IC）。相反，UC中合并PSC者占2.4~7.5%，而CD中合并PSC者占3.4%。PSC合并IBD时，IBD可在PSC病程中的任何阶段被诊断，甚至在因PSC行肝移植术后，因此建议对任何初次诊断PSC且既往无IBD病史的患者行全结肠镜检及活检进行全面评价；同样，PSC亦可在IBD病程中的任何阶段被诊断，甚至在因IBD行全结肠切除术后。PSC-IBD的特点为：①临床表现轻微；②全结肠广泛受累，但以右半结肠炎症活动更明显，多有直肠豁免和倒灌性回肠炎；③全结肠切除术后贮袋炎发生率升高；④全结肠切除、回肠造瘘术后瘘口静脉曲张发生率升高；⑤结直肠肿瘤发生率明显升高。国外综合11项研究的荟萃分析结果显示，PSC-UC患者结直肠癌和非典型增生的发生率较单纯UC患者明显升高（OR 4.79）。因此，建议PSC-IBD患者每1~2年筛查一次结肠镜和活检以除外结直肠癌。3 PSC的治疗除肝移植外，目前尚无针对PSC的特效治疗方法，现有的治疗主要针对PSC的并发症，如反复发作的细菌性胆管炎、黄疸、胆管癌、肝功能衰竭等，治疗方法包括药物治疗、内镜介入治疗、外科手术治疗和对症支持治疗等。目前最常用的药物是熊去氧胆酸（UDCA），但研究显示其虽然可以改善血清肝功能检测指标，但无法改善症状，更不能改善PSC的预后。大剂量应用时（28-30mg/kg/d）还可增加死亡和肝移植的风险。因此，在2010年美国肝病研究协会制定的PSC诊治指南中，不建议将UDCA应用于PSC的治疗中。至于糖皮质激素和免疫抑制剂，目前无任何证据显示其对PSC有明确的治疗作用。但当PSC-AIH重叠或PSC合并AIP时，可考虑使用。内镜介入治疗的主要目的是缓解PSC患者的胆管梗阻症状。常用方法包括Oddi氏括约肌切开、探条或球囊扩张、支架置入等。虽然目前仍缺乏临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性，但多项回顾性研究已表明内镜介入治疗可改善PSC患者的临床症状并延长生存期。因此，建议对位于胆总管或肝管的严重狭窄，首先考虑内镜介入治疗，同时建议在操作过程中行胆管细胞刷检或活检以除外胆管癌；但对位于肝内胆管的弥漫性狭窄性病变，内镜介入治疗不但无法获益，还可能导致ERCP相关性胆管炎等严重并发症。肝移植是目前治疗PSC最有效的方法，也是PSC终末阶段唯一可行的治疗方法。术后患者的临床症状如皮肤瘙痒等可迅速缓解。肝移植后PSC患者的5年生存率可达到83~88%，但仍有20~25%的患者术后5~10年内复发。已经明确的复发危险因素包括：男性、伴活动期IBD、移植前并发胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等。PSC患者肝移植的适应征，除慢性肝病终末期外，还包括顽固性皮肤瘙痒、复发性细菌性胆管炎和胆管癌。但由于移植肝源有限、费用昂贵，其在临床上的应用受到限制。4 小结PSC患者的10年生存率仅为65%。由于其病因及发病机制不清，除肝移植外，尚无有效的针对病因和发病机制的特效治疗方法。目前的治疗目的以减轻症状、早期发现并发症及延长生存期为主。(作者：舒慧君 朱峰，转载自2011年临床肝胆病杂志)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介导、以胰腺肿大和胰管不规则狭窄为特征的一种特殊类型的慢性胰腺炎。其确切发病机制尚不明确。淋巴浆细胞浸润伴胰腺组织纤维化、免疫组化有大量IgG4阳性细胞浸润为其特征性病理表现。除胰腺外，部分患者尚可合并胆管炎、涎腺炎、淋巴结肿大、腹膜后纤维化、间质性肾炎、肺间质纤维化等多种胰外病变。