熊兵红医生的健康号

刘涛 汪欣北京大学第一医院普通外科摘 要：起源于神经内分泌细胞的神经内分泌肿瘤是一种少见病, 但近年来发病率明显上升。直肠神经内分泌肿瘤作为胃肠胰神经内分泌肿瘤中发病率最高的肿瘤, 其诊断及治疗是在2010年第4版消化系统肿瘤WHO制订了新的命名、分类、分级后逐渐规范化, 并在近年来治疗也逐渐规范化和发展, 笔者就其临床病理特征及诊治现状综述如下。关键词：直肠神经内分泌肿瘤; 临床病理特征; 诊断; 治疗;1 概述神经内分泌肿瘤即为起源于神经内分泌细胞的肿瘤, 可发于胃肠胰、肺甚至神经系统[1]。NENs部分表现为典型的神经内分泌特征, 其分泌物质在临床中引起特定的症状或综合征, 而部分则未引起特定症状或综合征, 被称之为非功能性NENs[2]。起源于后肠的直肠NENs大多数为非功能性, 多数无症状或有非特异性症状, 故临床很难通过临床表现进行早期诊断[3]。2 流行病学N E N s是种少见疾病, 其总体发病率很低, 约为1~2/100000[3,4,5]。其中胃肠道系统多发, 达67.5%, 直肠NEN占胃肠道NEN达60~89%。该病主要发生于成年人, 儿童发病亦有报道, 但为少见, 无明显家族聚集倾向。3 病理分类、分级及分期2 0 1 0年, 第4版消化系统肿瘤W H O制定出了新的命名与分类标准, 要求病理学检测使用免疫组织化学法 (Immunohistochemistry, IHC) 染色, 对原发肿瘤的解剖学位置、诊断、大小、组织学特征、是否有多中心病灶、分级 (核分裂像及Ki 67) 、浸润深度、是否有坏死、是否存在其他病理成分、是否有神经脉管侵犯及淋巴结转移、手术切缘、增生性改变或其他非肿瘤的神经内分泌细胞畸变以及免疫组化结果:嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白 (Syn) 、多肽激素等予以详细的报告。根据其病理特征分为三类:神经内分泌瘤 (NET) , 即高分化神经内分泌肿瘤, 神经内分泌癌 (NEC) , 即低分化高度恶性神经内分泌肿瘤, 混合性腺神经内分泌癌 (MANEC) , 即由腺上皮和内分泌两种恶性成分组成 (每种成分至少占30%) 。根据核分裂相和Ki67指数, 分为三级。根据原发肿瘤大小及浸润深度, 将NEN分为T1:肿瘤浸润至固有层或粘膜下层, 且直径≤2 cm (T1a<1 2="" t1b="">2 cm;T 3:肿瘤浸润至浆膜下或无覆膜覆盖的直肠周围组织;T4:肿瘤穿透浆膜或侵犯其他器官。根据有无区域淋巴结转移, 可分为N0 (无) , N1 (有) 。根据有无远处转移分为M0 (无) , M1 (有) 。4 实验室检查直肠NENs的实验室检查项目包括血液检查和尿液检查。血液检查中目前较多的为嗜铬蛋白A和B、胰多肽等, 但单独的血液标志物的阳性并不能作为神经内分泌肿瘤诊断的依据。Cg A是应用最为广泛的血清学标志物, 它与Cg B均隶属于鸟尿素类多肽家族, 分布并储存于神经内分泌细胞的囊泡内, 并被释放于血液。Cg A不仅被功能性神经内分泌肿瘤所表达, 在那些非功能性神经内分泌肿瘤中亦有升高。它的血清水平取决于肿瘤的大小、肿瘤负担、进展程度和恶性程度, 故而Cg A的表达在一定程度上可以提示肿瘤的预后, 在NET1/2的减瘤手术治疗过程中, Cg A被降低多于等于80%被证实对于症状及疾病的控制有明显的助益。但其在肾功能减退、PPIs治疗过程甚至于原发性高血压病等情况下亦有假阳性情况的出现。故嗜铬蛋白B在某些情况下可以作为Cg A的补充。虽然血清Cg A检查总体来说据有较高的敏感度 (70~85%) , 但其同样在部分小细胞肺癌、前列腺癌等肿瘤中表现为阳性。尿液的检查中24小时尿液5羟吲哚乙酸 (5-HIAA) 为目前最为常用、有效且敏感的检测, 但较为繁琐。5-HIAA是由5-HT在人体内代谢而产生的, 并随尿液排出体外, 它间接地反映了5-HT在血清水平, 对于多数神经内分泌肿瘤具有很高的敏感性。但一些富含色氨酸或5-HT的食物、药物会对其高低产生显著的影响。夜尿5-HIAA测定较之24小时尿5-HIAA测定更为简便且敏感度无明显改变。5 影像学检查Dr Kloppel等人在对神经内分泌肿瘤的ENENS共识中将对神经内分泌肿瘤的影像学诊断分为初始诊断和后期检测。为了提供诊断依据并判断病情的进展程度和帮助制定手术方式, 初始诊断就显得尤为重要。临床上任何指向神经内分泌肿瘤诊断可能的情况下, 为了评估原发病灶, 建议最好多种检查方法共同使用, 包括内窥镜 () 、超声内镜 (EUS) 、计算机断层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、铟111标记的奥曲肽扫描 (omatostatin receptor s c i n t i g r a p h y, S R S) 、及正电子发射计算机断层成像 (positron emission tomography, PET) 等。内镜为直肠NEN必查检查, EUS对于直肠NENs的检查具有高度敏感性及准确度, 并可充分评估其侵袭性及浸润深度。在临床中T2期NENs推荐行CT或MRI检查。CT检查对于胃肠道神经内分泌肿瘤的特异性低至22%, 早期肿瘤的敏感性亦不甚高, 但它除了对原发灶的定位与评估外, 对于肝转移筛查、对肠系膜侵犯及胸腺病灶的检查有较大的优势。MRI对肝脏损害却更为敏感。SRS是建立在生长抑素类似物的多肽基础上的检查, 拥有高敏感度、高组织渗透、排出快、低抗原性等优点, 被应用于一线检测方法, 更是对广泛播散的转移性神经内分泌肿瘤最敏感的影像学方法, 其对于确诊、评估肿瘤的分布及负荷很有价值, 但其对转移性胰岛瘤的敏感度较低, 这种情况下可以使用胰高血糖素受体成像取代奥曲肽, 但仍未广泛应用于临床。6 治疗胃肠道NENs, 多数是恶性倾向且易于转移的, 并更易肝脏转移, Saxena等人报道约有75%的胃肠道神经内分泌癌患者在确诊时已伴发有肝脏转移。基于如此特性, 胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗, 包括手术、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗 (peptide radio receptor therapy, PRRT) 等。6.1 手术治疗跟绝大多数恶性肿瘤一样, 手术治疗是唯一有可能治愈的治疗方法。2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及2017年NCCN神经内分泌肿瘤治疗指南推荐T1期直肠NET, 内镜下切除及经肛切除是目前的最佳选择。NEC及T2-T4期NET, 需先行CT或MRI评估转移情况, 必要时需进一步行SRS、PET-CT检查, 可R0切除的直肠NET首选手术切除原发病灶并行相应的区域淋巴结清扫术。对于有肝转移的直肠NENs, 转移灶的切除 (R0/R1) 可使患者远期生存获益。对于不可切除的进展期神经内分泌肿瘤, 姑息性减瘤手术可以降低瘤负荷, 减轻神经内分泌相关症状或解除肠梗阻等并发症。6.2 放射介入治疗此类治疗有肝动脉插管或栓塞化学治疗、射频消融治疗、外放射治疗等。其中前两者主要是针对于肝转移且不能手术切除的患者, 用以减轻瘤负荷及神经内分泌症状, 后者仅用于脑转移或骨转移的疼痛控制。6.3 生物治疗及分子靶向治疗在个体化迅猛发展的今天, 靶向治疗应运而生。表5显示了现有的分子靶向治疗的药物及靶点。生长抑素类似物治疗无疑是对于直肠NET目前疗效最受肯定的靶向治疗方法。临床上多使用奥曲肽、长效奥曲肽、长效兰瑞肽等SSTR2高亲和力生长抑素类似物。另外帕瑞肽, 一种作用于SSTR1-3、5的新型SST类似物, 也已完成了II期临床试验。临床研究显示, 生长抑素类似物 (somatostatin analogue, SSA) 对于疾病进展缓慢及未进展的直肠NETs有明显的抗增殖作用, 对存在神经内分泌症状的患者可有效的控制腹泻及面色潮红等症状。6.4 肽受体介导的放射性核素治疗作为一种新的治疗方法, PRRT已被证实对于减轻症状和缩小肿物有着确切的效果, 适用于那些充足的SSTRs密度的神经内分泌肿瘤。但其使用的放射性物质非常稀少, 对少数患者的强烈的血液和肾脏的毒性损害及长期毒性的未知, 限制了该治疗手段的使用和推广。6.5 化学治疗总体来说直肠NENs对化疗不敏感, 尤以高分化肿瘤为著, 只有在标准治疗失败后才考虑化疗。通常对于肿瘤负荷较大的NET1/2, 采用替莫唑胺联合卡培他滨化疗。NEC患者一般首选依维莫司或依托泊苷联合铂类的化疗方案。7 预后总体来讲, 直肠NENs较其他恶性肿瘤预后较好, 生存率可达88.3%, 其预后与年龄、性别、种族、初诊时的症状、尿5-HIAA量、Cg A、肝功能改变、肿瘤大小、临床分期、组织学分级、Ki67指标、有无肝转移、是否根治性切除、是否行SSAs治疗有关。参考文献[1]Pearse AG.The diffuse neuroendocrine system and the apud co ncept:related“endocrine”peptides in brain, intestine, pituitary, placenta, and anuran cutaneous glands.Med Biol 1977;55:115–125.[2]Rindi G, Arnold R, Bosman FT.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system.In:Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND et al.eds.WHO classification of tumors of the digestive system.Lyon:IARC, 2010.[3]Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENENS) .Neuroendocrinology.2004;80:394–424.[4]Modlin IM, Lye KD, Kidd M.A 5-decade analysis of 13, 715carcinoid tumours.Cancer.2003;97:934–959.[5]徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, 等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识 (2016年版) [J].临床肿瘤学杂志, 2016, 21 (10) :927-946.

中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。 经过了3年的临床实践，结合国内、外的研究进展，专家委员会组织讨论，对于第１版中国 GEP-NENs诊治共识进行了修订更新，现在公布。在第2版共识中，NENs仍然包括所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤；NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤；而NEC（neuroendocrine carcinoma）则是指低分化的神经内分泌癌。由于2010年WHO有关分类的出台时间较短和需要不断完善，本共识引用的参考文献中，有关NENs分化程度及分级的标准可能会与WHO分类有不一致之处。 本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs），第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）。 第一部分 胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）1.流行病学 美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）的数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升；据估计，NENs发病率为5.25/10万，其中GEP-NENs占NENs的65%-75%。近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于全国性登记系统尚不完善，对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚明晰，因此缺乏与其他国家/地区可比的详细数据和信息。2.临床表现2.1功能性pNETs2.2无功能性pNENs（non-function pNENs，NF-pNENs） 约占所有pNETs的60%-90%。在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表现出特异的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸；也可能出现转移相关的症状。2.3罕见的遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。 （1）MEN1：约20%的胃泌素瘤、<5%的胰岛素瘤或RFTs为MEN-1。该类疾病通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺NETs、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。 （2）视网膜-小脑血管瘤疾病（Hippel-Lindau disease，VHL）：10％～17％的VHL合并NF-pNETs，可累及多个器官组织，包括肾、肾上腺、中枢神经系统、眼、内耳、附睾及胰腺。 （3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1，NF-1）：常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、皮肤褶皱处的雀斑、虹膜错构瘤视神经胶质瘤和骨的发育异常。中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。 （４）结节性硬化（Tuberous sclerosis，TS）：＜1%的患者合并pNETs。主要为神经-皮肤的多系统异常，表现为几乎所有器官的错构瘤，主要为结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）1和TSC2的基因突变所致。患者可出现神经系统症状，皮肤改变以及错构瘤结节。少部分TS患有pNETs，通常为TSC2突变。3.影像学检查pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段，包括CT、MRI、生长抑素受体显像（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、PET-CT、超声检查、超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）、术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）及选择性血管造影等。3.1常规检测手段 包括增强CT、MRI、超声检查及EUS。3.2特殊检测手段 包括生长抑素受体显像、正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、PET-CT以及选择性血管造影（selective angiography，SAG）等。4.生化指标 血浆嗜铬粒蛋白（chromogranin A，CgA）是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于协助诊断、指导治疗和评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。4.1胰岛素瘤 应通过72小时饥饿试验进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：（1）血糖≤2.22mmol/l，（2）胰岛素水平≥6μU/ml，（3）C肽水平≥200pmol/l，（4）胰岛素原水平≥5pmol/l，（5）β-羟丁酸≤27mmol/l，（6）血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。4.2胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素（fastserumgastrin，FSG）水平升高，但特异性不高。4.3 RFTs应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤，应检测胰高血糖素等。5.病理学特征 与其他前肠NENs相比，pNENs并没有特殊的组织学特征。免疫组化检查必须包括CgA和突触素（synaptophysin，Syn）；可选项目包括：CD56、特定激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53等。NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。关于2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS分级、NANETS分级的比较参见表3。本共识对于pNENs部分，推荐采用2010年WHO的TNM分期系统。6.诊断流程7.胰腺神经内分泌肿瘤的治疗7.1　手术治疗 （1）局限期pNENs：对于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高，原则上建议实施手术切除。 （2）功能性pNET：①胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN-1，都应尽可能手术切除；85%～95%的患者可以通过手术治愈。手术方式可首选腹腔镜下切除。②胃泌素瘤：对于局限性胃泌素瘤患者（非MEN-1），建议行根治性切除及周围淋巴结清扫，治愈率达20%～45%。③RFTs：大多数RFTs较大且易发生肝转移，建议行开腹胰腺肿瘤根治术，联合淋巴结清扫。 （3）局部进展期和转移性pNENs：对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNETs，经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。 （4）遗传性NETs：对于合并MEN1的功能性pNETs，建议手术切除；对于MEN1相关的无功能性pNETs，手术原则基本上同散发性pNETs。 （5）需要注意的问题：①进展期pNETs患者手术后，若需要长期应用SSA治疗；如患者有胆囊结石，会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险，建议同时行胆囊切除术。②合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉应用SSA，如奥曲肽，以防止出现类癌危象。7.2术后治疗　R0/R1切除术后：目前尚无大规模的临床研究证据证明SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益，故不推荐对于根治术后的G1/G2患者进行药物辅助治疗。R2切除术后：对于减瘤术后的患者，应当按晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。7.3肝脏局部治疗　 可通过射频消融、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治疗手段，控制肝转移灶，有效地减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。（1）肝动脉（化疗）栓塞（Transcatheter arterial（chemo）embolization，TAE/TACE）：TAE/TACE常用于控制pNENs的肝转移灶，有效率超过50%，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为73%～100%、57%～91%和33%～50%，症状控制时间可达14～22个月，但是否能够延长患者的生存期尚无定论。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗也无法控制时，可以首选肝动脉化疗栓塞；常用的药物为多柔比星和顺铂。 （2）射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）：对于小于5cm的肝转移瘤可行射频消融治疗，症状缓解率达70%～80%，缓解期可持续10～11个月。直径小于3cm且数量不多的肿瘤，建议行RFA联合手术切除。 （3）肝移植：需要经过多学科讨论，严格掌握适应证。对于年轻＜45岁、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移和分化好的pNETs（G1/G2，Ki-67<10%），当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为48%～60%。7.4无法手术切除的局部晚期及转移性pNENs的药物治疗（1）抗增殖治疗：①生物治疗；②全身化疗；③靶向治疗；④肽受体放射性同位素治疗。 （2）控制症状的治疗 胰岛素瘤：患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。 胃泌素瘤：组胺H2受体抑制剂（西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等），能够控制胃酸过量分泌引起的ZES。 其他功能性pNETs：SSA对于RFT的症状控制疗效显著，尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤及VIP瘤患者。8.随访 一般认为，所有的NETs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该进行长期随访。根治性切除术后的pNETs，每6～12个月1次，至少需随访7年；若出现症状，应随时复查。对于未手术切除的低危患者，第1年应每3个月随访1次，以后每半年1次至少3年，之后每年随访1次。已有远处转移的pNENs患者，应当每3～6个月随访1次。接受治疗的患者随访时间需相应缩短，pNEC患者应按照腺癌的随访要求进行。随访项目推荐CT或MRI和血清CgA、NSE检查，对于表达生长抑素受体2α的pNENs，也可结合SRS进行随访。 第二部分　 胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）1.流行病学GI-NENs包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见。早年学术界根据胚胎时期的起源不同，将GI-NENs按照前、中、后肠进行分类。近年来，欧美国家统计NENs发病率较前呈上升趋势（表5）。2.临床特征及预后2.1胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）2.2十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenalneuroendocrine neoplasms，d-NENs）d-NENs可分为十二指肠胃泌素瘤、生长抑素瘤、无功能性d-NENs即没有临床症状但免疫组化提示5-羟色胺或降钙素等为阳性的肿瘤、十二指肠节细胞性副神经节瘤以及NEC。由于壶腹周围与非壶腹周围的d-NENs的临床、病理学和免疫组化等特征有较大差异，可将d-NENs分为壶腹周围NENs及非壶腹周围NENs。50%～60%的壶腹周围NENs存在黄疸，易出现疼痛、呕吐及腹泻等不适。壶腹周围NENs更易伴随NF-1，且25%～100%患者生长抑素的免疫组化为阳性，但是这些肿瘤很少表现出生长抑素分泌相关的临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，并侵犯粘膜肌层，但多数预后良好。2.3 空回肠NENs类癌综合征（carcinoid syndrome）：在转移性小肠NENs中，有20%～30%的患者可表现类癌综合征，其中分泌性腹泻占60%～80%，面部潮红占60%～85%，还有20%表现为类癌心脏病（carcinoid heart disease，CHD）及右心纤维化。 见表7。2.4 阑尾 NENs阑尾NENs的确诊主要依靠组织病理学检测和免疫组化标记。肿瘤≤1cm、浸润深度在浆膜下，或浸润阑尾系膜＜3mm、切缘阴性的患者，属于低度恶性，预后较好，阑尾切除术后多无复发风险；而位于阑尾根部、肿瘤＞2cm以及深度浸润或切缘阳性的患者复发风险较高，可考虑再次手术，扩大切除右半结肠。2.5结直肠NENs症状与结直肠癌类似，大多数为非功能的。没有与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为疼痛、肛周坠胀感、贫血及便血等非特异性症状，另外，原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应可引起相应症状。3. 影像学检查GI-NENs主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组化检测诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除。3.1 g-NENs内镜活检应当包括最大腺瘤的活检、胃窦部（2块）、胃底（2块）以及胃体（2块）。对于＞1～2cm的g-NENs应当行EUS检查。1型g-NENs无需常规行CT、MRI、SRS检查，对于＞1～2cm的肿瘤，内镜切除前应行EUS。２型g-NENs由于易合并MEN-1，应当行全身检查。3型和4型g-NENs应该参照胃腺癌进行全身检查。3.2 阑尾 NENs大多数阑尾NENs是在阑尾切除术后发现。对于最大直径＜1cm且为Ｒ０切除的患者，术后不需要常规影像学随访检查。直径在1到2cm之间、R0切除且分化良好的患者，需行腹部CT或MRI除外淋巴结及远处受侵；而浸润深至阑尾周围组织、血管受侵或＞2cm的NENs，应常规行术后CT/MRI联合功能成像检查，但无需行肠镜检查。 其他NENs按相应部位的腺癌类型完善全身检查。常规的影像学手段（CT/MRI）及特殊检测手段（如SRS/PET）的具体适用范围，参见pNENs部分。由于原发灶不明NENs多为肺或小肠来源，建议完善胸部CT及胶囊内镜检查（有一定争议）。另外，68Ga PET-CT也有助于发现较为隐匿的原发灶。4.生化指标 与pNENs一样，血浆CgA是较灵敏的肿瘤标志物，并且可预测患者预后；但是应用PPI、慢性肾衰、慢性萎缩性胃炎、肝硬化、心衰、肝细胞癌以及甲状腺髓样癌，可能会影响CgA的水平。5.病理学特征NENs应按病理组织学和增殖活性进行分级，根据核分裂象数和（或）Ki-67标记率两项指标可分为G1、G2和G3，具体内容参见pNENs部分。需要特别指出的是：CD56可作为CgA和Syn的辅助标记；S-100辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB辅助诊断结直肠NETs；粘液和CEA辅助诊断腺神经内分泌癌。6.治疗6.1手术治疗 （1）g-NENs：1型g-NENs，＜1cm多发肿瘤，经活检证实后可以随访观察。对＞1cm的g-NENs，应当行EUS，根据浸润深度和淋巴结转移情况决定内镜下切除还是外科手术切除。2型g-NENs，仅需要行局部切除术。3型的G3和4型g-NENs，应当按照胃癌的处理模式进行手术及术后治疗。 （2）d-NENs：（３）空回肠NENs：根治性切除＋淋巴结清扫（包括肠系膜周围淋巴结）为首选的治疗方式；因小肠NENs有多发倾向，术中必须仔细探查全小肠。 （４）阑尾NENs：手术方式包括单纯阑尾切除以及右半结肠切除术。 （５）结直肠NENs：结肠NENs的根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。（6）类癌综合征及相关并发症：类癌综合征应采用SSAs控制症状。对于难治或耐药等情况，可以选择增加SSAs的给药频率，以达到增加剂量的作用。6.2 局部治疗：局部治疗主要是针对肝转移灶的 RFA、TACE 等，可参照pNENs部分。6.3 PRRT：SRS阳性的GI-NENs（G1/G2）患者可考虑PRRT治疗。6.4药物治疗 　 目前可用于GI-NENs的药物包括SSA、干扰素、依维莫司和化疗等；对于不同分级的患者首选的治疗方案应该不同。其中，对于肿瘤负荷相对较大的G1和G2患者，可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗。对于中肠及后肠NETs，只有在标准治疗均失败后才考虑化疗。NEC G3患者一般首选EP/IP方案，参见pNENs部分。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的NETs患者，可考虑每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。7.随访 随访应包括生化指标（血浆CgA）、常规影像学检查（CT/MRI）以及内镜检查。对于R0/R1切除的NETs（G1/G2），建议每3～6个月复查CT/MRI；对于NEC（G3）应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍然表达生长抑素受体2α，建议随访时包括SRS或68Ga的PET-CT检查。 结语 在我国，临床医师已逐渐提高对于GEP-NENS的认识，从起步走向重视的阶段，但是各家中心的实践经验有限，有关文献多是零星的、小样本的病例报道，对于许多问题的认知缺乏充分的循征医学证据加以证实支持。我们在参考国际指南的基础上形成了本共识的新版，主要是希望提醒临床医师在工作中，特别注意GEP-NENS以及与其他疾病的鉴别，规范诊疗行为和提高研究水平；而对于每例具体的患者，应当综合多方面的情况，全面衡量，实施个体化的诊疗。本共识亦将根据有关研究的不断进展，定期加以更新和完善。 节选自：临床肿瘤学杂志2016 年10月第21卷第10期 肿瘤医学论坛综合整理

超实用！一表归纳妊娠期安全用药先上干货：注：上表摘自 merck manuals，由本文作者翻译整理上周，妇产时间为大家总结了常见的「致畸」药物（《常见「致畸」药物，一表总结》），有不少朋友在后台留言，这些药物是妊娠期的任何时期都不能用吗？今天，就让我们再讲讲妊娠期安全用药这个话题。孕妇在整个妊娠期总是难以避免的需要服用药物来治疗某些疾病，如抗生素、抗组胺药、降压药等。由于孕妇属于特殊人群，因此临床医生在选择治疗药物时，往往会特别谨慎，以免对胎儿产生不良影响。那么，医生在指导妊娠期妇女合理用药时，应考虑哪些方面呢？考虑妊娠时间在妊娠的不同时期用药，对胎儿的影响也不一样：1. 受精卵着床 0 ~ 20 天：这个时间内用药或者直接导致胚胎停止发育，造成死胎；或者对胎儿不会有任何影响。此时用药几乎不会导致胎儿畸形。2. 受精卵着床 20 ~ 56 天：这段时间是胎儿器官形成分化的关键时期，此时用药致胎儿畸形的可能性最大。通过胎盘屏障进入胚胎的药物可能导致自然流产、非致死性的重大出生缺陷、隐形胚胎病、儿童期癌症风险增加（如果胎儿暴露于放射性碘或造影剂）及其他影响等。3.妊娠期第 6 ~ 9 个月：此时用药不大可能致畸，但是药物可能会影响胎儿组织器官的正常生长发育。考虑候选药物的理化性质及药理作用药物需要通过胎盘屏障进入胎儿循环系统，才能致畸，因此临床用药时可优先选择不易通过胎盘屏障的药物。药物能否通过胎盘屏障主要取决于药物的理化性质，如药物的相对分子质量、血浆蛋白结合率等。通常来说，相对分子质量小于 500 道尔顿的药物可以轻易的通过胎盘屏障，相对分子质量较大或血浆蛋白结合率较高的药物则难以通过胎盘屏障（IgG 是唯一可以通过胎盘的免疫球蛋白）。不过需要注意的是，药物不通过胎盘屏障仍然可能通过间接作用对胎儿产生影响，如使胎盘血管收缩，从而影响胎儿的气血供应；使子宫张力增加，致胎儿缺氧性损伤；改变产妇的生理条件对胎儿产生间接影响（如致孕妇低血压等）。因此临床用药时应综合考虑药品的理化性质及药理作用，必要时调整用药剂量，避免影响胎儿的正常发育。仔细阅读药品说明书，参考相关实验数据及临床数据，选择合适的药物根据动物实验数据和临床用药经验对胎儿致畸相关的影响，FDA 建立了 ABCDX 五级风险分类法，即按照安全性从大到小将药物分为 ABCDX 五级。长时间以来，该药物分级法被广泛采用，成为指导妊娠期用药的重要参考依据。然而在临床应用中发现，该药物分级法过于简单，不能有效的传递妊娠期妇女的用药风险，常常给临床医生在指导妊娠期妇女用药时带来一定的困扰。此外，其参考数据主要来源于动物实验数据，由于动物和人体之间的种属差异性，动物实验数据可能不能完全真实的反映该药物在人体内的实际代谢过程。因此，2015 年 7 月起 FDA 更改了上述药物分级法，同时对处方药及生物制品的药品说明书进行了调整：新的说明书删除了该分级标签，同时修改了原「妊娠」标签。新的「妊娠」标签包括三部分内容：妊娠期用药风险概述、妊娠期用药安全性的数据分析及其他相关信息。新的标签有助于临床医务人员更加及时、有效地获取最新的药品信息，详细了解有关妊娠期妇女用药的风险 / 获益信息，更好的指导妊娠期妇女合理用药。推荐阅读请告诉你们的丈夫，以下药物会影响生育！妊高症如何用药？看完这篇就懂了！单孔腹腔镜的「筷子效应」，应该如何面对？必看！妇产科基本功之「胎心监护」本文首发 | 妇产时间

随着性传播疾病的增多，很多人对尖锐湿疣存在恐慌心理，经常把假性湿疣误认为尖锐湿疣，误诊误治的情况也不少见。那今天，我们今天来看看到底什么是假性湿疣吧。外观形态假性湿疣是临床的一种良性疾病，发病部位绝大多数在双侧小阴唇内侧和阴道前庭，少数发生在阴道口处女膜周围及尿道口，为对称性密集分布的珍珠状、鱼卵样的1-3mm的丘疹或乳头状、绒毛状的粘膜突起，呈白色或淡粉红色，对称分布，相互不融合，皮疹表面光滑，无角化现象，触之有颗粒感。病变不累及阴道、宫颈及其他部位。有学者将假性湿疵分为 3 型：1. 杨梅状丘疹：呈细粒状、针尖状或鱼子状外观；2. 棘刺状突起：顶端尖细, 呈毛刷样低乳头状；3. 圆柱状突起：呈指状、乳头状，乳头常稀疏圆钝，多无蒂，淡粉红色，质软。发病原因患者一般无自觉症状，是在清洗或妇科检查时无意发现。在白带增多、阴道炎或外用药物局部刺激时，也有部分患者会出现外阴瘙痒、疼痛及灼热感。引起假性湿疣的因素很多，如体内激素的改变，阴道分泌物增多、生殖道感染或会阴部经常处于潮湿不透气的环境、经期使用卫生巾、卫生护垫等。年龄 20~40 岁的女性多见，但在无性生活的女性中也会存在。平时没有症状，不用治疗，大多长期无变化，在注意卫生习惯后也有的会自行消退。鉴别诊断典型的假性湿疣和尖锐湿疣不难分辨，尖锐湿疣临床上多表现为外阴或其临近部位的单发或不对称多发的菜花状或鸡冠状, 灰白色, 质硬赘生物，伴有瘙痒、疼痛或局部出血。有的时候症状不典型，需要进一步做检查；阴道镜：放大镜放大 5～10 倍进行观察 ,对粘膜和血管的变化辨别得更清楚。假性湿疣多见对称性分布的水泡状隆起，也有的呈丝状增生，呈多发性对称性丝状增生或小息肉状突起，血管不明显。尖锐湿疣大多呈菜花状，基底血管丰富。涂上醋酸后，尖锐湿疣会变白，假性湿疣不明显，但这不是确诊依据。活检病理：取异常处活检病理检查，在显微镜下观察，这是确诊的唯一依据。预防治疗有的情况下假性湿疣会有改变，比如，妊娠期体内激素水平改变，有的女性的毛刺状会更明显，分娩后会恢复原状；有阴道炎时，出现瘙痒、疼痛，对症治疗阴道炎症后症状可以缓解。对症状轻微或无症状者,不需特殊治疗, 注意外阴卫生、定期做健康检查即可；对症状明显, 瘙痒严重者, 可采用激光、冷冻等治疗，去除病灶。平时从以下方面进行预防：1. 注意外阴卫生，不要过度清洁，温水清洗，以免破坏自身防御机制，导致炎症；2. 使用质量可靠的卫生用品；3. 穿宽松透气、棉质内裤，不穿化纤产品；4. 有阴道炎时，及时就诊治疗，不乱用药。参考文献1.陈乐真, 沈璐华, 李红芬等.女阴尖锐湿疣与假性湿疣的临床和病理鉴别诊断.中华病理学杂志, 1992, 21(4):229～231.2.苏敬泽, 李佳琳, 肖鹭白等.多毛状小阴唇的病理与临床. 中国皮肤性病学杂志, 1990 , 4:203-205.3.钱德英,洪淡华,梁政奎.外阴假性湿疣的阴道镜与病理学研究.中华妇产科杂志, 1993 , 28 : 211-213 .4.谢雪英. 女阴尖锐湿优与假性湿疣的鉴别诊断. 中国误诊学杂志,2001, 5: 692-693.5.廖等,陈晓芳,吴斌,韩亮.假性湿疣的诊断. 中华皮肤科杂志，2006，39：303-304.推荐阅读

人手一份的结直肠癌防治攻略。文丨叶京洁来源丨医学界肿瘤频道结直肠癌是世界第三高发恶性肿瘤，近十年来在我国发病率逐年上升，位列国人五大癌症之一。2019年1月8日，由健康时报、阿里健康医知鹿联合主办的结直肠癌患者指南发布会暨国家名医智慧医疗研究院结直肠癌专家委员会成立仪式在北京举行。该指南是国内首个面向患者的结直肠癌防治全流程指南，由22位肿瘤领域权威专家撰写审核，为大众和患者提供一份结直肠癌预防、早期筛查、确诊、治疗、康复全流程疾病科普百科。每三分钟就有1人死于结直肠癌国家癌症中心发布的《2015年中国癌症统计数据》显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，2015年结直肠癌的新发病例数为37.63万人，因结直肠癌死亡患者19.10万人。 这意味着平均每天约1000人确诊结直肠癌，每三分钟就有1人死于结直肠癌。中国健康教育中心主任李长宁指出，“世界卫生组织认为癌症是一种生活方式疾病，其发生发展与吸烟、肥胖、缺少运动、不合理膳食习惯等危险因素密切相关。通过健康教育和健康科普，提升公众防癌意识，倡导合理膳食、科学运动、戒烟限酒、心理平衡的健康生活方式，可以有效降低癌症发生的风险，并且健康教育可以融入癌症的三级预防之中，在癌症防控工作中发挥着重要作用。”浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任、浙江大学肿瘤研究所所长张苏展教授“虽然我国结直肠癌发病率逐年上升，但遗憾的是，结直肠癌的早期诊断比例较低”。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任、浙江大学肿瘤研究所所长张苏展教授表示，由于结直肠癌早期易“隐形”，大部分民众也没有癌症早期筛查的习惯，目前临床上接近80%的结直肠癌患者发现时就是中晚期，近半数患者生存期不超过5年。而预防结直肠癌其实有5-10年窗口期。河南省肿瘤医院消化内三科主任刘莺教授说道：“结直肠癌的发生要经过从息肉到腺瘤，最终发展成肿瘤的过程，一般需要5-10年时间。结直肠癌若能早期发现，及时治疗，患者5年生存率可达80%以上，基本实现治愈。“北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师王晰程教授强调道：“当出现排便习惯改变（便秘、腹泻），腹部胀痛不适，便中带血和黏液，消瘦等都应该引起重视。对于结直肠癌高危人群及45岁以上人群都应该定期进行结直肠癌的早期筛查。常用手段是结肠镜和大便隐血试验，当然直肠指诊、乙状结肠镜也是有益的补充。另外目前来看粪便的DNA检测也是未来早期筛查的重要手段。“圆桌讨论环节（左起中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功、河南省肿瘤医院消化内三科主任刘莺、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科王晰程）首部结直肠癌患者指南发布，22位顶级专家参与共建审核中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功教授发布结直肠癌患者指南此次会议上，“结直肠癌患者指南”作为医学智库“医知鹿”项目首批产品正式落地发布。据中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功教授介绍，创建“结直肠癌患者指南”的目的主要有四方面，包括提高医患沟通效率、缓解医患医学信息不平衡、制作信息传递工具以及增加基因检测的科普知识。陈功教授强调说：“目前结直肠癌早期筛查面临最大的问题是老百姓对结肠镜检查的恐惧，现在虽然有很多筛查的手段，包括基因和大便隐血试验，但是归根到底最重要的还是结肠镜检查。我们一定要解决这个瓶颈问题，筛查工作会一直无法突破。”另外，结直肠癌的诊治已进入“精准医疗”时代。陈功教授在发布指南时表示，进行靶向治疗之前需要基因检测，只有了解了肿瘤的基因突变类型，才能制定出合理的治疗方案，使患者受益。研究发现，约50%的结直肠癌有RAS基因的突变。RAS基因检测可筛选出更适合特定靶向药物的患者，从而避免盲目用药。但目前RAS基因检测率在晚期结直肠癌患者中仅为20%左右。此次发布的“结直肠癌患者指南”由来自肿瘤内科、结直肠科、大肠外科等国内结直肠癌领域22位顶级专家参与共建，确保专业知识权威可靠。同时从患者视角出发，通过问答形式，将教科书式的医学知识和治疗方案解读成患者易懂、实用的内容，让解答更贴近医患面谈口吻，实际解决患者的需求。

原创：Daisy肿瘤时间今天甲状腺结节很常见，男女发病率约为 1:4。然而甲状腺结节会癌变吗？怎样治疗呢？笔者整理了常见的 8 个问题。1甲状腺结节是什么？甲状腺结节是指甲状腺细胞局部异常生长所引起的散在病变，即长在甲状腺上面的「肿块」，可随吞咽动作随甲状腺而上下移动。大部分情况下甲状腺结节是由体检时超声检查发现的。触诊检出率为 3%-7%，借助高分辨率超声的检出率可高达 20%-76%。根据病因，甲状腺结节可大致分为：增生性结节性甲状腺肿、炎性甲状腺结节、甲状腺囊肿、甲状腺癌。2甲状腺结节与甲状腺癌关系？甲状腺结节是一个临床病症，若结节形状不规则、与周围组织粘连固定等，则为恶性结节，即甲状腺癌。在甲状腺结节中，80%～90% 为结节性甲状腺肿，属于甲状腺组织增生和退行性疾病，不属于肿瘤，也并无手术适应证，只有7%～15% 为恶性肿瘤需要接受手术。3关于甲状腺癌目前甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤，我国城市地区女性发病率位居女性所有恶性肿瘤的第 4 位。甲状腺癌分为：分化型甲状腺癌（DTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）和甲状腺滤泡癌（FTC），甲状腺髓样癌（MTC）以及甲状腺未分化癌（ATC），其中 PTC 最为常见，约占全部甲状腺癌的 85%～90%。4甲状腺结节有哪些症状？大多数甲状腺结节患者没有临床症状，多由医院检查发现。若结节短期内迅速增大，则有恶性的可能。甲状腺癌晚期患者有局部肿块疼痛，常可压迫气管、食管，使气管、食管移位。出现声音嘶哑、吞咽困难或交感神经受压引起霍纳综合征（Horner syndrome），若侵犯颈丛，可出现耳、枕、肩等处疼痛等症状。伴颈部淋巴结转移，可触诊颈部淋巴结肿大。其中髓样癌由于肿瘤本身可产生降钙素和 5-羟色胺，可引起腹泻、心悸、面色潮红等症状。若由感染引起为亚急性甲状腺炎，患者起病较急，主要表现为甲状腺局部肿痛及发热，以单一结节为主，结节质地坚硬，触痛明显，疼痛可向颌下、耳后放散。5甲状腺结节检查方法1.触诊甲状腺和颈部淋巴结2.高分辨率颈部超声检查，推荐所有甲状腺结节的患者均进行。超声检查主要看边界、钙化、血流。良性结节一般边界清楚，恶性结节由于对周围组织有侵袭，边界不清晰。恶性一般都有钙化，并且多为微小钙化；但，有钙化不一定都是恶性的。血流分为内部血流、外部血流。恶性的多有结内血流紊乱。甲状腺结节的恶性征象为：微小钙化、边缘不规则、纵横比>1（特异性较高）；实性低回声结节、晕圈缺如、甲状腺外侵犯、伴有颈部淋巴结出现微钙化、囊性变、高回声等。3.超声引导下细针穿刺活检（US-FNAB）可进一步确定甲状腺结节良恶性。直径>1 cm 的结节，US 有恶性征象者，推荐进行 US-FNAB；直径 ≤ 1 cm，不推荐常规行穿刺活检。6甲状腺结节的治疗临床上绝大多数甲状腺结节都是良性的，一般情况下不需要特殊处理，只有恶性结节以及少数良性结节需要处理。根据不同的结节分类推荐治疗如下：1. 增生性结节性甲状腺肿一般无需特殊治疗；若是由缺碘引起，可以适当增加碘摄入。患者可半年～1 年随访一次 B 超及甲功，监测结节的变化。对于甲状腺明显肿大、有明显压迫症状或怀疑是恶性结节者，可考虑手术治疗。2. 炎性甲状腺结节亚急性甲状腺炎进行抗炎止痛、对症处理，药物可选择非災体类消炎药或糖皮质激素。桥本氏甲状腺炎的治疗主要是纠正甲功异常。3. 甲状腺囊肿：穿刺抽液并注射硬化剂治疗。4. 甲状腺癌：以手术为主，辅以内分泌治疗等。Tips良性的甲状腺结节超声检查高度可疑者，每隔 6～12 个月到医院复查一次，中低度可疑者 12～24 月复查。需要注意的是，甲状腺囊性或实性结节，经 FNAB 检查不能明确诊断者，应重复 FNAB 检查；如果重复 FNAB 检查仍不能确诊，尤其是结节较大、固定者，需要手术治疗。7甲状腺癌具体治疗？分化型甲状腺癌（DTC）以外科治疗为主，辅以术后内分泌治疗、放射性核素治疗。外科治疗：T1、T2 的病变，建议行患侧腺叶及峡部切除，T3 病变肿瘤建议行全甲状腺切除。131I治疗：利用复发风险分层系统对DTC 患者进行指导；高危分层患者强烈推荐131I治疗, 中危分层患者可考虑，低危分层患者，不推荐。内科治疗：化疗疗效差，靶向治疗为主甲状腺髓样癌（MTC）外科治疗为主，建议行全甲状腺切除并行颈部淋巴结清扫术。个别情况下，偶然发现的微小病灶 MTC 腺叶切除后，也可考虑密切观察。适应证可参考 2016 版「甲状腺微小乳头癌诊断与治疗中国专家共识」，具体如下：非病理学高危亚型肿瘤直径 ≤ 5 mm;肿瘤不靠近甲状腺被摸且无周围组织侵犯无淋巴结或远处转移证据无甲状腺家族史无青少年或童年时期颈部放射暴露史患者心理压力不大、能积极配合甲状腺未分化癌（ATC）ATC 患者少数有手术机会，部分患者行放疗、化疗可能有一定效果，但总体来说预后很差、生存时间短。8甲状腺癌预后怎么样？甲状腺癌尤其是分化型甲状腺癌（DTC）预后良好，死亡率较低，有较长的生存期。ATC 的恶性程度极高，中位生存时间仅 7～10 个月。MTC 的预后居于两者之间。

