董玉君医生的科普号

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳。2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍：（本部分直播视频内容，见文末）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常见症状及疑问解答透明血管型的CD比浆细胞跟混合细胞CD病情轻很多吗？数据显示Castleman病临床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常见病理类型是HV（透明血管型）型，约占到76%～91%，所以就临床数据来看，透明血管型主要在UCD中出现，因此一般情况下，可以理解为透明血管型Castleman病的病情比较轻；而多中心型Castleman病理最常见病理类型是PC（浆细胞型）型，这一型往往症状比较重，治疗难度大，预后差，所以可以认为病情比较重。而Mix型在单中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但临床确实有一些UCD合并PNP和BO，这些UCD反而是预后最差的类型。因此根据病理分型结果判断病情严重程度，是一种经验性的大致预测，并不能绝对判断病情轻重程度，具体还是以医生给出的判断为准。卡斯特曼病会不会传染？HHV-8病毒（人类疱疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，这两种病毒是具有传染性的。除此之外，其他的Castleman病是一种淋巴组织增生性疾病，本身不具备传染性，不会传染给周围人。国内HHV-8阳性Castleman病相对少见。二、Castleman病的治疗用药和注意事项司妥昔单抗怎么使用?司妥昔单抗是一种抗IL-6的人-鼠嵌合单克隆抗体，该抗体能阻断Castleman病的主要致病因子--IL-6与可溶性及膜结合IL-6受体（IL-6R）的结合，起到缓解iMCD的常见症状的作用。相较于IL-6受体单抗，司妥昔单抗靶点亲和力高，不易被IL-6R竞争。2018年CD疾病协作网络（CDCN）iMCD治疗国际推荐共识指出对于重型Castleman患者，推荐使用司妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗药物；随后多项指南和专家共识推荐司妥昔单抗治疗MCD。1． 使用方法及注意事项：说明书适应症：主要适用于人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人类疱疹病毒8（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（MCD）成年患者。目前在全世界 40 余个国家获得批准用于治疗特发性多中心型Castleman病，在我国也已获得国家药品监督管理局（NMPA）的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。说明书推荐用法用量：推荐剂量为11 mg/kg，每3周一次静脉输注，每次输注时间大于1小时，直至治疗失败。2. 看法目前研究认为司妥昔单抗治疗特发性多中心型Castleman病优势显著，具有以下综合优势：临床疗效佳：18周持续肿瘤和症状缓解率为34%；实验室各项指标快速恢复正常：用药1疗程后平均CRP降至正常水平有助于减轻患者疲劳症状，能改善患者生理/心理健康状态；生存率高：6年疾病控制率高达70%，生存率100%；安全性高：安全性与安慰剂相当。得了CD可以结婚生子吗?男女患者有区别吗？Castleman病的临床病例数据分析显示，此病在男女中的发病率为1：1.01，发病率基本没有差别。Castleman病患者能否结婚生子的问题要具体情况具体分析。大部分单中心型Castleman病症状较轻，无合并症时易治愈，且不易复发，预后良好，这部分患者无论男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者则还要根据具体的细分类型加以判断。HHV-8病毒阳性和HIV病毒阳性的Castleman病患者，有一定风险将病毒传给配偶和子女，生育前应充分咨询专业医师；对于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，结婚不受影响，生育前应充分评估疾病状态，如曾接受化疗，应考虑化疗药对生殖细胞的影响，咨询专业人士，并进行相应评估后，方可生育。参考文献：[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.

Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳。2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍：（本部分直播视频内容，见文末）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播答疑部分文字片段（上）一、Castleman病的诊断与分型怎么来确诊是卡斯特曼病？Castleman病的诊断以病理学检测为基础，结合临床症状、实验室检查和影像学结果，综合起来才能确诊。Castleman病患者的淋巴结活检是诊断的基础，所有患者都需要最终通过活检类型来明确是否为Castleman病，以及病理学分型。实验室检查和影像学手段：实验室检查包括血象、肝肾功能、血沉、CRP和细胞因子等，可以辅助Castleman病的诊断和分型；影像学中B超、CT等对区分受累部位，判断临床分型（单中心还是多中心型）有重要价值。正电子发射断层显像(PET-CT)是诊断 Castleman病的有效手段，因为Castleman 病可表现高代谢性特征，许多研究指出PET-CT检测结果可作为判断 Castleman 病病变严重程度的重要图像指标。鉴别诊断：因为Castleman病与感染性疾病（HHV-8、HIV、弓形虫病、EBV、结核菌等）、 自身免疫性或自身炎症性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性 关节炎、成人Still病、幼年特发性关节炎、自身免疫性淋巴细胞增生综合征等）以及肿瘤性疾病（淋巴瘤、多发性骨髓瘤、 浆细胞瘤、滤泡树突状细胞肉瘤、POEMS综合征等）等也会导致淋巴结肿大的疾病混淆，所以临床上诊断Castleman病时，也常常需要将这些疾病排除后，才能诊断Castleman病。特殊诊断：值得注意的是，一些病理诊断为Castleman病但伴有明确的感染、肿瘤或自身免疫性疾病的病例，会被诊断为Castleman样病理改变，而非Castleman病。特发性多中心型Castleman病（iMCD）作为CD的一种亚型，有严格的诊断标准和诊断流程，具体请咨询专业医师。病理报告写着“castleman不除外”，是确诊了CD吗？病理报告显示“Castleman病不除外”的意思是有怀疑Castleman病，但是现有标本和检验结果，不足以确认Castleman病的诊断，仍需要结合临床症状和其他实验室检查，甚至再一次活检，综合判断，才能得出确切结论。卡斯特曼病有哪几种类型？Castleman病根据病理类型和临床表现有两种分类方式。1. 按照病理类型分类可以分为透明血管型（HV型）、浆细胞型（PC型）和混合型（Mix型）三型。HV型：多见于单中心型Castleman病（UCD）患者，镜下主要表现为滤泡发育不良、生发中心退变、外套区增宽、淋巴窦消失或纤维化等，呈“洋葱皮样”结构；另一特征是滤泡间区内高内皮血管增生伴透明样变，可穿入生发中心，呈“棒棒糖样”外观。PC型：多见于多中心型Castleman病患者，病理以滤泡增生和浆细胞浸润为主要特征，滤泡间区的透明血管及洋葱皮样排列较少，淋巴窦保留。Mix型：这一类型占比很少，病理表现上上兼具上述两种病理类型的特征。通常这类病理报告以供医生参考为主，帮助医生做Castleman疾病分型诊断和制定相关治疗方案。2. 按照临床症状分类方法，Castleman病可以分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）两大类，这一分类方法也与Castleman病的严重程度和治疗难度等相关。单中心型Castleman病：此类型的主要临床表现为单个肿块（单个淋巴结区的肿大），且好发于纵膈及头颈部，较少伴随出现全身症状 (发热、贫血、水肿等等因为淋巴结功能异常而引发的身体一些异常表现)。单中心型Castleman病也被称为轻症型，通过手术治疗等手段往往能够治愈，患者不遗留后遗症。合并副肿瘤天疱疮（PNP）和闭塞性细支气管炎（BO）的UCD预后不良。多中心型Castleman病：有两个及以上的淋巴结区受累，此类型的显著特征是常伴有全身症状，如长期发热、乏力、体重减轻等，严重者甚至出现胸腔积液、腹腔积液、肝脾肿大等表现；此外，多中心型Castleman病实验室检查还会发现贫血、球蛋白增高、低白蛋白血症、Ｃ反应蛋白升高等异常表现，病理学表现以浆细胞型较为常见，因此多中心型Castleman病也常常需要与淋巴瘤等恶性疾病相鉴别。多中心型Castleman病也被称为重症型，这一类型往往治疗难度大，预后不良，患者生存期限显著缩短。其中，多中心型Castleman病根据其重要的致病因素HHV8的相关性又可将MCD分为HHV8相关的MCD及特发性多中心Castleman病（iMCD）两大类，前者根据HIV检查结果又可以被分为HIV阳性及HIV阴性的MCD两类。HHV8 阳性并 HIV 阳性 MCD：两者同时阳性的情况在MCD中是比较常见的，随着抗逆转录病毒疗法的出现，其发病率一直在上升。超过 90%的病人会有高热、乏力等症状，当然，脾大、周围淋巴结肿大、水肿、咳嗽也常出现。血清学检查可见贫血、血小板减少、低蛋白血症、CRP 升高等，30%～40%的病人可出现自身免疫性溶血性贫血，噬血细胞综合征比较罕见。通常HHV8感染处于活动期，所以需要监测病毒复制情况来控制病情，但是HIV病毒复制或者CD4淋巴细胞数与MCD无关。