刘丰韬医生的科普号

作者：刘丰韬；该病例展示曾在2017年美敦力全国青年医师程控大赛南方赛区中获得第一名。女性，43岁，个体经营。肢体抖动、动作迟缓、僵硬感6年余；异动1年。起病初为左手不自主抖动（37岁），3月后出现双下肢不自主抖动；一年后（38岁）出现左下肢动作笨拙、迟缓、行走拖步、伴有明显僵硬感。病情逐渐加重，三年后（40岁）表现为四肢静止性震颤、动作迟缓、僵硬，于华山医院神经内科就诊，诊断为帕金森病（早发型），启动药物治疗。考虑患者年轻且运动症状不严重给予普拉克索等药物治疗，症状得以改善；随病情发展，几年内逐渐添加美多芭（左旋多巴／苄丝肼200mg／50mg）、苯海索等药物治疗。患者治疗初症状改善明显，药物治疗3年后（43岁）即出现了运动症状波动（疗效减退、“开关”）和显著的异动（服药后加重，药效消失时也存在），予添加金刚烷胺等治疗。然而，药物治疗效果无法满足患者需求，再次就诊。病史中有睡眠改善情况，晨起后症状改善约30分钟；无嗅觉减退主诉；便秘3年余；无睡眠中梦多、讲梦话、梦境演绎等行为；生病后有抑郁焦虑情绪；二便无殊。既往史无特殊；否认除草剂、杀虫剂接触史；否认有遗传病家族史。体格检查：卧位血压120/80mmHg， 立位血压118/78mmHg。神志清，精神可，查体合作。定向力、记忆力和计算力未见明显异常。“面具”脸、瞬目减少；言语语调低、音量小、吐词尚清，对答切题。眼球各向活动可，余颅神经未见阳性体征。四肢肌力5级，腱反射（++），四肢肌张力铅管样升高，病理征未及。深浅感觉及皮层觉未见明显异常。双下肢静止性震颤（＋）；面部及上肢可见异动；手指捏合、握拳、旋转动作迟缓；双下肢动作迟缓；行走时手臂连带动作减少，未见冻结步态；后拉试验不能保持平衡。定位诊断：定性诊断：患者中年女性，偏侧隐袭起病，慢性病程，进行性进展，神经退行性疾病需首先考虑。患者核心表现为帕金森症候群，存在①肢体不对称性静止性震颤、②明确显著的多巴胺能药物疗效、③出现左旋多巴诱导的异动症等三项支持帕金森病诊断的证据，未见提示帕金森综合征或叠加综合征的、或否定帕金森病诊断的排除项或警示项，其诊断为临床确诊的帕金森病，因其起病年龄为37岁，诊断为临床确诊的帕金森病（早发型）。患者为早发型帕金森病患者，起病年龄为37岁（<50岁），需考虑基因在发病中的重要作用。患者无明显阳性家族史，临床表现为帕金森症候群，有睡眠缓解现象，无明显嗅觉减退；对左旋多巴治疗反应好，较早出现异动症（启动药物治疗3年后），需高度怀疑Parkin、Pink1、DJ-1等基因突变，而其中Parkin基因突变最为常见。需完善基因检测，进行鉴别诊断。基因检测：患者进行了新一代基因测序（帕金森病整体方案），结果显示其为PARK2基因（Parkin）突变。对其父母基因进行验证，支持PARK2基因（Parkin）复杂杂合突变（exon 3 del；exon 9 p.H312fs）之基因诊断。图3， 本例患者及家属基因检测结果。诊断：帕金森病早发型PARK2基因复杂杂合突变治疗决策：患者目前面临的治疗困境包括：“震颤症状控制不佳”“症状波动及‘开关’依然存在”“异动症状难以控制”。对患者生活影响最大的存在的核心问题是“异动”症状未得到有效控制。要解决患者的“异动”，当然可以考虑药物调整，如加用氯氮平；尝试减少控释片的使用，减少单次给要剂量，增加给药次数；尝试受体激动剂、MAO-B抑制剂的不同组合等。然而，由于患者的“异动”为双相（药效明显和药效衰退均存在），这些药物调整措施能给患者带来的获益往往是波动和不确定的，鉴于患者Parkin基因突变的“本底”，我们尝试了深部脑电刺激（DBS）手术治疗。随访：患者施行双侧丘脑底核（STN核）DBS手术治疗后，患者的震颤、异动症状得到显著改善。