酒是日常生活中常见的饮品和调味品，主要为水和酒精。酒精与许多药物之间存在相互作用，可导致药效降低/增强、增加药品不良反应，甚至出现严重毒性反应，导致死亡。研究表明，约 25% 的急诊与酒精与药物相互作用有关。因此，在日常生活中我们必须警惕药物与酒之间的相互作用。哪些药物与酒精存在相互作用？1. 抗菌药物服用抗菌药物饮酒无异于自酿苦果，这主要是由于双硫仑样反应，其中典型代表为头孢类抗菌素（头孢拉定、头孢咪唑、头孢哌酮等）。许多抗菌药物具有与头孢类抗菌素相似的作用，患者用药后再饮酒，会出现面部潮红、结膜充血、视觉模糊、头颈部血管剧烈搏动、头晕、恶心，严重时可造成心肌梗塞、急性心衰、呼吸困难、休克甚至死亡。这种反应一般在饮酒后 15～30 分钟发生，由于部分症状与醉酒相似，很容易漏诊。提醒：大家在服抗菌药物后，不要喝酒，药量越大、饮酒越多，这种反应越强，后果也越严重，停药后最好等几天再饮酒。另外，硝咪唑类药物如甲硝唑（灭滴灵）、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑联用酒精也会出现此类不良反应。ps:虽然头孢类是最易与酒精产生双硫仑样反应的抗菌药物，但并不是所有头孢都如此，头孢他啶、头孢磺啶、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢克肟这 5 种药物在服用后饮酒并不会引起类似反应，需注意鉴别诊断。2. 麻醉药术前使用麻醉药可以使人丧失意识和痛觉，而长期饮酒者需要更大剂量的麻醉药才能达到失去知觉的效果。然而，加大用量会增加不良反应和手术风险，如增加氟烷和氨氟烷的用量会加剧肝脏损害。3. 非甾体类抗炎药部分心脏病患者以及关节痛患者需长期服用阿司匹林、双氯芬酸钠片等非甾体类抗炎药，这类药物通常具有胃肠道不良反应，可导致胃肠道出血，服用期间饮酒会加重这些药物的不良反应，导致消化道大出血等严重后果。有胃肠溃疡史和凝血功能障碍的患者，尤其容易发生这种严重并发症。4. 抗凝药物华法林可延迟血液的凝固，酒精能够增强华法林的作用，增加患者的出血风险。如果是长期酗酒者则表现为华法林作用的降低，抗凝作用减弱。5. 降压药物有些高血压患者有这样的体会: 喝酒之后, 次晨测量血压, 发现血压控制得特别「好」, 之后又会出现血压「反跳」, 明显高于平时的水平。原因在于，酒精能扩张血管, 从而增强药物的降压作用。饮酒后服用降压药，容易出现低血压反应，严重时甚至会引起猝死，肾炎、严重高血压、冠心病和心肌梗死的病人尤其容易发生这样的危象和意外。此外，血压突然降低，导致血压波动幅度过大，出现「反跳现象」, 不利于平稳控制病情。6. 抗肿瘤药物服用抗肿瘤药物的肿瘤也一定要戒酒！即使是少量的酒精, 也可能抵消药物杀灭肿瘤细胞的功效, 而且还可能促使肿瘤细胞发生转移和扩散, 最终大大缩短肿瘤患者的寿命。此外，大多化疗药物有肝脏毒性, 易引起呕吐、恶心等胃肠道反应，酒精对这些不良反应有「推波助澜」的负面效应。7. 其他除了上述说到的，还有很多药物与酒之间也存在相互作用，例如抗精神类药物（氯丙嗪、地西泮等）、降糖药物、抗组胺药物、抗癫痫类药物等。酒精与药物之间相互作用的机制药物药效的强度与维持时间与到达作用部位的量和代谢速率等因素相关，酒精通过影响药物的药代动力学而影响药物的作用。主要机制1）酒精与药物竞争相同的代谢酶而抑制药物的代谢，延长和增加药物的作用，从而增加药物的不良反应。2）长期饮酒刺激药物的代谢酶，降低药物的作用。例如喝酒导致药物的代谢酶被激活，在停止饮酒几周内仍可影响药物的代谢，使用某些药物，少量饮酒者比不饮酒者需要更高的剂量3）长期饮酒可以导致药物转化为有害物质，造成机体组织与器官的损害。4）酒精能够增加中枢抑制剂等药物对中枢的抑制作用。喝酒有害身体，无论在什么情况下，原则上都不建议大家饮酒。对于正处于服药阶段的患者，如有需要一定要遵循医嘱禁酒，否则最后喝下苦酒的还是自己。

结直肠癌早期无明显症状，大多发现时已属中晚期；而早期发现、及时处理，5 年生存率达 90%。诊断注意事项1.凡疑似结直肠癌者必须常规作肛门直肠指检2.结直肠癌患者必须检测CEA、CA19-93.有肝转移患者建议检测AFP；疑有腹膜、卵巢转移患者建议检测CA1254.直肠镜和乙状结肠镜适用于病变位置较低的结直肠病变；特殊情况除外，所有疑似结直肠癌患者均推荐全结肠镜检查5.推荐直肠腔内超声用于早期直肠癌（T2 期及以下）分期诊断6.PET-CT 不推荐常规使用，但对于病情复杂、常规检查无法明确诊断的患者可作为有效的辅助检查。术前检查提示为 Ⅲ 期以上肿瘤，为推荐使用诊断流程以上内容参考自《 CSCO 结直肠癌诊疗指南（2018版）》、《中国结直肠癌预防共识意见》

　　甲状腺球蛋白(Tg)检测是什么?　　甲状腺球蛋白(Tg)是在正常的甲状腺细胞和甲状腺癌细胞中产生的大分子糖蛋白，参与甲状腺激素的合成与储存。正常情况下，绝大多数Tg储存在甲状腺滤泡腔中，仅有少量释放入血。当甲状腺因各种原因被破坏时，大量的Tg就会从甲状腺中进入血液，这时候抽血检测，就会发现Tg水平明显升高。　　因此，甲状腺球蛋白被认为是甲状腺体形完整性的特殊标志物，也是分化型甲状腺癌(DTC)的肿瘤标志物，并可作为分化型甲状腺癌患者治疗后随访的重要参考指标。　　为什么要检测甲状腺球蛋白(Tg)?　　分化型甲状腺癌指的是癌细胞的成熟度、功能与正常细胞极为相似，所以也可以与正常甲状腺一样产生Tg。甲癌中有90%以上都是分化型甲状腺癌(乳头状癌和滤泡状癌)。在治疗分化型甲状腺癌时，常需要对甲状腺进行全切或部分切除，此时进行甲状腺球蛋白检测有利于掌握治疗效果。　　甲状腺全切后监测肿瘤复发或转移。甲状腺全切后，Tg应降至零。如果检测结果显示血中的Tg水平仍然很高，则表示体内可能有残留的癌组织，或者癌症复发了。已经清除全部甲状腺的分化型甲状腺癌患者，需长期监测 Tg 水平。　　甲状腺部分切除后帮助监测癌细胞生长。如果在未完全切除甲状腺术后，血中Tg持续升高，则可能是正常的甲状腺组织在生长，也可能是癌细胞在生长，需结合其他检查进一步明确原因。未完全切除甲状腺的分化型甲状腺癌患者，也应在术后每6个月复查一次Tg。　　明确先天性甲减的病因。如果是因为缺失甲状腺造成的甲减，则通常检测不到Tg，这类患儿需终身使用甲状腺素治疗。　　甲状腺球蛋白(Tg)检测前需准备什么?　　规律作息、早睡早起。　　不喝咖啡。　　不吃海带、紫菜等高碘食物。　　已确诊甲状腺疾病的患者不需要停用治疗甲状腺疾病的药物(除非医生特别说明)，以客观反映药物的治疗效果。　　抽血当天不需要空腹。　　抽血前静坐休息，避免剧烈运动和情绪紧张。　　甲状腺球蛋白(Tg)检测的过程是怎样的?　　医护人员会进行抽血：　　使用医用皮筋(压脉带)绑紧上臂停止血流，使得下方的血管鼓起变大，方便用针扎入静脉;　　用酒精清洁注射区域;　　将针头扎入静脉(可能需要1只以上的针头);　　采血管插上针头的另一端，以使血液流入采血管;　　收集到足够的血液后，取掉胳膊上的绑带;　　用纱布垫或棉球覆住注射部位并将针头取出;　　按压注射区域几分钟止血，可贴一个创口贴。　　甲状腺球蛋白(Tg)检测时身体会有什么感觉?　　扎针时，检查者可能不会感觉到有针刺入，或者可能会有一瞬间的刺痛感，而许多检查者不会感觉到疼痛(或仅有轻微不适)。医护人员的抽血技术、个人静脉情况和对疼痛的敏感度可能会决定疼痛程度。　　甲状腺球蛋白(Tg)检测有什么风险?　　从静脉中抽取血液样本基本不会出现问题，但也有可能会出现以下情况：　　可能会在扎针处留下淤青，检查者可以在扎针处按压几分钟，能够降低出现淤青的风险;　　极少数情况下，采集血液样本后，血管会肿胀，这种情况被称为静脉炎，可以用毛巾一天热敷几次来缓解;　　对患有出血性疾病的检查者来说，在抽血后，需要考虑扎针处不断出血的问题;　　服用过阿司匹林(spirin)，华法林(warfarin)和其他血液稀释剂可能更容易导致出血，如果检查者有出血性疾病、凝血功能障碍或服用了血液稀释剂，请在抽血前告诉医生。　　甲状腺球蛋白(Tg)检测的结果怎么看?　　甲状腺大小是决定Tg多少的主要因素，其值没有昼夜节律和季节变化。　　Tg水平主要由3个因素决定：　　甲状腺大小;　　甲状腺损害，如活检、外伤、出血、放射线损伤及炎症等;　　激素影响，如促甲状腺激素(TSH)、人绒毛膜促性腺激素及TSH受体抗体(TRAb)。　　在生理状态下，Tg正常值为5-40μg/L。　　甲状腺乳头状癌和滤泡癌经甲状腺全切除后，血Tg应该10μg/L则表示有转移灶存在的可能。(体内Tg生物半衰期为 6 5 .2h ,所以甲状腺切除后需5-10d后Tg才能低于 5-10μg/L)　　什么会影响甲状腺球蛋白(Tg)检测?　　甲状腺功能异常。Graves(毒性弥漫性甲状腺肿)甲亢患者由于TRAb(促甲状腺激素受体抗体)的刺激 ,几乎所有患者的Tg都是升高的 。　　一些难治性甲亢 ，即使T4、T3 正常 ，血清Tg也保持在高水平。　　Plummer(自主功能亢进性甲状腺腺瘤)甲亢、亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎患者的血清Tg都会升高。　　影响甲状腺的多种因素可致Tg水平升高，如Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿)、高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、急或慢性甲状腺炎、高分化型甲状腺癌等。而在甲状腺全切或大部切除术后及放射性碘治疗后Tg的产生和释放减少。　　甲亢患者如果服用了外源性甲状腺激素药物(如优甲乐)，会导致Tg下降。　　甲亢手术后第1天Tg达峰值(因短暂的释放增多) ,数月后下降到正常。　　关于甲状腺球蛋白(Tg)检测还需要知道什么?　　临床上很少用Tg检测来诊断甲状腺功能减退 (甲减)。　　甲状腺分化癌与甲状腺分化癌手术前检测血清Tg对诊断没有意义，因为非甲状腺癌的甲状腺疾病患者的血Tg可以升高 ,而甲状腺癌患者的血Tg也可以正常。甲状腺分化癌手术前Tg水平和肿瘤大小成正相关。

中国实用外科杂志 2017,37(11),1298-1301 DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2017.11.28肝细胞癌伴不同类型门静脉癌栓治疗方式选择张修平 李楠 王瀚 卫旭彪 程玉强 钟承千 李姗姗 程树群第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科 第二军医大学附属东方肝胆外科医院病理科导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印关键词：肝细胞癌; 门静脉癌栓;作者简介： 程树群, E-mail:chengshuqun@aliyun.com;收稿日期：2017-03-05基金： 国家科技部“973”项目 (No.2015CB554000); 上海市科委和申康项目 (No.134119a0200, SHDC12015106; 国家基金委杰出青年基金 (No.81125018); 国家自然科学基金面上项目 (No.81472282); 上海市卫生局新百人计划 (No.XBR201125);Keyword：hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombus;Received： 2017-03-05目前, 肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 病人在确诊时大多数处于中晚期, 合并门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus, PVTT) 的发生率高达44.0%~62.2%, 病人的自然生存期仅为2.7~4.0个月[1,2];病人一旦出现PVTT后, 病情进展迅速, 短时间内出现门静脉高压, 同时导致HCC在肝内外扩散, 严重影响预后。根据巴塞罗那 (BCLC) HCC治疗指南, 索拉菲尼成为PVTT病人的主要治疗方式[3]。近年来, 很多学者对PVTT进行了多种治疗方式的探索, 一定程度上改善了病人的预后。但是不同分型的PVTT病人预后不尽相同, 且同一分型PVTT病人接受不同治疗方法后的疗效也存在差异。2016年10月, 《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识 (2016年版) 》的发表, 为PVTT的诊治提供更为规范的指导[4,5]。本文就专家共识进行解读, 并结合PVTT治疗方式的最新进展, 旨在为不同分型PVTT的病人提供更为合适的治疗选择, 改善预后。1 PVTT的不同分型PVTT主要有我国Cheng’s分型[6,7]、日本VP分型[8]。比较以2种PVTT分型, Cheng’s分型将临床常见的微血管癌栓单独列出为I0型, 符合精准的PVTT病理学诊断;而且将临床上难以区分诊断的VP1和VP2合并为Ⅰ型, 将包含多级门静脉的VP4型细分为Ⅲ/Ⅳ型, 同时在Cheng’s分型为不同PVTT病人的病情评估、治疗方案选择及预后预测提供更为准确的标准, 有利于PVTT病人治疗的规范化。Cheng’s分型符合目前中国众多HCC伴PVTT病人精准诊断的特殊国情, 也在国际上广为沿用。对于不同类型PVTT的治疗方式选择, 下文用Cheng’s分型进行讨论。2 不同类型门静脉癌栓的治疗方式选择2.1 I0型PVTT的治疗I0型PVTT是指微血管癌栓 (侵犯) (microvascular invasion, MVI) , 也称为微血管癌栓, 主要指显微镜下在内皮细胞衬覆的血管腔内的癌细胞团, 多见于癌旁组织的门静脉小分支[9,10]。Rodríguez-Peralvrez等[11]报告称HCC合并MVI的发生率高达15.0%~57.1%。由于I0型PVTT在影像学上无法诊断, 只能在显微镜下对切除的HCC标本进行病理学诊断时确认, 所以对I0型PVTT的主要治疗方式为手术切除。有文献报道, 病人年龄>64岁, 血清甲胎蛋白 (AFP) >400μg/L, 肿瘤直径≥50 mm均为HCC病人伴MVI的独立风险因素, 同时, MVI与HCC病人的不良预后密切相关, 即使直径≤3 cm的小肝癌也是如此[12]。在手术切除HCC后联合其他治疗可能有益于此类病人。Sun等[13]对322例HCC合并MVI的病人进行回顾性分析, 185例病人只行R0肝切除, 另外137例病人在R0肝切除术后行辅助性经导管动脉化学栓塞 (transarterial chemoembolization, TACE) 治疗发现, 联合治疗组的病人的1、2、3、5年无复发存活率 (recurrence-free survival, RFS) 分别为69.3%、55.5%、46.7%和35.0%;1、2、3、5年总存活率 (overall survival, OS) 分别为94.2%、78.8%、71.5%和54.0%。而单纯R0手术组的对应RFS分别为47.0%、36.2%、34.1%和30.3% (P=0.012) , OS分别为78.9%、62.2%、54.1%和43.2% (P=0.006) 。此研究表明, 术后辅助性TACE治疗有利于MVI病人的预后。目前尚无明确的其他术后治疗方式的报道。综上, 若病人的肝功能为Child-pugh A级且HCC可整块切除, 对于I0型PVTT, 根治性手术切除为首选方式, 术后可以根据病人的耐受情况联合TACE或者其他治疗方式, 进一步改善病人预后。在尚无合适的治疗方法时, 可考虑服用索拉菲尼。2.2 Ⅰ型PVTT的治疗Ⅰ型PVTT是指PVTT累及二级及二级以上门静脉分支, 即PVTT侵犯肝叶或肝段的门静脉分支。根据专家共识[4,5], 对于Ⅰ型PVTT, 手术切除有可能是惟一可以治愈的方式。若病人肝功能良好, 病灶可切除, 首选整块切除, 即在肿瘤预切线内将癌栓一并切除, 并且需要在手术中保证阴性切缘[14]。笔者医院对745例HCC合并PVTT的病人资料进行回顾性分析, Ⅰ型PVTT病人在行手术切除后的中位生存期为15.9 (13.3~18.5) 个月, 明显高于其他治疗方式[15]。Peng等[16]对201例肝切除病人和402例行TACE治疗的病人比较发现, 两者的1、3、5年的OS分别是42.0%、14.1%、11.1%和37.8%、7.3%、0.5%;并且对于单发肿瘤, 且直径>5 cm者合并Ⅰ型PVTT, 手术切除的疗效明显。对于局限在肝切除线内的Ⅰ型PVTT, Chok等[17]对71例病人行根治性切除发现, 病人的手术存活率明显高于Ⅲ和Ⅳ型PVTT, 同时也比不治疗组有更好的预后。在对此类病人手术前可以采用3D成像技术重建肿瘤和PVTT的位置信息, 预测切除标本的实际体积, 同时术前精准成像可以降低肿瘤复发率[18]。临床上建议此类病人尽量手术治疗[19,20]。根据最近研究, 术后辅助性TACE组中位生存期为 (21.91±3.60) 个月, 比单纯手术组的 (8.99±1.03) 个月有更好的预后;术后放疗的中位生存期为 (14.53±1.61) 个月, 与TACE相比差异无统计学意义[21,22]。而对于原发灶不能切除, PVTTⅠ型, 肝功能Child-Pugh A级的病人, 共识推荐行TACE治疗或者联合放疗[4]。联合放疗包括三维适形放疗 (three dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT) 或者体部立体定向治疗 (stereotactic body radiation therapy, SBRT) ;对于Ⅰ型PVTT, 放疗靶区包括原发灶和PVTT或仅PVTT。结合专家共识[4], 病人的肝功能为Child-Pugh A级, Ⅰ型PVTT首选手术根治性切除, 可以通过肝叶切除的方式将HCC、PVTT和受累的门静脉一并切除, 术后根据病人肝功能的情况可选择辅助性TACE或放疗。若HCC无法切除, 可行TACE治疗或者同时联合放疗。对于肝功能Child-Pugh B级的病人, 无法耐受手术和TACE治疗, 可以选择3D-CRT、SBRT或者系统化疗, 但预后不良。在尚无合适的治疗方法情况下, 选用索拉菲尼。2.3 Ⅱ型PVTT的治疗Ⅱ型PVTT是指PVTT累及一级门静脉分支, 即侵犯至门静脉左支或右支, 未侵犯至门静脉主干。由于Ⅱ型PVTT局限在半肝范围内, 和Ⅰ型PVTT类似, 如果能完全手术切除, 提倡HCC病灶和PVTT根治性切除[19,20]。Li等[23]对735例HCC合并PVTT的病人进行TACE联合放疗的回顾性分析, 采用联合治疗的病人中位生存期为12.5个月, 比单纯TACE的5.2个月明显提高, 提倡对此类不能手术的病人行TACE联合放疗。笔者所在医院分析了187例Ⅱ型PVTT病人的资料, 手术切除的病人中位生存期为12.1 (10.0~14.2) 个月, 而行单纯TACE治疗的病人中位生存期为5.3 (4.4~6.2) 个月;可见行半肝切除的治疗方式明显优于TACE, 使Ⅱ型PVTT病人获得更长的生存期[15]。Peng等[16]对68例Ⅱ型PVTT病人行手术治疗, 136例Ⅱ型PVTT病人行TACE治疗;两者1、3、5年OS分别为46.3%、17.2%、17.2%和37.9%、6.0%、0%;同样得出对于Ⅱ型PVTT的治疗, 手术优于TACE。根据专家共识[4,5], Ⅱ型PVTT和Ⅰ型PVTT的治疗选择相似。对于肝脏肿瘤可切除的HCC病人, 肝功能为ChildPugh A级, 首选手术切除, 一般为选择半肝切除联合PVTT切除术。对于不可切除者, 可以选择TACE联合放疗, 局部消融治疗等, 也可以TACE联合行门静脉I125粒子植入术, 可以显著增加门静脉的再通率[24]。在尚无合适的治疗方法情况下, 选用索拉菲尼。2.4 Ⅲ型PVTT的治疗Ⅲ型PVTT是指癌栓侵犯至门静脉主干。此类病人的预后较前两型差, PVTT延伸至门静脉主干, 会导致严重门静脉高压, 同时由于肝脏主要供血途径受阻, 临床病人也会出现肝功能的急性衰竭。对于Ⅲ型PVTT病人, 若肿瘤可以切除, 肝功能较为良好的情况下, 可以行部分肝切除+PVTT清除术。由于对于癌栓侵犯对侧门静脉或门静脉主干 (即Ⅲ型PVTT) , 整块切除无法将癌栓一同切除;则可以选择经门静脉断端取栓、气囊导管取栓、内膜剥脱或者门静脉部分切除+断端吻合[25]。对无法手术切除的Ⅲ型PVTT病人, 笔者所在医院分别行TACE联合索拉菲尼和TACE联合放疗, 发现中位生存期分别为7.0 (3.0~10.9) 个月和8.9 (5.2~12.6) 个月, TACE联合放疗对Ⅲ型PVTT的治疗效果较好[15]。同样, Li等[23]对758例病人中Ⅲ型PVTT病人行TACE联合放疗, 病人的中位生存期为8.9个月左右, 比单纯行TACE治疗的4.3个月提高明显, 说明TACE联合放疗对门静脉主干PVTT有更好的疗效;Li等[26]对Ⅲ型PVTT中不超过门静脉主干起始处2cm的PVTT, 行术前小剂量放疗, 实现PVTT降期后再手术, 降低了复发率同时不增加手术风险及术后肝衰竭的发生率。同样, 术后辅助性TACE也可以延长Ⅲ型PVTT的生存期[21,22]。但是目前对于Ⅲ型PVTT的病人是否术前应用TACE尚有争议, 如果在肝门部已经存在门静脉侧支循环则可以行TACE[27];综合使用非手术治疗方法也可使此类病人获益, 如射频消融 (RFA) 等局部消融、门静脉支架置入、内放射治疗等[28]。综上所述, Ⅲ型PVTT在肝功能良好且肿瘤可切除的情况下, 可以选择肝切除+PVTT清除术, 术后根据病人基本状况行辅助性TACE、放疗或者两者联合。对于不能切除的Ⅲ型PVTT, 可以术前小剂量放疗降期, 再手术治疗。完全不能切除的Ⅲ型PVTT, 在肝功能良好和门静脉周围循环建立的情况下, 提倡TACE联合放疗。对于肝功能Child-Pugh B级的PVTT病人, 可以先行保肝治疗, 达A级后可以选择上述疗法。在尚无合适的治疗下, 选用索拉菲尼。2.5 Ⅳ型PVTT的治疗Ⅳ型PVTT是指累及肠系膜上静脉或者下腔静脉。当PVTT累及肠系膜上静脉时, 导致胃肠道淤血, 病人消化不良, 营养状况差;同时导致门静脉高压, 严重时导致胃底食管静脉曲张破裂出血;由于入肝血流减少, 病人或可发生严重的急性肝功能衰竭。Ⅳ型PVTT预后极差, 尚无较好的治疗方法。由于门静脉侵犯范围很广, 同时此类病人的肝功能状态较差, 不适合手术治疗[29,30]。Peng等[16]尝试对肝功能良好能够耐受手术的Ⅳ型PVTT病人分别行手术和TACE治疗, 两者的1、3、5年OS分别为21.7%、0、0和30.4%、4.3%、0;手术和TACE对Ⅳ型PVTT的治疗效果差异并无统计学意义。目前全身静脉化疗对部分晚期HCC合并PVTT的病人有效, 采用含奥沙利铂的化疗方案或可以使病人获得较好的肿瘤缓解率, 且安全性较好[31]。由于Ⅳ型PVTT将门静脉阻塞完全且广泛, 如使用TACE行肝动脉栓塞, 有可能出现的急性肝缺血性坏死, 因此临床上不提倡TACE[32]。结合专家共识[4], Ⅳ型PVTT的病人肝功能Child-Pugh A级的情况下可选择外放疗3D-CRT、SBRT或全身系统化疗, 服用靶向化疗药物索拉菲尼等。若病人肝功能ChildPugh B或C级, 只提倡对此类病人对症支持治疗, 包括营养支持、抗病毒治疗、退黄降酶治疗等, 慎用肝损伤药物, 注意避免病人出现难以控制的上消化道大出血和肝功能衰竭。3 展望目前, 国际指南将HCC合并PVTT的病人列入BCLC分期的C期[3], 即进展期, 只推荐病人服用靶向化疗药物索拉菲尼, 药价昂贵且疗效不明显;而我国肝癌领域专家在PVTT的诊治方面均取得一些进展, 探索外科手术、TACE、放疗化疗等手段综合治疗PVTT, 但是治疗方式不统一, 尚存在一些争议。随着《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识 (2016年版) 》的推出[4], PVTT的诊断和治疗日趋规范。但由于我国HCC合并PVTT的病人依旧众多, 病情复杂, 仍然需要进一步完善推广我国相关共识, 以期帮助更多的病人延长生存期和改善预后。此外, 《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识 (2016年版) 》中尚有一些诊治方案循证级别较低, 仍须行多中心、大样本的临床随机对照研究来进一步验证。参考文献[1]Yang T, Lin C, Zhai J, et al.Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2012, 138 (7) :1121-1129.[2]Luo J, Guo RP, Lai EC, et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study[J].Ann Surg Oncol, 2011, 18 (2) :413-420.[3]Bruix J, Reig M, Sherman M.Evidence-Based Diagnosis, Staging, and Treatment of Patients With Hepatocellular Carcinoma[J].Gastroenterology, 2016, 150 (4) :835-853.[4]全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识 (2016年版) [J].中国实用外科杂志2016, 36 (5) :475-480.[5]Cheng SQ, Chen MS, Cai JQ.Chinese expert consensus on multidisciplinary diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus (2016 edition) [J].Oncotarget, 2016 Oct 21.doi:10.18632/oncotarget.12817.[Epub ahead of print].[6]Shuqun C, Mengchao W, Han C, et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein[J].Hepatogastroenterology, 2007, 54 (74) :499-502.[7]Shi J, Lai EC, Li N, et al.A new classification for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2011, 18 (1) :74-80.[8]Ikai I, Kudo M, Arii S, Omata M, et al.Report of the 18th followup survey of primary liver cancer in Japan[J].Hepatol Res, 2010, 40:1043-1059.[9]Toyosaka A, Okamoto E, Mitsunobu M, et al.Pathologic and radiographic studies of intrahepatic metastasis in hepatocellular carcinoma;the role of efferent vessels[J].HPB Surg, 1996, 10 (2) :97-103;discussion 103-4.[10]Eguchi S, Takatsuki M, Hidaka M, et al.Predictor for histological microvascular invasion of hepatocellular carcinoma:a lesson from 229 consecutive cases of curative liver resection[J].World J Surg, 2010, 34 (5) :1034-1038.[11]Rodríguez-Perálvarez M, Luong TV, Andreana L, et al.A systematic review of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma:diagnostic and prognostic variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20 (1) :325-339.[12]Schlichtemeier SM, Pang TC, Williams NE, et al.A pre-operative clinical model to predict microvascular invasion and long-term outcome after resection of hepatocellular cancer:The Australian experience[J].Eur J Surg Oncol, 2016, 42 (10) :1576-1583.[13]Sun JJ, Wang K, Zhang CZ, et al.Postoperative Adjuvant Transcatheter Arterial Chemoembolization After R0 Hepatectomy Improves Outcomes of Patients Who have Hepatocellular Carcinoma with Microvascular Invasion[J].Ann Surg Oncol, 2016, 23 (4) :1344-1351.[14]Shaohua L, Qiaoxuan W, Peng S, et al.Surgical Strategy for Hepatocellular Carcinoma Patients with Portal/Hepatic Vein Tumor Thrombosis[J].PLo S One, 2015, 10 (6) :e0130021.[15]Wang K, Guo WX, Chen MS, et al.Multimodality Treatment for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Tumor Thrombus:A Large-Scale, Multicenter, Propensity Mathching Score Analysis[J].Medicine (Baltimore) , 2016, 95 (11) :e3015.[16]Peng ZW, Guo RP, Zhang YJ, et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Cancer, 2012, 118:4725-4736.[17]Chok KS, Cheung TT, Chan SC, et al.Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis[J].World J Surg, 2014, 38 (2) :490-496.[18]Wei XB, Xu J, Li N, et al.The role of three-dimensional imaging in optimizing diagnosis, classification and surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].HPB (Oxford) , 2016, 18 (3) :287-295.[19]Shi J, Lai EC, Li N, et al.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Ann Surg Oncol, 2010, 17 (8) :2073-2080.[20]Chen XP, Qiu FZ, Wu ZD, et al.Effects of location and extension of portal vein tumor thrombus on long-term outcomes of surgical treatment for hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2006, 13 (7) :940-946.[21]Bai T, Chen J, Xie ZB, et al.The efficacy and safety of postoperative adjuvant transarterial embolization and radiotherapy in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].Onco Targets Ther, 2016, 9:3841-3848.[22]Peng BG, He Q, Li JP, et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg, 2009, 198 (3) :313-318.[23]Li XL, Guo WX, Hong XD, et al.Efficacy of the treatment of transarterial chemoembolization combined with radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:A propensity score analysis[J].Hepatol Res, 2016, 46 (11) :1088-1098.[24]Yang M, Fang Z, Yan Z, et al.Transarterial chemoembolisation (TACE) combined with endovascular implantation of an iodine-125 seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone:a twoarm, randomised clinical trial[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140 (4) :687-688.[25]钟承千, 李楠, 卫旭彪, 等.肝癌合并门静脉癌栓手术治疗进展[J].中国实用外科杂志, 2016, 36 (11) :85-87.[26]Li N, Shuang Feng, Jie Xue, et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus:A comparative study comparing hepatectomy with or without neoadjuvant radiotherapy[J].HPB (Oxford) , 2016[Epub ahead of print].[27]Chung GE, Lee JH, Kim HY, et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival[J].Radiology, 2011, 258 (2) :627-634.[28]张修平, 王康, 程树群.原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓非手术治疗进展[J].中国实用外科杂志, 2016, 36 (6) :101-104.[29]Inoue Y, Hasegawa K, Ishizawa T, et al.Is there any difference in survival according to the portal tumor thrombectomy method in patients with hepatocellular carcinoma?[J].Surgery, 2009, 145 (1) :9-19.[30]Fan J, Zhou J, Wu ZQ, et al.Efficacy of different treatment strategies for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].World J Gastroenterol, 2005, 11 (8) :1215-1219.[31]Qin S, Bai Y, Lim HY, et al.Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol, 2013, 31 (28) :3501-3508.[32]Chern MC, Chuang VP, Liang CT, et al.Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion:safety, efficacy, and prognostic factors[J].J Vasc Interv Radiol, 2014, 25 (1) :32-40.[33]Du M, Chen L, Zhao J, et al.Microvascular invasion (MVI) is a poorer prognostic predictor for small hepatocellular carcinoma[J].BMC Cancer, 2014, 14 (1) :38-37.