一、对自身免疫性胰腺炎的认识过程对AIP的认识可追溯到1961年，由Sarles等首次报道了有自身免疫特征的胰腺慢性炎症性硬化。1995年由Yoshida等正式提出自身免疫性胰腺炎的概念。2001年Hamano等首次报道血清IgG4水平升高对AIP具有诊断和鉴别诊断意义。2002年日本胰腺协会首先提出了AIP的诊断标准,将影像学异常作为诊断AIP必不可少的条件。至此AIP作为慢性胰腺炎的一种特殊类型已被人们所接受。此后，随着日本标准、韩国标准、美国标准、意大利标准及亚洲标准的相继推出，临床医生对AIP的认识日渐深入。近年来，我国对AIP的报道也逐渐增多。二、流行病学与发病机制由于缺乏前瞻性流行病学研究资料，AIP的确切患病率和发病率尚不清楚。日本报道的患病率为0.82/100,000，而来自韩国和意大利等国家的数据显示AIP约占慢性胰腺炎的2％~6％。AIP患者以60~70岁多见，男女比例约为2:1。我国尚无流行病学资料。虽然AIP的发病机制尚未明确，但现有证据高度提示AIP的发病与免疫相关。Kawa等研究显示日本人群中AIP患者的单倍体基因HLA DRB1*0405-DQB1*0401显著高于其他慢性胰腺炎患者及正常人群。而通过以碳酸酐酶II或乳铁蛋白免疫新生胸腺切除的小鼠或通过过继性转移淀粉酶特异性CD4+T细胞均可建立AIP的动物模型。此外，IgG及IgG4水平升高、多种自身抗体阳性（包括抗碳酸酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体、抗核抗体、类风湿因子等）以及激素治疗有效也间接反映了AIP发病的免疫机制。三、临床表现AIP的临床表现无特异性，可表现为梗阻性黄疸、不同程度的腹痛、后背痛、乏力、体重下降等，其中无痛性梗阻性黄疸最常见，尚有约15%的患者无症状。40%~90%的AIP患者有胰腺外器官受累，包括胆管炎、纵膈或腹腔淋巴结肿大、间质性肾炎、腹膜后纤维化、涎腺炎、肺间质纤维化等。胰腺外表现可与AIP同时发生，也可在其之前或之后出现。50%~70%的AIP患者合并糖尿病或糖耐量异常。北京协和医院曾对确诊的16例AIP患者进行分析，除上述胰腺和胰腺外表现外，尚有患者出现胰腺和胰周静脉闭塞、门静脉狭窄和胰周动脉受累，进而出现相应症状。四、辅助检查1. 血清学IgG可分为4个亚类，其中IgG4仅占血清总IgG的3%~6%。以往认为IgG4升高仅见于过敏性皮炎、某些寄生虫感染、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮等少数疾病。但自从Hamano等首次报道IgG4与AIP的相关性以来，很多研究者对IgG4诊断AIP的敏感性、特异性进行了深入研究。至今，血清IgG4升高已成为诊断AIP最有价值的血清学指标。关于IgG4诊断AIP的敏感性和特异性，多项研究结果显示敏感性波动于67%~94%，而特异性波动于89%~100%。IgG4正常上限设定不同可能是导致研究结果差异的原因之一。例如，日本的研究将IgG4正常上限设定为135mg/dl，美国则为140mg/dl，而欧洲为130mg/dl。此外，约5%的正常对照和10%的胰腺癌患者血清IgG4水平亦升高；相反，有胰腺组织学完全符合AIP诊断的患者IgG4水平正常。因此，血清IgG4不能单独用于诊断AIP，其水平正常并不能排除AIP。另有研究报道，IgG4联合血清总IgG和自身抗体检查，包括类风湿因子、抗核抗体、抗乳铁蛋白抗体和碳酸酐酶Ⅱ抗体等，可提高诊断的准确率。IgG4在监测疗效和预测复发方面的作用并不明确。研究显示，激素治疗后约42%~63%的患者IgG4未能降至正常，而其中仅有少数患者在随诊中复发。但由于血清IgG4检查较影像学检查易于重复，故临床上仍用于监测病情。