术后服用药物为左旋多巴/苄丝肼 100mg/25mg tid；普拉克索 0.25mg bid。术后12月的随访显示，患者的运动症状得到显著改善，非运动症状未加重，整体生活质量得到全面改善。基于本病例的问题：1、什么叫做双相异动？其危险因素有哪些？异动症（dyskinesia），通常是专指帕金森病患者出现的异常增多的不自主动作，症状学上常表现为舞蹈样和肌张力障碍样动作，严重时可呈现出偏身投掷样或肌阵挛样动作。根据其出现与服药的时间关系，可以分为剂峰异动（药效高峰时出现）、剂末异动（药效衰退时出现）和双相异动。其发生可能与左旋多巴浓度的脉冲样波动有关。所谓双相异动(biphasic dyskinesia)，是指在剂峰和剂末均可能出现的异动类型，与剂峰和剂末异动相比，其处理难度较大，对患者生活的影响也更为严重。通常而言，异动症的危险因素包括发病年龄低（受脉冲样刺激影响更大）；高左旋多巴剂量（异动症发生率与左旋多巴剂量呈正相关的线性关系）；体重轻、女性（单位体重的左旋多巴剂量）；高UPDRSⅡ评分（对日常生活影响大）。2、在早发型帕金森病患者中进行基因检测是否必要？基因检测是否有助于治疗？通常来说，帕金森病是一种常见的老年性疾病，但青年起病的病例并不鲜见。大量研究表明，50岁之前起病的早发型帕金森病患者中，基因突变在病因中占据着非常重要作用［1］。因此，对早发型（起病年龄小于50岁）帕金森病患者进行基因检测存在必要。而正是由于基因检测结果的不断积累，才使我们对帕金森病这一异质性很强的疾病有了更深入的了解。如，在此病例中，患者基因型为PARK2基因复杂杂合突变，其临床表型具有以下特点：（1）起病年龄早；（2）有睡眠缓解现象；（3）无明显嗅觉减退；（4）对左旋多巴治疗反应好，较早出现异动症（启动药物治疗3年后）等。这些信息的积累对于我们更好的认识帕金森病，完善其诊断和鉴别诊断具有积极的意义。同时，基因检测的结果也会在不同程度上指导我们的治疗。仍以该患者为例，其对左旋多巴的治疗反应非常好，但在疾病早期即出现了不能耐受的严重的双相异动，在DBS手术治疗后，异动的问题依然存在，是我们术后程控的关注点和程控目标。这些提示我们，在PARK2基因突变所致的帕金森病患者的药物治疗中，采用致异动风险小的方案；在DBS程控中，采用对异动控制效果好的参数将具有非常重要的价值。再如，GBA突变的患者远期可能出现认知障碍的风险，因此在治疗时最好能采用致认知障碍风险小的治疗方案。随着我们认识的不断深入，基因检测将有助于我们的诊断和治疗。3、PARK2基因致帕金森病的主要机制是什么？Parkin基因致帕金森病的可能机制包括：①作为泛素蛋白酶体系统的重要成员，Parkin在细胞内蛋白质的质量控制过程中发挥着关键的作用。Parkin突变会导致其作为泛素连接酶活性的降低甚至丧失，从而影响某些特定底物的降解，阻碍递质释放和运输的同时产生细胞毒性，导致多巴胺能神经元死亡。②Parkin蛋白还能通过释放细胞色素C激活线粒体自噬（mitophagy）而参与线粒体的保护，其突变可以破坏线粒体自噬。③Parkin基因突变可以通过导致线粒体功能障碍、激活氧化应激等因素而影响多巴胺能神经元的功能和活性，并最终导致多巴胺能神经元的变性坏死。 4、如何把握帕金森病DBS手术治疗的指征？根据《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识2012》[2]，原发性帕金森病患者进行DBS手术治疗的适应证包括服用复方左旋多巴曾经有很好的疗效；疗效已经下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量；除外痴呆和严重的精神疾病等。