临床肝胆病杂志 2015,31(01),12-16 DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2015.01.003胆管癌诊断与治疗——外科专家共识国际肝胆胰学会中国分会 中华医学会外科学分会肝脏外科学组导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印关键词：胆管肿瘤; 诊断; 治疗; 指南;作者简介： 陈孝平,电子信箱:chenxpchenxp@163.com。;收稿日期：2014-12-03Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma:surgical expert consensusKeyword：bile duct neoplasms; diagnosis; therapy; guidebooks;Received： 2014-12-03胆管癌( cholangiocarcinoma) 统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌( intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC) 和肝外胆管癌 ( extrahepatic cholangio-carcinoma,ECC) 两大类。ICC起源于肝内胆管及其分支至小叶间细胆管树的任何部位的衬覆上皮; ECC又以胆囊管与肝总管汇合点为界分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。近年来胆管癌的发病率逐年升高,对于胆管癌的诊断及治疗,国外早在10年前已制订了相关指南,并在临床应用中不断修改更新。2010年,美国癌症联合委员会( the American Joint Committee onCancer,AJCC) 发布的第七版TNM分期系统正式将ICC从肝癌中分离出来,同时将ECC分为肝门部胆管癌和远端胆管癌,并对这3类不同解剖部位的胆管癌分别制订了各自的TNM分期。针对这一现状,制订适合我国国情的胆管癌诊断及治疗规范显得十分必要。1 胆管癌危险因素胆管癌的发病原因尚不明确。文献报道其发病的危险因素包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤和胆管乳头状瘤病、Caroli病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎( primary sclerosing cholangitis,PSC) 、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华支睾吸虫感染等。2 胆管癌的癌前病变胆管癌常见癌前病变包括: ( 1) 胆管上皮内瘤变( biliaryintraepithelial neoplasia,Bill N) 。按胆管衬覆上皮的异型程度由轻至重分为Bill N - 1、Bill N - 2和Bill N - 3,Bill N - 3通常被视为原位癌。( 2) 导管内乳头状肿瘤( intraductal papillary neo-plasm,IPN) 。( 3) 胆管微小错构瘤( biliary micro - hamartoma) 。3 胆管癌病理分型3. 1肝内胆管癌( ICC) ( 1) 大体类型: 肿块型、管周浸润型和管内生长型。通常管内生长型患者的预后好于肿块型或管周浸润型。胆管囊腺癌是一类以形成囊腔为特征的肝内胆管肿瘤,手术切除预后较好。( 2) 组织学类型: 腺癌最常见。偶可见腺鳞癌、鳞癌、黏液表皮样癌、类癌及未分化癌等类型。细胆管癌( cholangiolocellular carcinoma,CLC) 较少见。CLC是一类以规则性细小管腔样结构为特点的腺癌,可能来自肝内胆管树最末端最小分支Hering管内的肝脏前体细胞( hepatic pro-genitor cells,HPC) 。3. 2肝外胆管癌 ( ECC) ( 包括肝门部胆管癌) ( 1 ) 大体类型: 息肉型、结节型、硬化缩窄型和弥漫浸润型。结节型和硬化型倾向于侵犯周围组织; 弥漫浸润型倾向于沿胆管扩散; 息肉型可因脱落而发生转移,肿瘤局限于胆管壁者手术预后较好。( 2) 组织学类型: 腺癌最常见,组织学亚型包括胆管型、胃小凹型、肠型。少见类型有黏液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌和神经内分泌肿瘤等。4 胆管癌诊断4. 1临床表现胆管癌因肿瘤部位及大小不同,临床表现不尽相同。ICC患者早期常无特殊临床症状,随着病情的进展,可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹肿块、黄疸、发热等,黄疸较少见。肝门部或肝外胆管癌患者多可出现黄疸,黄疸随时间延长而逐渐加深,大便色浅、灰白,尿色深黄及皮肤瘙痒,常伴有倦怠、乏力、体质量减轻等全身表现。右上腹痛、畏寒和发热提示伴有胆管炎。4. 2血液检查胆道梗阻时,肝功能检查提示胆红素、ALP和GGT升高。转氨酶可升高,伴有胆管炎时会显著升高。长期胆道阻塞可以导致脂溶性维生素( A、D、E和K) 减少,凝血酶原时间延长。随着疾病的进展,白蛋白、血红蛋白和乳酸脱氢酶水平可随之下降。4. 3 血清肿瘤标志物 胆管癌无特异性的肿瘤标志物,仅CA19 - 9、CA125、癌胚抗原( CEA) 有一定价值。( 1) CA19 - 9:约85% 的胆管癌患者伴有CA19 - 9升高; CA19 - 9升高也可见于其他原因的梗阻性黄疸,但胆道减压后,CA19 - 9水平持续升高,提示胆管癌。胰腺、胃恶性肿瘤及严重肝损伤均可伴有CA19 - 9升高。( 2) CA125: 约65% 的胆管癌 患者伴有CA125升高。( 3) CEA: 约30% 的胆管癌患者伴有CEA升高。但肠道炎症、胆道良性梗阻、胃肠道肿瘤及严重的肝损伤时CEA也可升高。4. 4 影像学检查合理应用影像学检查有助于胆管癌的定位、定性诊断及肿瘤分期。4. 4. 1超声显像超声是诊断胆管癌的首选方法。ICC可能仅表现为肝内局限性肿块,肝门部肿瘤则有肝内胆管扩张,而肝外胆管不扩张。超声的优势在于能可靠的鉴别肿块与结石,并可根据肝内外胆管是否扩张初步确定梗阻的部位。超声可以显示胆管内及胆管周围的病变,评价门静脉受侵程度。4. 4. 2高分辨率螺旋CT动态螺旋CT能显示肝内胆管细胞癌的特有征象、扩张的胆管和肿大的淋巴结。但通常不能判断胆管癌的范围,腹部淋巴结肿大并不一定是转移性病变。增强CT扫描有助于较好地显示肝门部肿瘤与肝动脉或门静脉的关系。胸部CT有助于评价远处转移。动脉期图像有助于评价肝动脉解剖以及病变与肝动脉的关系,薄层小视野图像有助于评价胆系受累程度。4. 4. 3磁共振成像( MRI) MRI是诊断胆管癌的最佳方法。MRI能显示肝和胆管的解剖和肿瘤范围、是否有肝脏转移。磁共振胰胆管造影( MRCP) 可较好地显示胆道分支,可反映胆管的受累范围,对判断胆道梗阻有较高的敏感性( 80% ~ 95% ) ,超声初步确定梗阻的部位后,应选用MRCP对胆管癌的受累范围进行全面评估。磁共振血管成像可显示肝门部血管受累的情况。4. 4. 4超声内镜超声内镜检查可以更好的观察远端肝外胆道、局部淋巴结和血管。对远端胆管肿瘤所致的胆道梗阻,若其他影像学检查不能明确诊断,可选用超声内镜检查,并可引导细针对病灶和淋巴结穿刺行活组织检查。4. 4. 5 正电子发射计算机断层扫描 ( PET - CT) PET - CT可用于对肿块的良恶性以及是否存在远处转移的评估。但胆管黏液腺癌可表现假阴性。4. 5经内镜逆行性胰胆管造影( ERCP) 和经皮肝穿刺胆管造影( PTC) ERCP和PTC对胆管癌的诊断各有其优点。通常,ERCP适用于了解梗阻部位以下胆道情况,而PTC则适用了解梗阻部位以上的胆道情况,必要时二者结合应用,有利于了解全部胆道的病变情况。ERCP或PTC可取胆汁样本作细胞学检查,阳性率约为30% ,联合刷检和活组织检查可提高阳性率,但细胞学检查阴性并不能排除肿瘤。4. 6 十二指肠镜 十二指肠镜对诊断壶腹部的远端胆管癌具有一定价值。4. 7 胆道母子镜 与 ERCP 相比,胆道母子镜检查在鉴别胆道良性或恶性狭窄方面更具有价值。借助胆道母子镜,可进行准确的活组织检查。4. 8细胞学和组织学诊断胆管癌的病理学诊断对规划临床治疗十分重要。但对肿瘤可根治性切除的患者,因肿瘤种植的风险,一般不推荐穿刺活组织检查。不同组织学类型的胆管癌其发生机制和生物学行为有所不同,因此,病理诊断应做到正确诊断组织学分型,对影响预后的病理学因素,如淋巴结转移、神经组织和微血管侵犯、肝内卫星灶或转移灶、手术切缘、组织学类型和分级以及合并胆管癌癌前病变( 特别是胆管上皮内瘤变的程度) 等重要信息应在病理诊断报告中详细描述,以有助于制订个体化治疗方案和判断预后。胆管癌以腺癌为主,诊断时还应注意与假腺管型肝细胞癌和胃肠道腺癌肝转移等病变相鉴别,必要时可借助免疫组化诊断。5 肿瘤分期及分型一般根据TNM系统对肝内、肝门部和远端胆管癌分别进行分期 。一旦怀疑胆管癌,应尽力行详细而全面的检查,以确定其临床分型与分期。应作胸片检查、腹部CT或MRI/MRCP检查; 必要时行腹腔镜探查,以确定是否存在腹膜或肝脏表面转移,避免不必要的开腹探查。胆管癌须与肝脏转移性腺癌鉴别,特别是与来自胰腺、胃、乳腺、结直肠及肺等胆道以外肿瘤的肝转移灶或肝门部转移淋巴结相鉴别,以免误诊。6 治疗6. 1手术治疗手术切除是治疗胆管癌的首要方法。只要胆管癌能获得根治性切除,患者全身情况能够耐受,无远处转移,均应积极行手术治疗,争取获得根治性切除。对不能切除者,新辅助化疗方案有可能使肿瘤降期,增加根治性手术切除的机会。手术效果主要取决于肿瘤的部位和肿瘤浸润胆管的程度、手术无瘤切缘及是否有淋巴转移。手术治疗的长期存活率仍不理想的主要原因包括: 约5% 的胆管癌是多病灶,50% 的患者伴有淋巴结转移,10% ~ 20% 的患者有腹膜和远处转移。过去认为,肝移植不能提高胆管癌患者的存活率。近年研究表明,肝移植术前配合放化疗,可以显著提高移植术后患者长期存活率。新辅助放化疗可使胆管癌患者肝移植术后的5年无瘤存活率达到65% 。但肿瘤直径 > 3 cm、伴有远处转移、经腹膜肿瘤穿刺活组织检查及既往有恶性肿瘤病史者则长期存活率显著降低。6. 2术前胆道引流及门静脉栓塞术前不恰当的胆道引流可能会增加感染和手术风险,不推荐术前常规胆道引流。但对伴有营养不良、胆管炎或术前胆红素水平 > 200μmol/L且需行大范围肝切除者,应行术前胆道引流。在评估肿瘤能否切除前不应放置胆道支架。若患者需要行半肝或超过半肝的大范围肝切除而残肝不能代偿者,可在术前行健侧胆道引流使总胆红素降至85μmol/L后,采用病肝侧门静脉栓塞术,促进健侧肝组织增生,2 ~ 3周后重新评估手术切除的安全性。6. 3 手术适应证及手术原则6. 3. 1 肝内胆管癌( ICC) 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术原则:0 ~Ⅰ期,肝肿瘤切除,至少保持1 ~ 2 cm的肝脏无瘤切缘;Ⅱ期,规则性肝切除联合受侵血管一并切除;Ⅲ期,规则性肝切除联合受侵脏器切除;ⅣA期,规则性肝切除联合淋巴清扫;ⅣB期,非手术治疗。即使临床分期不超过Ⅲ期,对疑有淋巴转移者,应根据术中淋巴结冰冻结果决定是否行淋巴结清扫。6. 3. 2 肝门部胆管癌 ( 1) 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术的基本原则:Ⅰ期,单纯胆管切除;Ⅱ期,联合小范围肝切除;Ⅲ期,联合大范围( 半肝或三叶) 肝切除 + 淋巴结清扫;ⅣA期,联合大范围( 半肝或三叶) 肝切除 + 血管重建 +淋巴结清扫;ⅣB期,非手术治疗。即使临床分期不超过Ⅱ期,对疑有淋巴转移者,应根据术中淋巴结冰冻结果决定是否行淋巴结清扫。( 2) 根据Bismuth - Corlette分型进一步决定肝切除的范围:6. 3. 3 远端胆管癌 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术的基本原则:0 ~ ⅠB期,对胆总管上中段的肿瘤,行单纯胆管切除; 对胆总管远端肿瘤,行胰十二指肠切除术;ⅡA期,胆管癌联合临近受侵脏器切除或胰十二指肠切除术;ⅡB期,对胆总管上中段的肿瘤,行胆管癌切除 + 淋巴结清扫术; 对胆总管远端肿瘤,行胰十二指肠切除术 + 淋巴结清扫;Ⅲ期 ~ Ⅳ期,非手术治疗;即使临床分期不超过ⅡA期,对疑有淋巴转移者,应行淋巴结清扫。6. 4术后治疗及随访根据术中及病理检查的具体情况,确定术后治疗及随访方案。对有显微镜下阳性切缘( R1) 或局部病灶残留( R2) 的患者,术后采用射频消融、微波固化或吉西他滨联合铂类抗癌药物等化疗方案治疗,或化疗联合放疗治疗。CT引导下大剂量短距放疗( CT - HDRBT) 对胆管癌术后肝内复发有一定疗效。对伴有CA19 - 9升高的患者,术后可检测CA19 - 9水平; 每2 ~ 3个月做1次影像学评估,持续2年。根治性切除( R0) 者,术后无需特殊治疗,2年内定期复查。6. 5姑息治疗姑息性切除的价值没有循证医学证据支持。对有胆道梗阻而肿瘤不能切除的患者,置入胆道支架可使胆管充分引流,缓解症状,提高生存率。对生存期 > 6个月的患者可采用金属支架,而生存期在6个月以内的则可选用塑料支架。复杂肝门部肿瘤可使用经内镜鼻胆管引流( endoscopic na-sobiliary drainage,ENBD) 或经皮胆道引流。外科搭桥引流并不优于支架置入。6. 6药物治疗对不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌,主要推荐吉西他滨( Gencitabine) 联合铂类抗肿瘤药( 顺铂、奥沙利铂等) 和( 或) 替吉奥的化疗方案,加用埃罗替尼( Erlo-tinib) 可增强抗肿瘤效果。对不能切除的胆管癌应用基于上述方案的新辅助化疗,可能使肿瘤降期,获得手术切除的机会。目前,数种靶向阻断胆管癌发病机制主要信号通路的药物已批准用于临床试验,包括表皮生长因子受体 ( epidermal growthfactor receptor,EGFR) 抑制剂[西妥昔单抗 ( Cetuximab) 、厄洛替尼( Erlotinib) 和吉非替尼( Gefitinib) ]、Raf激酶抑制剂[索拉非尼( Sorafenib) ]、Her - 2抑制剂[曲妥珠单抗( Trastuzumab)和拉帕替尼( Lapatinib) ],以及血管内皮生长因子抑制剂[Sor-afenib和贝伐单抗( Bevacizumab) ]。这些靶向药物的临床疗效还有待于在大样本前瞻性随机临床研究中进一步证实。6. 7放射治疗对不能手术切除或伴有转移的胆管癌患者,植入胆管支架 + 外照射放疗的疗效非常有限,但外照射放疗对局限性转移灶及控制病灶出血有益。目前尚无证据表明术中放疗及导管内短距放疗对进展期胆管癌的疗效优于标准化疗、放化疗联合或者仅仅放置胆管支架。参加《胆管癌诊断与治疗 - 外科专家共识》讨论与起草的专家名单( 按姓氏汉语拼音排序) :蔡守旺( 中国人民解放军总医院)丛文铭( 第二军医大学东方肝胆外科医院)陈平( 第三军医大学大坪医院)陈孝平( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)陈燕凌( 福建医科大学附属协和医院)黄强( 安徽省立医院)黄志勇( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)蒋波( 湖南省人民医院)江斌( 郧阳医学院)姜可伟( 北京大学人民医院)梁力建( 中山大学第一医院)鲁建国( 第四军医大学第二附属医院)李波( 四川大学华西医院)刘会春( 蚌埠医学院)刘连新( 哈尔滨医科大学附属第一医院)刘青光( 西安交通大学房附属第一医院)毛一雷( 北京协和医院)彭宝岗( 中山大学第一医院)覃晓( 广西医科大学第一附属医院)仇毓东( 南京鼓楼医院)王广义( 吉林大学第一医院)王耀东( 福建省立医院)王志明( 中南大学湘雅医院)万仁华( 南昌大学附属第一医院)吴亚夫( 南京市鼓楼医院)邢宝才( 北京大学肿瘤医院)夏锋( 第三军医大学西南医院)余小舫( 深圳市人民医院)周东( 福建省肿瘤医院)周伟平( 第二军医大学东方肝胆外科医院)张永杰( 第二军医大学东方肝胆外科医院)曾勇( 四川大学华西医院)曾永毅( 福建医科大学附属第一医院)张启瑜( 温州医学院附属第一医院)张水军( 郑州大学第一附属医院)

肝癌电子杂志 2015,2(03),1-11肝细胞癌合并血管侵犯专家共识 (讨论稿)中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会收稿日期：2015-08-20Received： 2015-08-20肝细胞癌合并血管侵犯是影响肝细胞癌预后的重要因素。血管侵犯分为大血管侵犯 (macrovascular invasion) 和微小血管侵犯 (microvascular invasion, 以下简称m VI) 。大血管侵犯指门静脉及其主要分支形成的癌栓 (portal vein tumor thrombus, 以下简称PVTT) 。而m VI尚无明确统一定义, 多指癌栓位于门静脉终末分支 (portal radicle vein) , 癌灶包膜血管, 有内皮细胞衬覆的血管腔 (vascular space lined by endothelial cells) 内及远离肿瘤部位的血管 (distance from the invaded vessel to tumor edge, 即“异位”癌栓) 等[1]。1 循证医学证据, 依据循证医学证据分级的GRADE系统[2]共识中的推荐意见共分5 个级别和3 个证据等级。2 PVTT的诊断及分型2.1 影像学诊断PVTT的影像学诊断必须结合血清学检查和病理学诊断。对于PVTT的诊断, 必须结合肝癌的诊断。PVTT的影像学检查方法包括:B超、CT ( 平扫及增强) 、MRI (T1WI、T2WI、DWI及增强) 、DSA等。如果肝细胞癌诊断明确, 有以下影像学征象将提示PVTT : (1) 超声表现为门静脉内充满或部分充盈异常回声团, 多为低回声, 彩色多普勒显示为动脉频谱, 超声造影示门静脉内占位有强化。Tarantino等[3]报告彩色多普勒超声诊断PVTT的特异性达100%, 超声造影诊断PVTT的敏感性为88%, 特异性为100%。 (2) CT和MRI表现为门静脉腔内占位, CT平扫呈低或等密度, MR的T1WI呈低或等信号, T2WI为中等及略高信号, 扩散成像 (diffusion weighted imaging, 简称DWI) 呈高信号, 增强扫描PVTT有不同程度的强化, 与平扫相比一般CT值增高≥ 20HU, MR增强≥ 15%[4]。特别是对于造影剂过敏或肾功能较差无法增强扫描的患者, MRI的DWI图像表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient, 简称ADC) 对鉴别栓子的良、恶性有帮助, 当栓子的信号与原发肝细胞癌的信号相似, 加上栓子的ADC值与原发癌灶的ADC值比值< 2 时, 考虑为PVTT[5]。 (3) 门静脉扩张:门静脉内栓子导致门静脉扩张, Shah等[6]研究报道如门静脉主干管径≥ 1.8cm, 门静脉右支管径≥ 1.6cm, 门静脉左支管径≥ 1.8cm, 以及同一肝叶内同级门静脉分支异常扩张, 均高度考虑为PVTT。门静脉扩张加上栓子的强化, CT诊断PVTT的敏感性达86%, 特异性为100%[6,7]。 (4) 血管造影表现为门静脉内条状充盈缺损, 占据全部或部分管腔, 无或有造影剂通过充盈缺损。 (5) PET/PET-CT在诊断PVTT上作用有限, 建议进行临床研究[8,9,10]。2.2 鉴别诊断PVTT需与门静脉血栓鉴别。由于血栓见于4.5% ~ 26% 的慢性肝病患者[11,12], 42%的肝细胞癌患者[13], 并有血栓与PVTT共存[11,12,13], 因此, 血栓与PVTT鉴别至关重要。除以上影像学征象外, 更主要的还是结合血清肿瘤标记物等实验室检查及临床病史。可以从以下3 个方面鉴别: (1) 无明确肝细胞癌病史, 门静脉栓子多考虑为血栓。 (2) 肝细胞癌患者近期行肝细胞癌切除加脾脏切除者, 若癌灶较小或已根治性手术, 术后出现门静脉栓子者, 应首先考虑为血栓;若癌肿较大或术前已诊断合并PVTT者, 术后出现栓子, 应首先考虑为PVTT。 (3) 肝细胞癌术后, 即使肝内无明确癌灶, 出现门静脉栓子, 应首先考虑PVTT。2.3 分型根据PVTT的发展程度 (即侵犯门静脉不同部位) , 日本肝细胞癌研究会[14]将PVTT分为4 型:VP1, PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支;VP2, PVTT累及门静脉二级分支;VP3, PVTT累及门静脉一级分支;VP4, PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支。程树群等[15]将癌栓分为Ⅰ0~Ⅳ型:镜下门静脉微癌栓为Ⅰ0型;癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型;累及一级门静脉分支者为Ⅱ型;累及门静脉主干者为Ⅲ型;累及肠系膜上静脉者为Ⅳ型。仔细分析, 上述两种分型方法大致相同, 日本的分型方法更加广为接受, 为便于交流, 推荐使用日本分型。3 PVTT的治疗选择3.1 外科治疗3.1.1 手术切除虽然合并门静脉癌栓肝细胞癌的切除技术难度高, 获益有限。但是合并门静脉癌栓肝细胞癌属于局限晚期, 仍有可以根治的机会, 多数亚洲中心倾向于更积极地治疗, 尤其是外科切除。亚太肝脏病学会 (APSAL) 推荐对于所有可切除的肝细胞癌患者给予切除治疗, 只要门静脉主干通畅, 即使是双侧的门静脉受侵仍在推荐切除之列[16]。我国的多数医疗工作者认为对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 外科手术仍是唯一可能的治愈性手段。樊嘉等[17]报道了147 例VP3 或VP4 的患者, 其中18 例保守治疗, 18 例行肝动脉结扎术和门静脉灌注化疗 (PVI) , 79 例行肝切除术, 32 例肝切除术后行TACE或HAl或PVI辅助治疗, 4 组的5 年生存率分别为0%、0%、16.6%、26.8%, 中位生存期分别为2 个月、5 个月、12 个月和16 个月。以手术为主的多模式综合治疗逐渐成为肝细胞癌合并PVTT的首选治疗方案。综合各文献报道, 各型PVTT患者的术后中位生存期为8.9 ~ 33 个月, 手术死亡率为0% ~ 5.9%[18,19,20,21,22]。对于VP1、VP2、VP3 型肝细胞癌合并门静脉癌栓患者, 如果PVTT可与主瘤一并完整切除, 多数外科医生会施行手术治疗。一项纳入了160 例肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的meta分析[23]认为, VP1 ~ VP3 型手术疗效优于介入治疗。为了提高术后生存率, 我们提倡解剖性切除并保证足够的切缘 (> 1mm) [24]。日本学者[25]总结了5 种PVTT的切除方法: (1) 将原发灶连同PVTT所在的门静脉段一并切除; (2) 气囊导管取栓法, 从肝断面的门静脉断端或肝外门静脉切开一小口, 伸进气囊导管取出癌栓, 可配合吸引器刮、吸癌栓; (3) 搭桥术, 切除PVTT所在门静脉段, 用自体血管在脐静脉和门静脉主干之间搭桥; (4) 门静脉端端吻合术; (5) 门静脉开窗取栓术。不管哪种方法取癌栓, 妥善控制门静脉血流很重要, 既可减少出血, 又可减少取栓时癌细胞脱落随血流漂移种植。Inoue等[26]比较了两种PVTT切除的方法, 一组病例纵行切开门静脉壁, 将癌栓剥离去除, 配合气囊导管取栓, 另一组病例是将癌栓所在门静脉段整块切除再吻合, 结果两组的5 年生存率 (39% 比41%) 和5 年无瘤生存率 (23% 比18%) 的差异并无统计学意义, 认为去除癌栓时应该使用更简单和更保守的切除方法, 而不必过分扩大根治切除范围。门静脉癌栓分型越高, 越接近门静脉主干, 预后越差。随着对PVTT有效的非手术治疗近年来的报道增多, 对于PVTT累及门静脉主干 (VP4) 的患者, 是否手术存在争议。Kondo等[24]人报道, PVTT侵入门静脉主干的患者 (n = 5) 与PVTT局限于门静脉一级分支以远 (VP1 ~ VP3) 的患者 (n = 43) 相比, 手术效果较差, 中位生存期分别是248 天和395 天。Ikai等[27]人的研究发现, 合并门静脉一级分支癌栓 (VP3) 的病人 (n = 19) 的5 年生存率为11%, 与29 例合并门静脉主干癌栓 (VP4) 的病人 (n = 29) 无显著差异 (4%) 。手术可以降低门静脉压力, 改善肝功能, 延长生存期和提高生活质量。PVTT累及门静脉主干, 手术在技术上是可行的, 肝部分切除的同时行门静脉切开取栓或门静脉切除重建, 但手术的并发症率和死亡率较高。VP1、VP2 和VP3 型PVTT的患者行手术治疗有较高的术后生存率和较低的并发症率。手术指征: (1) 患者一般情况较好, 无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变; (2) 肝功能属于ChildPugh A或B级; (3) 肝储备功能在可耐受手术切除范围内; (4) 无远处转移; (5) 估计切除原发灶的同时可一并切除主支癌栓或可经门静脉残断或切开主干能取净癌栓; (6) 癌栓延伸至肠系膜上静脉或脾静脉、累及下腔静脉建议进行临床研究。预防术后复发是肝癌合并PVTT术后管理的重点。Chen等[28]报道了438 例肝癌伴PVTT手术效果, 其中286 例癌栓位于肝切除区域内 (A组) , 152 例癌栓延伸至门静脉主干 (B组) , 术后1 年两组复发率分别为33.8%、78.8%。预防术后复发的措施有:术后口服索拉非尼和辅助TACE。东方肝胆医院的回顾性研究[2]表明, PVTT患者术后口服索拉非尼, 第6、12、18、24 个月生存率分别为61.0%、38.0%、13.0%、6.0%, 认为术后索拉非尼治疗可提高疗效。另一项中国台湾Ⅱ期研究[29]纳入31 例手术后高复发风险的肝癌患者, 中位随访时间19 个月, 结果发现, 相比于对照组, 术后索拉非尼辅助治疗组中位复发时间明显延长[ (21.45±1.98) 个月vs. (13.44±2.66) 个月, P = 0.006], 复发率明显降低 (29.4% vs. 70.7%, P =0.032) 。李波等[30]发表的研究纳入81 例肝癌术后、BCLC C期患者, 发现术后联合索拉非尼较单纯手术生存期有所延长 (17.6 vs. 10.4 个月, P = 0.019) 。李强等[31]发表的研究纳入78 例肝癌术后高危复发的患者, 发现相较于对照组, 术后联合索拉非尼显著降低死亡率 (28.1% vs. 60.9%, P = 0.004) 。因此, 对于术后发现微血管浸润的肝细胞癌患者, 可酌情使用索拉非尼或其他药物进行辅助治疗。Peng等[32]报道的PVTT根治术后辅助TACE的研究, 纳入的104 患者中51 例行术后TACE、53 例未行TACE (对照组) , 结果显示:相较对照组, TACE组中位生存期明显升高 (13 个月vs. 9 个月, P < 0.05) , 1、3、5 年生存率明显升高 (分别为50.9%、33.8%、21.5% vs. 33.3%、17.0%、8.5%, P < 0.05) 。3.1.2 术前放疗降期后手术治疗综合手术风险及生存获益, 我们建议对VP4 型PVTT的患者可先采取术前治疗使PVTT降级, 再评估手术适应证。术前放疗可使门静脉瘤栓缩小, 从而为根治性手术创造机会并提高生存。Kamiyama等[33]报道了43例VP3 或VP4 患者, 其中15 例行术前放疗, 28例单纯手术, 2 组的5 年生存率分别为34.8% 和13.1%, 中位生存期分别为19.6 个月和9.1 个月。上海东方肝胆医院[2]的前瞻性研究纳入82 例肝细胞癌合并门静脉主干癌栓 (VP4 型) 接受手术治疗的患者, 其中术前放疗37 例, 单纯手术45 例, 结果显示术前放疗组的两年生存率显著高于单纯手术组 (45.9% vs. 8.9%, P = 0.023) , 认为术前放疗可降低术后复发率及提高总生存率。3.1.3 肝移植对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 国外绝大多数移植中心将其排除在肝移植适应证之外。肝移植能有效延长PVTT患者的生存期, 陈洪磊等[34]报道128 例肝细胞癌合并PVTT患者肝移植的疗效, 术后中位存活时间为13.0 个月, 术后6个月、1 年、2 年累积存活率分别为78.1%、51.6%和29.7%。但肝移植的远期疗效尚不满意, 现阶段在供肝严重短缺的情况下应谨慎选择病例。推荐:(1) VP1、VP2、VP3型的肝细胞癌合并门静脉癌栓患者建议选择手术治疗 (Ⅰ, B) , 术后口服索拉非尼和预防性介入以期降低复发率 (Ⅱa, C) ;(2) VP4型患者先采取放疗使PVTT降级, 再行手术治疗 (Ⅱa, C) ;(3) 肝细胞癌合并PVTT适宜的患者可考虑肝移植治疗 (Ⅲ, C) 。3.2 经血管介入治疗3.2.1 HCC合并PVTT的TACE治疗经血管的介入治疗是不可手术切除HCC重要的姑息治疗手段之一, 其中TACE是公认的最常用、最有效的治疗方式[35,36,37]。HCC合并PVTT是否适合采用TACE治疗, 国内外各项指南存在一定的差异。在美国NCCN肝细胞癌指南推荐中TACE的禁忌证包括:门静脉主干栓子形成或Child-Pugh分级C级, 相对禁忌证是患者胆红素>3 mg/dl;欧洲 (EASL, AASLD) 的主要肝细胞癌指南中, 建议开展伴有PVTT的HCC患者应用TACE治疗的临床研究;亚太肝脏病学会 (APSAL) 指南中认为:门静脉主要分支的癌栓是TACE治疗的禁忌证。门静脉癌栓被认为是TACE治疗的禁忌证, 主要原因是在门静脉已被癌栓阻塞的情况下, 对肝动脉的栓塞有可能引起肝段的缺血性坏死, 进而导致严重的肝功能衰竭[38,39]。在我国, 相当多的HCC患者就诊时已经伴有不同程度的门静脉癌栓形成。有研究认为:患者肝功能尚可且肝门区已经形成门静脉侧支循环, 就可以接受介入治疗[40,41]。我国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》推荐:门静脉高压伴逆向血流以及门静脉主干完全阻塞, 侧支血管形成较少者是TACE治疗的禁忌证 (若肝功能基本正常可采用超选择性导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞) ;门静脉主干未完全阻塞者仍可接受TACE治疗。《专家共识》特别指出:TACE非常重要, 单纯给予肝动脉化疗是不够的。一项纳入164例HCC合并PVTT患者的研究结果显示[42]:TACE组患者与保守治疗组患者12个月和24月的生存率分别为30.9%、9.2%和3.8%、0%, TACE组患者生存率明显优于保守治疗组 (P<0.001) ;伴有分支癌栓或主干癌栓患者, TACE组生存率均明显优于保守治疗组 (P=0.002) 。一项纳入了8项对照研究结果的meta分析[23]表明:HCC合并PVTT患者, TACE组患者6个月和12个月的生存率均明显高于保守治疗组患者;亚组分析结果显示TACE对于门静脉分支和主干癌栓都有效。相关研究表明[43]:HCC合并PVTT行TACE治疗, 肝功能为Child A级的患者中位生存期为15个月, Child B级患者为5个月;对TACE治疗有应答的患者中位生存期为13个月, TACE治疗无应答的患者中位生存期为5个月;治疗时伴有腹水的患者中位生存期为6个月, 没有腹水的患者中位生存期则为13个月;TACE治疗的应答 (P<0.001) 、腹水 (P<0.05) 和肝功能Child-Pugh分级 (P<0.05) 是决定患者预后的重要因素。近年来, 载药微球栓塞治疗HCC在临床逐步开展, 真正实现了“化疗药物缓释”的功能, 相比传统TACE治疗取得了更好的疗效。目前, 载药微球栓塞治疗HCC在国内尚处于初步应用阶段, 其在HCC合并PVTT治疗方面的价值还有待评估。3.2.2 HCC合并PVTT的TARE治疗近年来, 关于90Y微球经肝动脉放射栓塞 (TARE) 治疗HCC合并PVTT的研究相继展开。已有研究结果显示TARE治疗患者耐受性良好, 其疗效与TACE治疗相当, TARE治疗副作用发生率更低。一项前瞻性研究[44]结果显示:肝功能为Child-Pugh A级的患者, 癌栓局限于门静脉分支及以上者TARE治疗后中位生存时间为16.6个月, 癌栓位于门静脉主干者为7.4个月;肝功能为Child-Pugh B级的患者, TARE后中位生存时间仅为5.6个月。108例HCC患者90Y微球TARE治疗后结果分析[45]显示:伴有门静脉主干癌栓合并肝硬化患者不良反应高, 尚不考虑采用90Y微球TARE治疗;伴有肝叶或相关分支门静脉癌栓 (门静脉主干不受累) 的患者可能是治疗指征。目前, 90Y微球在国内尚未上市, 相关研究大多来自于国外学者, TARE对于HCC合并PVTT的疗效还有待于国内学者开展更多的研究进一步证实。3.2.3 HCC合并PVTT术后的TACE治疗HCC合并PVTT已成为公认的手术后肿瘤复发和转移的高危因素, 后续治疗方式日益成为研究热点, 预防性TACE治疗也是研究的重点。HCC伴PVTT术后预防性TACE治疗, 目前尚缺乏统一的标准, 现有的TACE治疗模式为各中心依据自身经验进行的探索性研究。TACE多在术后4 ~ 6 周进行, 治疗中使用化疗药物种类及剂量与HCC常规TACE治疗相同或略有减少, 栓塞剂的剂量主要根据TACE治疗前DSA检查情况确定。多只进行1 次TACE治疗, 治疗后定期行影像学复查。HCC合并PVTT术后预防性TACE治疗的价值, 有待于多中心、大样本后续研究的进一步评价。3.2.4 HCC合并PVTT以TACE为基础的综合治疗经皮肝门静脉内支架植入术 (PTPVS) 联合TACE治疗HCC合并PVTT取得了较为满意的疗效。国内学者研究[46]发现:在肝细胞癌合并门静脉一级分支或 (和) 门静脉主干不完全闭塞癌栓患者中, 治疗组 (PTPVS术后行TACE治疗) 中位总生存期为6.5 个月, 对照组 (单独TACE治疗) 中位总生存期为4.5 个月, 两组间差异有统计学意义 (P < 0.05) 。125I粒子植入联合TACE治疗HCC合并PVTT也可以使患者获得较好的生存获益。研究[47]显示:联合治疗组平均和中位生存时间分别为 (221.7±16.3) 天 (95% CI :189.8 ~ 253.6 天) 和 (210.0 ±17.5) 天 (95% CI:175.8 ~ 244.2 天) , 单独TACE治疗组则分别为 (155.1± 7.9) 天 (95%CI:139.6 ~ 170.5 天) 和 (154.0 ± 11.2) 天 (95%CI:133.2 ~ 176.0 天) , 两组间差异有显著性 (P =0.000) 。索拉非尼联合TACE治疗可延长合并PVTT的HCC患者的生存期。一项回顾性研究[48] 报道:在91 例合并PVTT的HCC患者中, 46 例接受TACE联合索拉非尼治疗, 45 例患者接受单独的TACE治疗;联合治疗组中患者合并门静脉一级分支、二级或更小分支癌栓时, 中位生存时间均较单独治疗组延长 (13 个月比6 个月, P = 0.002 ;15 个月比10 个月, P = 0.003) 。索拉非尼联合TACE治疗合并PVTT的HCC疗效, 尚需要更多的, 循证医学证据等级更高的临床研究加以证实。推荐:(1) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT患者, PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, 肝功能Child-Pugh分级为A级者, 可以进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(2) PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, Child-Pugh分级为B级者, 可酌情进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(3) PVTT为Ⅳ型者应用TACE治疗建议进行临床研究, 可酌情口服索拉非尼治疗 (Ⅲ, C) ;(4) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT的患者, 应考虑TACE为基础的综合治疗 (Ⅱb, C) 。3.3放射治疗随着放疗技术的进步, 三维适形放疗 (3DCRT) 、三维适形调强放疗 (IMRT) 和立体定向放疗 (SBRT) 的发展可以使靶区剂量提高的同时, 最大限度的保护正常组织。文献报道, 放疗对于PVTT的总有效率为25.2% ~ 62.3%, 1 年总生存率为25.0% ~ 57.6%, 中位生存期为3.8 ~ 13.9 月[49,50,51,52,53]。来自韩国的大样本的研究[52]中, 共入组412 例肝细胞癌伴PVTT的病例, 接受12 ~ 60Gy/2 ~ 5Gy放疗, 有效率39.6%, 中位生存10.6 个月。Rim等人的研究[54]中, 45 例入组, CR、PR率分别为6.7% 和55.6%。研究结果显示, 对放疗敏感的病例中位生存期为10.7 ~ 22 个月, 预后优于无效病例5 ~ 7.2 个月。Zhang等[55]对45 例PVTT患者进行门静脉支架植入术联合TACE治疗, 其中16 例患者续行3DCRT, 结果显示放疗组的门静脉再通率和1年生存率均显著高于未放疗组。Zeng等回顾性分析[56]了158 例肝细胞癌合并PVTT/IVCTT的疗效, 其中放疗组44 例, 中位放疗剂量50 Gy, 常规分割;114 例未接受放疗者作为对照组。研究结果显示放疗组的有效率为45.5%, 中位生存期8.0个月, 显著高于对照组的4.0 个月 (P < 0.001) 。Koo等[57]前瞻性比较了3DCRT联合TACE与单纯TACE治疗IVCTT的疗效, 其中联合治疗组42例, 放疗剂量45 Gy/15F ;单纯TACE组29 例。该研究显示, 联合治疗组与单纯TACE组的有效率分别为42.9%、13.8%, 1 年生存率分别为47.7%、17.2%, 中位生存期分别为11.7 个月、4.7 个月 (P<0.01) 。Choi等人报道[58]了放疗联合TACE治疗的结果, 研究发现放疗联合TACE治疗肝细胞癌合并PVTT的CR、PR率分别为11.1% 和50%。由上述研究可见, 放疗对于肝细胞癌合并PVTT有效率高, 并且显著改善生存。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术, 或结合TACE后的碘油沉积来确定肝细胞癌大体肿瘤 (GTV) 的范围。临床肿瘤体积 (CTV) 为GTV外加5 ~ 10mm。PTV外放范围, 应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议, 应视情况决定靶区。有的学者认为放疗仅针对PVTT进行, 有的学者认为放疗应包括原发灶和PVTT。我们认为, 对于原发灶小并且紧邻PVTT, 放疗则应包括原发灶和PVTT。既往研究认为这类病例总有效率可达45.5% ~ 50%。如果原发肿瘤体积大或者远离PVTT, 则亦可考虑单独进行PVTT放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。回顾性的队列研究中, 结果认为不论分割如何, 放疗总剂量与预后呈正相关。一些研究结果显示SBRT和IMRT治疗PVTT的疗效值得期待。Xi等[59]使用SBRT技术治疗41 例PVTT患者, 中位放疗剂量36 Gy (30 ~ 48 Gy) , 分6 次照射, 全组1 年总生存率为50.3%, 中位生存期13.0 个月, 显示了满意的疗效和良好的安全性。放疗相关重要的损伤为放射性肝病 (RILD) 。避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时, 把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝细胞癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告, 因为我国的肝细胞癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料, 肝脏的耐受剂量 (全肝平均剂量) 是:Child A级患者为23Gy, Child B级患者可能仅为6Gy。RILD高危因素包括原有的肝脏功能差, 如肝脏功能为Child B级;正常肝脏的受照体积大、剂量高;患者同时伴发血管的癌栓, 如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE, 则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1 个月。另外, 在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者, 如≥ RTOG Ⅱ级的肝损伤, 如继续放疗, 则以后发生RILD的几率可高达60%。因此, 对此类患者应停止放疗, 以避免治疗后RILD出现。推荐:(1) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、不可手术切除肝细胞癌伴PVTT、射野外有足够正常肝体积, 可行放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT, (2) 3DCRT/IMRT95%PTV 40~60Gy/2~3Gy, (3) SBRT 36~40Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。(2) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、计划行手术或者TACE治疗患者, 可行术前放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT或仅PVTT, (2) 3DCRT/IMRT 95%PTV 40~50Gy/2~3Gy, (3) SBRT 30~36Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。3.4 药物治疗索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂, 可阻断肿瘤血管生成, 同时可阻断RAF/MEK/ERK通路抑制肿瘤细胞增殖。已批准用于治疗晚期肝细胞癌[60]。两项大型研究确立了索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的作用。一项是SHARP研究[61]:试验入组602 例患者, 分别接受索拉非尼400mg每日2 次或者安慰剂口服。结果显示:索拉非尼与安慰剂组的中位生存期分别是10.7 个月和7.9 个月 (P < 0.001) , 疾病进展时间分别是5.5 个月和2.8个月 (P < 0.001) 。同时亚组分析显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。存在大血管侵犯时, 索拉非尼和安慰剂组的总生存期分别是8.1 个月和4.9 个月 (HR :0.68, 0.49 ~ 0.93) , 疾病进展时间是4.1 个月和2.7 个月 (HR :0.57, 0.39 ~ 0.84) 。Oriental研究[62,63]是另一项在亚洲进行的多中心Ⅲ期临床研究, 共入组226 例晚期肝细胞癌患者, 按2 ︰ 1 随机接受索拉非尼单药或者安慰剂治疗。结果显示:两组的总生存期分别是6.5 个月和4.2 个月 (P = 0.014) , 中位疾病进展时间分别是2.8个月和1.4 个月 (P < 0.001) 。亚组分析[62]也显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。179 例患者存在大血管侵犯, 其中118 例接受索拉非尼治疗, 和安慰剂组比较, 中位总生存时间分别为5.6 个月和4.1 个月, 疾病进展时间分别为2.7 个月和1.3 个月。晚期肝细胞癌患者化疗方面, 由我国学者担任主要研究者 (PI) 的一项大型国际多中心临床研究 (EACH) [64]证实:含奥沙利铂为主的方案治疗肝细胞癌安全有效, 可以为晚期肝细胞癌患者带来病情的局部控制和生存获益。该研究共入组371 例局部晚期或转移性肝细胞癌患者, 包括我国大陆和台湾地区、韩国和泰国等医学中心, 随机接受FOLFOX 4 联合方案或多柔比星治疗。结果:FOLFOX 4 组的中位总生存时间 (m OS) 为6.40个月, 中位无进展生存时间 (m PFS) 为2.93 个月, 客观有效率 (RR) 为8.15% ;明显优于多柔比星组的m OS 4.90 个月, m PFS 1.77 个月和RR 2.67%。除了索拉非尼, 各国学者还对包括Brivanib, Linifanib在内的多种分子靶向药物及吉西他滨等化疗药物在PVTT患者中的应用进行了探索, 但疗效有限, 对合并大血管侵犯的肝细胞癌患者的治疗尚未出现突破性的进展。推荐:(1) 对肝功能Child-Pugh A/B级, ECOG评分0~2, 无明显腹水、消化道出血风险的患者推荐使用索拉非尼 (Ⅰ, A) 。(2) 对不适合索拉非尼治疗, 无化疗禁忌的患者可选择含奥沙利铂、氟尿嘧啶等的全身化疗 (Ⅱ, A) 。(3) 对于肝功能Child-Pugh C级, 合并大量腹水或消化道出血、肝性脑病表现的患者建议进行临床研究, 仅行最佳支持治疗 (Ⅱ, C) 。4 肝细胞癌合并血管侵犯的内科对症支持治疗肝细胞癌合并血管侵犯的内科治疗主要涉及三个方面:门静脉高压、HBV/HCV相关肝癌抗病毒和肝衰竭。后两部分在《HBV HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[65]有阐述, 不在此赘述。肝细胞癌合并门静脉癌栓的并发症多为门静脉高压所致, 常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等, 其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理[66,67,68]。上消化道出血多为食管胃底静脉曲张破裂出血, 少数为门静脉高压性胃病所致, 对于急性的上消化道出血, 可联合应用血管收缩药物和内镜下止血[69,70,71], 常用药物包括血管加压素、生长抑素或者奥曲肽等。对内科保守治疗无效的病人可使用内窥镜下硬化剂止血或者套扎法, 对急性出血有效率达95%, 如出血部位不易判定的, 可在内镜下喷洒凝血酶止血[71]。合并门静脉癌栓的患者, 在第一次出血后, 再出血的风险极高。对于存在明显食管胃底静脉曲张的患者, 建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) , 可以明显较少再次出血的风险。腹水是合并PVTT肝细胞癌患者常见并发症之一, 应联合利尿治疗、补充白蛋白/ 血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 利尿剂推荐联合使用保钾和排钾利尿药, 或者联合使用作用于肾脏不同部位的利尿药, 以达到最佳的利尿效果, 注意纠正电解质紊乱。大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗, 但是有诱发肝性脑病的风险, 感染的机会也会增加[70]。针对肝细胞癌合并门静脉癌栓引起的脾大伴有明显脾功能亢进时, 若病人无上消化道出血史, 可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢[70]。推荐:(1) 上消化道出血:急性上消化道出血, 建议联合应用血管收缩药物 (血管加压素、生长抑素或者奥曲肽) 和内镜下止血 (包括套扎和硬化剂注射) (Ⅰ, A) 。再次出血的预防建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) 或者β受体阻抗剂 (如心得安等) (Ⅰ, A) 。(2) 有少量研究表明采用门静脉支架 (联合内放射或消融) 或者TIPS治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓, 对改善肝功能, 减少出血、延长生存时间有一定帮助 (Ⅱb, C) 。(3) 腹水:应联合利尿治疗、补充白蛋白/血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗 (Ⅰ, A) 。(4) 脾功能亢进:可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢 (Ⅱb, C) 。5 微血管侵犯5.1 微血管侵犯的定义肝癌血管侵犯包括大、中血管侵犯和微血管侵犯 (microvascular invasion, m VI) 。大、中血管侵犯指较大脉管的侵犯, 最好发的是门静脉内癌栓, 是肝癌预后差的因素之一。m VI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到肿瘤细胞实性巢团。m VI可见于肿瘤内间质、肿瘤包膜内及肿瘤旁, 最常见于癌旁肝组织内的门静脉分支, 这与门静脉血流动力学紊乱, 成为肝癌主要的流出血管有关[21,72];肝静脉分支作为肝癌次要的流出血管也可发生m VI, 当两者在组织学上不易区分时, 只需诊断m VI即可;偶可于显微镜下见到肝癌细胞侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管分支, 应单独另报[1,73,74]。如果确定是否是m VI有困难时, 可以做免疫组织化学染色, 包括CD34, CD31, SMA, D2-40 等。5.2 微血管侵犯的临床意义m VI是肝癌患者预后的重要预测指标, 在对20 个研究、 总共6360 例肝癌meta研究中发现m VI的发生率为15% ~ 57.1%[19]。m VI与肝癌患者不良预后, 包括复发风险增加和远期生存率降低密切相关。m VI是肝癌切除后和肝移植术后复发和不良预后的独立预后因子[75,76]。王黎明等多因素分析[77], 肿瘤直径、卫星结节、脉管瘤栓、术后肝功能不全是影响肝癌患者术后复发的独立预后因素。Esnaola等[78]分析了245 例肝细胞癌手术标本, m VI的发生率33%, m VI与肿瘤大小、数目及组织学分化明显相关。大量的文献也得到了相似的结果。但并不是所有的m VI都有预后价值, Lee等[79]分析了38 例肝细胞癌肝移植的病例, 发现肿瘤数目、m VI并没有影响肿瘤的复发。因而应对m VI进行综合评估和分级。肝癌根治手术或肝移植手术前进行m VI预测非常重要, m VI与肿瘤大小、数目、生长方式、影像学、血清肿瘤标记物及分子基因改变有关。m VI的发生与肝癌瘤体大小呈正相关。Pawlik等[80]研究发现, m VI的发生率在瘤体直径≤ 3 cm、3.1 ~ 5cm、5.1 ~ 6.5cm和> 6.5cm的肝癌中分别为25%、40%、55% 和63% (P < 0.005) ;而且肝癌瘤体越大, 癌细胞分化也越差, m VI发生率越高。日本肝癌研究合作组[81,82]把肝癌分为3 组, 一组为单个结节, 包膜完整, m VI的发生率17%, 第二组为单个结节, 伴结节外生长, m VI的发生率25%, 第三组融合多结节, m VI的发生率53%。但是这种分类法未得到西方国家认可。影像学CT、MRI不能很好地预测m VI, 但18F-FDG PET可以预测m VI和移植后肿瘤的复发[83]。血清中AFP水平及DCP的水平与m VI及移植后无复发生存时间明显相关[84]。一些基因CTNNB1 和p53 突变, N-cadherin的低表达等可以预测m VI的发生。术前m VI的预测技术还不成熟, 需要多中心进一步研究。5.3 微血管侵犯的病理评估Roayaie等的一项多因素分析显示, m VI发生在具有平滑肌壁脉管侵犯以及m VI数量在5个以上时与术后复发率显著相关, m VI发生于癌旁肝组织>1cm范围与术后生存率显著相关[85]。Sumie等[86]根据m VI的数量分为无m VI组、轻度m VI组 (1~5个m VI) 和重度m VI组 (>5个m VI) 。结果显示, m VI分组越高, 患者的疾病特异性生存期和无复发生存期越短。5.4卫星结节与微血管侵犯卫星结节通常指主瘤旁肝组织内出现的小瘤结节。Roayaie等[85]将卫星结节定义为距主瘤≤2cm范围内出现直径≤2cm的瘤结节。Lim等[87]将主瘤所在的同一肝段内出现的肝内转移称为卫星结节。研究表明, 卫星结节的发生与m VI的形成相关, 卫星结节的数量与肿瘤大小和不良预后有关。Chiche等[88]人的研究显示, 无论是单因素还是多因素分析, 卫星结节均是术后复发的重要预测因素之一。推荐:(1) 取材:根据目前对肝癌异质性和微环境特点的认识, 肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域、是高侵袭性细胞群体分布的集中区域、是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域、也是影响转移、复发和预后的高风险区域。为此, 应特别重视在癌与癌旁交界处取材, 以便相互对照时客观评估肝癌的生物学特性。推荐以下“7点”基线取材方案: (1) 选取出血坏死少、组织完整的剖面, 分别在肿瘤的12点、3点、6点和9点的位置上于癌与癌旁交界处取材, 癌与癌旁肝组织的比例约为1︰1, 以着重观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况; (2) 在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材1块, 以供分子病理学检查之用, 对质地和色泽有差异的肿瘤区域还应增加取材; (3) 对距肿瘤≤1cm (近癌旁或切缘) 和>1cm (远癌旁或切缘) 处的肝组织分别取材, 以观察肿瘤卫星结节、异型增生结节以及肝组织背景病变 (肝纤维化和肝硬化) 等情况 (Ⅰ, A) 。(2) m VI计数:应将全部组织切片内的m VI进行计数, 并根据m VI的数量和分布情况进行复发风险分级:M0:未发现m VI;M1 (低危组) :≤2个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M2 (中危组) :3~4个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M3 (高危组) :≥5个m VI, 或m VI发生于远癌旁区域 (>1cm) (Ⅰ, A) 或癌栓>50个细胞 (Ⅰ, A) 。(3) 卫星结节及多病灶:卫星结节的数量、卫星结节的分布 (近癌旁/远癌旁) ;以及在远癌旁区域出现的癌结节都应该描写清楚。远癌旁癌结节既可能是肝内转移灶, 也可能是新生癌灶, 必要时可选做分子克隆检测以明确癌灶的性质 (Ⅱ, B) 。参考文献[1]M.Rodriguez-Peralvarez, T.V.Luong, L.Andreana, et al.A Systematic Review of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Diagnostic and Prognostic Variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20:325-339.[2] 中国医疗保健国际交流促进会北方肝癌治疗专家委员会.北方肝癌治疗专家委员会肝细胞癌诊疗共识 (草案) [J].肝癌电子杂志, 2014, 1 (1) :1-13.[3]L.Tarantino, G.Francica, I.Sordelli, et al.Diagnosis of Benign and Malignant Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma:Color Doppler Us, ContrastEnhanced Us, and Fine-Needle Biopsy[J].Abdom Imaging, 2006, 31:537-544.[4]V.B.Ho, S.F.Allen, M.N.Hood, et al.Renal Masses:Quantitative Assessment of Enhancement with Dynamic Mr Imaging[J].Radiology, 2002, 224:695-700.[5]O.A.Catalano, G.Choy, A.Zhu, et al.Differentiation of Malignant Thrombus from Bland Thrombus of the Portal Vein in Patients with Hepatocellular Carcinoma:Application of DiffusionWeighted Mr Imaging[J].Radiology, 2010, 254:154-162.[6]Z.K.Shah, M.G.Mc Kernan, P.F.Hahn, et al.Enhancing and Expansile Portal Vein Thrombosis:Value in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Multiple Hepatic Lesions[J].AJR Am J Roentgenol, 2007, 188:1320-3.[7]M.E.Tublin, G.D.Dodd, 3rd, R.L.Baron, Benign and Malignant Portal Vein Thrombosis:Differentiation by Ct Characteristics[J].AJR Am J Roentgenol, 1997, 168:719-723.[8]K.Hanajiri, H.Mitsui, T.Maruyama, et al.18f-Fdg Pet for Hepatocellular Carcinoma Presenting with Portal Vein Tumor Thrombus[J].J Gastroenterol, 2005, 40:1005-1006.[9]J.W.Park, J.H.Kim, S.K.Kim, et al.A Prospective Evaluation of 18f-Fdg and 11c-Acetate Pet/Ct for Detection of Primary and Metastatic Hepatocellular Carcinoma[J].J Nucl Med, 2008, 49:1912-1921.[10]L.Sun, Y.S.Guan, W.M.Pan, et al.Positron Emission Tomography/Computer Tomography in Guidance of Extrahepatic Hepatocellular Carcinoma Metastasis Management[J].World J Gastroenterol, 2007, 13:5413-5415.[11]Garcia-Pagan JC, Guerra MH, Bosch J.Obstruction of the Portal Vein[M].Textbook of Hepatology:From Basic Science to Clinical Practice, Chapter17.2 (2007) .[12]M.Ogren, D.Bergqvist, M.Bjorck, et al.Portal Vein Thrombosis:Prevalence, Patient Characteristics and Lifetime Risk:A Population Study Based on 23, 796 Consecutive Autopsies[J].World J Gastroenterol, 2006, 12:2115-2119.[13]G.C.Sotiropoulos, A.Radtke, K.J.Schmitz, et al.Liver Transplantation in the Setting of Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Thrombosis:A Challenging Dilemma?[J].Dig Dis Sci, 2008, 53:1994-1999.[14]X.Calvet, J.Bruix, P.Gines, et al.Prognostic Factors of Hepatocellular Carcinoma in the West:A Multivariate Analysis in 206 Patients[J].Hepatology, 1990, 12:753-760.[15]程树群, 吴孟超, 程红岩, 等.原发性肝癌癌栓分型的探讨[J].中国现代普通外科进展, 2003, 6:171-173.[16]T.M.Pawlik, R.T.Poon, E.K.Abdalla, et al.Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma with Major Portal or Hepatic Vein Invasion:Results of a Multicenter Study[J].Surgery, 2005, 137:403-410.[17]J.Fan, Z.Q.Wu, Z.Y.Tang, et al.Multimodality Treatment in Hepatocellular Carcinoma Patients with Tumor Thrombi in Portal Vein[J].World J Gastroenterol, 2001, 7:28-32.[18]I.Ikai, S.Arii, T.Ichida, et al.Report of the 16th Follow-up Survey of Primary Liver Cancer[J].Hepatol Res, 2005, 32:163-172.[19] M.Rodriguez-Peralvarez, T.V.Luong, L.Andreana, et al.A Systematic Review of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Diagnostic and Prognostic Variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20:325-339.[20]J.M.Llovet, J.Bustamante, A.Castells, et al.Natural History of Untreated Nonsurgical Hepatocellular Carcinoma:Rationale for the Design and Evaluation of Therapeutic Trials[J].Hepatology, 1999, 29:62-67.[21]——, 'Pathologic and Radiographic Studies of Intrahepatic Metastasis in Hepatocellular Carcinoma;the Role of Efferent Vessels[J].HPB Surg, 1996, 10:97-103.[22]E.Villa, A.Moles, I.Ferretti, et al.Natural History of Inoperable Hepatocellular Carcinoma:Estrogen Receptors'Status in the Tumor Is the Strongest Prognostic Factor for Survival[J].Hepatology, 2000, 32:233-238.[23]T.C.Xue, X.Y.Xie, L.Zhang, et al.Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus:A Meta-Analysis[J].BMC Gastroenterol, 2013, 13:60.[24]K.Kondo, K.Chijiiwa, M.Kai, et al.Surgical Strategy for Hepatocellular Carcinoma Patients with Portal Vein Tumor Thrombus Based on Prognostic Factors[J].J Gastrointest Surg, 2009, 13:1078-1083.[25]Y.Yamaoka, K.Kumada, K.Ino, et al.Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma (Hcc) with Direct Removal of Tumor Thrombi in the Main Portal Vein[J].World J Surg, 1992, 16:1172-1176.[26]Y.Inoue, K.Hasegawa, T.Ishizawa, et al.Is There Any Difference in Survival According to the Portal Tumor Thrombectomy Method in Patients with Hepatocellular Carcin oma?[J].Surgery, 2009, 145:9-19.[27]I.Ikai, S.Arii, M.Kojiro, et al.Reevaluation of Prognostic Factors for Survival after Liver Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma in a Japanese Nationwide Survey[J].Cancer, 2004, 101:796-802.[28]X.P.Chen, F.Z.Qiu, Z.D.Wu, et al.Effects of Location and Extension of Portal Vein Tumor Thrombus on Long-Term Outcomes of Surgical Treatment for Hepatocellular Carcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2006, 13:940-946.[29]S.N.Wang, S.C.Chuang, K.T.Lee.Efficacy of Sorafenib as Adjuvant Therapy to Prevent Early Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Curative Surgery:A Pilot Study[J].Hepatol Res, 2014, 44:523-531.[30]庄磊, 魏永刚, 杨家印, 等.中晚期肝细胞肝癌术后行索拉非尼治疗的疗效分析[J].中国普通外科杂志, 2014, 23:882-886.[31]W.Zhang, G.Zhao, K.Wei, et al.Adjuvant Sorafenib Reduced Mortality and Prolonged Overall Survival and Post-Recurrence Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients after Curative Resection:A Single-Center Experience[J].Biosci Trends, 2014, 8:333-338.[32]B.G.Peng, Q.He, J.P.Li, et al.Adjuvant Transcatheter Arterial Chemoembolization Improves Efficacy of Hepatectomy for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Tumor Thrombus[J].Am J Surg, 2009, 198:313-318.[33]T.Kamiyama, K.Nakanishi, H.Yokoo, et al.Efficacy of Preoperative Radiotherapy to Portal Vein Tumor Thrombus in the Main Trunk or First Branch in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Int J Clin Oncol, 2007, 12:363-368.[34]陈洪磊, 郑虹, 王政禄, 等.肝移植治疗混合细胞型肝癌14例[J].中国肿瘤临床, 2009, 36:486-489.[35]J.M.Llovet, J.Bruix.Systematic Review of Randomized Trials for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:Chemoembolization Improves Survival[J].Hepatology, 2003, 37:429-442.[36]J.M.Llovet, M.I.Real, X.Montana, et al.Arterial Embolisation or Chemoembolisation Versus Symptomatic Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma:A Randomised Controlled Trial[J].Lancet, 2002, 359:1734-1739.[37]L.Marelli, R.Stigliano, C.Triantos, et al.Transarterial Therapy for Hepatocellular Carcinoma:Which Technique Is More Effective?A Systematic Review of Cohort and Randomized Studies[J].Cardiovasc Intervent Radiol, 2007, 30:6-25.[38]J.Bruix, M.Sherman, Diseases American Association for the Study of Liver.Management of Hepatocellular Carcinoma:An Update[J].Hepatology, 2011, 53:1020-1022.[39]S.Jelic, G.C.Sotiropoulos, Esmo Guidelines Working Group.Hepatocellular Carcinoma:Esmo Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up[J].Ann Oncol, 2010, 21 Suppl 5:v59-64.[40]G.E.Chung, J.H.Lee, H.Y.Kim, et al.Transarterial Chemoembolization Can Be Safely Performed in Patients with Hepatocellular Carcinoma Invading the Main Portal Vein and May Improve the Overall Survival[J].Radiology, 2011, 258:627-634.[41]L.Liu, C.Zhang, Y.Zhao, et al.Transarterial Chemoembolization for the Treatment of Advanced Hepatocell ular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis:Prognostic Factors in a Single-Center Study of 188 Patients[J].Biomed Res Int, 2014 (2014) :194278.[42]J.Luo, R.P.Guo, E.C.Lai, et al.Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis:A Prospective Comparative Study[J].Ann Surg Oncol, 2011, 18:413-420.[43]Y.Ajit, H.Sudarsan, G.Saumya, et al.Transarterial Chemoembolization in Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis:A Perspective on Survival[J].Oman Med J, 2014, 29:430-436.[44]R.Salem, R.J.Lewandowski, M.F.Mulcahy, et al.Radioembolization for Hepatocellular Carcinoma Using Yttrium-90Microspheres:A Comprehensive Report of Long-Term Outcomes[J].Gastroenterology, 2010, 138:52-64.[45]L.M.Kulik, B.I.Carr, M.F.Mulcahy, et al.Safety and Efficacy of 90y Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with and without Portal Vein Thrombosis[J].Hepatology, 2008, 47:71-81.[46]张磊, 陆骊工, 李勇, 等.门静脉支架联合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌伴门静脉癌栓的临床研究[J].介入放射学杂志, 2011, 20:968-973.[47]M.Yang, Z.Fang, Z.Yan, et al.Transarterial Chemoembolisation (Tace) Combined with Endovascular Implantation of an Iodine-125 Seed Strand for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumour Thrombosis Versus Tace Alone:A Two-Arm, Randomised Clinical Trial[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140:211-2119.[48]K.Zhu, J.Chen, L.Lai, et al.Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus:Treatment with Transarterial Chemoembolization Combined with Sorafenib--a Retrospective Controlled Study[J].Radiology, 2014, 272:284-293.[49]S.Ishikura, T.Ogino, J.Furuse, et al.Radiotherapy after Transcatheter Arterial Chemoembolization for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Tumor Thrombus[J].Am J Clin Oncol, 2002, 25:189-193.[50]D.Y.Kim, W.Park, D.H.Lim, et al.Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Portal Vein Thrombosis of Hepatocellular Carcinoma[J].Cancer, 2005, 103:2419-2426.[51]R.Toya, R.Murakami, Y.Baba, et al.Conformal Radiation Therapy for Portal Vein Tumor Thrombosis of Hepatocellular Carcinoma[J].Radiother Oncol, 2007, 84:266-271.[52]S.M.Yoon, Y.S.Lim, H.J.Won, et al.Radiotherapy Plus Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma Invading the Portal Vein:Long-Term Patient Outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82:2004-2011.[53]J.I.Yu, H.C.Park, H.Lim do, et al.Prognostic Index for Portal Vein Tumor Thrombosis in Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Radiation Therapy[J].J Korean Med Sci, 2011, 26:1014-1022.[54]C.H.Rim, D.S.Yang, Y.J.Park, et al.Effectiveness of HighDose Three-Dimensional Conformal Radiotherapy in Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis[J].Jpn J Clin Oncol, 2012, 42:721-729.[55]X.B.Zhang, J.H.Wang, Z.P.Yan, et al.Hepatocellular Carcinoma with Main Portal Vein Tumor Thrombus:Treatment with 3-Dimensional Conformal Radiotherapy after Portal Vein Stenting and Transarterial Chemoembolization[J].Cancer, 2009, 115:1245-1252.[56]Z.C.Zeng, J.Fan, Z.Y.Tang, et al.A Comparison of Treatment Combinations with and without Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein and/or Inferior Vena Cava Tumor Thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 61:432-443.[57]J.E.Koo, J.H.Kim, Y.S.Lim, et al.Combination of Transarterial Chemoembolization and Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Inferior Vena Cava Tumor Thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78:180-187.[58]B.O.Choi, I.B.Choi, H.S.Jang, et al.Stereotactic Body Radiation Therapy with or without Transarterial Chemoembolization for Patients with Primary Hepatocellular Carcinoma:Preliminary Analysis[J].BMC Cancer, 2008, 8:351.[59]M.Xi, L.Zhang, L.Zhao, et al.Effectiveness of Stereotactic Body Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein and/or Inferior Vena Cava Tumor Thrombosis[J].PLo S One, 2013, 8:e63864.[60]J.M.Llovet, S.Ricci, V.Mazzaferro, et al.Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma[J].N Engl J Med, 2008, 359:378-390.[61]J.Bruix, J.L.Raoul, M.Sherman, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma:Subanalyses of a Phase Iii Trial[J].J Hepatol, 2012, 57:821-829.[62]A.L.Cheng, Z.Guan, Z.Chen, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma According to Baseline Status:Subset Analyses of the Phase Iii Sorafenib Asia-Pacific Trial[J].Eur J Cancer, 2012, 48:1452-165.[63]A.L.Cheng, Y.K.Kang, Z.Chen, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients in the Asia-Pacific Region with Advanced Hepatocellular Carcinoma:A Phase Iii Randomised, DoubleBlind, Placebo-Controlled Trial[J].Lancet Oncol, 2009, 10:25-34.[64]S.Qin, Y.Bai, H.Y.Lim, et al.Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin as Palliative Chemotherapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol, 2013, 31:3501-3508.[65]肝细胞癌抗病毒治疗专家组, 吴孟超, 叶胜龙, 等.Hbv/Hcv相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识[J].肿瘤, 2014, 19:452-459.[66]R.de Franchis, V.Faculty Baveno.Revising Consensus in Portal Hypertension:Report of the Baveno V Consensus Workshop on Methodology of Diagnosis and Therapy in Portal Hypertension[J].J Hepatol, 2010, 53:762-768.[67]S.Parikh, R.Shah, P.Kapoor.Portal Vein Thrombosis[J].Am J Med, 2010, 123:111-119.[68]S.K.Sarin, J.D.Sollano, Y.K.Chawla, et al.Consensus on Extra-Hepatic Portal Vein Obstruction[J].Liver Int, 2006, 26:512-519.[69]W.Carey.Portal Hypertension:Diagnosis and Management with Particular Reference to Variceal Hemorrhage[J].J Dig Dis, 2011, 12:25-32.[70]I.W.Liou.Management of End-Stage Liver Disease[J].Med Clin North Am, 2014, 98:119-152.[71]S.K.Sarin, S.R.Mishra.Endoscopic Therapy for Gastric Varices[J].Clin Liver Dis, 2010, 14:263-279.[72]A.Toyosaka, E.Okamoto, M.Mitsunobu, et al.Intrahepatic Metastases in Hepatocellular Carcinoma:Evidence for Spread Via the Portal Vein as an Efferent Vessel[J].Am J Gastroenterol, 1996, 91:1610-1615.[73]S.Eguchi, M.Takatsuki, M.Hidaka, et al.Predictor for Histological Microvascular Invasion of Hepatocellular Carcinoma:A Lesson from 229 Consecutive Cases of Curative Liver Resection[J].World J Surg, 2010, 34:1034-1038.[74]T.Iguchi, K.Shirabe, S.Aishima, et al.New Pathologic Stratification of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Predicting Prognosis after Living-Donor Liver Transplantation[J].Transplantation, 2015, 99:1236-1242.[75]G.Y.Lauwers, B.Terris, U.J.Balis, et al.Prognostic Histologic Indicators of Curatively Resected Hepatocellular Carcinomas:A Multi-Institutional Analysis of 425 Patients with Definition of a Histologic Prognostic Index[J].Am J Surg Pathol, 2002, 26:25-34.[76]V.Mazzaferro, J.M.Llovet, R.Miceli, et al.Predicting Survival after Liver Transplantation in Patients with Hepatocellular Carcinoma Beyond the Milan Criteria:A Retrospective, Exploratory Analysis[J].Lancet Oncol, 2009, 10:35-43.[77]王黎明, 吴凡, 吴健雄, 等.控制手术相关危险因素后肝癌术后复发危险因素分析[J].中华肿瘤杂志, 2014, 36:629-634.[78]N.F.Esnaola, G.Y.Lauwers, N.Q.Mirza, et al.Predictors of Microvascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma Who Are Candidates for Orthotopic Liver Transplantation[J].J Gastrointest Surg, 2002, 6:224-232.[79]K.W.Lee, J.W.Park, J.W.Joh, et al.Can We Expand the Milan Criteria for Hepatocellular Carcinoma in Living Donor Liver Transplantation?[J].Transplant Proc, 2004, 36:2289-2290.[80]T.M.Pawlik, K.A.Delman, J.N.Vauthey, et al.Tumor Size Predicts Vascular Invasion and Histologic Grade:Implications for Selection of Surgical Treatment for Hepatocellular Carcinoma[J].Liver Transpl, 2005, 11:1086-1092.[81]A.M.Hui, T.Takayama, K.Sano, et al.Predictive Value of Gross Classification of Hepatocellular Carcinoma on Recurrence and Survival after Hepatectomy[J].J Hepatol, 2000, 33:975-979.[82]Liver Cancer Study Group of Japan.General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer, 3rd Ed. (2010) .[83]A.Kornberg, M.Freesmeyer, E.Barthel, et al.18f-Fdg-Uptake of Hepatocellular Carcinoma on Pet Predicts Microvascular Tumor Invasion in Liver Transplant Patients[J].Am J Transplant, 2009, 9:, 592-600.[84]K.Shirabe, S.Aishima, A.Taketomi, et al.Prognostic Importance of the Gross Classification of Hepatocellular Carci noma in Living Donor-Related Liver Transplantation[J].Br J Surg, 2011, 98:261-267.[85]S.Roayaie, I.N.Blume, S.N.Thung, et al.A System of Classifying Microvascular Invasion to Predict Outcome after Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Gastro enterology, 2009, 137:850-855.[86]S.Sumie, O.Nakashima, K.Okuda, et al.The Significance of Classifying Microvascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2014, 21:1002-1009.[87]C.Lim, Y.Mise, Y.Sakamoto, et al.Above 5 Cm, Size Does Not Matter Anymore in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].World J Surg, 2014, 38:2910-2918.[88]L.Chiche, B.Menahem, C.Bazille, et al.Recurrence of Hepatoc ellular Carcinoma in Noncirrhotic Liver after Hepatectomy[J].World J Surg, 2013, 37:2410-2418.