仅发现血清指标升高而无临床症状和影像学证据时，称血清学复发。2. 影像学影像学表现在AIP的诊断中占有至关重要的位置。事实上，部分病例的诊断与放射科医生的典型描述和有价值的提示密不可分。从诊断标准的演变史中不难发现，影像学的描述一直不可或缺。AIP的影像学特点为：①胰腺：呈弥漫性、局限性或局灶性肿大，典型者为“腊肠样”改变，部分不典型病例可出现局部肿块，需要与胰腺癌相鉴别；②胰胆管：主胰管弥漫性变细或局限性狭窄，病变累及胆总管下段时可造成局部呈陡然向心性狭窄，狭窄区往往较细长；③由于胰周积液、炎症或脂肪组织纤维化而出现胰周“鞘膜”征，增强时表现为动脉期密度略低，延迟期均匀强化。可采用的检查方法包括增强CT/MRI、磁共振胰胆管成像（MRCP）、超声内镜、逆行性胰胆管造影（ERCP）及胆管内超声（IDUS）等。近年来，超声内镜在AIP诊断中的作用日显重要，它不仅能观察胰腺和胆管系统，还可观测胰周淋巴结，并进行组织活检。但超声内镜检查的准确性受操作者经验和设备等因素的影响。局灶性AIP的诊断和鉴别诊断是临床一大难点。文献报道，约20%的AIP患者是在疑诊胰腺癌进行手术后才得以确诊。为加强二者的鉴别诊断，日本和美国先后发表了鉴别诊断流程，二者均认为血清IgG4升高高度提示AIP。日本流程相对简单，注重CT和ERCP表现，认为增强CT显示胰腺病变增强后强化、“鞘膜”征或胰腺外脏器受累，以及ERCP表现主胰管狭窄长度大于3cm、主胰管跳跃性病变或狭窄近端主胰管扩张宽度小于5mm提示AIP的诊断。对血清IgG4正常，同时仅具备上述1~2条影像学表现者建议行胰腺组织学检查。与日本流程相比，美国流程相对复杂，除不建议以ERCP做为鉴别手段外，引进了胰腺细针穿刺活检和激素试验性治疗做为鉴别方法。两种流程的鉴别诊断价值尚有待于进一步评价。3. 病理学AIP的特征性组织学表现是胰腺组织有淋巴浆细胞浸润伴小叶间导管纤维化，称为淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)。若有条件可对淋巴浆细胞浸润的胰腺组织进行免疫染色，并计算IgG4阳性细胞数目，当大于或等于10个/高倍视野时，应疑诊AIP，但也有不同意见。Deshpande等研究显示，在手术标本中，IgG4阳性细胞>10个/高倍视野诊断AIP的敏感性为76%，特异性仅为70%，而37%的胰腺癌患者IgG4阳性细胞>10个/高倍视野。提示胰腺组织中IgG4阳性细胞浸润并非诊断AIP的金标准。胰腺的特殊解剖位置以及其病理标本获取过程的局限性，使组织学检查在AIP诊断中的应用价值受到限制。但无论如何，根据美国HISORt标准，如能获得满意的针芯活检或手术标本，提示淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，单纯具备这一点，就可做出AIP的诊断。但如果标本仅仅显示淋巴浆细胞浸润而无LPSP其他表现，则不能诊断为AIP。2009年Chari等首次提出AIP“亚型”的概念，其根据胰腺组织学特点将AIP分为以LPSP为特征性表现的I型，和以特发性导管中心性胰腺炎（idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP）为特征性表现的II型。除病理表现不同外，二者在临床特点方面亦颇有不同。I型AIP主要见于老年男性；多有血清IgG4水平升高；且多合并胰腺外器官病变，包括胆管、涎腺、淋巴结、肾脏、肺脏等；现有诊断标准均针对I型AIP制定。II型AIP患者较I型者年轻且无性别差异；血清IgG4水平多不升高；除炎症性肠病外，无其他胰腺外器官受累；只有通过病理才能诊断。