至于出现运动症状波动的患者的治疗决策，是选择优化药物治疗以达到最佳药物治疗（Best Medical Treatment，BMT），还是选择DBS手术治疗，目前并未有一致的结论，还是需要根据患者的整体情况决定。2013年EARLYSTIM[3]研究的结果认为，在帕金森病运动症状波动出现早期即进行丘脑底核DBS手术，较最佳药物治疗组可以显著改善患者的生活质量。所以，对于出现运动症状波动的患者来说，进行DBS手术治疗是一个重要的选项。结合本例PARK2基因突变的年轻患者，可以预见“异动症”在患者的病情演变中将扮演着影响患者生活质量的重要因素。因此，单纯对患者进行药物调整的效果可能有限，故此我们最终选择对患者进行DBS手术治疗。5、帕金森病DBS手术及术后程控的简要流程如何？帕金森病患者进行DBS手术前需要进行详细的术前评估，具体包括影像学检测、运动功能评估、认知测试和精神状态评估等。通过术前评估的患者将进行立体定向手术，术中进行靶点定位、电极植入和电生理测试、确认电极植入点、刺激器植入等工作。术后可能由于微毁损等效应出现症状改善，医生可根据患者的反应调整用药。对于术后开机的时间，目前仍有争议，但一般在术后2-4周。开机后根据患者临床表现进行程控。在程控中，医生可以进行调整的参数包括触点、电压、脉宽、频率等指标。PD患者开机后3～6个月可能需要数次程控以优化刺激参数并进行药物的调整，以缓解症状和防止不良反应，以期以最小的刺激强度和最少的药物剂量获得临床症状最大程度的改善[4]。图4，DBS电极触点示意图。程控医生可以选择激活不同的触点，并设置不同触点的参数，包括电压、频率（每秒发放脉冲的次数）、脉宽（每次脉冲发放的时间，单位为微秒）。6、DBS治疗帕金森病的循证医学证据如何？DBS已经成为治疗合并运动并发症帕金森病患者的有效方法。PD SURG研究表明，DBS联合最佳药物治疗获益高于单纯最佳药物治疗[5]。EarlyStim研究显示，在早期出现运动并发症的帕金森病患者中进行DBS手术，可以显著改善患者的生活质量[3]。越来越多的研究表明，无论是以STN或GPi为靶点的 DBS治疗，对于合并运动并发症的帕金森病患者的运动症状、生活质量皆有改善。更多大样本及长期随访的对照研究值得期待。参考文献1. Tanner CM. Parkinsondisease intwins: an etiologic study. JAMA.1999 Jan 27;281(4):341-6.2. 中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识，中华神经科杂志2012年7月第45卷第7期：541-543.3. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K, et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med. 2013 Feb 14;368(7):610-22.4. 帕金森病脑深部电刺激疗法术后程控中国专家共识，中华神经外科杂志2016年12月第32卷第12期：1192-1198.5. Williams, A., S. Gill, T. Varma, et al. (2010). "Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson's disease (PD SURG trial): a randomised, open-label trial." Lancet Neurol 9(6): 581-591.