中国肝脏病杂志(电子版) 2015,7(03),46-48 DOI:10.3969/j.issn.1674-7380.2015.03.006原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓的临床研究现状赵亚林 何玲玲 杜林林 张柯 于浩 江宇泳 杨志云首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 首都医科大学附属北京地坛医院外科 首都医科大学重大传染病防治协同创新中心导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印摘 要：门静脉癌栓是影响原发性肝细胞癌患者预后的重要因素之一。本文通过综述原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓的发病机制、临床诊断特点及综合治疗进展,以便为临床治疗提供有效参考。关键词：原发性肝细胞癌; 门脉癌栓; 临床治疗;作者简介： 杨志云,Email:yangzhiyun66@163.com;收稿日期：2015-04-21基金： 北京市自然科学基金资助项目(No.7142081); 首都中医药研究专项课题(No.14ZY05); 北京卫生系统高层次人才培养项目(No.2013-3-026); 北京中医药“125”人才培养项目;Overview of clinical research on primary hepatic carcinoma with portal vein tumor thrombusZHAO Ya-lin HE Ling-ling DU Lin-lin ZHANG Ke YU Hao JIANG Yu-yong YANG Zhi-yunDepartment of Traditional Chinese Medicine, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University Department of Hepatobiliary Surgery, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University Collabrorative Innovation Center of Infectious Diseases, Capital Medical UniversityAbstract：Portal vein tumor thrombus is one of the important factors that affect the prognosis of patients with primary liver carcinoma. This paper reviews the pathogenesis of primary hepatic carcinoma with portal vein tumor thrombus, clinical diagnosis and comprehensive treatment progress, so as to provide effective reference for clinical treatment.Keyword：Primary liver carcinoma; Portal vein tumor thrombus; Clinical treatment;Received： 2015-04-21肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)侵犯门静脉形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是形成肝细胞癌肝内及远端转移的重要原因,被认为是预后差的主要指标之一。目前,对于门脉癌栓形成的机制研究除了从门脉血流动力学因素、门脉系统局部解剖学特点、分子生物学等方面外,其他尚不十分清楚。在治疗方面,在肝功能及患者一般情况允许的条件下,探讨创伤小、有效和患者易于接受的非手术综合疗法已成为近年来研究的热点。 本文通过对近年来原发性肝癌合并门静脉癌栓的发病机制、临床诊断特点、综合治疗方法的研究进展进行综述, 以便为临床治疗提供有效参考。1 PVTT的部分发病机制1.1血流动力学因素肝脏是由门静脉和肝动脉供血,原发性肝癌形成的癌结节压迫窦状隙和中央静脉,使其变窄或闭塞,肝动脉、门静脉形成交通支,在压力作用下,癌细胞由肝动脉进入门静脉系统,静脉壁作为支架使癌栓离心式向门静脉主干方向生长[1]。Herber S在肿瘤病灶处直接注射造影剂,观察肿瘤包膜表面的血管,结果显示门静脉分支显影快速而且充分,肝静脉没有显影,肝癌由肝硬化发展而来的这种现象更明显[2]。1.2分子生物学目前发现大量分子生物学标志物与肝细胞癌的转移有关。一部分是与细胞恶性表型相关的分子标志物:PCNA、MIA、Ki-67、MIB1、Mcm2,P53基因及其相关分子MD、M2等这些与细胞增殖有关;cyclin A、 cyclin E、cyclin D、cdc2、p73、p27等与细胞周期有关; Fas/Fas L、端粒酶等是癌细胞凋亡的相关因子;ras、HGF、 c-myc、C-met、erb-B受体家族成员等与癌基因及其受体有关[3]。另一面是参与肿瘤侵袭转移过程的分子。例如有黏附分子家族,如E-cadherin、catenins、CD44variants等;血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、成纤维细胞生长因子(b FGF)、血小板反应素(TSP)等与血管生成相关[4]。在这些分子标志物中研究者发现E-CD低表达而Bcl-2、PCNA、VEGF、β-Catenin高表达时发生肝癌转移的机率更高[5,6];也有研究者发现血栓调节素(TM)能阻止肿瘤细胞黏附于门静脉的内皮细胞并抑制PVTT的形成和肝内转移。血浆TM可作为PVTT形成的生物学标志[3]。1.3 PVTT形成的其他说法另有报道称肿瘤大小、包膜是否完整以及组织分化程度与PVTT的发生相关性明显,而肝细胞癌组织学分型、是否肝硬化以及肿瘤的数目相关性不明显。血清AFP水平与癌栓的发生相关性还不是很清楚,需要进一步研究[7]。2 PVTT的临床诊断2.1彩色超声检查B超以其无创、检出率高成为诊断PVTT的首选。不同临床类型的癌栓有其特殊的超声影像学特点:例如1阻塞型:当某支门静脉管腔中显示条索状等回声或低回声团,无回声区消失,管壁回声基本正常。所以当门静脉被癌细胞广泛浸润时,原来的门静脉正常结构消失,而门静脉形成的癌栓呈椭圆形或不规则形,附着在血管壁上形成菜花状或乳突状。2部分阻塞型:癌栓在门静脉主干或分支内显现孤立均匀且边界清晰的低回声或等回声团块,管腔内径可正常或局部扩张。团块周围有彩色血流信号,狭窄处明显的地方其在收缩期峰值血流速度会增快[8]。2.2增强CT检查增强CT在诊断PVTT有其较独特的优势,但侵犯门脉系统癌栓及血栓的鉴别是诊断中的难点。有学者将CT诊断中门静脉血检与癌栓的特点作如下比较:1病变位置:血栓常见于主干、脾静脉和肠系膜上静脉,门静脉主干所占比例高达83%。癌栓常见于右支、左支、主干肠系膜上静脉及脾静脉,癌栓位置与癌灶部位有明显的对应性;2栓子影像学特点:血栓多呈低密度或等密度,血栓增强扫描显示新月形充盈缺损,这是典型的门静脉主干血栓的表现。而癌栓常呈低密度,密度低于变窄静脉管腔,呈毛糙的高密度新月形,并有挤压移位表现;3受累门静脉管腔改变:血栓很少出现受累管腔局部扩张,血管壁光滑连续。而在癌栓中多门静脉扩张,管壁常不光滑连续,呈波浪状或花边状,形成外突结节。4邻近脏器和血管表现:血栓多继发于肝硬化,侧支循环多为食管胃丛,脾丛为主;而癌栓时常有动-静脉瘘出现,动-静脉之间形成短路。这种征象是癌栓特有的,也是肿瘤破坏血管的直接证据。故只要在栓子周围发现有动-门静脉脉瘘,首先应考虑癌栓的可能[9]。2.3磁共振成像(MRI)检查在MRI平扫上表现为门脉主干及其分支增粗,其内失去正常流空信号,这是直接征象。 门脉癌栓的信号强度与肝癌信号几乎无明显差异,这是其重要特征。肝门区见较多点状及条状异常流空血管影,这是其间接征象[10]。2.4磁共振门脉造影(MRP) 诊断门脉癌栓时,MRP检查有很高的特异性和敏感性,是PVTT诊断的重要方法。图像显示为:高信号在门脉突然中断,梗阻端有火柴头状、杯口状等不规则形状,侧支有丰富的血管形成[10]。3 PVTT的治疗目前对于原发性肝癌合PVTT的临床治疗主要有手术治疗、介入治疗、放射治疗。3.1手术治疗梅铭惠等[11]认为,治疗前PVTT程度的评估使治疗方案的选择更加合理。他将PVTT的程度由轻至重分为5级:Ⅰ级:患侧门静脉一级分支,及门静脉右干(RPV)或左干(LPV)受累;Ⅱ级:RPV或LPV和门静脉主干(TPV)被侵犯;Ⅲ级:LPV,RPV,TPV均有癌栓;Ⅳ级:在Ⅲ级基础上,肠系膜上静脉(SMV)或脾静脉(SV)有癌栓形成;Ⅴ级:Ⅰ~Ⅳ级任何级合并肝外淋巴结或组织肿瘤的转移。按照上述分级采用不同术式可防止术中癌栓的扩散转移:Ⅰ级PVTT:局限在半肝行肝叶或段的肿瘤被切除时,在肝门部的病侧门静脉一级分支可暂时嵌闭。Ⅱ级PVTT:应行半肝切除,此时可以先将健侧的门静脉分支暂时阻断,术中探查和B超证实肿瘤切除后无瘤栓,使健侧门静脉血供恢复。Ⅲ级PVTT:在Ⅱ级PVTT处理的基础上切开门静脉主干,癌栓取出。右肝叶肿瘤切除的病例更加适合[12,13]。3.2介入治疗3.2.1经肝动脉化疗栓塞术(TACE) TACE的疗效临床上已广泛认可,PVTT患者如果没有严重肝硬化及肝功能失代偿,TACE治疗可以促进癌栓坏死。Luo等[14]选取164例患者做前瞻性对照研究:分为保守组和TACE两组,前者患者80例,后者84例(平均行1.9次TACE)。结果显示进行TACE治疗的患者比保守治疗的生存期明显延长(P < 0.001), 进一步分析发现,门脉癌栓伴有不同分支的患者,保守组不如TACE组。王徽等[15]对12例门脉癌栓患者进行经皮穿刺植入125I粒子持续照射2个月,采用彩超造影、增强CT及血管造影复查,结果2例门脉癌栓完全没有强化且栓子明显缩小,7例癌栓缩小而且里面肿瘤的血管显著减少,3例癌栓没有变化,门脉内没有血流通过。12例患者粒子植入6个月后复查,肝内肿瘤无播散。所以有学者提出在CT引导下,植入125I粒子治疗门脉癌栓,这种治疗创伤小,肝内转移几率小,对门脉癌栓治疗效果明显。3.2.2门静脉金属支架置入目前门静脉支架置入主要有三种方式:1经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPSS):适合肝硬化导致食管胃底静脉严重曲张至有出血倾向者;2经皮肝穿门静脉支架置入(PTHPVS):主要应用于门脉主干癌栓导致恶性狭窄;3经皮脾穿门静脉支架置入术(PTSPVS):操作困难,技术要求高,多为PTHPVS的替代方式。姜在波等[16]运用TIPSS治疗16例门静脉癌栓伴有门脉高压患者,11例门脉压力由术前4.9 k Pa降至2.4 k Pa,5例失败。故有学者提出TIPSS在治疗门脉癌栓引起的上消化道大出血和顽固性腹水上有很好的疗效。3.2.3激光消融技术与射频消融术激光单色性极好,发散度小,而且可以达到很高的亮度,使激光在杀伤组织的时候有很好的分界性,肿瘤组织的热耐受性比正常组织高,激光消融法治疗门脉癌栓过程中既可以杀灭癌栓中的肿瘤细胞,同时不损伤周围正常的组织。射频消融术是给予一定范围的电磁波,通过热效应使肿瘤细胞固缩坏死。其产生的热量对周围组织有一定的损伤。陆正华等[17]对24例肝癌伴有门静脉癌栓者的门静脉癌栓采用激光消融治疗,术后6个月的存活率是66.7%。3.3放射疗法3.3.1外放射疗法有报道对肝癌伴有门静脉癌栓者有一定疗效,但多数研究发现肝细胞癌对放疗不敏感。Ishikura等[18]对16例肝癌合并门静脉癌栓者行肝动脉化疗栓塞加放射治疗,5周内给予放射剂量50 Gy,结果只有10例有效。16例中1年生存率只有25%,中位生存期513个月。特别是肝硬化较重、肝功能差的患者,选用放疗时应该要慎重。3.3.2内放射治疗把放射性物质定向性的注入肝动脉或瘤体内,可以靶向性的杀死肿瘤及其门静脉癌栓周围散在的肿瘤细胞及其分支的癌栓。临床上治疗PVTT的核素常用的有9 0Y 、1 3 3I 、1 2 5I、32P。吴少平等[19]经肝动脉灌注131I-HAb18F(ab’)2治疗8例合并门脉癌栓的晚期肝癌患者,结果显示1例弥漫型肝癌患者治疗后病灶减少;余7例中,瘤体增大5例、缩小2例。Sun等[20]将激光消融和放疗作对比,21例激光消融组接受直接经皮激光消融超声引导,随后直接注射到门静脉,化疗药物包括丝裂霉素C (MMC)和氟尿嘧啶(5-FU)。22例放疗组在三维适形放疗(3DCRT),每天一次,共10天。与放疗组相比,激光消融组的术后并发症如肢体乏力,腹水,上消化道溃疡, 出血等减少。两组整体缓解率[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]分别为61.9%(13/21)和31.8%(7/22),激光消融组和放疗组有显著差异(P < 0.05)。激光组的临床症状明显改善,而且延长平均生存时间最高达19.5个月(P< 0.002)。所以经皮激光消融门静脉癌栓的治疗较放疗更好,是一种有效,安全,简单的治疗方法并已被证实在原发性肝癌合并门静脉癌栓的患者中有显著的临床治疗效果。4分子靶向药物的应用分子靶向治疗目前已成为肿瘤研究的热点,索拉非尼是目前治疗原发性肝癌的主要分子靶向药物,其是一种多激酶抑制剂,可抑制肝癌细胞增殖及新生血管生成。 Irtan等[21]报道了2例肝细胞癌合并PVTT患者服用索拉非尼10~12个月后,肿瘤病灶明显缩小,PVTT消失。虽然缺乏大样本研究结果,但索拉非尼为肝细胞癌晚期伴PVTT形成的患者带来了治疗的希望。5展望综上所述,肝细胞癌合并PVTT发生率高、手术完全切除成功率低、易复发,一直以来是肝癌治疗中临床面临的难题。对于PVTT形成的机制是多因素共同参与的结果,业内进行了广泛研究,但仍不十分明确;临床诊断技术相对比较成熟;治疗上则推荐采用因人而异、多学科、多方法的联合治疗模式,对改善患者生存质量,提高中远期疗效更为有益。