同年在火奴鲁鲁举行的AIP共识会议上，各国专家基本认同了上述分类，但仍需要进一步研究确证。来自日本、韩国、中国等亚洲国家的AIP报道以I型为主。五、诊断AIP有其自身临床症状、影像学、血清学和组织学特点，但因缺乏特异性指标，故诊断需结合各方面特点，有时甚至需要包括消化科、胰腺外科、放射科和病理科等各相关科室的密切沟通和细致切磋。而AIP对激素反应良好，正确的诊断可避免不必要的手术创伤。由此可见，对诊断标准的理解与把握显得尤为重要。AIP的诊断标准几经修改，从日本标准、韩国标准到欧美标准、亚洲标准等，反映出人们对AIP的认知从表浅到深入、从典型到不典型、从局限到全面的过程。虽然各种标准不尽相同，但总体而言不外乎影像学、血清学、组织学、激素治疗反应和胰腺外器官受累等几个方面。胰腺癌和胆管癌是必须加以鉴别的疾病。在应用各种方法均无法鉴别时，即使采用激素试验性治疗，也应在胃肠病专家密切观察下进行，以避免贻误病情。关于激素试验性治疗，Moon等研究显示，为期2周0.5mg/(kg.d)泼尼松龙的试验性治疗即可获得影像学的明显改善，而对治疗无反应的患者经手术证实均为胰腺癌。但需要注意的是，部分胰腺癌也可能对激素治疗有反应。六、治疗AIP是与自身免疫相关的疾病，其对激素治疗反应良好。可选择泼尼松0.6 mg/(kg.d)作为起始剂量，服药2~4周后根据治疗反应酌情减量，维持剂量为2.5~5mg/d。维持治疗的时间尚无共识，可根据疾病活动程度及激素相关副作用等情况选择维持1~3年左右时间。部分AIP患者激素减量或停用后可复发，再次应用仍可有效。年老体弱患者，若对激素应用有顾虑则可对症处理，如针对梗阻性黄疽可行内镜下支架置入术等。对激素治疗无效者应重新考虑诊断问题，在诊断明确的情况下可予免疫抑制剂治疗，但疗效尚未见明确报道。北京协和医院对确诊的13例AIP患者进行治疗随访，结果显示AIP患者对激素治疗反应良好，放置胆管支架可缩短激素治疗时间，合并胆管病变及新发糖尿病者在激素治疗后部分可获缓解，但合并自身免疫性肝病者预后相对较差。有关于AIP合并胰腺癌的报道，因此建议AIP患者定期随诊血清学指标和影像学检查，甚至包括肿瘤标志物检测等。综上所述，AIP仅仅被认知了10余年，各国诊断标准虽不尽相同，但总体而言不外乎影像学、血清学、组织学、激素治疗反应和胰腺外器官受累等几个方面。目前我国对AIP的认识尚处于起步阶段，尤其在基层医院。但随着研究的不断加深，以及经验的积累，临床医师将会对这一疾病有更为全面和系统的了解。作者：舒慧君 钱家鸣 （转载自2011年中华消化杂志）

难辨梭状芽胞杆菌（Clostridium difficile，CD）是一种革兰氏阳性厌氧杆菌，约1/5的抗生素相关性腹泻是由CD感染引起。CD感染的定义为24小时内排不成形便至少3次，且粪便、内镜或组织病理学检查结果证实存在难辨梭状芽胞杆菌。以下将从危险因素、临床表现、诊断性试验、治疗及预防几方面进行简述。危险因素CD感染的主要危险因素包括：住院、高龄及应用抗生素。研究显示，CD感染风险随住院日的增加而增加，住院1-2周的患者CD定植率为13%，而住院4周以上患者CD定植率可达到50%；年龄＞65岁者CD感染风险增加，且年龄每增长1岁，医疗获得性CD感染的风险增加2%；几乎所有抗生素的应用均可使CD感染风险增加，尤其是碳青霉稀类和新一代氟喹诺酮类抗生素。其他危险因素包括：应用抗酸剂，尤其是质子泵抑制剂，对CD感染风险产生剂量依赖性作用；炎症性肠病和免疫抑制状态、管饲、慢性肝病、终末期肾病等亦可增加CD感染风险。临床表现约15-25%的抗生素相关性腹泻是由CD感染引起，其临床表现各异。