HHV8阳性及HIV阴性的MCD：其临床表现与HIV阳性者相似，同样有严重的系统受累症状，非对称性淋巴结肿大、脾大，CRP升高、低蛋白血症、 直接抗人球蛋白试验阳性等，且HHV8病毒拷贝数是升高的。特发性多中心Castleman病（iMCD）：病因不清，故称为“特发性”。以系统症状为突出表现，同时可有多部位的淋巴结病变，组织病理学可见典型CD改变。包括关节炎、蛋白尿等自身免疫相关的症状要比前几种类型多见。这一类型的治疗难度最大，且预后最差。CD病人什么情况下需要做PET—CT?正电子发射断层显像(PET-CT) 是用于肿瘤诊断的有效图像工具。 研究证实 PET-CT是诊断 Castleman病的有效手段，因为 Castleman 病可表现高代谢性特征。多中心型Castleman病淋巴结增生与淋巴瘤类似，所以一般怀疑多中心型Castleman病的患者会建议进行PET-CT检查，以帮助明确诊断这一型，并且帮助判断病情的严重程度等。此外，在多中心型Castleman病治疗中和治疗后，也要不定期复查PET-CT，以帮助判断Castleman病的病变 SUVmax 的活性，为临床进一步治疗和预后提供一定的参考价值。此外，PET/CT （18F-FDG PET/CT）显像亦是Castleman病治疗后评估的很好手段。参考文献：[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.[7]Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman's disease[J]. Am J Hematol, 2012, 87(11):997-1002.[8]Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care[J]. Br J Haematol, 2005, 129(1):3-17.[9] 付占立,张旭初,范岩,等.18 F-FDG PET /CT在Castleman病中的临床应用价值[J].中华核医学与分子影像杂志，2013,33( 5) :332-335．[10]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman's Disease[J]. 2021:221-230.

卡斯特曼病系列专访

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百字文摘：Castleman病，又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一种罕见的、具有特征性病理改变、临床高度异质性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕见性和复杂性，其诊断和鉴别诊断十分困难。本文概括了目前国际共识的Castleman病临床、病理特征和诊断标准。 Castleman病是一类罕见的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴结肿大和受累淋巴结组织特有的组织病理学表现。1956年，Benjamin Castleman报道了第一例孤立性纵隔淋巴结肿大的患者，后来这类具有相同临床病理特征的疾病就以他的名字命名为“Castleman病“。后续研究发现Castleman病具有高度异质性，临床表现多样。Castleman病的常用分型方式有两种：1、根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病可分为UCD（单中心Castleman病）和MCD（多中心Castleman病）。根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD，POEMS相关MCD和特发性MCD（iMCD）。2、根据病理类型，又可分为玻璃样血管型（HV）、浆细胞型（PC）和混合细胞型（Mix）。Castleman病的诊断和分型需要包括淋巴结活检、实验室检查、影像学检查在内的一整套临床评估，程序相对繁复。另外因为Castleman病的症状多种多样，极易与其他疾病混淆，也增加了诊断的难度。一项回顾了212名Castleman病患者数据的研究表明，近55%患者曾被误诊，35%患者经历了1年以上才被确诊。 本文总结了目前已知的Castleman病临床及病理表现和国际共识中的诊断标准。 临床表现Castleman病的临床表现多种多样。UCD患者通常无症状，其确诊多数是因为偶然检测到淋巴结肿大。 极少数UCD患者会出现全身症状（如黏膜糜烂和皮肤大疱病），或出现因淋巴结肿大压迫器官引起的症状。 另一方面，MCD患者通常表现为发热、盗汗、体重减轻或乏力。iMCD患者的临床表现可能有肝脾肿大、多浆膜腔积液、爆发性樱桃样血管瘤、紫罗兰皮疹和淋巴细胞性间质性肺炎。 组织病理学检查根据淋巴结病理检查，可以将Castleman病区分为三种不同亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型（图1）。其中透明血管型是UCD最常见的亚型（75%），其病理特征比较明显，表现为淋巴滤泡中生发中心萎缩，小淋巴细胞围绕生发中心排列形成“洋葱皮样”外观。而浆细胞型是 MCD的最常见亚型（75％），透明血管和浆细胞共存的混合型在HHV8相关MCD中最为常见，iMCD中也较为常见。浆细胞型和混合型的特征不明显，极易与其他疾病混淆，诊断相对困难（图2）。 