张修平 王康 程树群第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印摘 要：<正>大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献~([1])报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月~([2-3])。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,关键词：原发性肝细胞癌; 门静脉癌栓; 非手术治疗;作者简介： 程树群,E-mail:chengshuqun@aliyun.com;收稿日期：2016-03-20基金： 国家科技部“973”项目(No.2015CB554000); 上海市科委和申康项目(No.134119a0200,SHDC12015106);Keyword：primary hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombus; non-operative treatment;Received： 2016-03-20大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献[1]报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月[2,3]。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,胃底食管静脉曲张破裂出血,加速肝功能恶化,另一方面会导致HCC肝内肝外广泛播散,难以控制;PVTT已然成为临床制约肝癌病人疗效的主要因素之一。根据程氏PVTT分型标准(Cheng classification),不同分型的PVTT病人预后不尽相同,且同一分型病人接受不同治疗方法后的疗效也存在差异,而目前临床实践中对PVTT的治疗也存在争议。除手术治疗之外,也有学者报道对于部分PVTT病人,非手术治疗也可取得一定疗效,如经导管动脉化疗栓塞(TACE)、放疗、化疗及分子靶向药物等。本文就肝癌合并PVTT非手术治疗近几年进展做一综述。1 程氏门静脉癌栓分型标准Ⅰ型:癌栓侵犯到门静脉节段性分支或以上部位,尚未累及门静脉左/右支;Ⅱ型:癌栓延伸到门静脉左/右支;Ⅲ型:癌栓侵犯门静脉主干;Ⅳ型:癌栓累及肠系膜上静脉[4]。2 非手术治疗方法2.1 TACETACE是目前最常用的非手术治疗手段[7]。Bin等[5]报道对于晚期肝癌病人,经灌注栓塞治疗后病人的生活质量和生存期均有明显的提高,临床症状不同程度的改善,生存期从1周至36个月不等,平均为14个月。肝动脉化疗药物灌注及超选择性的动脉栓塞术对晚期肝癌门静脉合并癌栓的病人是相对安全有效的。陈冬等[6]分析100例HCC合并PVTT的病人行TACE的疗效,发现TACE使用明胶海绵颗粒栓塞疗效最好,存活率为87.2%,肿瘤治疗有效率为79.5%;其次为TACE加碘油栓塞;疗效较差为单纯肝动脉化疗药物灌注。这说明TACE的疗效受到多方面因素的影响,需要选择合适的栓塞药物。Niu等[7]研究认为:对比保守治疗,TACE具有较好的治疗效果,中位生存期为8.7个月,比保守治疗的1.4个月提高明显。Ye等[8]研究认为TACE能提高PVTT病人的存活率,中位生存期为7个月,比保守治疗提高了3.2个月;并且认为手术切除对于I及II型PVTT病人最为有效,同时术后的辅助性TACE对防止复发和延长生存期也是非常有必要的。Jeong等[9]的研究证实HCC病人合并PVTT在接受TACE的治疗后,甲胎蛋白(AFP)水平可以作为临床治疗效果的评价指标,也可以作为临床预后的预测指标;Liu等[10]也证实术前PVTT的分型、HCC的数目、肝功能Child分级以及远处转移均可预测TACE治疗的病人预后。目前对于门静脉主干的PVTT也可以行TACE治疗,同时需要监测肝功能来保证TACE的安全性和有效性[11]。TACE也可结合以下多种治疗方式,从而获得更好疗效。2.2 放疗2.2.1 外放疗放疗在HCC的治疗中也发挥着重要的作用,尤其对于合并PVTT的病人,其原理是利用放射线破坏肿瘤细胞的DNA,使其无法增殖,进而杀灭肿瘤细胞。放疗效果与放射剂量密切相关,肝癌有效剂量一般为量≥40Gy,若达到治疗效果,则应在60 Gy左右。单一运用外放射治疗,容易导致正常肝组织大面积受损;为提高疗效,减少放疗后的不良反应,目前多采用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的形式[12]。Lee等[13]报道46例PVTT病人接受3D-CRT治疗后3例完全缓解(complete response,CR),12例部分缓解(partial response,PR),19例癌栓稳定(stable disease,SD),还有12例病人病情进展(progressive disease,PD)。Pitton等[14]报道284例HCC合并PVTT的病人3D-CRT联合TACE的治疗,缓解率达41.6%,无进展率高达87.8%。Lu等[15]也比较3D-CRT联合介入治疗和单纯介入治疗的疗效,外放疗综合治疗的效果明显优于单纯TACE,也说明外放疗对PVTT的治疗有效。Zhang等[16]对3D-CRT联合TACE治疗HCC合并PVTT的疗效进行Meta分析,结果显示3D-CRT联合TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓的近期及远期疗效优于单纯TACE治疗。也有文献报道称3D-CRT联合TACE治疗效果可获得和手术相近甚至优于手术的的疗效。Tang等[17]将371例HCC伴PVTT病人分成2组,手术联合TACE 186例,3D-CRT联合TACE 185例,结果显示中位生存期分别为10.0个月和12.3个月,经统计分析显示,可切除HCC伴PVTT病人放疗联合介入的治疗效果优于手术联合介入的效果。这也说明外放疗对PVTT的治疗价值,但是和手术切除相比的疗效还需要多中心临床研究进一步证实。外放疗技术还包括立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术。应用SBRT技术治疗HCC合并PVTT,可以使癌组织和癌栓局部得到准确的高剂量照射,避免周围正常肝脏组织的损伤。Ibarra等[18]报道,SBRT对中晚期肝癌的疗效较好,有效率为63%,中位生存期为12.9个月,1年和2年的存活率分别为87%和55%,这也说明SBRT对PVTT的治疗作用。无论3D-CRT还是SBRT,均需要考虑病人的耐受力。2.2.2 内放疗内放疗即采用局部微创的方法将放射性核素置于需要治疗的PVTT的部位,这样在局部放射治疗,避免全身放疗的并发症,并且可以较为精确的定位病灶。目前使用最多的放射性核素为125I。Oh等[19]报道10例TACE治疗效果不佳的PVTT的病人,采用CT引导下PVTT内植入125I粒子,均获得良好的效果,治疗4个月后,4例CR,5例PR,还有1例癌栓SD,没有病人出现癌栓进展或者病情恶化。黄文薮等[20]对48例病人成功进行125I粒子植入联合TACE的治疗,对癌栓累及门静脉主干,门静脉一级分支癌栓和门静脉二级及以下分支癌栓均有效控制PVTT的和肝内肿瘤的进展,延长病人生存期,同时证明癌栓内直接植入法和癌栓周围植入法,对PVTT的疗效无影响。赵风雷等[21]在20例HCC合并PVTT的病人中,先行TACE治疗后1周后,再在B超引导下对门静脉脉癌栓行经导管125I放射粒子植入术;术后随访6~24个月,发现治疗有效率为75%,且。6、12、24个月存活率分别为85%(17/20),55%(11/20),25%(5/20)。除125I外,Prachet等[22]使用90Y联合TACE治疗18例合并PVTT的不可切除HCC,CR 2例,PR 13例,SD 1例,PD 2例,疾病控制率高达88.9%。综上,放射性粒子联合TACE的治疗目前在临床上也广为应用,疗效显著,但在粒子种类和数目的选择,联合方案的制定和根据癌栓分级选择不同剂量等多方面的综合实践,目前也缺少循证医学的支撑,还需要进一步研究。2.3 化疗全身的静脉化疗对于晚期肝癌病人目前还有争议,文献[23]报道对于合并PVTT的HCC病人可取得一定疗效,目前也有大量文献报道各种化疗单药或者多药联合治疗晚期HCC合并PVTT的病人,认为其是系统性化疗的适应证之一。常用的化疗药物有铂类(奥沙利铂)、口服氟尿嘧啶(卡培他滨)、喜树碱类(伊立替康)、口服替加氟(喃氟啶)和抗代谢药物(吉西他滨)等[24]。Qin等[25]研究结果显示,含奥沙利铂的化疗方案对晚期HCC合并PVTT的病人可获得较好的客观疗效,且安全性较好。该类治疗方法目前适用于不能手术且有肝外转移的病人,仍须确定更为安全有效的系统化疗方案,并进一步寻找PVTT的敏感化疗药物。临床也有使用局部灌注化疗治疗PVTT的病人,但效果不佳,未有广泛使用[26]。2.4 分子靶向化疗近年来,对HCC合并PVTT的病人的治疗中,分子靶向药物成为研究的热点,目前治疗肝癌最为常用的分子靶向药物为索拉非尼,是一种口服的多激酶抑制剂,通过抑制血管内皮生长因子受体及血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶发挥抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成的作用。目前已有Bruix等[30]报道称索拉非尼可延缓HCC进展,明显延长晚期肝癌病人生存期;对于晚期HCC合并PVTT病人,索拉非尼联合放疗和TACE可获较好疗效[29]。Nagai等[32]研究发现对于肝功能Child A级病人,服用索拉非尼后行经肝动脉化疗栓塞术(SF-HAIC组)中位生存期为315 d,显著长于HAIC组(197 d),Child B级病人中两组之间差异无统计学意义(234 d和228 d)。HAIC组在肝功能Child A级病人中PR率为16.7%;Child B级的PR率为21.4%。SF-HAIC组PR率分别为63.8%和42.9%。然而单独应用索拉非尼治疗4周后PR率仅为9.1%和0。所以索拉非尼治疗4周后行经肝动脉化疗栓塞术用于肝功能Child A级的肝硬化合并进展期HCC,PVTT形成的病人,可以明显提高肿瘤反应和病人生存期。2.5 消融治疗射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)是最为常用的消融方法之一,局部RFA治疗可以快速减少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通。Zheng等[30]对134例HCC伴PVTT病人行TACE联合RFA治疗,结果显示疗效明显优于单纯行TACE治疗的病人。同样,赵增富等[31]分别对42例HCC合并PVTT的病人采取RFA联合TACE治疗,对另外42例病人单纯采用TACE的治疗;联合治疗的HCC病人,PVTT缩小比例明显优于单纯TACE治疗者;同时AFP下降也较为明显,病人存活率提高。笔者医院为15例PVTT病人实施RFA的治疗,结果显示RFA后门静脉造影局部门静脉再通,部分病人CT检查见门静脉癌栓缩小或消失[32]。Giorgio等[33]对672例HCC合并门静脉主干癌栓(main portal vein tumor thrombus,MPVTT)病人进行治疗,对其中35例单个HCC结节合并MPVTT的病人分别采取经皮对HCC结节和MPVTT RFA治疗,其中有效率为74%;RFA对HCC合并MPVTT的病人疗效明显优于不治疗的病人,能够明显延长生存期。另外,高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)也为消融治疗的主要技术手段之一,Mearini[34]报道称HIFU是HCC合并PVTT的一种有效的治疗手段,对病人创伤小,恢复快,可以减少正常肝组织的破坏。宁海波等[35]报道称对30例HCC合并PVTTⅠ型的病人分别进行手术切除和射频消融,提示手术切除和射频消融治疗均能使病人获益,且射频消融的疗效与手术切除接近,而且微创安全,并发症少。这说明消融治疗对此类病人的治疗也是有必要的,但是具体疗程以及如何合并其他治疗方式需要进一步探讨。3 展望目前HCC合并PVTT的治疗仍然是临床上一大难题,除手术切除外,非手术临床治疗手段多样化,但具体疗效尚需前瞻性的RCT研究进一步证实。HCC合并PVTT的治疗应该是多学科综合治疗协作组(MDT)模式,为此,笔者医院成立了国内第一家治疗PVTT的MDT门诊,并通过分析所有HCC合并PVTT病人的临床资料[36],结合文献回顾,起草了“肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治—东方肝胆外科医院专家共识”[37]。在此基础上通过联合广州、北京等各地知名专家,共同起草了“肝癌合并门静脉癌栓全国共识”,有望进一步指导,规范HCC合并PVTT病人的诊疗。参考文献[1]Zhang ZM,Lai EC,Zhang C,et al.The strategies for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Int JSurg,2015,20:8-16.[2]Yang T,Lin C,Zhai J,et al.Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)staging[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(7):1121-1129.[3]Luo J,Guo RP,Lai EC,et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study[J].Ann Surg Oncol,2011,18(2):413-420.[4]Cheng SQ,Wu MC,Chen H,et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein[J].Hepatogastroenterology,2007,54(74):499-502.[5]Bin Li.The treatment of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Chin J Trauma Disabil Med,2014,22(20):63-64.[6]陈冬.放射介入栓塞化疗对肝癌合并门静脉癌栓治疗的疗效分析[J].中国医药指南,2014,12(16):130-131.[7]Niu ZJ,Ma YL,Kang P,et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:using a new classification[J].Med Oncol,2012,29(4):2992-2997.[8]Ye JZ,Zhang YQ,Ye HH,et al.Appropriate treatment strategies improve survival of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].World J Gastroenterol,2014,20(45):17141-17147.[9]Jeong Y,Yoon SM,Han S,et al.Propensity score matching analysis of changes in alpha-fetoprotein levels after combined radiotherapy and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].PLo S One,2015,10(8):0135298.[10]Liu L,Zhang C,Zhao Y,et al.Transarterial chemoembolization for treatment of advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:prognostic factors in a single-center study of 188 patients[J].Biomed Res Int,2014,2014(2):164-165.[11]Zhu XL.Comprehensive interventional treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].J Clin Hepatol,2015,31(6):863-869.[12]程兮,邱伟华.肝癌合并门静脉癌栓的多学科治疗进展[J].外科理论与实践,2015,20(40):360-363.[13]Lee JH,Kim DH,Nam JH,et al.Three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombosis alone in advanced hepatocellular carcinoma[J].Radiat Oncol J,2014,32(3):170-178.[14]Pitton MB,Kloeckner R,Ruckes C,et al.Randomized comparison of selective internal radiotherapy(SIRT)versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization(DEB-TACE)for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2015,38(2):352-360.[15]Lu DH,Fei ZL,Zhou JP,et al.A comparison between threedimensional conformal radiotherapy combined with interventional treatment and interventional treatment alone for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].JMed Imaging Radiat Oncol,2015,59(1):109-114.[16]Zhang LJ,Peng Q,Lu DH,et al.Three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for treatment of patients with hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:A meta-analysis[J].J Prac Hepatol,2015,18(3):254-257.[17]Tang QH,Li AJ,Yang GM,et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resection hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis:a comparative study[J].World J Surg,2013,37(6):1362-1370.[18]Ibarra RA,Rojas D,Snyder L,et al.Multicenter results of stereotactic body radiotherapy(SBRT)for non-resectable primary liver tumors[J].Acta Oncol,2012,51(5):575-583.[19]Oh D,Shin SW,Park HC,et al.Changes in arteriopotal shunts in hepatocellular carcinoma patients with portal vein thrombosis who were treated eith chemoembolization followed by radiotherapy[J].Cancer Res treat,2015,47(2):251-258.[20]黄文薮,蔡明岳,曾昭吝,等.TACE联合125I放射性粒子植入治疗肝细胞癌门静脉癌栓[J].介入放射学杂志,2015,24(6):488-493.[21]赵风雷,罗文哲,王建杰.经导管植入125I放射性粒子联合TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓的疗效观察[J].黑龙江医药科学,2015,38(1):128-129.[22]Prachet M,Edeline J,Lenior L,et al.Lobar hepatocellular carcinoma with ipsilateral portal vein tumor thrombosis treated with yttrium-90microsphere radioembolization:preliminary results[J].Int J Hepatol,2013,2013:827649.[23]张金岱,陈捷,叶义标,等.肝癌合并门静脉癌栓的治疗[J].岭南现代临床外科,2014,14(2):202-209.[24]钱军,秦叔逵.原发性肝癌的系统性化疗[J].消化肿瘤杂志,2009,1(2):131-135.[25]Qin S,Bai Y,Lim HY,et al.Randomized,multicenter,open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol,2013,31(28):3501-3508.[26]Lin CC,Hung CF,Chen WT,et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis:impact of early response to 4 weeks of treatmen[tJ].Liver Cancer,2015,4(4):228-240.[27]Bruix J,Raoul JL,Sherman M,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:subanalyses of a phaseⅢtrial[J].J Hepatol,2012,57(4):821-829.[28]Yu SJ,Kim YJ.Effective treatment strategies other than sorafenib for the patients with advanced hepatocellular carcinoma invading portal vein[J].World J Hepatol,2015,7(11):1553-1561.[29]Nagai H,Mukozu T,Oqino YU,et al.Sorafenib and hepatic arterial infusion cemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Anticancer Res,2015,35(4):2269-2277.[30]Zheng JS,Long J,Sun B,et al.Transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation can improve survival of patients with hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis:extending the indication for ablation?[J].Clin Radiol,2014,69(6):253-263.[31]赵增富,王茹芳,任庆莹,等.肝动脉化疗栓塞联合射波消融治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效分析[J].中国现代普通外科进展,2014,17(8):634-636.[32]葛乃建,杨业发,申淑群,等.经皮穿刺射频消融治疗门静脉癌栓15例[J].介入放射学杂志,2014,23(10):883-885.[33]Giorgio A,Calisti G,Montesarchio L,et al.Hepatocellular carcinoma invading portal venous system in cirrhosis:long-term results of percutaneous radiofrequency ablation of both the nodule and portal vein tumor thrombus.a case control study[J].Anticancer Res,2014,34(11):6785-6790.[34]Mearini L.High intensity focused ultrasound,liver disease and bridging therapy[J].World J Gastroenterol,2013,19(43):7494-7499.[35]宁海波,刘哲,卢海明,等.手术切除与射频消融对原发性肝癌合并I型门静脉癌栓的临床疗效观察[J].中华肝胆外科杂志,2013,19(8):593-596.[36]Wang K,Guo WX,Chen MS,et al.Multi-modality treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a large scale,multicenter,propensity mathching score study[J].Medicine,2016,95(11):3015-3022.[37]程树群,杨甲梅,沈锋,等.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治-东方肝胆外科医院专家共识[J].中华肝胆外科杂志,2015,21(9):582-590.

摘 要：肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 合并门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus, PVTT) 影响HCC患者的预后、HCC复发以及治疗方法的选择.目前, 国际上还没有统一的指南来规范诊断和治疗.本文就HCC合并PVTT的诊断和治疗进展进行述评.关键词：肝癌; 门静脉癌栓; 分型;作者简介： 李江涛, 主任医师, 博士生导师, 主要从事肝胆胰外科的基础与临床研究, 310009, 浙江省杭州市上城区解放路88号, 浙江大学医学院附属第二医院外科.zjulijiangtao@163.com电话:0571-89713727;收稿日期：2017-04-14基金： 国家自然科学基金资助项目, No.81570559;Advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombusHuan-Bing Zhu Jiang-Tao LiDepartment of Surgery, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of MedicineAbstract：Hepatocellular carcinoma (HCC) complicated by portal vein tumor thrombus (PVTT) is associated with a poor prognosis and limited treatment options. Currently, there is no international guideline to standardize the management of PVTT. In this review, we aim to discuss the incidence, mechanism, diagnosis, classification, and treatment of HCC with PVTT.Keyword：Hepatocellular carcinoma; Portal vein tumor thrombus; Classification;Author： Jiang-Tao Li, Chief Physician, Department of Surgery, the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, 88 Jiefang Road, Shangcheng District, Hangzhou 310009, Zhejiang Province, China. zjulijiangtao@163.com;Received： 2017-04-14Fund： National Natural Science Foundation of China, No.81570559;在线投稿:https://www.baishideng.com世界华人消化杂志2017年8月28日;25 (24) :2161-2166ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online)作者贡献分布:本文由朱焕兵与李江涛共同完成.修回日期:2017-06-03接受日期:2017-06-19在线出版日期:2017-08-28Received:2017-04-14Revised:2017-06-03Accepted:2017-06-19Published online:2017-08-28 The Author (s) 2017.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.Zhu HB, Li JT.Advances in diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2017;25 (24) :2161-2166 URL:http://www.wjgnet.com/1009-3079/full/v25/i24/2161.htm DOI:http://dx.doi.org/10.11569/wcjd.v25.i24.2161.The Author (s) 2017.Published by Baishideng Publishing Group Inc.All rights reserved.核心提要:肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 合并门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus, PVTT) 应当遵循多学科诊治模式, 制定规范化诊治策略.诊断明确, 确立分型后, 评估HCC的可切除性及肝功能储备.对于HCC可切除的Ⅰ、Ⅱ型PVTT应首选HCC切除及取栓术;Ⅲ型PVTT可选择术前放疗, 手术治疗.对于HCC不可切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型PVTT首选放疗、介入治疗;Ⅳ型癌栓行放疗.0 引言肝细胞癌是世界第6大恶性肿瘤, 也是肿瘤引起死亡的第3位原因[1].肝癌的特征是易于侵犯肝脏的血管系统, 包括大血管侵犯和微血管侵犯 (microvascular invasion, MVI) .大血管侵犯是指侵犯门静脉主干及其分支、肝静脉及上腔静脉, MVI主要指显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团[2].肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 合并门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus, PVTT) 影响肝癌患者的预后、肝癌复发以及治疗方法的选择.1 发病率和发病机制HCC易于侵犯门静脉系统, 有10%-40%的患者在首次确诊肝癌时就合并PVTT[3], 在肝切除的患者中有5.4%-26.0%发生PVTT[4,5], 在非手术治疗的患者中有11.3%-38.0%发生PVTT[6,7], 在尸体解剖时发生率为44.0%-62.2%[8].门静脉系统的微血管癌栓发病率更高, 在2 cm以下的小肝癌中为20%, 2-5 cm的肝癌中为30%-60%, 在>5 cm的肝癌中可达到60%-90%[9].肝癌预后不佳的一个重要原因就是形成PVTT, 一旦形成, 病情发展迅速, 引起门静脉高压、黄疸、腹水、肝内外转移.未经治疗的肝癌合并PVTT的中位生存期只有2.7 mo, 不合并PVTT的中位生存期可以达到24 mo[10].在临床上PVTT的形成与肿瘤大小、数目、肿瘤级别、肝功能储备以及甲胎蛋白水平密切相关.目前PVTT的具体形成机制仍不清楚, 由于大多数癌栓是发生在肿瘤原发灶周围, 传统观点认为肿瘤向外直接浸润扩展导致肝动脉-门静脉瘘从而形成PVTT.但是也有少见的癌栓类型, 其远离肝癌原发病灶, 称作异位癌栓[11].有研究[12]认为门静脉流速低、甚至逆流、黏度高、富含营养等因素与癌栓形成有关.通过对来源于肝癌合并PVTT患者的原代培养的细胞系的研究, 发现mi RNA-135a高表达, 通过抑制mi RNA-135a可降低PVTT的发生率, 进而研究出FOXM1-mi R-135a-MTSS1通路在癌栓形成中的作用[13].有研究[14]指出, PVTT与肝炎病毒的状态、转化生长因子的活动、mi RNA-34a、CCL22以及调节性T细胞这一通路有关.2 诊断和临床分型在肝癌诊断的基础上, 若存在以下PVTT的征象[15], 即可诊断为肝癌合并PVTT:B超提示门静脉内充满或部分填充性低回声占位;CT增强时门静脉内可见条状低密度充盈缺损影, 部分患者可见动门静脉瘘的征象.磁共振成像示门静脉占位性病变Tl加权呈腔内等或低信号, 质子像及T2加权呈条状高信号, 增强示充盈缺损.磁共振门静脉成像 (magnetic resonance portal vein imaging, MRP) 对门静脉主干及肝内各级分支显示清晰, 能够及早发现肝内小分支的微小栓子, 利用MRP检查对肝癌PVTT分型与其他影像学检查方法比较更加准确[16].PVTT的诊断需要与门静脉血栓进行鉴别.门静脉血栓多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和门静脉断流手术史, 诊断性口服溶栓性药物可逐渐消退.PVTT多从肝内门静脉末梢向肝外蔓延, 而门静脉血栓多由肝外门静脉向肝内门静脉分支发展.若肝癌较大, 术后出现门静脉内占位, 首先考虑为PVTT.当肝内未见明显肿瘤病灶、甲胎蛋白升高不具诊断意义以及癌栓强化不明显时, 鉴别诊断极为困难, 超声内镜下细针穿刺活检可作为选择.PVTT的病理分型按瘤栓坏死的程度、肿瘤细胞的活跃程度及有无纤维肉芽组织和新生毛细血管形成分3型:增殖型、坏死型和机化型.手术中, 以坏死为主的PVTT较易剥离, 而增生为主与中等分支以下的PVTT与血管壁黏连紧密, 较难剥离[17].PVTT发生的部位和范围影响预后, 目前国际上的关于肝癌的TNM分期、BCLC分期均没有对PVTT细化分型.目前较常用的分型包括我国学者提出的程氏分型和日本的VP分型.程氏分型[18]依据癌栓侵犯门静脉范围分为:Ⅰ型, 癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;Ⅱ型, 癌Ⅰ栓侵犯至门静脉左支或右支;Ⅲ型, 癌栓侵犯至门静脉主干;Ⅳ型, 癌栓侵犯至肠系膜上静脉;术后病理学诊断微血管癌栓为I0型.日本VP分型[19]中VP0代表无PVTT, VP1为门静脉Ⅲ级分支癌栓, VP2为门静脉Ⅱ级分支癌栓, VP3为门静脉Ⅰ级分支即门脉左右支癌栓, VP4为门静脉主干癌栓.研究表明, 程氏分型能更科学地对我国的PVTT患者进行分型、制定治疗方案及判断预后.3 治疗策略目前, 国际上对肝癌合并门静脉的诊治标准仍未达成共识, 东西方国家诊治存在差异.欧美肝癌指南以将肝癌合并PVTT归入进展期 (B CLC C期) , 推荐分子靶向药物索拉非尼作为唯一治疗方法.亚太肝脏研究协会将手术列为部分合并PVTT的肝癌患者的潜在根治性治疗手段.我国的肝癌诊治规范中对HCC合并PVTT的治疗提出了可选用包括索拉非尼、手术、放疗及肝动脉化疗栓塞术等治疗方案.3.1 手术治疗手术适应证为:患者全身情况可以耐受手术, 肝功能Child-Pugh分级为A级, ICG15在正常范围, 肝脏病灶可以切除, 无不可切除的肝外转移病灶, 预留肝体积可以代偿肝功能.肝癌合并PVTT的手术方式包括:肝癌切除术、经肝断面门静脉断端取栓术、门静脉部分切除重建术及门静脉断端取栓并内膜剥脱术.肝切除适用于肝癌和癌栓局限在可切除的肝范围内.门静脉取栓术包括门静脉断端取栓和门静脉切开取栓.常用的是肝断面门静脉断端取栓术.肿瘤切缘与术后生存相关, 研究[20]显示肿瘤切缘>1 mm组生存时间明显长于切缘<1 mm组.研究指出整块 (en bloc) 切除组, 总体生存率与无病生存率均优于门静脉内膜剥脱 (peeling off) 组[21].对此, 香港大学的研究[22]认为, 肝切除、整块切除+门静脉重建及取栓术这3种手术方法在生存率、并发症发生率、癌栓复发率上没有显著差别.对于肝癌合并PVTT的患者, 若癌栓位于所需切除的肝段, 应争取做到整块切除, 而当癌栓累及门静脉主干或对侧时, 不应过度追求整块切除, 对于门脉中残留的癌栓行取栓术是目前较好的处理方法.肝癌合并PVTT的预后与取栓时的处理方法有密切关系, 癌栓切取时应阻断门静脉入肝血流或对侧主干血流[23], 可采用球囊导管封堵术.常规术中B超及时检测以保证癌栓吸除干净, 也有报道[24]采用膀胱镜检查门静脉分支有无癌栓残留.研究[25]发现3D成像引导下的解剖性肝切除可提高切除率, 降低后复发风险和肿瘤相关死亡风险.对于肝癌合并门脉左支癌栓的手术治疗, 研究[26]认为行左半肝联合尾状叶切除可获得更好的手术效果.对于某些病例, 腹腔镜下肝切除与取栓术不失为一种安全可行的方法, 但手术技术操作难度较大.目前认为PVTTⅠ、Ⅱ型适于手术治疗并有较好疗效, Ⅲ、Ⅳ型PVTT手术治疗与介入治疗, 疗效相当.文献报道[27]肝癌合并PVTT的围术期死亡率为0%-7.3%, 其中Ⅰ、Ⅱ型低于3%, 5年总体生存率10%-59%, Ⅲ、Ⅳ型为0%-26.4%.肝癌合并PVTT术后的复发率高达59%, 降低复发率是提高手术疗效的关键.对于肝癌病灶可以切除、PVTTⅢ型的患者是否需要术前降期, 东方肝胆医院的一项前瞻性研究[28]发现, 术前三维适型化疗可以提高术后2年生存率及无病生存率.术前放疗降期后再手术有利于控制原发灶及癌栓, 使对侧肝脏有时间代偿增生, 降低术后复发率, 部分病例甚至可以达到降期后根治性切除的目的.术前肝动脉化疗栓塞术 (transa rterial chemoembolization, TACE) 也可以提高PVTT术后的1、3、5年总体生存率, 但仅适用于Ⅰ、Ⅱ型癌栓[29].手术前TACE有可能增加手术风险而丧失手术机会.术后预防复发的策略包括:术后辅助性TACE、术后口服索拉菲尼、术后服用抗病毒药物.目前的多个回顾性研究[27]证实了这些辅助治疗在降低术后复发率, 提高生存率方面的价值.3.2 介入治疗包括肝动脉灌注化疗 (transarte-rial infusion, TAI) 或TACE.TAI是治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法.已有的研究[30,31]显示:TACE的疗效优于仅行TAI或内科治疗.对于肝癌原发灶不能切除;Ⅰ、Ⅱ型PVTT;Child-Pugh分级A级、肝门部有门静脉侧支循环建立的患者可选择TACE, 或联合TAI.Ⅲ、Ⅳ型PVTT慎用TACE.一般认为:门脉左或右干癌栓不伴动静脉瘘时, 可行超选择供血动脉内栓塞;门脉二级分支癌栓可行常规栓塞:门脉三级分支癌栓由于癌栓的“门脉自家栓塞”作用, TACE实际上起动门脉联合栓塞作用, 不影响TACE的效果[32, 33].国内常用栓塞剂为碘油、明胶海绵或弹簧圈.国外文献[34]显示栓塞剂直径越小对癌栓治疗效果越好.载药微球有栓塞血管及药物缓释等作用, 其疗效和安全性有待更多的研究来证实.肝癌合并PVTT行TACE治疗, 文献报道[31]围术期死亡率<1.2%, TACE治疗PVTT的效果差异很大, 完全缓解率为0%, 部分缓解率19.5%-26.3%, 稳定率42.5%-62.7%.Ⅰ、Ⅱ型患者的平均生存时间10.2 mo, 而Ⅲ、Ⅳ型患者的平均生存时间为5.2 mo.3.3 放疗3.3.1 外放射治疗:放疗是局部控制肿瘤的主要方法之一, 随着放疗技术的发展, 特别是三维适形放疗 (three-dimensional conformal radiotherapy, 3D-CRT) 、调强放疗、立体定向放射治疗、质子重离子放疗等的应用, 用于治疗肝癌特别是合并PVTT的报道越来越多, 这些放疗技术可以对病灶达到35-60 Gy的有效照射剂量, 而对肝功能损伤较小.放射治疗适用于肝功能Child-Pugh分级A级或B级、PVTT的所有类型.3D-CRT或调强放疗95%计划靶区40-60 Gy.每次2-3 Gy.体部立体定向放疗36-40 Gy, 每次5-6 Gy[31].回顾性研究[35]发现, 放疗总剂量与预后呈正相关, 至于总剂量的分割无明确证据.目前的文献报道多是放疗与其他治疗的联合应用.3D-CRT联合TACE治疗疗效优于单独TACE或放疗, 并建议TACE和放疗的间隔时间不超过1 mo[36], 先行放疗对肝功能的损伤小于先TACE[37].但也有研究认为应先行化疗再行放疗, 通过碘油的沉积可以确定放疗靶区, 先行化疗缩小肿瘤体积, 靶区缩小可以减轻肝脏损伤.3.3.2 内放射治疗:将放射性物质经肝动脉注入或直接植入瘤体内, 不仅可以杀死肿瘤周边靠门静脉供血区残存的癌细胞.对瘤区门静脉分支癌栓也可直接杀伤, 同时内放射治疗起栓塞作用, 可阻断部分癌栓血供.目前国内外报道的内放射粒子包括碘-131、碘-125 (125I) 、钇-90 (90Y) 等.国内报道[38]应用腔内125I粒子条及支架置入联合TACE治疗Ⅲ型PVTT患者, 结果显示疗效优于单独TACE组.国外研究[3]90Y以玻璃微球为载体, 具有内放射和肝动脉栓塞双重功能, 对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型的PVTT患者均有效, 可以显著延长生存期.研究指出经肝动脉放疗性栓塞可表现出与索拉菲尼相似的疗效.选择玻璃微球与树脂微球作为放射性粒子的载体, 对于疗效无明显差别.3.4 系统治疗全身化疗适用于合并肝外转移, 肝功能Child-Pugh A级或B级的肝癌合并PVTT患者.Qin等[39]的研究结果显示含奥沙利铂的folfox4化疗方案对晚期肝癌 (含PVTT) 可获得部分客观疗效.索拉非尼是BCLC指南中治疗PVTT的唯一方法, 目前唯一公认可延长晚期肝癌患者生存时间的分子靶向药物.索拉菲尼常与TACE、手术等其他方法联用, 并取得了不错的疗效.荟萃分析[40]指出与单独TACE组相比, TACE联合索拉菲尼组能够改善肝癌合并PVTT的总体生存率、肿瘤反应率、疾病控制率.一项西方国家进行的随机对照研究[41], 射频消融联合索拉菲尼组与单纯索拉菲尼组相比, 能够提高3年生存率.3.5 门静脉支架置入术门静脉支架直入不能减轻肿瘤的负荷, 可增加门静脉进入肝脏的血流, 能改善门静脉高压引起的并发症, 可为其他治疗争取时间.Zhang等[42]的研究指出, 在接受了门静脉支架置入及TACE的PVTT患者中, 放疗组的支架通畅时间长于对照组, 且1年生存率亦明显高于对照组.表明支架置入后TACE、再放疗安全、有效地适用于肝癌合并PVTT患者.3.6局部治疗局部治疗包括无水乙醇注射、射频消融、激光消融、高能聚焦超声等等局部消融方法.局部消融治疗可快速减少肿瘤负荷, 并实现门静脉血流再通, 但也有损伤门静脉壁及胆管等风险.陆振华等[43]报道108例PVTT患者经激光消融及其他综合治疗后的1、2及3年生存率分别达55.56%、33.58%和22.38%.4 展望PVTT是肝癌侵润转移的主要特征, 是影响整体疗效的瓶颈.目前东西方国家、不同的诊治中心对肝癌合并PVTT的认识和看法存在差异.对于肝癌合并PVTT尚缺乏科学、统一的分期标准, 各种治疗方法的疗效及安全性大多是来自回顾性的研究, 缺乏大样本多中心的随机对照研究结果.另外, 管理肝癌合并PVTT这一疾病, 应当强调多学科诊治模式, 制定科学合理的诊治策略, 使患者获益最大化.东方肝胆医院根据现有的循证医学的资料, 提出了肝癌合并PVTT的规范化诊治路径图, 这也写入了《肝细胞癌合并PVTT多学科诊治中国专家共识 (2016年版) 》.我国的肝癌合并PVTT病例多, 病情复杂, 现有的专家共识推荐意见询证级别较低, 应充分利用资源, 开展更多的RCT研究来寻求更有效的诊治策略.■背景资料肝癌 (hepatocell-ular carcinoma, HCC) 合并门静脉癌栓 (portal vein tumor thrombus, PVTT) 影响HCC患者的预后、HCC复发以及治疗方法的选择.目前, 国际上对HCC合并门静脉的诊治标准仍未达成共识, 东西方国家诊治存在差异.我国的HCC诊治规范中对HCC合并PVTT的治疗提出了可选用包括索拉非尼、手术、放疗及肝动脉化疗栓塞术等治疗方案.■同行评议者陈光, 教授, 吉林大学第一医院消化器官外科;李瀚旻, 教授, 主任医师, 湖北省中医院, 湖北中医药大学附属医院;朱世凯, 副主任医师, 电子科技大学附属医院?四川省人民医院器官移植中心■研发前沿HCC形成PVTT的机制目前仍不明确, 虽有研究发现癌栓形成过程中的某些信号分子表达水平的变化, 但尚不能作为癌栓标志物, 这方面需要更多的研究.■相关报道有研究指出HCC合并PVTT手术治疗时, 整块切除在生存率方面高于门静脉内膜剥脱术及取栓术, 但有研究发现他们没有差别.另外, 在消融治疗、介入治疗、放化疗的联合治疗方面, 还需要更多的研究.■创新盘点本文结合了最新的循证医学研究对HCC合并PVTT诊治进展进行综述.■应用要点本文对HCC合并PVTT进行诊断和分型, 对治疗策略的选择极其重要.■同行评价本文总结了近几年HCC合并PVTT的治疗相关进展, 对该类疾病的诊治有一定指导价值.本文内容新颖, 文章语言简洁, 结构清晰.参考文献[1] Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D.Global cancer statistics.CA Cancer J Clin 2011;61:69-90[PMID:21296855 DOI:10.3322/caac.20107][2]中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中华医学会肝病学分会肝癌学组, 中国抗癌协会病理专业委员会, 中华医学会病理学分会消化病学组, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组, 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会, 全国肝胆肿瘤及移植病理协作组.原发性肝癌规范化病理诊断指南 (2015版) .临床与实验病理学杂志2015;31:241-246[3] Lau WY, Sangro B, Chen PJ, Cheng SQ, Chow P, Lee RC, Leung T, Han KH, Poon RT.Treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:the emerging role for radioembolization using yttrium-90.Oncology 2013;84:311-318[PMID:23615394 DOI:10.1159/000348325][4] Inoue Y, Hasegawa K, Ishizawa T, Aoki T, Sano K, Beck Y, Imamura H, Sugawara Y, Kokudo N, Makuuchi M.Is there any difference in survival according to the portal tumor thrombectomy method in patients with hepatocellular carcinoma?Surgery 2009;145:9-19[PMID:19081470 DOI:10.1016/j.surg.2008.09.005][5] Ikai I, Arii S, Okazaki M, Okita K, Omata M, Kojiro M, Takayasu K, Nakanuma Y, Makuuchi M, Matsuyama Y, Monden M, Kudo M.Report of the 17th Nationwide Follow-up Survey of Primary Liver Cancer in Japan.Hepatol Res 2007;37:676-691[PMID:17617112 DOI:10.1111/j.1872-034X.2007.00119.x][6] Allgaier HP, Deibert P, Olschewski M, Spamer C, Blum U, Gerok W, Blum HE.Survival benefit of patients with inoperable hepatocellular carcinoma treated by a combination of transarterial chemoembolization and percutaneous ethanol injection--a single-center analysis including 132patients.Int J Cancer 1998;79:601-605[PMID:9842968 DOI:10.1002/ (SICI) 1097-0215 (19981218) 79:6<601::aid-ijc8>3.0.CO;2-F][7] A new prognostic system for hepatocellular carcinoma:a retrospective study of 435 patients:the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) investigators.Hepatology 1998;28:751-755[PMID:9731568 DOI:10.1002/hep.510280322][8] Liver Cancer Study Group of Japan.Primary liver cancer in Japan.Clinicopathologic features and results of surgical treatment.Ann Surg 1990;211:277-287[PMID:2155591][9] Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V.Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma.Semin Liver Dis 2005;25:181-200[PMID:15918147 DOI:10.1055/s-2005-871198][10] Pawarode A, Voravud N, Sriuranpong V, Kullavanijaya P, Patt YZ.Natural history of untreated primary hepatocellular carcinoma:a retrospective study of 157 patients.Am J Clin Oncol 1998;21:386-391[PMID:9708639 DOI:10.1097/00000421-199808000-00014][11] Guo W, Xue J, Shi J, Li N, Shao Y, Yu X, Shen F, Wu M, Liu S, Cheng S.Proteomics analysis of distinct portal vein tumor thrombi in hepatocellular carcinoma patients.J Proteome Res2010;9:4170-4175[PMID:20583822 DOI:10.1021/pr100412w][12]董磊, 刘兰芬, 李新民, 苗凤君.肝癌门静脉癌栓形成原因的探讨.中国超声医学杂志1999;15:422-423[13] Liu S, Guo W, Shi J, Li N, Yu X, Xue J, Fu X, Chu K, Lu C, Zhao J, Xie D, Wu M, Cheng S, Liu S.MicroRNA-135a contributes to the development of portal vein tumor thrombus by promoting metastasis in hepatocellular carcinoma.J Hepatol2012;56:389-396[PMID:21888875 DOI:10.1016/j.jhep.2011.08.008][14] Sun JX, Shi J, Li N, Guo WX, Wu MC, Lau WY, Cheng SQ.Portal vein tumor thrombus is a bottleneck in the treatment of hepatocellular carcinoma.Cancer Biol Med 2016;13:452-458[PMID:28154776 DOI:10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0059][15] Catalano OA, Choy G, Zhu A, Hahn PF, Sahani DV.Differentiation of malignant thrombus from bland thrombus of the portal vein in patients with hepatocellular carcinoma:application of diffusion-weighted MR imaging.Radiology 2010;254:154-162[PMID:20032150 DOI:10.1148/radiol.09090304][16]胡建新, 刘秀颀, 李海月, 马艳萍, 董国华, 李德民.磁共振门静脉成像对肝癌门静脉癌栓的诊断价值与临床应用.河北医学2015;37:393-394[17]胡建新, 刘秀颀, 李德民, 董国华, 李海月.肝癌门静脉癌栓影像学分型与临床病理分型的对比研究.河北医学2015;37:88-89[18] Shuqun C, Mengchao W, Han C, Feng S, Jiahe Y, Guanghui D, Wenming C, Peijun W, Yuxiang Z.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein.Hepatogastroenterology 2007;54:499-502[PMID:17523307][19] The general rules for the clinical and pathological study of primary liver cancer.Liver Cancer Study Group of Japan.Jpn J Surg 1989;19:98-129[PMID:2659865 DOI:10.1007/BF02471576][20] Kondo K, Chijiiwa K, Kai M, Otani K, Nagaike K, Ohuchida J, Hiyoshi M, Nagano M.Surgical strategy for hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus based on prognostic factors.J Gastrointest Surg 2009;13:1078-1083[PMID:19296182 DOI:10.1007/s11605-009-0854-2][21] Zhang YF, Le Y, Wei W, Zou RH, Wang JH, OuYang HY, Xiao CZ, Zhong XP, Shi M, Guo RP.Optimal surgical strategy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a propensity score analysis.Oncotarget 2016;7:38845-38856[PMID:27072577 DOI:10.18632/oncotarget.8642][22] Chok KS, Cheung TT, Chan SC, Poon RT, Fan ST, Lo CM.Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis.World J Surg 2014;38:490-496[PMID:24132826 DOI:10.1007/s00268-013-2290-4][23]樊嘉, 吴志全, 周俭.肝细胞癌伴门静脉癌栓不同治疗方法的比较.中华肿瘤杂志2000;22:247-249[24] Li N, Wei XB, Cheng SQ.Application of cystoscope in surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.World J Gastroenterol 2016;22:5297-5300[PMID:27298574 DOI:10.3748/wjg.v22.i22.5297][25] Wei XB, Xu J, Li N, Yu Y, Shi J, Guo WX, Cheng HY, Wu MC, Lau WY, Cheng SQ.The role of three-dimensional imaging in optimizing diagnosis, classification and surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus.HPB (Oxford) 2016;18:287-295[PMID:27017169 DOI:10.1016/j.hpb.2015.10.007][26] Li H, Li B, Wei Y.Hepatocellular carcinoma patients with left portal vein tumor thrombus may benefit from left hemi-hepatectomy with caudate lobectomy.Hepatogastroenterology 2013;60:1451-1455[PMID:23492014 DOI:10.5754/hge13045][27] 程树群, 杨甲梅, 沈峰, 周伟平, 王义, 丛文铭, 程红岩, 孟岩, 刘允怡.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治-东方肝胆外科医院专家共识.中华肝胆外科杂志2015;21:582-590[28] Li N, Feng S, Xue J, Wei XB, Shi J, Guo WX, Lau WY, Wu MC, Cheng SQ, Meng Y.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus:a comparative study comparing hepatectomy with or without neoadjuvant radiotherapy.HPB (Oxford) 2016;18:549-556[PMID:27317960 DOI:10.1016/j.hpb.2016.04.003][29] Zhang YF, Guo RP, Zou RH, Shen JX, Wei W, Li SH, OuYang HY, Zhu HB, Xu L, Lao XM, Shi M.Efficacy and safety of preoperative chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein invasion:a prospective comparative study.Eur Radiol 2016;26:2078-2088[PMID:26396105 DOI:10.1007/s00330-015-4021-8][30] Chung GE, Lee JH, Kim HY, Hwang SY, Kim JS, Chung JW, Yoon JH, Lee HS, Kim YJ.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival.Radiology 2011;258:627-634[PMID:21273524 DOI:10.1148/radiol.10101058][31] 全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治-中国专家共识 (2016年版) .中华消化外科杂志2016;15:411-416[32]卢伟, 李彦豪, 陈勇, 陈勇, 何晓峰, 曾庆乐.TACE对有门脉主干癌栓肝癌患者肝功能的影响及疗效分析.临床放射学杂志2002;21:139-142[33]自爱国, 郑传胜.肝癌门静脉癌栓的介入治疗.世界华人消化杂志2007;15:489-492[34] Chern MC, Chuang VP, Liang CT, Lin ZH, Kuo TM.Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion:safety, efficacy, and prognostic factors.J Vasc Interv Radiol 2014;25:32-40[PMID:24290099 DOI:10.1016/j.jvir.2013.10.013][35] Xi M, Zhang L, Zhao L, Li QQ, Guo SP, Feng ZZ, Deng XW, Huang XY, Liu MZ.Effectiveness of stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein and/or inferior vena cava tumor thrombosis.PLoS One 2013;8:e63864[PMID:23737955 DOI:10.1371/journal.pone.0063864][36] Li XL, Guo WX, Hong XD, Yang L, Wang K, Shi J, Li N, Wu MC, Cheng SQ.Efficacy of the treatment of transarterial chemoembolization combined with radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:A propensity score analysis.Hepatol Res 2016;46:1088-1098[PMID:26783741 DOI:10.1111/hepr.12657][37] Kang J, Nie Q, DU R, Zhang L, Zhang J, Li Q, Li J, Qi W.Stereotactic body radiotherapy combined with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis.Mol Clin Oncol 2014;2:43-50[PMID:24649306 DOI:10.3892/mco.2013.196][38] Yang M, Fang Z, Yan Z, Luo J, Liu L, Zhang W, Wu L, Ma J, Yang Q, Liu Q.Transarterial chemoembolisation (TACE) combined with endovascular implantation of an iodine-125seed strand for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis versus TACE alone:a two-arm, randomised clinical trial.J Cancer Res Clin Oncol 2014;140:211-219[PMID:24374800 DOI:10.1007/s00432-013-1568-0][39] Qin S, Bai Y, Lim HY, Thongprasert S, Chao Y, Fan J, Yang TS, Bhudhisawasdi V, Kang WK, Zhou Y, Lee JH, Sun Y.Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia.J Clin Oncol 2013;31:3501-3508[PMID:23980077 DOI:10.1200/JCO.2012.44.5643][40] Zhang X, Wang K, Wang M, Yang G, Ye X, Wu M, Cheng S.Transarterial chemoembolization (TACE) combined with sorafenib versus TACEfor hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a systematic review and metaanalysis.Oncotarget 2017;8:29416-29427[PMID:28177886 DOI:10.18632/oncotarget.15075][41] Giorgio A, Merola MG, Montesarchio L, Merola F, Santoro B, Coppola C, Gatti P, Amendola F, DI Sarno A, Calvanese A, Matteucci P, Giorgio V.Sorafenib Combined with Radio-frequency Ablation Compared with Sorafenib Alone in Treatment of Hepatocellular Carcinoma Invading Portal Vein:A Western Randomized Controlled Trial.Anticancer Res 2016;36:6179-6183[PMID:27793949 DOI:10.21873/anticanres.11211][42] Zhang XB, Wang JH, Yan ZP, Qian S, Du SS, Zeng ZC.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus:treatment with 3-dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization.Cancer 2009;115:1245-1252[PMID:19156918 DOI:10.1002/cncr.24139][43]陆振华, 沈峰, 袁国新, 施乐华, 宗明, 杨家和, 郭佳, 吴孟超.激光消融治疗肝癌门静脉癌栓93例报告.中华肿瘤杂志2007;29:449-452