轻者仅有轻微腹泻，停用抗生素后即可缓解；重者表现为暴发性结肠炎，约占CD感染的10%，死亡率高；尚有部分患者症状倾向于反复发作。轻-中度CD感染：CD感染的典型表现是水样泻（血便少见），可伴有发热、下腹绞痛、粪便白细胞增多等结肠炎症状。常规实验室检查可显示血白细胞增多和低白蛋白血症，平均白细胞水平在15000/ul左右，部分患者白细胞明显增高，表现为类白血病反应。如何识别CD感染的高危人群至关重要。严重CD感染：对严重CD感染尚无统一定义，在美国医疗保健流行病学学会/美国感染病学会（SHEA/IDSA）的指南中将白细胞高于15000/ul或肌酐水平高于基础水平1.5倍定义为严重CD感染。其他提示严重CD感染的因素包括：高龄、白蛋白＜2.5mg/dL、入住ICU病房及内镜发现假膜形成，合并慢性肾病、慢性肺病或糖尿病是严重CD感染的独立危险因素。暴发性CD感染：在所有CD感染中所占比例＜5%，患者病情危重，相关死亡率可达到50%，及时诊断至关重要。临床表现为大量腹泻、肠梗阻或中毒性巨结肠。结肠镜可显示广泛的结肠炎症和假膜形成。白细胞＞50000/uL或乳酸水平＞5mmol/L提示预后不良。一项回顾性研究显示，年龄＞70岁、白细胞＞35000/uL、白细胞＜4000/uL、中性杆状核粒细胞增多、及呼吸循环衰竭是暴发性CD感染死亡率的预测因素。复发性CD感染：在所有CD感染中约占20%。经历1次复发后，再次复发的几率为40%，再次复发后第三次复发的几率为60%。导致CD复发的机制尚不清楚，可能与宿主因素（缺乏针对CD毒素的抗体）和环境因素均有关。一项荟萃分析结果显示，导致复发的危险因素包括持续应用抗生素、应用抗酸剂和高龄。另一项回顾性研究显示糖尿病亦是复发高危因素。CD感染的其他表现：CD感染的结肠外表现并不常见，包括菌血症、伤口和关节感染、腹腔脓肿等。CD感染后可发生反应性或感染后综合征，包括反应性关节炎和肠易激综合征。诊断性检查针对CD感染有多种检测方法，各具特点（见表1.）。值得注意的是，抗生素相关性腹泻中仅15%-25%是由CD感染导致，因此，建议只在获得阳性检测结果后才开始治疗，除非患者病情迅速恶化或已知所采用的CD感染检测方法敏感性不高。由于对无症状性CD定植并不需要采取任何治疗措施，因此针对CD的检测只在患者出现症状性腹泻（3＞次/日）或不成形便时才考虑进行。不建议对治疗后症状缓解者进行复查。在美国，采用酶免疫分析法检测CD毒素A或A+B是最常用的检测方法，其优点在于便宜、简单，对产毒菌株的检测特异性高，但敏感性不高（31%-99%），因此很多实验室已经开始应用其他检查方法。细胞毒性试验和产毒培养试验是以往CD感染的诊断标准，但并不适合临床应用。对CD共同抗原谷氨酸脱氢酶（GDH）的检测敏感性高，可作为诊断CD感染的筛查试验。核酸扩增试验（NAAT）用于检测编码毒素（通常是毒素B）的基因，虽快捷、敏感，但假阳性率高，且费用高。当需要快速诊断和鉴别诊断时，可考虑做结肠镜，镜下显示2-10mm大小、累及全结肠的、隆起性黄色假膜是CD的特征性表现。表1. CD感染的检测检测方法优点局限性酶免疫分析法（EIA）检测毒素A和B便宜、简单、特异敏感性31%-99%细胞毒性试验特异耗时长、费用高、不适合临床应用产毒培养试验特异耗时长、费用高、不适合临床应用酶免疫分析法（EIA）检测GDH便宜、简单、敏感适用于筛查对筛查阳性者需要进一步采用高特异性试验证实；起初报道的高敏感性在部分后续研究中未能证实NAAT快速、敏感假阳性率高，费用高结肠镜假膜形成是CD感染的特征性表现，可同时做鉴别诊断敏感性不高，费用高，侵入性检查治疗在2010美国SHEA/IDSA指南中指出，对CD感染患者如有可能应停用当前抗生素，并给予甲硝唑或口服万古霉素治疗，具体治疗方案见表2.。