检验科影像学检查一旦淋巴结活检提示Castleman病，首先应进行详细的体格检查，同时对深部淋巴结和肝脾进行影像学检查，以区分UCD和MCD。 可使用超声检测，但因为超声测量淋巴结大小有一定主管因素，因此临床上也通常使用18F脱氧葡萄糖-计算机断层扫描（PET-CT）或颈部、胸部、腹部和骨盆CT。首选PET-CT，因为PET-CT除了可以测量淋巴结大小，还可以判断淋巴结代谢活性。Castleman病患者的标准摄取值（SUV）通常低于淋巴瘤患者，这也是Castleman病重要的鉴别诊断之一。 另外，其他影像学检查有助于检测肝脾肿大、胸腔积液和腹水等可能出现的Castleman病相关症状。 进一步的实验室检查应侧重于造血和免疫系统。血清C反应蛋白（CRP）、铁蛋白，血小板等实验室指标。 UCD诊断仅有同一淋巴结区内的一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD，大多数情况下没有全身症状。UCD的主要临床表现通常与肿大的淋巴结压迫器官导致的局部并发症有关，如肾阻塞、呼吸困难、咳嗽、腹痛等。少部分UCD患者可出现皮肤受累（副肿瘤天疱疮）和肺部病变（闭塞性细支气管炎）。 病理学检查显示70％的UCD为透明血管型，10％到20％为浆细胞型，少见混合型。透明血管型UCD患者通常没有全身症状，而浆细胞型UCD患者更常出现胸外病变和全身症状，并伴有贫血和高球蛋白血症。其他的少见临床表现包括周围神经病变和自身免疫性血细胞减少症等。CT扫描有助于确认病变的位置，MRI和PET扫描可用于评估病变程度并识别以代谢增强为特征的小病变。UCD需注意的鉴别诊断主要包括淋巴瘤、实体瘤、滤泡增生性疾病和弓形虫引起的淋巴结炎。 与UCD相反，MCD的特征是较为严重的全身症状，主要与多种细胞因子（包括IL-6和IL-10）的释放有关。本文总结了两种常见MCD：HHV8相关MCD和iMCD的诊断。 HHV8相关MCD诊断HHV8相关MCD患者通常为HIV阳性。90％以上患者临床表现为高烧、乏力、脾肿大、周围淋巴结肿大、水肿和咳嗽。实验室检查表现为贫血、血小板减少、低白蛋白血症和CRP水平升高。淋巴结活检的常见表现为：HHV8感染细胞和潜伏核抗原-1（LANA-1）阳性的受累淋巴结套区中存在大型浆母细胞，病理学特征可表现为浆细胞型或混合型，浆细胞型更为多见。受累淋巴结中活跃的HHV8感染始终存在，病毒载量可用于监测疾病进展。此外，HHV8相关MCD患者通常具有更高的浆母细胞淋巴瘤风险。卡波西肉瘤也常与HHV8相关MCD并存，这种情况可见于约40％患者中。 iMCD诊断iMCD的特征是系统性症状、多区域淋巴结受累和Castleman病的典型组织病理学表现。与HHV8相关MCD和UCD相比，iMCD中更常观察到自身免疫相关症状，主要包括关节炎或肾功能不全伴蛋白尿。与UCD患者相比，iMCD患者淋巴结中CD3 +淋巴细胞数量较高，CD19 + / CD5 +淋巴细胞出现频率较低。此外，不同于HHV8相关MCD，iMCD与浆母细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤没有相关性。PET / CT扫描有助于识别iMCD患者受累淋巴结并监测疾病进展。 由于iMCD的临床表现可能与其他疾病重叠，因此其鉴别诊断极为重要。主要鉴别诊断包括淋巴瘤、自身免疫性淋巴增生性综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和活动性感染（包括HIV、结核、EBV感染等）（图3）。2017年，iMCD的国际共识诊断标准发布（图4）。 注：a. 推荐的实验室界值仅供参考；b. CRP水平是必备检测指标，同时强烈推荐动态监测CRP变化，如无法行CRP检测时可检测血沉；c. POEMS综合征与Castleman病有关，如有单克隆性浆细胞驱动产生细胞因子风暴，则诊断为POEMS相关MCD而不诊断iMCD。 总结与UCD相比，iMCD的临床表现多样，诊断更加困难，诊断流程通常包括PET/CT扫描发现淋巴结异常，淋巴结病理学活检判断是否符合iMCD病理学特征，以及排除其他疾病的可能。淋巴结病理是诊断的金标准，但是感染、自身免疫疾病和恶性肿瘤等也可能伴发“Castleman病样”病理改变，诊断Castleman病需要首先排除这些疾病的可能性，同时诊断标准中需要满足实验室检查和临床标准，所以诊断往往需要临床医生与病理医生的密切合作。 如您在临床中遇到有两个及以上淋巴结肿大且没有明确诊断的病人，应考虑iMCD的可能性，以提高这种罕见病的诊断率。 参考文献： 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. 刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020,41(8):697-700. 3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84. 4. Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, et al. Clinical features and outcome in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. J Clin Oncol 2011;29(18):2481–6. 5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.