摘 要：原发性肝癌 (PLC) 中肝细胞癌 (HCC) 占85%-90%以上, 而伴有门静脉血栓 (PVTT) 的HCC患者的预后普遍较差, 是晚期肝癌的表现之一。尽管如此, 医生仍尝试手术及多种治疗方法以延长此类患者的生存时间。如今随着对疾病形成机制了解的不断深入, 以及手术技术和医疗条件不断进步, 患者的预后也取得了显著的提升。关键词：肝细胞癌; 门静脉癌栓; 手术; TACE;Research Progress of Surgical Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor ThrombusGUO Chi CHEN QianGuilin Medical CollegeAbstract：Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for more than 85%-90% of Primary liver cancer (PlC) . With portal vein tumor thrombus (PVTT) as one of the manifestations of advanced Hcc, it generally results in a poor prognosis for HCC patients. However, doctors are still trying surgery and various treatments to prolong the life of such patients. at present with a deeper understanding of the formation mechanism of the disease, surgical techniques and medical conditions that continue to progress, the prognosis of patients has been significantly improved.Keyword：Hepatocellular carcinoma; Portal vein tumor thrombus; Surgery; TACE;0 引言原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一, 目前发病率在恶性肿瘤中排第四位, 而病死率位居第三位[1]。根据相关统计, HCC伴PVTT的发生率高达62.2%-90.2%, 检出率约为30%-62.2%[2]。有研究表示, 50岁以下的HCC患者更容易形成PVTT, 可能与年龄越轻恶性程度越高有关[3]。而伴有PVTT的HCC患者如果不进行治疗, 中位生存期为2.7-4.0个月左右[4]。目前外科手术是治疗此类患者重要的手段之一, 虽然治疗效果上有了长足的进步, 但预后效果仍不理想。在手术中, 如何将肝癌完整切除, 癌栓尽量取尽, 并且消灭微小癌栓及微小转移灶, 达到防止复发和转移的效果, 是值得研究与探索的课题。1 PVTT形成机制PVTT的形成是一个多因素、多环节的过程, 涉及肿瘤增殖分化、血管生成、细胞黏附、细胞外基质降解、侵犯血管和细胞运动、基底膜、门静脉定向趋化等, 同时涉及门静脉解剖、血流动力学改变及微环境影响等多种因素参与[5]。HCC患者多合并肝硬化, 加上肿瘤压迫等因素, 导致局部血流动力学改变, 而引起门静脉高压。门静脉由供应血管变为出瘤血管, 癌细胞逆流入终末支门静脉并向其分支、主干蔓延形成癌栓。而门静脉高压导致肝动脉压力升高, 当肝动脉压力高于门静脉和肝外门体分流血管内压力时, 可形成肝门静脉分流, 为门静脉癌栓形成的危险因素[3]。当瘤体大于5cm时, 癌细胞常突破包膜, 浸润生长, 极易侵犯、突破癌旁的门脉分支, 形成癌栓。肿瘤内压与癌旁门静脉压力差也是癌细胞进入癌旁门静脉小分支的原因。另外, 关于门静脉癌栓形成的分子生物学机制假说[6]包括: (1) 肝癌组织内皮钙黏附蛋白 (E-CD) 表达水平降低, 细胞间的黏附力下降, 癌细胞脱落进入门静脉内; (2) PVTT组织中尿激酶型纤溶酶原激活物 (u PA) 及其受体 (u PAR) 蛋白质高强度表达, 破坏由细胞间质和基底膜组成的细胞基质, 以便其自身在门静脉壁“扎根”; (3) PVTT组织中增殖细胞核抗原 (PCNA) 呈弥漫性的强阳性表达, 提示癌细胞生长繁殖旺盛; (4) PVTT组织中血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 和微血管密度 (MVD) 阳性表达率最高, 提示有大量新血管生成, 为快速生长的癌细胞提供足够的营养, 促进PVTT快速形成。而门静脉内富含营养、高粘度、低压力、低流速的特性使PVTT能不断增生。2 PVTT的分型目前共识推荐的PVTT分型标准为程树群的程氏分型, 根据PVTT侵犯门静脉范围分为:Ⅰ0型:术后病理学诊断为微血管癌栓;Ⅰ型:癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;Ⅱ型:癌栓侵犯至门静脉左支或右支;Ⅲ型:癌栓侵犯至门静脉主干;Ⅳ型:癌栓侵犯至肠系膜上静脉[7]。而根据PVTT的病理学特征可分为:增殖型、坏死型和机化型。3 治疗趋势HCC诊疗规范中将对于全身状况尚可, child-pugh分级为A或B级, 未发现有肝外转移, 而有血管侵犯的HCC划分为Ⅲa期, 治疗上将肝动脉化疗栓塞术 (TACE) 放在首位。而欧洲肝病学会 (EASL) 对于合并PVTT的HCC患者, 建议的标准治疗为口服索拉菲尼靶向治疗[8]。但目前专家更倾向于外科手术、介入、放射及多学科治疗等更积极的手段治疗合并PVTT的HCC患者。4 手术治疗4.1 手术治疗合并PVTT的HCC患者, 虽说可带来一系列好处, 但术后产生的并发症也对患者造成巨大的伤害。因此对于HCC合并PVTT的手术要谨慎选择合适的患者。吴孟超[9]提出只要患者全身情况好, 重要脏器无严重器质性病变, 肝功能良好, 肿瘤局限于一叶或半肝, 剩余肝脏代偿良好, 无远处转移, 不论门静脉癌栓部位如何, 均应积极手术治疗。肖开银[10]认为手术适应症包括: (1) 原发癌病灶和门静脉癌栓经影像学评估可切除性; (2) 肝内无广泛癌病灶和远处转移; (3) 患者全身状况良好; (4) 肝功能Child A或B级; (5) 癌栓类型为Ⅰ~Ⅲ型。对于Ⅳ型癌栓或肝功能Child C级者一般不主张手术切除。而对于门静脉主干癌栓时间较长者, 往往肝十二指肠韧带内形成丰富的侧支循环, 加上门静脉压力极度升高, 手术时极易发生大出血, 特别是已机化的附壁癌栓, 手术往往不易取出, 由于术后门静脉内易有瘤栓残留, 预后均不及其它类型患者好。因此, 主张机化型PVTT不宜外科治疗。4.2 手术方式如今常用的手术方式有以下几种[11]: (1) 肝切除术:适用位于门静脉分支内, 不超过门静脉一级分支的癌栓, 可行半肝切除术, 将癌栓及受累的门静脉一并切除。也可行肝叶+受累门静脉及癌栓切除。 (2) 肝切除+经肝断面门静脉取栓:适用于癌栓延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超出肝切除线1~2cm。在肝切除后, 钳闭门静脉主干及对侧门静脉分支。开放肝切面上门静脉残端, 取出癌栓。若癌栓附着紧密难以取出, 则扩大切开部分门静脉将癌栓取出。 (3) 肝切除+门静脉主干切开取栓:适用于癌栓延伸到门静脉主干或对侧分支, 显露门静脉主干和左右分支, 阻断门静脉近端主干及左右分支, 从门静脉左右分支汇合处切开门静脉主干, 将癌栓从门静脉取出。 (4) 癌栓整块切除再吻合术:如癌栓难以取出, 则一并切除粘连的门静脉壁。门静脉部分切除后, 可实施Yamaoka等[12]提出的将门静脉分支和门静脉主干通过移植的髂外静脉连接起来的门静脉搭桥法以及阻断癌栓两端的门静脉, 切除受累的门静脉后再行端-端吻合的门静脉切除重建法。手术中可以用吸引器、手术钳、胆道取石钳或气囊导管取出癌栓, 再用生理盐水反复冲吸。取出癌栓后松开门静脉主干, 让门静脉血反复喷出几次以便将残余的癌栓冲出, 若见残端血流喷出呈扇形, 多提示癌栓已被去除。术中可插入细导尿管反复冲洗, 将小分支癌栓需尽量清除。4.3 手术案例Inoue等[13]评估了门静脉切开取栓术 (PO) 和癌栓整块切除再吻合术两种手术方式。Inoue认为癌栓整块切除再吻合手术程序复杂、术后并发症和死亡率高, 广泛的切除可能导致严重的术后肝功能衰竭。而PO因为不需要切除和重建门静脉, 避免了肝功能过度受损并维持了门静脉血流, 减少术后肝衰竭的机会, 并且PO也扩大了手术患者的适应证;Inoue研究结果表示:两种手术术中失血量、术后贫血、术后肝功能及术后3天的血红蛋白、总胆红素和谷丙转移酶相似;癌栓整块切除再吻合术与PO的住院时间中位随访期 (1.6年比1.6年) 、1、3、5年总生存率 (65%, 41%, 41%比58%, 46%, 39%) 、1、3、5年无复发生存率 (38%, 22%, 18%比34%, 34%, 23%) 、术后首次复发后中位生存期 (0.6年比0.6年) 相似;PO比癌栓整块切除再吻合术术后复发率低 (70%比79%) 。综上研究表明, 术中没有发生死亡, 说明了PO的安全性。癌栓整块切除再吻合术与PO的1、3、5年总生存率相似, 表明PO是有效的手术方式。但PO也可能存在一些风险: (1) 残肝复发的风险; (2) 门静脉壁癌细胞残留的风险; (3) 腹膜传播的风险。Chok K S H等[14]研究了不同手术方式对于HCC合并PVTT患者的疗效。对位于病变同侧并没有超过分支门静脉癌栓, 行肝局部切除术为第一组;对PVTT延伸到或超过一级门静脉分支, 行整块切除术并重建门静脉为第二组;对PVTT延伸到或超过一级门静脉分支, 行门静脉切开取栓术为第三组。结果显示:术后并发症发生率 (31.9%, 50.0%, 71.4%) ;中位总生存期 (10.9, 9.4, 8.6月) ;3年生存率 (22.7%, 12.5%, 14.3%) ;5年生存率 (11.2%, 12.5%, 14.3%) ;中位无病生存期 (4.21月, 3.78月, 1.51月) ;3年无病生存率 (14.3%, 0%, 14.3%) ;5年无病生存率 (10.7%, 0%, 14.3%) ;术后复发率 (78.9%、80%、85.7%) ;术后未复发率 (21.1%, 20.0%, 14.3%) 。Chok认为这三种手术方式在生存和复发方面效果相似。Jin GQ等[15]对164位患者实施癌栓+肿瘤切除术、肝断面门静脉取栓术、门静脉切开取栓术三种手术方式。结果显示:在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型癌栓中Ⅰ型癌栓的预后最佳, 癌栓侵犯门静脉的程度越严重预后效果可能会越差;而三种手术方式中癌栓+肿瘤切除术是治疗HCC合并PVTT最有效的方法之一, 也是目前最有可能达到治愈的方法。Ban等[16]报道45例HCC伴PVTTⅡ、Ⅲ型癌栓患者行肝切除+门静脉取栓, 显示术后3年总生存率分别为35.3%、41.8%, 5年总生存率分别为21.2%、20.9%;尽管Ⅲ型癌栓手术时间相对较长, 术中出血较多, 但手术病死率、并发症发生率及生存时间相比较Ⅱ型并无明显差别。表明Ⅲ型癌栓是相对的手术适应症, 必要时可采取积极的手术治疗。5 讨论与展望综上可知, 手术治疗不仅可改善合并PVTT的HCC患者的生活质量与生存时间。还可以带来以下好处: (1) 去除病灶, 提高肿瘤切除率, 可防止癌栓进一步扩散, 减轻了肝内转移; (2) 缓解了PVTT导致的门脉高压, 从而降低了形成顽固性腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、消化道症状等并发症的机率, 并提高患者生活质量; (3) 门静脉供血增多, 改善了肝脏功能; (4) 减少肿瘤比势, 为进一步综合治疗提供机会, 并使其效果得以提高[17]。但研究显示患者围手术期死亡率为0.2%-2.9%, 术后并发症达到32.8%-44.0%[4,18]。手术中虽然取尽门静脉癌栓达到肉眼根治, 但仍存在一些微小癌栓、微小转移灶, 而在取栓的过程中可能会导致癌细胞随血流转移[12]。所以尽管手术技术和医疗条件不断进步, 但术后仍然容易复发, 如今单一手术治疗预后效果仍不理想, 故术后加上有效的辅助治疗, 可能成为如今治疗的趋势。因为癌栓造成的肝内转移是HCC复发的一个重要原因, 所以术后有必要进行化疗以清除肝脏及血液循环中残留的肿瘤细胞[19], 而TACE被广泛应用于不可切除或者多病灶肝癌的治疗中。有研究表示TACE不仅对主瘤有效, 而且也能引起门静脉癌栓的坏死。但当门静脉存在癌栓时, TACE有增加肝脏缺血坏死的风险, 而合并肝硬化的患者肝细胞损伤更为显著。但Chung等[20]的研究中接受TACE的患者4周内无治疗相关的死亡案例, 证实了TACE治疗HCC合并门静脉主干癌栓的安全性。林新居[21]研究了三组治疗方式, 1组107例术前行TACE治疗, 2组110例术前未行TACE治疗, 3组术后行TACE治疗, 结果显示1组与2组患者的术后1、2、3及5年生存率的差异并无统计学意义 (P=0.951) ;而3组1、2、3年生存率明显高于1组及2组。说明术前的TACE治疗并不能使患者的生存获益, 而手术切除后辅以TACE治疗则可以明显提高患者的远期生存率。但朱红波[22]研究中对TACE治疗后病情缓解的患者再行手术治疗, 其中位生存期, 1、2、5年生存率分别为22.01个月, 79.17%、45.83%、16.67%效果要优于单一行手术治疗的11.41个月, 47.27%、24.58%和5.67%。表示术前TACE治疗可以达到: (1) 缩小肿瘤体积; (2) 对侧正常肝代偿性增生; (3) 使肿瘤形成清晰的边界、易于确定肿瘤切除范围; (4) 确认及发现影像学资料不明确及未发现的小病灶; (5) 控制肝内的微转移灶; (6) 防止肿瘤扩散及其癌栓的生长。Ye、Peng等[23,24]的研究, 也表明术后联合动脉栓塞化疗能提高生存率。总之, 目前对于HCC合并PVTT患者的治疗方案仍存在较大争议。虽然外科手术、靶向治疗、局部化疗、放疗及其他辅助治疗均可在一定程度上改善患者预后, 但患者的生存率仍未达到理想水平。目前对于有手术适应证的HCC合并PVTT患者, 应首选手术治疗, 术后再辅助综合治疗, 能获得一定的效果。对于无法手术切除或术后复发的患者更应注重采取多学科、多方法的联合治疗模式。而随着研究的深入及新技术的应用, 采取多学科及多种方法联合治疗已成为必然趋势, 治疗过程中更该注重患者的个体化治疗, 只有采取合理的联合方式才能更好的延长患者生存期。参考文献[1]Chen W, Zheng R, Baade P D, et al.Cancer statistics in China, 2015[J].CA:a cancer journal for clinicians, 2016, 66 (2) :115-132.[2]Zhou q, Wang Y, Zhou X, et al.Prognostic analysis for treatment modalities in hepatocellular carcinomas with portal vein tumor thrombi[J].Asian Pac J Cancer Prev, 2011, 12 (11) :2847-50.[3]赵晓阳, 曹广劭, 曹会存, 等.原发性肝癌伴门静脉癌栓形成的危险因素分析[A].中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会.第九届中国肿瘤微创治疗学术大会论文集[C].中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会:2013:5.[4]Jie Shi, Eric C.H.Lai, Nan Li, Wei Xing Guo, et al.Surgical Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus[J].Annals of Surgical oncology, 2010, 17 (8) :2073-2080.[5]周俭, 樊嘉, 肖永胜.肝细胞癌门静脉癌栓形成机制[J].实用肿瘤杂志, 2009, 24 (5) :425-428.[6]陈孝平, 裘法祖, 吴在德, 等.肝细胞癌门静脉癌栓形成的分子生物学机制研究[J].中华实验外科杂志, 2006, 22 (9) :1056-1058.[7]吴孟超, 汤钊猷, 刘允怡, 等.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识 (2016年版) [J].消化肿瘤杂志 (电子版) , 2016, 8 (03) :130-135.[8]Llovet J M, Ducreux M, Lencioni R, et al.European Association For The Study of The Liver European organisation For Research And Treatment of Cancer:EASL-Eo RTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol, 2012, 56 (4) :908-943.[9]吴孟超.原发性肝癌伴门静脉癌栓的外科治疗[J].中华医学杂志, 2004, 01, 84 (1) :1-2.[10]肖开银, 彭民浩.原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展[J].中国普外基础与临床杂志, 2012, 03:259-265.[11]Jia WD, Liu WB.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Clin Hepatol, 2015, 31 (6) :859-862.[12]YAMAo KA Y, Ku MADA K, INo K, et al.Liver resection for hepatocellular carcinoma (HCC) with direct removal of tumor thrombi in the main portal vein[J].World J Surg, 1992, 16 (6) :1172-1176.[13]Inoue Y, Hasegawa K, Ishizawa T, et al.Is there any difference in survival according to the portal tumor thrombectomy method in patients with hepatocellular carcinoma?[J].Surgery, 2009, 145 (1) :9-19.[14]Chok K S H, Cheung T T, Chan S C, et al.Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis[J].World journal of surgery, 2014, 38 (2) :490-496.[15]Jin Gq.The efficacy and prognosis of survival analysis in the surgical treatment of primary liver cancer with portal vein tumor thrombus[J].Hebei Medcine, 2015, 21 (7) :1165-1168.[16]BAN D, SHIMADA K, YAMAMo To Y, et al.Efficacy of a hepatectomy and a tumor thrombectomy for hepatocellular carcinoma with tumor thrombus extending to the main portal vein[J].J Gastrointest Surg, 2009, 13 (11) :1921-1928.[17]Liu PH, Lee YH, Hsia CY, et al.Surgical resection versus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a propensity score analysis[J].Ann Surg oncol, 2014, 21 (6) :1825-1833.[18]Yoshidome H, Takeuchi D, Kimura F, et al.Treatment strategy for hepatocellular carcinoma with major portal vein or inferior vena cava invasion:a single institution experience[J].J Am Coll Surg, 2011, 212 (5) :796-803.[19]崔佳宁, 王俊杰.原发性肝癌合并门静脉癌栓的治疗进展[J].癌症进展, 2017, 15 (01) :10-14.[20]Chung GE, Lee JH, Kim HY, et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival[J].Radiology, 2011, 258 (2) :627-634.[21]林新居, 汤阳阳, 彭民浩, 等.原发性肝癌合并门静脉癌栓的手术疗效分析[J].中国普外基础与临床杂志, 2012, 19 (04) :382-386.[22]朱红波, 郭荣平, 邹如海, 等.可切除肝细胞肝癌并门静脉主支癌栓治疗策略的安全性和有效性分析[J].中华普通外科学文献 (电子版) , 2012, 6 (06) :513-519.[23]Ye JZ, Zhang Yq, Ye HH, et al.Appropriate treatment strategies improve survival of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].World J Gastroenterol, 2014, 20 (45) :17141-17147.[24]Peng BG, He q, Li JP, et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg, 2009, 198 (3) :313-318.

原发性肝细胞癌合并门静脉癌栓非手术治疗进展张修平 王康 程树群第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印摘 要：<正>大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献~([1])报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月~([2-3])。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,关键词：原发性肝细胞癌; 门静脉癌栓; 非手术治疗;作者简介： 程树群,E-mail:chengshuqun@aliyun.com;收稿日期：2016-03-20基金： 国家科技部“973”项目(No.2015CB554000); 上海市科委和申康项目(No.134119a0200,SHDC12015106);Keyword：primary hepatocellular carcinoma; portal vein tumor thrombus; non-operative treatment;Received： 2016-03-20大部分原发性肝细胞癌(HCC)病人在确诊时已处于中晚期,极易合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献[1]报道PVTT发生率高达44.0%~62.2%,此类病人若不接受治疗,自然生存期仅为2.7~4.0个月[2,3]。PVTT一方面导致门静脉高压,进而出现难治性腹腔积液,胃底食管静脉曲张破裂出血,加速肝功能恶化,另一方面会导致HCC肝内肝外广泛播散,难以控制;PVTT已然成为临床制约肝癌病人疗效的主要因素之一。根据程氏PVTT分型标准(Cheng classification),不同分型的PVTT病人预后不尽相同,且同一分型病人接受不同治疗方法后的疗效也存在差异,而目前临床实践中对PVTT的治疗也存在争议。除手术治疗之外,也有学者报道对于部分PVTT病人,非手术治疗也可取得一定疗效,如经导管动脉化疗栓塞(TACE)、放疗、化疗及分子靶向药物等。本文就肝癌合并PVTT非手术治疗近几年进展做一综述。1 程氏门静脉癌栓分型标准Ⅰ型:癌栓侵犯到门静脉节段性分支或以上部位,尚未累及门静脉左/右支;Ⅱ型:癌栓延伸到门静脉左/右支;Ⅲ型:癌栓侵犯门静脉主干;Ⅳ型:癌栓累及肠系膜上静脉[4]。2 非手术治疗方法2.1 TACETACE是目前最常用的非手术治疗手段[7]。Bin等[5]报道对于晚期肝癌病人,经灌注栓塞治疗后病人的生活质量和生存期均有明显的提高,临床症状不同程度的改善,生存期从1周至36个月不等,平均为14个月。肝动脉化疗药物灌注及超选择性的动脉栓塞术对晚期肝癌门静脉合并癌栓的病人是相对安全有效的。陈冬等[6]分析100例HCC合并PVTT的病人行TACE的疗效,发现TACE使用明胶海绵颗粒栓塞疗效最好,存活率为87.2%,肿瘤治疗有效率为79.5%;其次为TACE加碘油栓塞;疗效较差为单纯肝动脉化疗药物灌注。这说明TACE的疗效受到多方面因素的影响,需要选择合适的栓塞药物。Niu等[7]研究认为:对比保守治疗,TACE具有较好的治疗效果,中位生存期为8.7个月,比保守治疗的1.4个月提高明显。Ye等[8]研究认为TACE能提高PVTT病人的存活率,中位生存期为7个月,比保守治疗提高了3.2个月;并且认为手术切除对于I及II型PVTT病人最为有效,同时术后的辅助性TACE对防止复发和延长生存期也是非常有必要的。Jeong等[9]的研究证实HCC病人合并PVTT在接受TACE的治疗后,甲胎蛋白(AFP)水平可以作为临床治疗效果的评价指标,也可以作为临床预后的预测指标;Liu等[10]也证实术前PVTT的分型、HCC的数目、肝功能Child分级以及远处转移均可预测TACE治疗的病人预后。目前对于门静脉主干的PVTT也可以行TACE治疗,同时需要监测肝功能来保证TACE的安全性和有效性[11]。TACE也可结合以下多种治疗方式,从而获得更好疗效。2.2 放疗2.2.1 外放疗放疗在HCC的治疗中也发挥着重要的作用,尤其对于合并PVTT的病人,其原理是利用放射线破坏肿瘤细胞的DNA,使其无法增殖,进而杀灭肿瘤细胞。放疗效果与放射剂量密切相关,肝癌有效剂量一般为量≥40Gy,若达到治疗效果,则应在60 Gy左右。单一运用外放射治疗,容易导致正常肝组织大面积受损;为提高疗效,减少放疗后的不良反应,目前多采用三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)的形式[12]。Lee等[13]报道46例PVTT病人接受3D-CRT治疗后3例完全缓解(complete response,CR),12例部分缓解(partial response,PR),19例癌栓稳定(stable disease,SD),还有12例病人病情进展(progressive disease,PD)。Pitton等[14]报道284例HCC合并PVTT的病人3D-CRT联合TACE的治疗,缓解率达41.6%,无进展率高达87.8%。Lu等[15]也比较3D-CRT联合介入治疗和单纯介入治疗的疗效,外放疗综合治疗的效果明显优于单纯TACE,也说明外放疗对PVTT的治疗有效。Zhang等[16]对3D-CRT联合TACE治疗HCC合并PVTT的疗效进行Meta分析,结果显示3D-CRT联合TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓的近期及远期疗效优于单纯TACE治疗。也有文献报道称3D-CRT联合TACE治疗效果可获得和手术相近甚至优于手术的的疗效。Tang等[17]将371例HCC伴PVTT病人分成2组,手术联合TACE 186例,3D-CRT联合TACE 185例,结果显示中位生存期分别为10.0个月和12.3个月,经统计分析显示,可切除HCC伴PVTT病人放疗联合介入的治疗效果优于手术联合介入的效果。这也说明外放疗对PVTT的治疗价值,但是和手术切除相比的疗效还需要多中心临床研究进一步证实。外放疗技术还包括立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术。应用SBRT技术治疗HCC合并PVTT,可以使癌组织和癌栓局部得到准确的高剂量照射,避免周围正常肝脏组织的损伤。Ibarra等[18]报道,SBRT对中晚期肝癌的疗效较好,有效率为63%,中位生存期为12.9个月,1年和2年的存活率分别为87%和55%,这也说明SBRT对PVTT的治疗作用。无论3D-CRT还是SBRT,均需要考虑病人的耐受力。2.2.2 内放疗内放疗即采用局部微创的方法将放射性核素置于需要治疗的PVTT的部位,这样在局部放射治疗,避免全身放疗的并发症,并且可以较为精确的定位病灶。目前使用最多的放射性核素为125I。Oh等[19]报道10例TACE治疗效果不佳的PVTT的病人,采用CT引导下PVTT内植入125I粒子,均获得良好的效果,治疗4个月后,4例CR,5例PR,还有1例癌栓SD,没有病人出现癌栓进展或者病情恶化。黄文薮等[20]对48例病人成功进行125I粒子植入联合TACE的治疗,对癌栓累及门静脉主干,门静脉一级分支癌栓和门静脉二级及以下分支癌栓均有效控制PVTT的和肝内肿瘤的进展,延长病人生存期,同时证明癌栓内直接植入法和癌栓周围植入法,对PVTT的疗效无影响。赵风雷等[21]在20例HCC合并PVTT的病人中,先行TACE治疗后1周后,再在B超引导下对门静脉脉癌栓行经导管125I放射粒子植入术;术后随访6~24个月,发现治疗有效率为75%,且。6、12、24个月存活率分别为85%(17/20),55%(11/20),25%(5/20)。除125I外,Prachet等[22]使用90Y联合TACE治疗18例合并PVTT的不可切除HCC,CR 2例,PR 13例,SD 1例,PD 2例,疾病控制率高达88.9%。综上,放射性粒子联合TACE的治疗目前在临床上也广为应用,疗效显著,但在粒子种类和数目的选择,联合方案的制定和根据癌栓分级选择不同剂量等多方面的综合实践,目前也缺少循证医学的支撑,还需要进一步研究。2.3 化疗全身的静脉化疗对于晚期肝癌病人目前还有争议,文献[23]报道对于合并PVTT的HCC病人可取得一定疗效,目前也有大量文献报道各种化疗单药或者多药联合治疗晚期HCC合并PVTT的病人,认为其是系统性化疗的适应证之一。常用的化疗药物有铂类(奥沙利铂)、口服氟尿嘧啶(卡培他滨)、喜树碱类(伊立替康)、口服替加氟(喃氟啶)和抗代谢药物(吉西他滨)等[24]。Qin等[25]研究结果显示,含奥沙利铂的化疗方案对晚期HCC合并PVTT的病人可获得较好的客观疗效,且安全性较好。该类治疗方法目前适用于不能手术且有肝外转移的病人,仍须确定更为安全有效的系统化疗方案,并进一步寻找PVTT的敏感化疗药物。临床也有使用局部灌注化疗治疗PVTT的病人,但效果不佳,未有广泛使用[26]。2.4 分子靶向化疗近年来,对HCC合并PVTT的病人的治疗中,分子靶向药物成为研究的热点,目前治疗肝癌最为常用的分子靶向药物为索拉非尼,是一种口服的多激酶抑制剂,通过抑制血管内皮生长因子受体及血小板衍生生长因子受体的酪氨酸激酶发挥抗肿瘤细胞增殖及抗血管生成的作用。目前已有Bruix等[30]报道称索拉非尼可延缓HCC进展,明显延长晚期肝癌病人生存期;对于晚期HCC合并PVTT病人,索拉非尼联合放疗和TACE可获较好疗效[29]。Nagai等[32]研究发现对于肝功能Child A级病人,服用索拉非尼后行经肝动脉化疗栓塞术(SF-HAIC组)中位生存期为315 d,显著长于HAIC组(197 d),Child B级病人中两组之间差异无统计学意义(234 d和228 d)。HAIC组在肝功能Child A级病人中PR率为16.7%;Child B级的PR率为21.4%。SF-HAIC组PR率分别为63.8%和42.9%。然而单独应用索拉非尼治疗4周后PR率仅为9.1%和0。所以索拉非尼治疗4周后行经肝动脉化疗栓塞术用于肝功能Child A级的肝硬化合并进展期HCC,PVTT形成的病人,可以明显提高肿瘤反应和病人生存期。2.5 消融治疗射频消融术(radiofrequency ablation,RFA)是最为常用的消融方法之一,局部RFA治疗可以快速减少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通。Zheng等[30]对134例HCC伴PVTT病人行TACE联合RFA治疗,结果显示疗效明显优于单纯行TACE治疗的病人。同样,赵增富等[31]分别对42例HCC合并PVTT的病人采取RFA联合TACE治疗,对另外42例病人单纯采用TACE的治疗;联合治疗的HCC病人,PVTT缩小比例明显优于单纯TACE治疗者;同时AFP下降也较为明显,病人存活率提高。笔者医院为15例PVTT病人实施RFA的治疗,结果显示RFA后门静脉造影局部门静脉再通,部分病人CT检查见门静脉癌栓缩小或消失[32]。Giorgio等[33]对672例HCC合并门静脉主干癌栓(main portal vein tumor thrombus,MPVTT)病人进行治疗,对其中35例单个HCC结节合并MPVTT的病人分别采取经皮对HCC结节和MPVTT RFA治疗,其中有效率为74%;RFA对HCC合并MPVTT的病人疗效明显优于不治疗的病人,能够明显延长生存期。另外,高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)也为消融治疗的主要技术手段之一,Mearini[34]报道称HIFU是HCC合并PVTT的一种有效的治疗手段,对病人创伤小,恢复快,可以减少正常肝组织的破坏。宁海波等[35]报道称对30例HCC合并PVTTⅠ型的病人分别进行手术切除和射频消融,提示手术切除和射频消融治疗均能使病人获益,且射频消融的疗效与手术切除接近,而且微创安全,并发症少。这说明消融治疗对此类病人的治疗也是有必要的,但是具体疗程以及如何合并其他治疗方式需要进一步探讨。3 展望目前HCC合并PVTT的治疗仍然是临床上一大难题,除手术切除外,非手术临床治疗手段多样化,但具体疗效尚需前瞻性的RCT研究进一步证实。HCC合并PVTT的治疗应该是多学科综合治疗协作组(MDT)模式,为此,笔者医院成立了国内第一家治疗PVTT的MDT门诊,并通过分析所有HCC合并PVTT病人的临床资料[36],结合文献回顾,起草了“肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治—东方肝胆外科医院专家共识”[37]。在此基础上通过联合广州、北京等各地知名专家,共同起草了“肝癌合并门静脉癌栓全国共识”,有望进一步指导,规范HCC合并PVTT病人的诊疗。参考文献[1]Zhang ZM,Lai EC,Zhang C,et al.The strategies for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Int JSurg,2015,20:8-16.[2]Yang T,Lin C,Zhai J,et al.Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)staging[J].J Cancer Res Clin Oncol,2012,138(7):1121-1129.[3]Luo J,Guo RP,Lai EC,et al.Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:a prospective comparative study[J].Ann Surg Oncol,2011,18(2):413-420.[4]Cheng SQ,Wu MC,Chen H,et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein[J].Hepatogastroenterology,2007,54(74):499-502.[5]Bin Li.The treatment of transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Chin J Trauma Disabil Med,2014,22(20):63-64.[6]陈冬.放射介入栓塞化疗对肝癌合并门静脉癌栓治疗的疗效分析[J].中国医药指南,2014,12(16):130-131.[7]Niu ZJ,Ma YL,Kang P,et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:using a new classification[J].Med Oncol,2012,29(4):2992-2997.[8]Ye JZ,Zhang YQ,Ye HH,et al.Appropriate treatment strategies improve survival of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].World J Gastroenterol,2014,20(45):17141-17147.[9]Jeong Y,Yoon SM,Han S,et al.Propensity score matching analysis of changes in alpha-fetoprotein levels after combined radiotherapy and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].PLo S One,2015,10(8):0135298.[10]Liu L,Zhang C,Zhao Y,et al.Transarterial chemoembolization for treatment of advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:prognostic factors in a single-center study of 188 patients[J].Biomed Res Int,2014,2014(2):164-165.[11]Zhu XL.Comprehensive interventional treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].J Clin Hepatol,2015,31(6):863-869.[12]程兮,邱伟华.肝癌合并门静脉癌栓的多学科治疗进展[J].外科理论与实践,2015,20(40):360-363.[13]Lee JH,Kim DH,Nam JH,et al.Three-dimensional conformal radiotherapy for portal vein tumor thrombosis alone in advanced hepatocellular carcinoma[J].Radiat Oncol J,2014,32(3):170-178.[14]Pitton MB,Kloeckner R,Ruckes C,et al.Randomized comparison of selective internal radiotherapy(SIRT)versus drug-eluting bead transarterial chemoembolization(DEB-TACE)for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2015,38(2):352-360.[15]Lu DH,Fei ZL,Zhou JP,et al.A comparison between threedimensional conformal radiotherapy combined with interventional treatment and interventional treatment alone for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].JMed Imaging Radiat Oncol,2015,59(1):109-114.[16]Zhang LJ,Peng Q,Lu DH,et al.Three-dimensional conformal radiotherapy combined with transcatheter arterial chemoembolization for treatment of patients with hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:A meta-analysis[J].J Prac Hepatol,2015,18(3):254-257.[17]Tang QH,Li AJ,Yang GM,et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resection hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis:a comparative study[J].World J Surg,2013,37(6):1362-1370.[18]Ibarra RA,Rojas D,Snyder L,et al.Multicenter results of stereotactic body radiotherapy(SBRT)for non-resectable primary liver tumors[J].Acta Oncol,2012,51(5):575-583.[19]Oh D,Shin SW,Park HC,et al.Changes in arteriopotal shunts in hepatocellular carcinoma patients with portal vein thrombosis who were treated eith chemoembolization followed by radiotherapy[J].Cancer Res treat,2015,47(2):251-258.[20]黄文薮,蔡明岳,曾昭吝,等.TACE联合125I放射性粒子植入治疗肝细胞癌门静脉癌栓[J].介入放射学杂志,2015,24(6):488-493.[21]赵风雷,罗文哲,王建杰.经导管植入125I放射性粒子联合TACE治疗肝癌伴门静脉癌栓的疗效观察[J].黑龙江医药科学,2015,38(1):128-129.[22]Prachet M,Edeline J,Lenior L,et al.Lobar hepatocellular carcinoma with ipsilateral portal vein tumor thrombosis treated with yttrium-90microsphere radioembolization:preliminary results[J].Int J Hepatol,2013,2013:827649.[23]张金岱,陈捷,叶义标,等.肝癌合并门静脉癌栓的治疗[J].岭南现代临床外科,2014,14(2):202-209.[24]钱军,秦叔逵.原发性肝癌的系统性化疗[J].消化肿瘤杂志,2009,1(2):131-135.[25]Qin S,Bai Y,Lim HY,et al.Randomized,multicenter,open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol,2013,31(28):3501-3508.[26]Lin CC,Hung CF,Chen WT,et al.Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis:impact of early response to 4 weeks of treatmen[tJ].Liver Cancer,2015,4(4):228-240.[27]Bruix J,Raoul JL,Sherman M,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:subanalyses of a phaseⅢtrial[J].J Hepatol,2012,57(4):821-829.[28]Yu SJ,Kim YJ.Effective treatment strategies other than sorafenib for the patients with advanced hepatocellular carcinoma invading portal vein[J].World J Hepatol,2015,7(11):1553-1561.[29]Nagai H,Mukozu T,Oqino YU,et al.Sorafenib and hepatic arterial infusion cemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Anticancer Res,2015,35(4):2269-2277.[30]Zheng JS,Long J,Sun B,et al.Transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation can improve survival of patients with hepatocellular carcinoma with portal vein tumour thrombosis:extending the indication for ablation?[J].Clin Radiol,2014,69(6):253-263.[31]赵增富,王茹芳,任庆莹,等.肝动脉化疗栓塞联合射波消融治疗肝癌合并门静脉癌栓的疗效分析[J].中国现代普通外科进展,2014,17(8):634-636.[32]葛乃建,杨业发,申淑群,等.经皮穿刺射频消融治疗门静脉癌栓15例[J].介入放射学杂志,2014,23(10):883-885.[33]Giorgio A,Calisti G,Montesarchio L,et al.Hepatocellular carcinoma invading portal venous system in cirrhosis:long-term results of percutaneous radiofrequency ablation of both the nodule and portal vein tumor thrombus.a case control study[J].Anticancer Res,2014,34(11):6785-6790.[34]Mearini L.High intensity focused ultrasound,liver disease and bridging therapy[J].World J Gastroenterol,2013,19(43):7494-7499.[35]宁海波,刘哲,卢海明,等.手术切除与射频消融对原发性肝癌合并I型门静脉癌栓的临床疗效观察[J].中华肝胆外科杂志,2013,19(8):593-596.[36]Wang K,Guo WX,Chen MS,et al.Multi-modality treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a large scale,multicenter,propensity mathching score study[J].Medicine,2016,95(11):3015-3022.[37]程树群,杨甲梅,沈锋,等.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治-东方肝胆外科医院专家共识[J].中华肝胆外科杂志,2015,21(9):582-590.