「与大众熟知的帕金森病不同，帕金森叠加综合征是指那些临床表现为帕金森症状，但同时叠加其他系统病变的神经系统退行性疾病，在早期常被误诊为帕金森病。由于缺乏有效的治疗药物，部分帕金森叠加综合征疾病症状进展迅速，严重影响患者和照料者的生活质量，因此，早期诊断和基于病理机制的药物研发极为迫切。」近日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经内科王坚教授和核医学科/PET中心管一晖、左传涛教授团队基于患者脑影像研究队列数据，在国际上首次报道了新型tau蛋白PET显像示踪剂18F-Florzolotau在体可视化显像帕金森叠加综合征-进行性核上性麻痹（PSP）患者脑中tau蛋白的病理分布和播散模式，并提出基于18F-FlorzolotauPET的新型tau蛋白播散分级系统。较传统病理分级，该系统能揭示更早期的tau蛋白沉积和播散。这一研究成果对帕金森叠加综合征的早期诊断、鉴别诊断、疾病严重程度评估和新型治疗药物研发意义重大。该研究以18F-FlorzolotauPETimagingcapturesthedistributionpatterns andregionalvulnerabilityoftaupathologyinprogressive supranuclearpalsy（《18F-FlorzolotauPET揭示进行性核上性麻痹tau蛋白病理分布模式和脑区易感性》）为题在全球核医学专业顶尖期刊EuropeanJournalofNuclearMedicineandMolecularImaging,EJNMMI（《欧洲核医学与分子成像杂志》）在线发表。神经内科副主任医师刘丰韬、PET中心博士研究生鲁佳荧和神经内科八年制博士研究生李欣忆为共同第一作者，王坚教授和左传涛教授为共同通讯作者。进行性核上性麻痹（PSP）是一种罕见的神经系统退行性疾病，也是需要重点鉴别的帕金森叠加综合征之一，该病在早期常被误诊为帕金森病，但随着疾病进展，患者会逐渐出现迈不开步、反复摔倒、眼球活动障碍等典型症状。目前，PSP的最终诊断依赖于脑病理检测中的tau蛋白异常聚集。2020年，一项基于206例PSP患者尸检病理的研究揭示了tau蛋白在PSP脑中的病理分布及播散模式，提出了tau蛋白参与PSP进展的病理分级系统，显著提升了业界对tau蛋白聚集和播散导致PSP发生和进展的认识。与滞后的脑组织病理学检测相比，脑PET显像可以在疾病早期可视化患者脑中的病理蛋白，对于疾病的早期诊断和靶向tau蛋白的治疗研发具有积极的现实意义，但tau蛋白PET脑显像是否能如实可视化tau蛋白病理在脑中的分布及播散模式，反映患者的疾病表型及临床严重程度，迄今仍处于空白。华山医院研究团队自2018年起策划建立了进行性核上性麻痹（PSP）患者脑影像研究（PSPNI）队列，聚焦PSP患者的早期诊断、疾病进展和新型疗法研发，希望能联合应用脑PET显像技术等多维生物学标志物，攻关PSP这一被长期被忽略的疾病，切实提升患者和家属的生活质量。本研究最终纳入了2019年至2022年间在华山医院帕金森病门诊就诊的、符合国际运动障碍协会PSP诊断标准的148位PSP患者进行脑18F-FlorzolotauPET显像分析。结果显示，PSP患者的18F-Florzolotau显像模式与病理报道中的tau病理分布模式一致，PSP-理查德森综合征（PSP-RS）患者相较于其他亚型的患者，在苍白球、丘脑底核、红核、黑质、中缝核、蓝斑、齿状核和小脑白质都有更显著的18F-Florzolotau沉积。随后，研究团队应用条件概率分析，获得了脑区18F-Florzolotau摄取易感次序，即I组区域（红核、丘脑底核、中缝核和苍白球）>II组区域（丘脑、蓝斑、黑质和壳核）>III组区域（齿状核、小脑白质和皮质），并提出了基于18F-Florzolotau显像的tau蛋白播散分级系统。与基于尸检病理的分级系统相比，基于18F-Florzolotau的tau蛋白播散分级系统能更准确识别疾病早期脑区的受累顺序，并与临床疾病严重程度密切相关。