在2011年5月，美国FDA又批准将非达霉素（fidaxomicin，DIFICID）用于治疗CD感染。此外，几种其他抗生素和非抗生素治疗方案正在研究中。非达霉素：一种口服吸收很少的大环内酯类抗生素，可选择性的根除梭状芽胞杆菌，而对肠道正常菌群影响较小。随机对照研究显示，非达霉素200mg Bid的疗效与口服万古霉素相当（88.2% vs 85.8%），而CD感染的复发率低于万古霉素治疗组（15.4% vs 25.3%），且非达霉素副作用小、少有药物相互作用、耐药风险低。对于需要继续应用其他抗生素治疗的患者，非达霉素疗效更好。其缺点为价格昂贵。硝噻醋柳胺：原是用于治疗蓝氏贾第鞭毛虫和隐孢子虫感染的抗寄生虫药物。两项小样本的随机对照研究分别将硝噻醋柳胺与万古霉素和甲硝唑比较，结果显示，虽然其对CD有治疗作用，但并不优于其他药物，费用方面亦无优势。亦有报道将其作为甲硝唑治疗失败的补救治疗。利福昔明：是一种用于旅游者腹泻的利福霉素衍生物，口服吸收很少。病例系列研究显示，利福昔明作为标准CD感染治疗方案的辅助治疗可有效预防复发，其对复发性CD感染的疗效尚有待于进一步研究。单克隆抗体：宿主对CD感染的免疫反应是由毒素A和B的抗体所介导，因此，针对毒素的单克隆抗体有可能成为新的治疗方法。在一项二期临床试验中，200名CD感染患者在接受标准治疗方案的同时被单次注射毒素A和B的单克隆抗体或安慰剂，结果显示，与安慰剂对照组相比，单克隆抗体组复发率较低（7% vs 25%）。粪便移植：肠道微生物群破坏是CD感染的始动因素，因此重建结肠正常菌群应能起到治疗作用。粪便移植的步骤包括筛选供体（包括HIV、肝炎病毒等）和移植（将供体的粪便通过鼻胃管、灌肠或结肠镜移植到受体体内），其优点在于简单、便宜、有效。一项包含317例复发CD感染患者的系统回顾研究显示，粪便移植的总有效率为92%，而且很少有不良事件。益生菌：益生菌的目的是重建肠道正常菌群，因此对抗生素相关性腹泻具有一定预防作用，但其对于CD感染的疗效尚无定论，在2010SHEA/IDSA指南中并未将其列入。一项1994年完成的随机对照试验中，对CD感染患者除标准治疗外每日给予酿酒酵母菌，疗程4周，结果显示复发率低于安慰剂组（26% vs 45%）。但益生菌具有潜在的导致全身感染的可能，是选择该治疗的顾虑因素之一。疫苗：目前尚无针对CD的疫苗，但有几项研究正在进行中。CD感染的预防CD芽孢在体内持续存在数月至数年，很难根除，预防的关键是如何减少芽孢的定植。预防方法包括：加强手卫生，如应用含洗必泰的肥皂；将CD感染者单间隔离；对腹泻者进行多次CD筛查以尽早发现感染者；对环境和医疗器械应用适当消毒方法消毒、合理应用抗生素、减少应用高危抗生素（包括克林霉素、氟喹诺酮类、头孢菌素）等。表2. 2010美国SHEA/IDSA的CD感染治疗指南分类定义建议轻-中度CDWBC＜15000/uL或Cr≤1.5×基础值甲硝唑 500mg 3次/日10~14天严重CDWBC≥15000/uL或Cr＞1.5×基础值万古霉素 125mg po， 4次/日10~14天严重CD伴并发症休克，低血压，肠梗阻万古霉素 500mg po或鼻胃管入， 4次/日；同时，甲硝唑 500mg 静滴，3次/日；如为完全性肠梗阻，万古霉素可经直肠给药第一次复发同第一次发作第二次复发万古霉素逐渐减量和/或脉冲式给药：125mg po，4次/日×10~14天→125mg po，2次/日×7天→125mg po，1次/日×7天→125mg po，1次/2-3天×2~8周编译：舒慧君等，原文来自《Clinical Gastroenterology and Hepatology》杂志2012年6月刊