门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, 以下简称PVTT)分型根据PVTT的发展程度 (即侵犯门静脉不同部位) , 日本肝细胞癌研究会将PVTT分为4 型:VP1, PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支;VP2, PVTT累及门静脉二级分支;VP3, PVTT累及门静脉一级分支;VP4, PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支。程树群等将癌栓分为Ⅰ0~Ⅳ型:镜下门静脉微癌栓为Ⅰ0型;癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型;累及一级门静脉分支者为Ⅱ型;累及门静脉主干者为Ⅲ型;累及肠系膜上静脉者为Ⅳ型。

肝细胞癌合并血管侵犯是影响肝细胞癌预后的重要因素。血管侵犯分为大血管侵犯 (macrovascular invasion) 和微小血管侵犯 (microvascular invasion, 以下简称m VI) 。大血管侵犯指门静脉及其主要分支形成的癌栓 (portal vein tumor thrombus, 以下简称PVTT) 。而m VI尚无明确统一定义, 多指癌栓位于门静脉终末分支 (portal radicle vein) , 癌灶包膜血管, 有内皮细胞衬覆的血管腔 (vascular space lined by endothelial cells) 内及远离肿瘤部位的血管 (distance from the invaded vessel to tumor edge, 即“异位”癌栓) 等[1]。1 循证医学证据, 依据循证医学证据分级的GRADE系统[2]共识中的推荐意见共分5 个级别和3 个证据等级。2 PVTT的诊断及分型2.1 影像学诊断PVTT的影像学诊断必须结合血清学检查和病理学诊断。对于PVTT的诊断, 必须结合肝癌的诊断。PVTT的影像学检查方法包括:B超、CT ( 平扫及增强) 、MRI (T1WI、T2WI、DWI及增强) 、DSA等。如果肝细胞癌诊断明确, 有以下影像学征象将提示PVTT : (1) 超声表现为门静脉内充满或部分充盈异常回声团, 多为低回声, 彩色多普勒显示为动脉频谱, 超声造影示门静脉内占位有强化。Tarantino等[3]报告彩色多普勒超声诊断PVTT的特异性达100%, 超声造影诊断PVTT的敏感性为88%, 特异性为100%。 (2) CT和MRI表现为门静脉腔内占位, CT平扫呈低或等密度, MR的T1WI呈低或等信号, T2WI为中等及略高信号, 扩散成像 (diffusion weighted imaging, 简称DWI) 呈高信号, 增强扫描PVTT有不同程度的强化, 与平扫相比一般CT值增高≥ 20HU, MR增强≥ 15%[4]。特别是对于造影剂过敏或肾功能较差无法增强扫描的患者, MRI的DWI图像表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient, 简称ADC) 对鉴别栓子的良、恶性有帮助, 当栓子的信号与原发肝细胞癌的信号相似, 加上栓子的ADC值与原发癌灶的ADC值比值< 2 时, 考虑为PVTT[5]。 (3) 门静脉扩张:门静脉内栓子导致门静脉扩张, Shah等[6]研究报道如门静脉主干管径≥ 1.8cm, 门静脉右支管径≥ 1.6cm, 门静脉左支管径≥ 1.8cm, 以及同一肝叶内同级门静脉分支异常扩张, 均高度考虑为PVTT。门静脉扩张加上栓子的强化, CT诊断PVTT的敏感性达86%, 特异性为100%[6,7]。 (4) 血管造影表现为门静脉内条状充盈缺损, 占据全部或部分管腔, 无或有造影剂通过充盈缺损。 (5) PET/PET-CT在诊断PVTT上作用有限, 建议进行临床研究[8,9,10]。2.2 鉴别诊断PVTT需与门静脉血栓鉴别。由于血栓见于4.5% ~ 26% 的慢性肝病患者[11,12], 42%的肝细胞癌患者[13], 并有血栓与PVTT共存[11,12,13], 因此, 血栓与PVTT鉴别至关重要。除以上影像学征象外, 更主要的还是结合血清肿瘤标记物等实验室检查及临床病史。可以从以下3 个方面鉴别: (1) 无明确肝细胞癌病史, 门静脉栓子多考虑为血栓。 (2) 肝细胞癌患者近期行肝细胞癌切除加脾脏切除者, 若癌灶较小或已根治性手术, 术后出现门静脉栓子者, 应首先考虑为血栓;若癌肿较大或术前已诊断合并PVTT者, 术后出现栓子, 应首先考虑为PVTT。 (3) 肝细胞癌术后, 即使肝内无明确癌灶, 出现门静脉栓子, 应首先考虑PVTT。2.3 分型根据PVTT的发展程度 (即侵犯门静脉不同部位) , 日本肝细胞癌研究会[14]将PVTT分为4 型:VP1, PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支;VP2, PVTT累及门静脉二级分支;VP3, PVTT累及门静脉一级分支;VP4, PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支。程树群等[15]将癌栓分为Ⅰ0~Ⅳ型:镜下门静脉微癌栓为Ⅰ0型;癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型;累及一级门静脉分支者为Ⅱ型;累及门静脉主干者为Ⅲ型;累及肠系膜上静脉者为Ⅳ型。仔细分析, 上述两种分型方法大致相同, 日本的分型方法更加广为接受, 为便于交流, 推荐使用日本分型。3 PVTT的治疗选择3.1 外科治疗3.1.1 手术切除虽然合并门静脉癌栓肝细胞癌的切除技术难度高, 获益有限。但是合并门静脉癌栓肝细胞癌属于局限晚期, 仍有可以根治的机会, 多数亚洲中心倾向于更积极地治疗, 尤其是外科切除。亚太肝脏病学会 (APSAL) 推荐对于所有可切除的肝细胞癌患者给予切除治疗, 只要门静脉主干通畅, 即使是双侧的门静脉受侵仍在推荐切除之列[16]。我国的多数医疗工作者认为对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 外科手术仍是唯一可能的治愈性手段。樊嘉等[17]报道了147 例VP3 或VP4 的患者, 其中18 例保守治疗, 18 例行肝动脉结扎术和门静脉灌注化疗 (PVI) , 79 例行肝切除术, 32 例肝切除术后行TACE或HAl或PVI辅助治疗, 4 组的5 年生存率分别为0%、0%、16.6%、26.8%, 中位生存期分别为2 个月、5 个月、12 个月和16 个月。以手术为主的多模式综合治疗逐渐成为肝细胞癌合并PVTT的首选治疗方案。综合各文献报道, 各型PVTT患者的术后中位生存期为8.9 ~ 33 个月, 手术死亡率为0% ~ 5.9%[18,19,20,21,22]。对于VP1、VP2、VP3 型肝细胞癌合并门静脉癌栓患者, 如果PVTT可与主瘤一并完整切除, 多数外科医生会施行手术治疗。一项纳入了160 例肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的meta分析[23]认为, VP1 ~ VP3 型手术疗效优于介入治疗。为了提高术后生存率, 我们提倡解剖性切除并保证足够的切缘 (> 1mm) [24]。日本学者[25]总结了5 种PVTT的切除方法: (1) 将原发灶连同PVTT所在的门静脉段一并切除; (2) 气囊导管取栓法, 从肝断面的门静脉断端或肝外门静脉切开一小口, 伸进气囊导管取出癌栓, 可配合吸引器刮、吸癌栓; (3) 搭桥术, 切除PVTT所在门静脉段, 用自体血管在脐静脉和门静脉主干之间搭桥; (4) 门静脉端端吻合术; (5) 门静脉开窗取栓术。不管哪种方法取癌栓, 妥善控制门静脉血流很重要, 既可减少出血, 又可减少取栓时癌细胞脱落随血流漂移种植。Inoue等[26]比较了两种PVTT切除的方法, 一组病例纵行切开门静脉壁, 将癌栓剥离去除, 配合气囊导管取栓, 另一组病例是将癌栓所在门静脉段整块切除再吻合, 结果两组的5 年生存率 (39% 比41%) 和5 年无瘤生存率 (23% 比18%) 的差异并无统计学意义, 认为去除癌栓时应该使用更简单和更保守的切除方法, 而不必过分扩大根治切除范围。门静脉癌栓分型越高, 越接近门静脉主干, 预后越差。随着对PVTT有效的非手术治疗近年来的报道增多, 对于PVTT累及门静脉主干 (VP4) 的患者, 是否手术存在争议。Kondo等[24]人报道, PVTT侵入门静脉主干的患者 (n = 5) 与PVTT局限于门静脉一级分支以远 (VP1 ~ VP3) 的患者 (n = 43) 相比, 手术效果较差, 中位生存期分别是248 天和395 天。Ikai等[27]人的研究发现, 合并门静脉一级分支癌栓 (VP3) 的病人 (n = 19) 的5 年生存率为11%, 与29 例合并门静脉主干癌栓 (VP4) 的病人 (n = 29) 无显著差异 (4%) 。手术可以降低门静脉压力, 改善肝功能, 延长生存期和提高生活质量。PVTT累及门静脉主干, 手术在技术上是可行的, 肝部分切除的同时行门静脉切开取栓或门静脉切除重建, 但手术的并发症率和死亡率较高。VP1、VP2 和VP3 型PVTT的患者行手术治疗有较高的术后生存率和较低的并发症率。手术指征: (1) 患者一般情况较好, 无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变; (2) 肝功能属于ChildPugh A或B级; (3) 肝储备功能在可耐受手术切除范围内; (4) 无远处转移; (5) 估计切除原发灶的同时可一并切除主支癌栓或可经门静脉残断或切开主干能取净癌栓; (6) 癌栓延伸至肠系膜上静脉或脾静脉、累及下腔静脉建议进行临床研究。预防术后复发是肝癌合并PVTT术后管理的重点。Chen等[28]报道了438 例肝癌伴PVTT手术效果, 其中286 例癌栓位于肝切除区域内 (A组) , 152 例癌栓延伸至门静脉主干 (B组) , 术后1 年两组复发率分别为33.8%、78.8%。预防术后复发的措施有:术后口服索拉非尼和辅助TACE。东方肝胆医院的回顾性研究[2]表明, PVTT患者术后口服索拉非尼, 第6、12、18、24 个月生存率分别为61.0%、38.0%、13.0%、6.0%, 认为术后索拉非尼治疗可提高疗效。另一项中国台湾Ⅱ期研究[29]纳入31 例手术后高复发风险的肝癌患者, 中位随访时间19 个月, 结果发现, 相比于对照组, 术后索拉非尼辅助治疗组中位复发时间明显延长[ (21.45±1.98) 个月vs. (13.44±2.66) 个月, P = 0.006], 复发率明显降低 (29.4% vs. 70.7%, P =0.032) 。李波等[30]发表的研究纳入81 例肝癌术后、BCLC C期患者, 发现术后联合索拉非尼较单纯手术生存期有所延长 (17.6 vs. 10.4 个月, P = 0.019) 。李强等[31]发表的研究纳入78 例肝癌术后高危复发的患者, 发现相较于对照组, 术后联合索拉非尼显著降低死亡率 (28.1% vs. 60.9%, P = 0.004) 。因此, 对于术后发现微血管浸润的肝细胞癌患者, 可酌情使用索拉非尼或其他药物进行辅助治疗。Peng等[32]报道的PVTT根治术后辅助TACE的研究, 纳入的104 患者中51 例行术后TACE、53 例未行TACE (对照组) , 结果显示:相较对照组, TACE组中位生存期明显升高 (13 个月vs. 9 个月, P < 0.05) , 1、3、5 年生存率明显升高 (分别为50.9%、33.8%、21.5% vs. 33.3%、17.0%、8.5%, P < 0.05) 。3.1.2 术前放疗降期后手术治疗综合手术风险及生存获益, 我们建议对VP4 型PVTT的患者可先采取术前治疗使PVTT降级, 再评估手术适应证。术前放疗可使门静脉瘤栓缩小, 从而为根治性手术创造机会并提高生存。Kamiyama等[33]报道了43例VP3 或VP4 患者, 其中15 例行术前放疗, 28例单纯手术, 2 组的5 年生存率分别为34.8% 和13.1%, 中位生存期分别为19.6 个月和9.1 个月。上海东方肝胆医院[2]的前瞻性研究纳入82 例肝细胞癌合并门静脉主干癌栓 (VP4 型) 接受手术治疗的患者, 其中术前放疗37 例, 单纯手术45 例, 结果显示术前放疗组的两年生存率显著高于单纯手术组 (45.9% vs. 8.9%, P = 0.023) , 认为术前放疗可降低术后复发率及提高总生存率。3.1.3 肝移植对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 国外绝大多数移植中心将其排除在肝移植适应证之外。肝移植能有效延长PVTT患者的生存期, 陈洪磊等[34]报道128 例肝细胞癌合并PVTT患者肝移植的疗效, 术后中位存活时间为13.0 个月, 术后6个月、1 年、2 年累积存活率分别为78.1%、51.6%和29.7%。但肝移植的远期疗效尚不满意, 现阶段在供肝严重短缺的情况下应谨慎选择病例。推荐:(1) VP1、VP2、VP3型的肝细胞癌合并门静脉癌栓患者建议选择手术治疗 (Ⅰ, B) , 术后口服索拉非尼和预防性介入以期降低复发率 (Ⅱa, C) ;(2) VP4型患者先采取放疗使PVTT降级, 再行手术治疗 (Ⅱa, C) ;(3) 肝细胞癌合并PVTT适宜的患者可考虑肝移植治疗 (Ⅲ, C) 。3.2 经血管介入治疗3.2.1 HCC合并PVTT的TACE治疗经血管的介入治疗是不可手术切除HCC重要的姑息治疗手段之一, 其中TACE是公认的最常用、最有效的治疗方式[35,36,37]。HCC合并PVTT是否适合采用TACE治疗, 国内外各项指南存在一定的差异。在美国NCCN肝细胞癌指南推荐中TACE的禁忌证包括:门静脉主干栓子形成或Child-Pugh分级C级, 相对禁忌证是患者胆红素>3 mg/dl;欧洲 (EASL, AASLD) 的主要肝细胞癌指南中, 建议开展伴有PVTT的HCC患者应用TACE治疗的临床研究;亚太肝脏病学会 (APSAL) 指南中认为:门静脉主要分支的癌栓是TACE治疗的禁忌证。门静脉癌栓被认为是TACE治疗的禁忌证, 主要原因是在门静脉已被癌栓阻塞的情况下, 对肝动脉的栓塞有可能引起肝段的缺血性坏死, 进而导致严重的肝功能衰竭[38,39]。在我国, 相当多的HCC患者就诊时已经伴有不同程度的门静脉癌栓形成。有研究认为:患者肝功能尚可且肝门区已经形成门静脉侧支循环, 就可以接受介入治疗[40,41]。我国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》推荐:门静脉高压伴逆向血流以及门静脉主干完全阻塞, 侧支血管形成较少者是TACE治疗的禁忌证 (若肝功能基本正常可采用超选择性导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞) ;门静脉主干未完全阻塞者仍可接受TACE治疗。《专家共识》特别指出:TACE非常重要, 单纯给予肝动脉化疗是不够的。一项纳入164例HCC合并PVTT患者的研究结果显示[42]:TACE组患者与保守治疗组患者12个月和24月的生存率分别为30.9%、9.2%和3.8%、0%, TACE组患者生存率明显优于保守治疗组 (P<0.001) ;伴有分支癌栓或主干癌栓患者, TACE组生存率均明显优于保守治疗组 (P=0.002) 。一项纳入了8项对照研究结果的meta分析[23]表明:HCC合并PVTT患者, TACE组患者6个月和12个月的生存率均明显高于保守治疗组患者;亚组分析结果显示TACE对于门静脉分支和主干癌栓都有效。相关研究表明[43]:HCC合并PVTT行TACE治疗, 肝功能为Child A级的患者中位生存期为15个月, Child B级患者为5个月;对TACE治疗有应答的患者中位生存期为13个月, TACE治疗无应答的患者中位生存期为5个月;治疗时伴有腹水的患者中位生存期为6个月, 没有腹水的患者中位生存期则为13个月;TACE治疗的应答 (P<0.001) 、腹水 (P<0.05) 和肝功能Child-Pugh分级 (P<0.05) 是决定患者预后的重要因素。近年来, 载药微球栓塞治疗HCC在临床逐步开展, 真正实现了“化疗药物缓释”的功能, 相比传统TACE治疗取得了更好的疗效。目前, 载药微球栓塞治疗HCC在国内尚处于初步应用阶段, 其在HCC合并PVTT治疗方面的价值还有待评估。3.2.2 HCC合并PVTT的TARE治疗近年来, 关于90Y微球经肝动脉放射栓塞 (TARE) 治疗HCC合并PVTT的研究相继展开。已有研究结果显示TARE治疗患者耐受性良好, 其疗效与TACE治疗相当, TARE治疗副作用发生率更低。一项前瞻性研究[44]结果显示:肝功能为Child-Pugh A级的患者, 癌栓局限于门静脉分支及以上者TARE治疗后中位生存时间为16.6个月, 癌栓位于门静脉主干者为7.4个月;肝功能为Child-Pugh B级的患者, TARE后中位生存时间仅为5.6个月。108例HCC患者90Y微球TARE治疗后结果分析[45]显示:伴有门静脉主干癌栓合并肝硬化患者不良反应高, 尚不考虑采用90Y微球TARE治疗;伴有肝叶或相关分支门静脉癌栓 (门静脉主干不受累) 的患者可能是治疗指征。目前, 90Y微球在国内尚未上市, 相关研究大多来自于国外学者, TARE对于HCC合并PVTT的疗效还有待于国内学者开展更多的研究进一步证实。3.2.3 HCC合并PVTT术后的TACE治疗HCC合并PVTT已成为公认的手术后肿瘤复发和转移的高危因素, 后续治疗方式日益成为研究热点, 预防性TACE治疗也是研究的重点。HCC伴PVTT术后预防性TACE治疗, 目前尚缺乏统一的标准, 现有的TACE治疗模式为各中心依据自身经验进行的探索性研究。TACE多在术后4 ~ 6 周进行, 治疗中使用化疗药物种类及剂量与HCC常规TACE治疗相同或略有减少, 栓塞剂的剂量主要根据TACE治疗前DSA检查情况确定。多只进行1 次TACE治疗, 治疗后定期行影像学复查。HCC合并PVTT术后预防性TACE治疗的价值, 有待于多中心、大样本后续研究的进一步评价。3.2.4 HCC合并PVTT以TACE为基础的综合治疗经皮肝门静脉内支架植入术 (PTPVS) 联合TACE治疗HCC合并PVTT取得了较为满意的疗效。国内学者研究[46]发现:在肝细胞癌合并门静脉一级分支或 (和) 门静脉主干不完全闭塞癌栓患者中, 治疗组 (PTPVS术后行TACE治疗) 中位总生存期为6.5 个月, 对照组 (单独TACE治疗) 中位总生存期为4.5 个月, 两组间差异有统计学意义 (P < 0.05) 。125I粒子植入联合TACE治疗HCC合并PVTT也可以使患者获得较好的生存获益。研究[47]显示:联合治疗组平均和中位生存时间分别为 (221.7±16.3) 天 (95% CI :189.8 ~ 253.6 天) 和 (210.0 ±17.5) 天 (95% CI:175.8 ~ 244.2 天) , 单独TACE治疗组则分别为 (155.1± 7.9) 天 (95%CI:139.6 ~ 170.5 天) 和 (154.0 ± 11.2) 天 (95%CI:133.2 ~ 176.0 天) , 两组间差异有显著性 (P =0.000) 。索拉非尼联合TACE治疗可延长合并PVTT的HCC患者的生存期。一项回顾性研究[48] 报道:在91 例合并PVTT的HCC患者中, 46 例接受TACE联合索拉非尼治疗, 45 例患者接受单独的TACE治疗;联合治疗组中患者合并门静脉一级分支、二级或更小分支癌栓时, 中位生存时间均较单独治疗组延长 (13 个月比6 个月, P = 0.002 ;15 个月比10 个月, P = 0.003) 。索拉非尼联合TACE治疗合并PVTT的HCC疗效, 尚需要更多的, 循证医学证据等级更高的临床研究加以证实。推荐:(1) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT患者, PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, 肝功能Child-Pugh分级为A级者, 可以进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(2) PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, Child-Pugh分级为B级者, 可酌情进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(3) PVTT为Ⅳ型者应用TACE治疗建议进行临床研究, 可酌情口服索拉非尼治疗 (Ⅲ, C) ;(4) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT的患者, 应考虑TACE为基础的综合治疗 (Ⅱb, C) 。3.3放射治疗随着放疗技术的进步, 三维适形放疗 (3DCRT) 、三维适形调强放疗 (IMRT) 和立体定向放疗 (SBRT) 的发展可以使靶区剂量提高的同时, 最大限度的保护正常组织。文献报道, 放疗对于PVTT的总有效率为25.2% ~ 62.3%, 1 年总生存率为25.0% ~ 57.6%, 中位生存期为3.8 ~ 13.9 月[49,50,51,52,53]。来自韩国的大样本的研究[52]中, 共入组412 例肝细胞癌伴PVTT的病例, 接受12 ~ 60Gy/2 ~ 5Gy放疗, 有效率39.6%, 中位生存10.6 个月。Rim等人的研究[54]中, 45 例入组, CR、PR率分别为6.7% 和55.6%。研究结果显示, 对放疗敏感的病例中位生存期为10.7 ~ 22 个月, 预后优于无效病例5 ~ 7.2 个月。Zhang等[55]对45 例PVTT患者进行门静脉支架植入术联合TACE治疗, 其中16 例患者续行3DCRT, 结果显示放疗组的门静脉再通率和1年生存率均显著高于未放疗组。Zeng等回顾性分析[56]了158 例肝细胞癌合并PVTT/IVCTT的疗效, 其中放疗组44 例, 中位放疗剂量50 Gy, 常规分割;114 例未接受放疗者作为对照组。研究结果显示放疗组的有效率为45.5%, 中位生存期8.0个月, 显著高于对照组的4.0 个月 (P < 0.001) 。Koo等[57]前瞻性比较了3DCRT联合TACE与单纯TACE治疗IVCTT的疗效, 其中联合治疗组42例, 放疗剂量45 Gy/15F ;单纯TACE组29 例。该研究显示, 联合治疗组与单纯TACE组的有效率分别为42.9%、13.8%, 1 年生存率分别为47.7%、17.2%, 中位生存期分别为11.7 个月、4.7 个月 (P<0.01) 。Choi等人报道[58]了放疗联合TACE治疗的结果, 研究发现放疗联合TACE治疗肝细胞癌合并PVTT的CR、PR率分别为11.1% 和50%。由上述研究可见, 放疗对于肝细胞癌合并PVTT有效率高, 并且显著改善生存。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术, 或结合TACE后的碘油沉积来确定肝细胞癌大体肿瘤 (GTV) 的范围。临床肿瘤体积 (CTV) 为GTV外加5 ~ 10mm。PTV外放范围, 应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议, 应视情况决定靶区。有的学者认为放疗仅针对PVTT进行, 有的学者认为放疗应包括原发灶和PVTT。我们认为, 对于原发灶小并且紧邻PVTT, 放疗则应包括原发灶和PVTT。既往研究认为这类病例总有效率可达45.5% ~ 50%。如果原发肿瘤体积大或者远离PVTT, 则亦可考虑单独进行PVTT放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。回顾性的队列研究中, 结果认为不论分割如何, 放疗总剂量与预后呈正相关。一些研究结果显示SBRT和IMRT治疗PVTT的疗效值得期待。Xi等[59]使用SBRT技术治疗41 例PVTT患者, 中位放疗剂量36 Gy (30 ~ 48 Gy) , 分6 次照射, 全组1 年总生存率为50.3%, 中位生存期13.0 个月, 显示了满意的疗效和良好的安全性。放疗相关重要的损伤为放射性肝病 (RILD) 。避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时, 把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝细胞癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告, 因为我国的肝细胞癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料, 肝脏的耐受剂量 (全肝平均剂量) 是:Child A级患者为23Gy, Child B级患者可能仅为6Gy。RILD高危因素包括原有的肝脏功能差, 如肝脏功能为Child B级;正常肝脏的受照体积大、剂量高;患者同时伴发血管的癌栓, 如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE, 则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1 个月。另外, 在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者, 如≥ RTOG Ⅱ级的肝损伤, 如继续放疗, 则以后发生RILD的几率可高达60%。因此, 对此类患者应停止放疗, 以避免治疗后RILD出现。推荐:(1) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、不可手术切除肝细胞癌伴PVTT、射野外有足够正常肝体积, 可行放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT, (2) 3DCRT/IMRT95%PTV 40~60Gy/2~3Gy, (3) SBRT 36~40Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。(2) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、计划行手术或者TACE治疗患者, 可行术前放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT或仅PVTT, (2) 3DCRT/IMRT 95%PTV 40~50Gy/2~3Gy, (3) SBRT 30~36Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。3.4 药物治疗索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂, 可阻断肿瘤血管生成, 同时可阻断RAF/MEK/ERK通路抑制肿瘤细胞增殖。已批准用于治疗晚期肝细胞癌[60]。两项大型研究确立了索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的作用。一项是SHARP研究[61]:试验入组602 例患者, 分别接受索拉非尼400mg每日2 次或者安慰剂口服。结果显示:索拉非尼与安慰剂组的中位生存期分别是10.7 个月和7.9 个月 (P < 0.001) , 疾病进展时间分别是5.5 个月和2.8个月 (P < 0.001) 。同时亚组分析显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。存在大血管侵犯时, 索拉非尼和安慰剂组的总生存期分别是8.1 个月和4.9 个月 (HR :0.68, 0.49 ~ 0.93) , 疾病进展时间是4.1 个月和2.7 个月 (HR :0.57, 0.39 ~ 0.84) 。Oriental研究[62,63]是另一项在亚洲进行的多中心Ⅲ期临床研究, 共入组226 例晚期肝细胞癌患者, 按2 ︰ 1 随机接受索拉非尼单药或者安慰剂治疗。结果显示:两组的总生存期分别是6.5 个月和4.2 个月 (P = 0.014) , 中位疾病进展时间分别是2.8个月和1.4 个月 (P < 0.001) 。亚组分析[62]也显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。179 例患者存在大血管侵犯, 其中118 例接受索拉非尼治疗, 和安慰剂组比较, 中位总生存时间分别为5.6 个月和4.1 个月, 疾病进展时间分别为2.7 个月和1.3 个月。晚期肝细胞癌患者化疗方面, 由我国学者担任主要研究者 (PI) 的一项大型国际多中心临床研究 (EACH) [64]证实:含奥沙利铂为主的方案治疗肝细胞癌安全有效, 可以为晚期肝细胞癌患者带来病情的局部控制和生存获益。该研究共入组371 例局部晚期或转移性肝细胞癌患者, 包括我国大陆和台湾地区、韩国和泰国等医学中心, 随机接受FOLFOX 4 联合方案或多柔比星治疗。结果:FOLFOX 4 组的中位总生存时间 (m OS) 为6.40个月, 中位无进展生存时间 (m PFS) 为2.93 个月, 客观有效率 (RR) 为8.15% ;明显优于多柔比星组的m OS 4.90 个月, m PFS 1.77 个月和RR 2.67%。除了索拉非尼, 各国学者还对包括Brivanib, Linifanib在内的多种分子靶向药物及吉西他滨等化疗药物在PVTT患者中的应用进行了探索, 但疗效有限, 对合并大血管侵犯的肝细胞癌患者的治疗尚未出现突破性的进展。推荐:(1) 对肝功能Child-Pugh A/B级, ECOG评分0~2, 无明显腹水、消化道出血风险的患者推荐使用索拉非尼 (Ⅰ, A) 。(2) 对不适合索拉非尼治疗, 无化疗禁忌的患者可选择含奥沙利铂、氟尿嘧啶等的全身化疗 (Ⅱ, A) 。(3) 对于肝功能Child-Pugh C级, 合并大量腹水或消化道出血、肝性脑病表现的患者建议进行临床研究, 仅行最佳支持治疗 (Ⅱ, C) 。4 肝细胞癌合并血管侵犯的内科对症支持治疗肝细胞癌合并血管侵犯的内科治疗主要涉及三个方面:门静脉高压、HBV/HCV相关肝癌抗病毒和肝衰竭。后两部分在《HBV HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[65]有阐述, 不在此赘述。肝细胞癌合并门静脉癌栓的并发症多为门静脉高压所致, 常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等, 其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理[66,67,68]。上消化道出血多为食管胃底静脉曲张破裂出血, 少数为门静脉高压性胃病所致, 对于急性的上消化道出血, 可联合应用血管收缩药物和内镜下止血[69,70,71], 常用药物包括血管加压素、生长抑素或者奥曲肽等。对内科保守治疗无效的病人可使用内窥镜下硬化剂止血或者套扎法, 对急性出血有效率达95%, 如出血部位不易判定的, 可在内镜下喷洒凝血酶止血[71]。合并门静脉癌栓的患者, 在第一次出血后, 再出血的风险极高。对于存在明显食管胃底静脉曲张的患者, 建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) , 可以明显较少再次出血的风险。腹水是合并PVTT肝细胞癌患者常见并发症之一, 应联合利尿治疗、补充白蛋白/ 血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 利尿剂推荐联合使用保钾和排钾利尿药, 或者联合使用作用于肾脏不同部位的利尿药, 以达到最佳的利尿效果, 注意纠正电解质紊乱。大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗, 但是有诱发肝性脑病的风险, 感染的机会也会增加[70]。针对肝细胞癌合并门静脉癌栓引起的脾大伴有明显脾功能亢进时, 若病人无上消化道出血史, 可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢[70]。推荐:(1) 上消化道出血:急性上消化道出血, 建议联合应用血管收缩药物 (血管加压素、生长抑素或者奥曲肽) 和内镜下止血 (包括套扎和硬化剂注射) (Ⅰ, A) 。再次出血的预防建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) 或者β受体阻抗剂 (如心得安等) (Ⅰ, A) 。(2) 有少量研究表明采用门静脉支架 (联合内放射或消融) 或者TIPS治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓, 对改善肝功能, 减少出血、延长生存时间有一定帮助 (Ⅱb, C) 。(3) 腹水:应联合利尿治疗、补充白蛋白/血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗 (Ⅰ, A) 。(4) 脾功能亢进:可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢 (Ⅱb, C) 。5 微血管侵犯5.1 微血管侵犯的定义肝癌血管侵犯包括大、中血管侵犯和微血管侵犯 (microvascular invasion, m VI) 。大、中血管侵犯指较大脉管的侵犯, 最好发的是门静脉内癌栓, 是肝癌预后差的因素之一。m VI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到肿瘤细胞实性巢团。m VI可见于肿瘤内间质、肿瘤包膜内及肿瘤旁, 最常见于癌旁肝组织内的门静脉分支, 这与门静脉血流动力学紊乱, 成为肝癌主要的流出血管有关[21,72];肝静脉分支作为肝癌次要的流出血管也可发生m VI, 当两者在组织学上不易区分时, 只需诊断m VI即可;偶可于显微镜下见到肝癌细胞侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管分支, 应单独另报[1,73,74]。如果确定是否是m VI有困难时, 可以做免疫组织化学染色, 包括CD34, CD31, SMA, D2-40 等。5.2 微血管侵犯的临床意义m VI是肝癌患者预后的重要预测指标, 在对20 个研究、 总共6360 例肝癌meta研究中发现m VI的发生率为15% ~ 57.1%[19]。m VI与肝癌患者不良预后, 包括复发风险增加和远期生存率降低密切相关。m VI是肝癌切除后和肝移植术后复发和不良预后的独立预后因子[75,76]。王黎明等多因素分析[77], 肿瘤直径、卫星结节、脉管瘤栓、术后肝功能不全是影响肝癌患者术后复发的独立预后因素。Esnaola等[78]分析了245 例肝细胞癌手术标本, m VI的发生率33%, m VI与肿瘤大小、数目及组织学分化明显相关。大量的文献也得到了相似的结果。但并不是所有的m VI都有预后价值, Lee等[79]分析了38 例肝细胞癌肝移植的病例, 发现肿瘤数目、m VI并没有影响肿瘤的复发。因而应对m VI进行综合评估和分级。肝癌根治手术或肝移植手术前进行m VI预测非常重要, m VI与肿瘤大小、数目、生长方式、影像学、血清肿瘤标记物及分子基因改变有关。m VI的发生与肝癌瘤体大小呈正相关。Pawlik等[80]研究发现, m VI的发生率在瘤体直径≤ 3 cm、3.1 ~ 5cm、5.1 ~ 6.5cm和> 6.5cm的肝癌中分别为25%、40%、55% 和63% (P < 0.005) ;而且肝癌瘤体越大, 癌细胞分化也越差, m VI发生率越高。日本肝癌研究合作组[81,82]把肝癌分为3 组, 一组为单个结节, 包膜完整, m VI的发生率17%, 第二组为单个结节, 伴结节外生长, m VI的发生率25%, 第三组融合多结节, m VI的发生率53%。但是这种分类法未得到西方国家认可。影像学CT、MRI不能很好地预测m VI, 但18F-FDG PET可以预测m VI和移植后肿瘤的复发[83]。血清中AFP水平及DCP的水平与m VI及移植后无复发生存时间明显相关[84]。一些基因CTNNB1 和p53 突变, N-cadherin的低表达等可以预测m VI的发生。术前m VI的预测技术还不成熟, 需要多中心进一步研究。5.3 微血管侵犯的病理评估Roayaie等的一项多因素分析显示, m VI发生在具有平滑肌壁脉管侵犯以及m VI数量在5个以上时与术后复发率显著相关, m VI发生于癌旁肝组织>1cm范围与术后生存率显著相关[85]。Sumie等[86]根据m VI的数量分为无m VI组、轻度m VI组 (1~5个m VI) 和重度m VI组 (>5个m VI) 。结果显示, m VI分组越高, 患者的疾病特异性生存期和无复发生存期越短。5.4卫星结节与微血管侵犯卫星结节通常指主瘤旁肝组织内出现的小瘤结节。Roayaie等[85]将卫星结节定义为距主瘤≤2cm范围内出现直径≤2cm的瘤结节。Lim等[87]将主瘤所在的同一肝段内出现的肝内转移称为卫星结节。研究表明, 卫星结节的发生与m VI的形成相关, 卫星结节的数量与肿瘤大小和不良预后有关。Chiche等[88]人的研究显示, 无论是单因素还是多因素分析, 卫星结节均是术后复发的重要预测因素之一。推荐:(1) 取材:根据目前对肝癌异质性和微环境特点的认识, 肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域、是高侵袭性细胞群体分布的集中区域、是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域、也是影响转移、复发和预后的高风险区域。为此, 应特别重视在癌与癌旁交界处取材, 以便相互对照时客观评估肝癌的生物学特性。推荐以下“7点”基线取材方案: (1) 选取出血坏死少、组织完整的剖面, 分别在肿瘤的12点、3点、6点和9点的位置上于癌与癌旁交界处取材, 癌与癌旁肝组织的比例约为1︰1, 以着重观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况; (2) 在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材1块, 以供分子病理学检查之用, 对质地和色泽有差异的肿瘤区域还应增加取材; (3) 对距肿瘤≤1cm (近癌旁或切缘) 和>1cm (远癌旁或切缘) 处的肝组织分别取材, 以观察肿瘤卫星结节、异型增生结节以及肝组织背景病变 (肝纤维化和肝硬化) 等情况 (Ⅰ, A) 。(2) m VI计数:应将全部组织切片内的m VI进行计数, 并根据m VI的数量和分布情况进行复发风险分级:M0:未发现m VI;M1 (低危组) :≤2个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M2 (中危组) :3~4个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M3 (高危组) :≥5个m VI, 或m VI发生于远癌旁区域 (>1cm) (Ⅰ, A) 或癌栓>50个细胞 (Ⅰ, A) 。(3) 卫星结节及多病灶:卫星结节的数量、卫星结节的分布 (近癌旁/远癌旁) ;以及在远癌旁区域出现的癌结节都应该描写清楚。远癌旁癌结节既可能是肝内转移灶, 也可能是新生癌灶, 必要时可选做分子克隆检测以明确癌灶的性质 (Ⅱ, B) 。参考文献[1]M.Rodriguez-Peralvarez, T.V.Luong, L.Andreana, et al.A Systematic Review of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Diagnostic and Prognostic Variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20:325-339.[2] 中国医疗保健国际交流促进会北方肝癌治疗专家委员会.北方肝癌治疗专家委员会肝细胞癌诊疗共识 (草案) [J].肝癌电子杂志, 2014, 1 (1) :1-13.[3]L.Tarantino, G.Francica, I.Sordelli, et al.Diagnosis of Benign and Malignant Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma:Color Doppler Us, ContrastEnhanced Us, and Fine-Needle Biopsy[J].Abdom Imaging, 2006, 31:537-544.[4]V.B.Ho, S.F.Allen, M.N.Hood, et al.Renal Masses:Quantitative Assessment of Enhancement with Dynamic Mr Imaging[J].Radiology, 2002, 224:695-700.[5]O.A.Catalano, G.Choy, A.Zhu, et al.Differentiation of Malignant Thrombus from Bland Thrombus of the Portal Vein in Patients with Hepatocellular Carcinoma:Application of DiffusionWeighted Mr Imaging[J].Radiology, 2010, 254:154-162.[6]Z.K.Shah, M.G.Mc Kernan, P.F.Hahn, et al.Enhancing and Expansile Portal Vein Thrombosis:Value in the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Multiple Hepatic Lesions[J].AJR Am J Roentgenol, 2007, 188:1320-3.[7]M.E.Tublin, G.D.Dodd, 3rd, R.L.Baron, Benign and Malignant Portal Vein Thrombosis:Differentiation by Ct Characteristics[J].AJR Am J Roentgenol, 1997, 168:719-723.[8]K.Hanajiri, H.Mitsui, T.Maruyama, et al.18f-Fdg Pet for Hepatocellular Carcinoma Presenting with Portal Vein Tumor Thrombus[J].J Gastroenterol, 2005, 40:1005-1006.[9]J.W.Park, J.H.Kim, S.K.Kim, et al.A Prospective Evaluation of 18f-Fdg and 11c-Acetate Pet/Ct for Detection of Primary and Metastatic Hepatocellular Carcinoma[J].J Nucl Med, 2008, 49:1912-1921.[10]L.Sun, Y.S.Guan, W.M.Pan, et al.Positron Emission Tomography/Computer Tomography in Guidance of Extrahepatic Hepatocellular Carcinoma Metastasis Management[J].World J Gastroenterol, 2007, 13:5413-5415.[11]Garcia-Pagan JC, Guerra MH, Bosch J.Obstruction of the Portal Vein[M].Textbook of Hepatology:From Basic Science to Clinical Practice, Chapter17.2 (2007) .[12]M.Ogren, D.Bergqvist, M.Bjorck, et al.Portal Vein Thrombosis:Prevalence, Patient Characteristics and Lifetime Risk:A Population Study Based on 23, 796 Consecutive Autopsies[J].World J Gastroenterol, 2006, 12:2115-2119.[13]G.C.Sotiropoulos, A.Radtke, K.J.Schmitz, et al.Liver Transplantation in the Setting of Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Thrombosis:A Challenging Dilemma?[J].Dig Dis Sci, 2008, 53:1994-1999.[14]X.Calvet, J.Bruix, P.Gines, et al.Prognostic Factors of Hepatocellular Carcinoma in the West:A Multivariate Analysis in 206 Patients[J].Hepatology, 1990, 12:753-760.[15]程树群, 吴孟超, 程红岩, 等.原发性肝癌癌栓分型的探讨[J].中国现代普通外科进展, 2003, 6:171-173.[16]T.M.Pawlik, R.T.Poon, E.K.Abdalla, et al.Hepatectomy for Hepatocellular Carcinoma with Major Portal or Hepatic Vein Invasion:Results of a Multicenter Study[J].Surgery, 2005, 137:403-410.[17]J.Fan, Z.Q.Wu, Z.Y.Tang, et al.Multimodality Treatment in Hepatocellular Carcinoma Patients with Tumor Thrombi in Portal Vein[J].World J Gastroenterol, 2001, 7:28-32.[18]I.Ikai, S.Arii, T.Ichida, et al.Report of the 16th Follow-up Survey of Primary Liver Cancer[J].Hepatol Res, 2005, 32:163-172.[19] M.Rodriguez-Peralvarez, T.V.Luong, L.Andreana, et al.A Systematic Review of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Diagnostic and Prognostic Variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20:325-339.[20]J.M.Llovet, J.Bustamante, A.Castells, et al.Natural History of Untreated Nonsurgical Hepatocellular Carcinoma:Rationale for the Design and Evaluation of Therapeutic Trials[J].Hepatology, 1999, 29:62-67.[21]——, 'Pathologic and Radiographic Studies of Intrahepatic Metastasis in Hepatocellular Carcinoma;the Role of Efferent Vessels[J].HPB Surg, 1996, 10:97-103.[22]E.Villa, A.Moles, I.Ferretti, et al.Natural History of Inoperable Hepatocellular Carcinoma:Estrogen Receptors'Status in the Tumor Is the Strongest Prognostic Factor for Survival[J].Hepatology, 2000, 32:233-238.[23]T.C.Xue, X.Y.Xie, L.Zhang, et al.Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus:A Meta-Analysis[J].BMC Gastroenterol, 2013, 13:60.[24]K.Kondo, K.Chijiiwa, M.Kai, et al.Surgical Strategy for Hepatocellular Carcinoma Patients with Portal Vein Tumor Thrombus Based on Prognostic Factors[J].J Gastrointest Surg, 2009, 13:1078-1083.[25]Y.Yamaoka, K.Kumada, K.Ino, et al.Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma (Hcc) with Direct Removal of Tumor Thrombi in the Main Portal Vein[J].World J Surg, 1992, 16:1172-1176.[26]Y.Inoue, K.Hasegawa, T.Ishizawa, et al.Is There Any Difference in Survival According to the Portal Tumor Thrombectomy Method in Patients with Hepatocellular Carcin oma?[J].Surgery, 2009, 145:9-19.[27]I.Ikai, S.Arii, M.Kojiro, et al.Reevaluation of Prognostic Factors for Survival after Liver Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma in a Japanese Nationwide Survey[J].Cancer, 2004, 101:796-802.[28]X.P.Chen, F.Z.Qiu, Z.D.Wu, et al.Effects of Location and Extension of Portal Vein Tumor Thrombus on Long-Term Outcomes of Surgical Treatment for Hepatocellular Carcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2006, 13:940-946.[29]S.N.Wang, S.C.Chuang, K.T.Lee.Efficacy of Sorafenib as Adjuvant Therapy to Prevent Early Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Curative Surgery:A Pilot Study[J].Hepatol Res, 2014, 44:523-531.[30]庄磊, 魏永刚, 杨家印, 等.中晚期肝细胞肝癌术后行索拉非尼治疗的疗效分析[J].中国普通外科杂志, 2014, 23:882-886.[31]W.Zhang, G.Zhao, K.Wei, et al.Adjuvant Sorafenib Reduced Mortality and Prolonged Overall Survival and Post-Recurrence Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients after Curative Resection:A Single-Center Experience[J].Biosci Trends, 2014, 8:333-338.[32]B.G.Peng, Q.He, J.P.Li, et al.Adjuvant Transcatheter Arterial Chemoembolization Improves Efficacy of Hepatectomy for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Tumor Thrombus[J].Am J Surg, 2009, 198:313-318.[33]T.Kamiyama, K.Nakanishi, H.Yokoo, et al.Efficacy of Preoperative Radiotherapy to Portal Vein Tumor Thrombus in the Main Trunk or First Branch in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Int J Clin Oncol, 2007, 12:363-368.[34]陈洪磊, 郑虹, 王政禄, 等.肝移植治疗混合细胞型肝癌14例[J].中国肿瘤临床, 2009, 36:486-489.[35]J.M.Llovet, J.Bruix.Systematic Review of Randomized Trials for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:Chemoembolization Improves Survival[J].Hepatology, 2003, 37:429-442.[36]J.M.Llovet, M.I.Real, X.Montana, et al.Arterial Embolisation or Chemoembolisation Versus Symptomatic Treatment in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma:A Randomised Controlled Trial[J].Lancet, 2002, 359:1734-1739.[37]L.Marelli, R.Stigliano, C.Triantos, et al.Transarterial Therapy for Hepatocellular Carcinoma:Which Technique Is More Effective?A Systematic Review of Cohort and Randomized Studies[J].Cardiovasc Intervent Radiol, 2007, 30:6-25.[38]J.Bruix, M.Sherman, Diseases American Association for the Study of Liver.Management of Hepatocellular Carcinoma:An Update[J].Hepatology, 2011, 53:1020-1022.[39]S.Jelic, G.C.Sotiropoulos, Esmo Guidelines Working Group.Hepatocellular Carcinoma:Esmo Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up[J].Ann Oncol, 2010, 21 Suppl 5:v59-64.[40]G.E.Chung, J.H.Lee, H.Y.Kim, et al.Transarterial Chemoembolization Can Be Safely Performed in Patients with Hepatocellular Carcinoma Invading the Main Portal Vein and May Improve the Overall Survival[J].Radiology, 2011, 258:627-634.[41]L.Liu, C.Zhang, Y.Zhao, et al.Transarterial Chemoembolization for the Treatment of Advanced Hepatocell ular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis:Prognostic Factors in a Single-Center Study of 188 Patients[J].Biomed Res Int, 2014 (2014) :194278.[42]J.Luo, R.P.Guo, E.C.Lai, et al.Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis:A Prospective Comparative Study[J].Ann Surg Oncol, 2011, 18:413-420.[43]Y.Ajit, H.Sudarsan, G.Saumya, et al.Transarterial Chemoembolization in Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis:A Perspective on Survival[J].Oman Med J, 2014, 29:430-436.[44]R.Salem, R.J.Lewandowski, M.F.Mulcahy, et al.Radioembolization for Hepatocellular Carcinoma Using Yttrium-90Microspheres:A Comprehensive Report of Long-Term Outcomes[J].Gastroenterology, 2010, 138:52-64.[45]L.M.Kulik, B.I.Carr, M.F.Mulcahy, et al.Safety and Efficacy of 90y Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with and without Portal Vein Thrombosis[J].Hepatology, 2008, 47:71-81.[46]张磊, 陆骊工, 李勇, 等.门静脉支架联合肝动脉化疗栓塞治疗肝癌伴门静脉癌栓的临床研究[J].介入放射学杂志, 2011, 20:968-973.[47]M.Yang, Z.Fang, Z.Yan, et al.Transarterial Chemoembolisation (Tace) Combined with Endovascular Implantation of an Iodine-125 Seed Strand for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumour Thrombosis Versus Tace Alone:A Two-Arm, Randomised Clinical Trial[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140:211-2119.[48]K.Zhu, J.Chen, L.Lai, et al.Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombus:Treatment with Transarterial Chemoembolization Combined with Sorafenib--a Retrospective Controlled Study[J].Radiology, 2014, 272:284-293.[49]S.Ishikura, T.Ogino, J.Furuse, et al.Radiotherapy after Transcatheter Arterial Chemoembolization for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Tumor Thrombus[J].Am J Clin Oncol, 2002, 25:189-193.[50]D.Y.Kim, W.Park, D.H.Lim, et al.Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Portal Vein Thrombosis of Hepatocellular Carcinoma[J].Cancer, 2005, 103:2419-2426.[51]R.Toya, R.Murakami, Y.Baba, et al.Conformal Radiation Therapy for Portal Vein Tumor Thrombosis of Hepatocellular Carcinoma[J].Radiother Oncol, 2007, 84:266-271.[52]S.M.Yoon, Y.S.Lim, H.J.Won, et al.Radiotherapy Plus Transarterial Chemoembolization for Hepatocellular Carcinoma Invading the Portal Vein:Long-Term Patient Outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82:2004-2011.[53]J.I.Yu, H.C.Park, H.Lim do, et al.Prognostic Index for Portal Vein Tumor Thrombosis in Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Radiation Therapy[J].J Korean Med Sci, 2011, 26:1014-1022.[54]C.H.Rim, D.S.Yang, Y.J.Park, et al.Effectiveness of HighDose Three-Dimensional Conformal Radiotherapy in Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Thrombosis[J].Jpn J Clin Oncol, 2012, 42:721-729.[55]X.B.Zhang, J.H.Wang, Z.P.Yan, et al.Hepatocellular Carcinoma with Main Portal Vein Tumor Thrombus:Treatment with 3-Dimensional Conformal Radiotherapy after Portal Vein Stenting and Transarterial Chemoembolization[J].Cancer, 2009, 115:1245-1252.[56]Z.C.Zeng, J.Fan, Z.Y.Tang, et al.A Comparison of Treatment Combinations with and without Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein and/or Inferior Vena Cava Tumor Thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 61:432-443.[57]J.E.Koo, J.H.Kim, Y.S.Lim, et al.Combination of Transarterial Chemoembolization and Three-Dimensional Conformal Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Inferior Vena Cava Tumor Thrombus[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 78:180-187.[58]B.O.Choi, I.B.Choi, H.S.Jang, et al.Stereotactic Body Radiation Therapy with or without Transarterial Chemoembolization for Patients with Primary Hepatocellular Carcinoma:Preliminary Analysis[J].BMC Cancer, 2008, 8:351.[59]M.Xi, L.Zhang, L.Zhao, et al.Effectiveness of Stereotactic Body Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein and/or Inferior Vena Cava Tumor Thrombosis[J].PLo S One, 2013, 8:e63864.[60]J.M.Llovet, S.Ricci, V.Mazzaferro, et al.Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma[J].N Engl J Med, 2008, 359:378-390.[61]J.Bruix, J.L.Raoul, M.Sherman, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma:Subanalyses of a Phase Iii Trial[J].J Hepatol, 2012, 57:821-829.[62]A.L.Cheng, Z.Guan, Z.Chen, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma According to Baseline Status:Subset Analyses of the Phase Iii Sorafenib Asia-Pacific Trial[J].Eur J Cancer, 2012, 48:1452-165.[63]A.L.Cheng, Y.K.Kang, Z.Chen, et al.Efficacy and Safety of Sorafenib in Patients in the Asia-Pacific Region with Advanced Hepatocellular Carcinoma:A Phase Iii Randomised, DoubleBlind, Placebo-Controlled Trial[J].Lancet Oncol, 2009, 10:25-34.[64]S.Qin, Y.Bai, H.Y.Lim, et al.Randomized, Multicenter, Open-Label Study of Oxaliplatin Plus Fluorouracil/Leucovorin Versus Doxorubicin as Palliative Chemotherapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol, 2013, 31:3501-3508.[65]肝细胞癌抗病毒治疗专家组, 吴孟超, 叶胜龙, 等.Hbv/Hcv相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识[J].肿瘤, 2014, 19:452-459.[66]R.de Franchis, V.Faculty Baveno.Revising Consensus in Portal Hypertension:Report of the Baveno V Consensus Workshop on Methodology of Diagnosis and Therapy in Portal Hypertension[J].J Hepatol, 2010, 53:762-768.[67]S.Parikh, R.Shah, P.Kapoor.Portal Vein Thrombosis[J].Am J Med, 2010, 123:111-119.[68]S.K.Sarin, J.D.Sollano, Y.K.Chawla, et al.Consensus on Extra-Hepatic Portal Vein Obstruction[J].Liver Int, 2006, 26:512-519.[69]W.Carey.Portal Hypertension:Diagnosis and Management with Particular Reference to Variceal Hemorrhage[J].J Dig Dis, 2011, 12:25-32.[70]I.W.Liou.Management of End-Stage Liver Disease[J].Med Clin North Am, 2014, 98:119-152.[71]S.K.Sarin, S.R.Mishra.Endoscopic Therapy for Gastric Varices[J].Clin Liver Dis, 2010, 14:263-279.[72]A.Toyosaka, E.Okamoto, M.Mitsunobu, et al.Intrahepatic Metastases in Hepatocellular Carcinoma:Evidence for Spread Via the Portal Vein as an Efferent Vessel[J].Am J Gastroenterol, 1996, 91:1610-1615.[73]S.Eguchi, M.Takatsuki, M.Hidaka, et al.Predictor for Histological Microvascular Invasion of Hepatocellular Carcinoma:A Lesson from 229 Consecutive Cases of Curative Liver Resection[J].World J Surg, 2010, 34:1034-1038.[74]T.Iguchi, K.Shirabe, S.Aishima, et al.New Pathologic Stratification of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Predicting Prognosis after Living-Donor Liver Transplantation[J].Transplantation, 2015, 99:1236-1242.[75]G.Y.Lauwers, B.Terris, U.J.Balis, et al.Prognostic Histologic Indicators of Curatively Resected Hepatocellular Carcinomas:A Multi-Institutional Analysis of 425 Patients with Definition of a Histologic Prognostic Index[J].Am J Surg Pathol, 2002, 26:25-34.[76]V.Mazzaferro, J.M.Llovet, R.Miceli, et al.Predicting Survival after Liver Transplantation in Patients with Hepatocellular Carcinoma Beyond the Milan Criteria:A Retrospective, Exploratory Analysis[J].Lancet Oncol, 2009, 10:35-43.[77]王黎明, 吴凡, 吴健雄, 等.控制手术相关危险因素后肝癌术后复发危险因素分析[J].中华肿瘤杂志, 2014, 36:629-634.[78]N.F.Esnaola, G.Y.Lauwers, N.Q.Mirza, et al.Predictors of Microvascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma Who Are Candidates for Orthotopic Liver Transplantation[J].J Gastrointest Surg, 2002, 6:224-232.[79]K.W.Lee, J.W.Park, J.W.Joh, et al.Can We Expand the Milan Criteria for Hepatocellular Carcinoma in Living Donor Liver Transplantation?[J].Transplant Proc, 2004, 36:2289-2290.[80]T.M.Pawlik, K.A.Delman, J.N.Vauthey, et al.Tumor Size Predicts Vascular Invasion and Histologic Grade:Implications for Selection of Surgical Treatment for Hepatocellular Carcinoma[J].Liver Transpl, 2005, 11:1086-1092.[81]A.M.Hui, T.Takayama, K.Sano, et al.Predictive Value of Gross Classification of Hepatocellular Carcinoma on Recurrence and Survival after Hepatectomy[J].J Hepatol, 2000, 33:975-979.[82]Liver Cancer Study Group of Japan.General Rules for the Clinical and Pathological Study of Primary Liver Cancer, 3rd Ed. (2010) .[83]A.Kornberg, M.Freesmeyer, E.Barthel, et al.18f-Fdg-Uptake of Hepatocellular Carcinoma on Pet Predicts Microvascular Tumor Invasion in Liver Transplant Patients[J].Am J Transplant, 2009, 9:, 592-600.[84]K.Shirabe, S.Aishima, A.Taketomi, et al.Prognostic Importance of the Gross Classification of Hepatocellular Carci noma in Living Donor-Related Liver Transplantation[J].Br J Surg, 2011, 98:261-267.[85]S.Roayaie, I.N.Blume, S.N.Thung, et al.A System of Classifying Microvascular Invasion to Predict Outcome after Resection in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Gastro enterology, 2009, 137:850-855.[86]S.Sumie, O.Nakashima, K.Okuda, et al.The Significance of Classifying Microvascular Invasion in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].Ann Surg Oncol, 2014, 21:1002-1009.[87]C.Lim, Y.Mise, Y.Sakamoto, et al.Above 5 Cm, Size Does Not Matter Anymore in Patients with Hepatocellular Carcinoma[J].World J Surg, 2014, 38:2910-2918.[88]L.Chiche, B.Menahem, C.Bazille, et al.Recurrence of Hepatoc ellular Carcinoma in Noncirrhotic Liver after Hepatectomy[J].World J Surg, 2013, 37:2410-2418.