本研究显示，新一代tau蛋白显像示踪剂18F-Florzolotau能够高效可视化PSP患者脑中tau蛋白的病理分布和播散模式，基于18F-Florzolotau的新型tau蛋白播散分级系统能更准确在体示踪疾病早期的tau蛋白病理播散。借助18F-FlorzolotauPET，实现疾病病理分布与播散的在体可视化，对帕金森叠加综合征的早期诊断、鉴别诊断、疾病严重程度评估意义重大。在不久的将来，18F-FlorzolotauPET有望为基于异常蛋白清除的疾病修饰疗法提供客观的影像学依据，助力于改善运动、提高日常生活能力和生活质量的药物研发，为患者带来治疗的曙光。华山医院PSPNI研究队列依托国家神经疾病医学中心和国家老年疾病临床医学研究中心（华山）开展临床服务和研究工作，旨在通过向帕金森病和帕金森叠加综合征患者提供包括临床诊疗、症状评估和健康咨询科普在内的医疗帮助，切实有效地提升患者及照料者的生活质量。本文首先发表于复旦大学附属华山医院公众号

通常来说，帕金森病是一种常见的老年性疾病，但青年起病的病例并不鲜见。大量研究表明，50岁之前起病的早发型帕金森病患者中，基因突变在病因中占据着非常重要作用。因此，对早发型（起病年龄小于50岁）帕金森病患者进行基因检测存在必要。而正是由于基因检测结果的不断积累，才使我们对帕金森病这一异质性很强的疾病有了更深入的了解。如，PARK2基因（Parkin）突变患者，其临床表型具有以下特点：（1）起病年龄早；（2）有睡眠缓解现象；（3）无明显嗅觉减退；（4）对左旋多巴治疗反应好，较早出现异动症（启动药物治疗3年后）等。这些信息的积累对于我们更好的认识帕金森病，完善其诊断和鉴别诊断具有积极的意义。同时，基因检测的结果也会在不同程度上指导我们的治疗。以PARK2基因（Parkin）突变患者为例，通常其对左旋多巴的治疗反应非常好，但在疾病早期便可出线异动，甚至不能耐受的严重的双相异动，在DBS手术治疗后，异动也是术后程控的关注点和程控目标。这些提示我们，在PARK2基因突变所致的帕金森病患者的药物治疗中，采用致异动风险小的方案；在DBS程控中，采用对异动控制效果好的参数将具有非常重要的价值。再如，GBA突变的患者远期可能出现认知障碍的风险，因此在治疗时最好能采用致认知障碍风险小的治疗方案。随着我们认识的不断深入，基因检测将有助于我们的诊断和治疗。

通常而言，客观检测指标并非是帕金森病诊断所必需的，但有时会对诊断和鉴别诊断产生积极的价值。2015年MDS诊断标准纳入嗅觉测定（嗅觉减退）和心脏交感功能（MIBG显像）检测（心脏交感显像下降）作为支持帕金森病诊断的支持标准。纳入标准是至少有三个研究（每个至少60例参与者）采用该检测指标，且该方法诊断PD的敏感性和特异性均大于80%。而在MSA诊断标准中,小脑低代谢则被作为是支持诊断的证据.随着神经影像技术的不断发展和进步，神经影像技术或许能为帕金森病的诊断，特别是早期诊断提供依据。在结构显像方面，头颅MRI-SWI显像“燕尾征”的消失提示”黑质小体”的消失，对于帕金森病的诊断具有提示价值，也有助于帕金森病与MSA的鉴别。在功能显像方面，多巴胺能显像已被纳入到帕金森病的诊断，其中DAT显像正常被认为是帕金森的排除诊断标准，但对鉴别帕金森病和MSA的能力有限。代谢显像，特别是代谢网络显像在帕金森病诊断中的价值正在逐步被认识，帕金森病和MSA具有各自不同的代谢模式，或许能为疾病的诊断和鉴别诊断提供更多的线索。

帕金森病是最常见的运动障碍性疾病之一，但帕金森病的非运动症状仍值得关注。帕金森病常见的非运动症状包括：1）嗅觉减退；2）便秘；3）抑郁、焦虑、幻觉等神经心理改变；4）不同程度的认知损害：帕金森病轻度认知功能损害（PD-MCI），帕金森病痴呆（PDD）等；5）睡眠障碍，如日间睡眠过多，失眠，快动眼睡眠期（REM）行为障碍（RBD）；6）植物神经功能障碍，如体位性低血压、尿急、尿频、尿失禁等。有效控制这些症状对于改善患者的生活质量具有非常积极的意义，对于患者的早期诊断也有重要的价值。