中日友好医院学报 2016,30(04),241-243 DOI:10.3969/j.issn.1001-0025.2016.04.012自身免疫性胰腺炎诊断进展段盛蕾 樊艳华北京中医药大学中日友好临床医学院 中日友好医院消化科导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印作者简介： 段盛磊(1988-),女,住院医师,硕士研究生。现在陕西省中医医院。;收稿日期：2016-03-16Received： 2016-03-16自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是近年才被认识的一种特殊类型的慢性胰腺炎。70年代曾有报道干燥综合征合并的胰腺炎及胰腺肿块经糖皮质激素治疗后好转,1992年Toki发现4例慢性胰腺炎患者的主胰管弥漫性不规则狭窄,与普通慢性胰腺炎胰管扩张不同,1995年Yoshida等正式提出AIP的命名,2011年,Al P国际共识基于组织病理学特征将AIP分为I型和Ⅱ型[1] 。但AIP的病因及具体发病机制尚无定论,多数研究认为与自身免疫相关。AIP散布于全球范围内,文献报道主要来自日本,发病率为0.82/10万,约占慢性胰腺炎的4%~6%,男性、年龄>45岁者发病率会明显增高。中国人民解放军总医院510例慢性胰腺炎AIP 25例,占4.9%[2] ,与上述报道接近,但我国发病率和流行病学尚不清楚。AIP的临床表现缺乏特异性,梗阻性黄疸为最常见表现,容易误诊为胰腺癌导致不必要的手术,因此,本病的诊断至关重要。AIP的诊断主要根据影像学、血清学、组织学、胰腺外器官受累以及对糖皮质激素治疗的反应来进行。1 胰腺影像学影像学是诊断AIP的重要依据,主要表现为弥漫性或局限性胰腺肿大和胰管狭窄。1.1 超声诊断AIP的经腹胰腺超声表现为胰腺弥漫性或局限性低回声肿大,典型者表现为“腊肠样”(sausage like)改变,有时还可见到胰周有圈低回声的“胶囊样边缘”(capsuse-like rim)[3] ,这可能是胰周脂肪纤维化所致。但经腹超声特异性不高,不能单独诊断[4] 。1.2 超声内镜(EUS)及腔内超声(IDUS)EUS对于胰腺组织结构变化敏感,不仅可以观察胰腺实质及胰胆管,还能实时地评价胰腺内血管情况,最大的优势还在于能进行EUS引导下的细针穿刺细胞学(EUS-FNA)辅助诊断。Lin等[5] 对45例AIP患者行EUS-FNA,结果没有足够的组织标本来进行评价,尽管诊断率偏低,但可以在一定程度上排除恶性病变免除患者的手术。IDUS可以观察胆管壁的结构,从而弥补了单纯内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的不足。当AIP累及胆管时,受累的胆管壁呈均匀地、同心圆性增厚,外层光滑。AIP合并胆管受累时常引起梗阻性黄疸,需要与胆管癌鉴别。IDUS在两者的鉴别中具有重要意义,AIP者胆管壁呈均匀、同心圆性增厚,胆管癌则表现为不均匀的低回声团块。1.3 CT和磁共振AIP的CT和MRI多表现为胰腺实质弥漫性、局限性或局灶性肿大、增粗,典型者可表现为“腊肠样”,假性囊肿和钙化灶极少见到。动态增强扫描动脉期无或轻度强化,门脉期或延迟期病变肿块出现延迟强化。局限性AIP的CT呈低密度肿块,容易和胰腺癌混淆,需行动态增强CT。AIP表现为胰腺实质均匀、延迟强化,而胰腺癌强化不明显且不均匀。CT与EUS有时候在评判AIP的胰腺肿大类型方面可能会有差异,可能是因为EUS对组织结构变化有较高敏感性但整个胰腺的观察有局限性有关。Kamisawa等[6] 统计亚洲327例AIP发现,日本和韩国的AIP常见弥漫性胰腺肿大,中国的AIP却常以局限性肿大为主,特别是胰头部位的肿大,增加了与胰腺癌鉴别的难度。AIP时核磁胰胆管成像(MRCP)常显示主胰管不规则狭窄[7] ,狭窄上游扩张不明显,Muhi等[8] 设定狭窄上游主胰管扩张≤4mm时鉴别诊断的敏感性达100%,特异性达76%。MRCP还可清晰显示受累胆管的狭窄部位及程度。1.4 内镜逆行胰胆管造影(ERCP)ERCP可显示主胰管弥漫性、节段性或局灶型狭窄,在这方面优于MRCP。日本的共识将ERCP列为强制性诊断方法,但美国Mayo Clinic在一项研究中指出,暗示ERCP对多数患者并非必要[9] 。2011年国际共识则整合了美国和日本的意见,将胰管在ERCP上的成像作为一种诊断方法。多中心研究[10] 显示,AIP的ERCP具有以下4个特点:①胰管狭窄长度大于胰管总长度的1/3;②狭窄远端(上游)少有胰管明显扩张的征象;③胰管多处狭窄;④狭窄段胰管可有侧枝出现。侧枝胰管的形成,比胰胆管的外观更有价值,因为这点在其他胰胆疾病中不常见。利用这4个特点,AIP的诊断敏感性71%,特异性88%。ERCP不仅在诊断AIP时十分重要,且是观察受累胆管的重要方法[5] ,同时还可对梗阻胆管进行引流,因此在AIP的诊治中占有重要地位。1.5 PET-CT由于AIP患者的病变组织对18F-氟脱氧葡萄糖的摄取率增高,PET-CT不能用在与胰腺癌的鉴别上,但研究显示,PET-CT对发现胰腺外病变的部位及监测病情活动有一定的作用[11] 。2 血清学2.1 血清Ig G4AIP患者血清中可检出多种自身免疫抗体,其中Ig G4水平升高是AIP的一个重要的血清学标志。正常人血清Ig G4很低,仅占全部Ig G的3%~6%,AIP患者血清Ig G4常超出正常值上限2倍,并且Ig G4水平与AIP的活动性相关,因此,血清Ig G4水平还可作为评判疗效的辅助指标。然而,AIP的2种病理分型中,只有Ⅰ型常伴有血清Ig G4水平升高及自身抗体阳性,Ⅱ型AIP患者无自身抗体,且与血清Ig G4水平无关[12] 。在研究的AIP病例中,2型患者占的比例越大,Ig G4的敏感性就有可能越低[13] 。Kawa等[14] 把血清Ig G4水平以1.35g/L为临界值,其诊断AIP的敏感性、特异性分别为92%、98%,而Kamisawa等[6] 在一项包含8个国家713例AIP患者的国际多中心研究中,其中组织学证实的204例Ⅰ型AIP患者的敏感性只有64%。此外,Terzin等[15] 发现全身性免疫性疾病患者的血清Ig G4水平也可以增高,所以,仅血清Ig G4水平不能鉴别AIP与其他自身免疫性疾病。2.2 其他血清学指标40%~50%AIP患者血清还可检测到其他自身抗体,主要有2种,分别是抗转铁蛋白抗体(ALF)和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体(ACA-Ⅱ),二者被认为有“器官特异性”,前者源自胰腺的腺泡细胞,后者来源于导管上皮,其诊断AIP的敏感性均超过50%,但大多数医院并不具备检测这两项指标的条件,目前尚未应用于临床。其他自身抗体阳性率较低。此外,血沉、血嗜酸性粒细胞、血清CAl9-9浓度在不少患者中可有一过性上升,C3和C4在部分AIP患者中可降低。3 组织病理学2011年国际胰腺学会制定了AIP的国际共识[1] ,根据胰腺组织病理学和血清Ig G4水平的不同,将AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP),日本和韩国报道的AIP患者几乎均为LPSP,其特点是受累组织器官大量浆细胞(Ig G4阳性细胞)浸润,血清学中Ig G4显著升高,其病理表现为:①胰腺导管周围致密的淋巴细胞、浆细胞浸润,无中性粒细胞浸润,炎细胞浸润于导管上皮下,导管上皮未受浸润及损害;②胰腺小叶周围和小叶内弥漫性席纹状纤维化(storiform fibrosis);③静脉周围大量淋巴浆细胞浸润致闭塞性静脉炎;④免疫组化可见大量的Ig G4阳性浆细胞(>10个阳性细胞/高倍视野)。Ⅱ型为特发性导管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP),其特征是:①中、小胰管的管腔及导管上皮内有大量中性粒细胞浸润,引起管腔狭窄闭塞、导管上皮细胞毁损,有时可见胰腺小叶内导管微脓肿形成,腺泡内也可有中性粒细胞浸润,而席纹状纤维化和闭塞性静脉炎则少见;②免疫组化显示没有或仅有少量Ig G4阳性淋巴浆细胞(≤10个阳性细胞/高倍视野)[16] 。2型与1型最大的不同是粒细胞对导管上皮的损害。尽管病理组织学是诊断AIP的金标准,但由于病变分布不均,且胰腺穿刺取得的少量组织不能反映全部胰腺的病理改变,使得组织学诊断有时很困难。4 胰腺外器官受累越来越多的报道提示,Ⅰ型AIP是Ig G4相关性疾病(related disease of Ig G4,Ig G4-RD)[17] 在胰腺的局部表现,除胰腺受累之外,Ig G4-RD还可累及胆管、涎腺、泪腺、后腹膜、肾脏、肺、淋巴结等[18,19,20] ,受累器官可见到大量淋巴、浆细胞浸润及Ig G4阳性细胞。日本一项研究分析540例Ig G4-RD患者硬化性胆管炎、涎腺炎、纵膈/腹部淋巴结增大、腹膜后受累的发生率分别为53.3%、14.1%、12.8%、8.1%[21] 。韩国报道118例AIP患者伴硬化性胆管炎、涎腺炎、纵膈/腹部淋巴结增大、腹膜后受累的发生率则分别是81%、7%、10%、13%[6] 。Ⅱ型AIP胰外器官很少受累,但可合并炎性肠病尤其是溃疡性结肠炎,但Ⅰ型AIP也可有溃疡性结肠炎。有报道,AIP累及胆管的比例可高达88%[19] ,其伴发的硬化性胆管炎影像学与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)相似,但是二者治疗和预后有很大的区别,所以鉴别诊断尤为重要。PSC者胆管带状、串珠样或截枝样狭窄较常见,而AIP合并的硬化性胆管炎中胰腺段胆管狭窄、节段性、长型狭窄合并上游胆管扩张较常见,且AIP者激素治疗效果好。5 对激素治疗的反应国内外研究均提示,AIP对糖皮质激素治疗反应良好,治疗2~4周即可获影像学明显改善,黄疸和血清Ig G4水平可有不同程度的下降,利用此点,对临床表现不典型者,可进行诊断性治疗。Moon[22] 报道泼尼松[0.5mg/(kg·d)]试验性治疗2周即获得了影像学的明显改善,无效者均经手术证实为胰腺癌。Hart等[23] 对10个不同国家的21家医学研究机构的1064例AIP患者进行回顾性研究,发现应用糖皮质激素治疗后,Ⅰ型AIP缓解率为99%,2型为92%。但目前激素诊断性治疗仅适用于Ⅰ型AIP,推荐口服泼尼松0.6~1.0mg/(kg·d)2周[16] ,复查影像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转者支持AIP诊断,当激素疗效不佳时,首先需考虑AIP诊断是否正确。6 诊断标准AIP的诊断标准2002年由日本胰腺学会首先提出后,经历了日本、韩国、美国的数次更新,虽然诊断标准不完全相同,但都包含上述胰腺影像学、血清学、胰腺外器官受累、组织病理学以及对激素治疗的反应这5个方面。我国的诊治共识[24] 将其分成3组,具备任何1组均可诊断:A组:胰腺组织病理学(1)或(2):(1)淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP),免疫组化显示Ig G4阳性细胞>10个/高倍视野,(2)胰腺导管周围有大量中性粒细胞浸润并导致导管上皮损害(IDCP);B组:典型影像学征象+血清Ig G4水平升高或典型胰腺外器官受累表现;C组:非典型的影像学征象+血清Ig G4水平升高和(或)其他脏器中出现lg G4阳性细胞+除外胰腺肿瘤+激素疗效显著。参考文献[1]Shimosegawa T,Chari ST,Frulloni L,et al.International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:guidelines of the international association of pancreatology[J].Pancreas,2011,40(3):352-358.[2]Wu L,Li W,Huang X,et al.Clinical features and comprehensive diagnosis of autoimmune pancreatitis in China[J].Digestion,2013,88(2):128-134.[3]Matsubayashi H,Kakushima N,Takizawa K,et al.Diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2014,20(44):16559-16569.[4]Ketearoo GA,Sheth S.Autoimmune pancreatitis[J].Gastroenterol Rep,2013,1:27-32.[5]Lei Xin,Yuan-Xiang He,Xiao-Fei Zhu,et al.Diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis:experience with 100patients[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2014,13:642-648.[6]Kamisawa T,Kim MH,Liao WC,et al.Clinical characteristics of 327 Asian patients with autoimmune pancreatitis based on Asian diagnostic Criteria[J].Pancreas,2011,40(2):200-205.[7]刘国红,曹尚超,王伟,等.自身免疫性胰腺炎MRI表现[J].医学影像学杂志,2012,22(12):2067-2070.[8]Muhi A,Ichikawa T,Motosugi U,et al.Mass-forming autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma:differential diagnosis on the basis of computed tomography and magnetic resonance cholangiopancreatography,and diffusion-weighted imaging findings[J].J Magn Reson Maging,2012,35(4):827-836.[9]Sah RP,Chari ST.Autoimmune pancreatitis:an update on classification,diagnosis,natural history and management[J].Curr Gastroenterol Rep,2012,14:95-105.[10]Sugumar A,Levy MJ,Kamisawa T,et al.Endoscopic retrograde pancreatography criteria to diagnose autoimmune pancreatitis:an international multicentre study[J].Gut,2011,60(5):666.[11]Kamisawa T,Takum K,Anjiki H,et al.FDG-PET/CT findings of autoimmune pancreatitis[J].Hepatogastr Centerology,2010,57(99):447-450.[12]宋淑然,刘晓雷.Ig G4和自身抗体在自身免疫性胰腺炎诊断中的研究进展[J].临床检验杂志,2013,31(4):288-290.[13]Paik WH,Ryu JK,Park JM,et al.Clinical and pathological differences between serum immunoglobulin G4-positive and-negative type 1autoimmune pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2013,19(25):4031-4038.[14]Kawa S,Okazaki K,Kamisawa T,et al.Japanse consenus guideline for management of autoimmune pancreatitis:IL extrapancreatic lesions,differential diagnosis[J].J Gastroenterol,2010,45(4):355.[15]Terzin V,Fldesi I,Kovács L,et al.Association between autoimmune pancreatitis and systemic autoimmune diseases[J].World J Gastroenterol,2012,18(21):2649-2653.[16]Kamisawa T,Chari ST,Lerch MM,et al.Recent advances in autoimmune pancreatitis:type 1 and type 2[J].Gut,2013,62(9):1373-1380.[17]Umehara H,Okazaki K,Masaki Y,et al.Comprehensive diagnostic criteria for Ig G4-related disease(Ig G4-RD)[J].Mod Rheumatol,2012,22:21-30.[18]Vlachou PA,Khalili K,Jang HJ,et al.Ig G4-related sclerosising disease:autoimmune pancreatitia and extrapancreatic manifestations[J].Radiographics,2011,31(5):1379.[19]Milosavljevic T,Kostic-Milosavljevic M,Jovanovic I,et al.Extraintestinal manifestations of autoimmune pancreatitis[J].Dig Dis,2012,30(2):220.[20]Zaheer A,Halappa VG,Akshintala VS,et al.Renal lesions in autoimmune pancreatitis:diffusion weighted magnetic resonance imaging for assessing response to corticosteroid therapy[J].J Pancreas,2013,14(5):506-509.[21]Kanno A,Nishimori I,Masamune A,et al.Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan[J].Pancreas,2012,41:835-839.[22]Moon SH,Kim MH,Park DH,et al.Is a 2-week steroid trial after initial negative investigation for malignancy useful in differentiating autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer?A prospective outcome study[J].Gut,2008,57:1704-1712.[23]Hart PA,Kamisawa T,Brugge WR,et al.Long-term outcomes of autoimmune pancreatitis:a multicentre,international analysis[J].Gut,2013,62(12):1771-1776.[24] 中华胰腺病杂志编委会.我国自身免疫性胰腺炎共识意见(草案2012,上海)[J].中华胰腺病杂志,2012;12:410-417.