熊兵红医生的科普号
- 精选 直肠神经内分泌肿瘤的诊治现状
刘涛 汪欣北京大学第一医院普通外科摘 要：起源于神经内分泌细胞的神经内分泌肿瘤是一种少见病, 但近年来发病率明显上升。直肠神经内分泌肿瘤作为胃肠胰神经内分泌肿瘤中发病率最高的肿瘤, 其诊断及治疗是在2010年第4版消化系统肿瘤WHO制订了新的命名、分类、分级后逐渐规范化, 并在近年来治疗也逐渐规范化和发展, 笔者就其临床病理特征及诊治现状综述如下。关键词：直肠神经内分泌肿瘤; 临床病理特征; 诊断; 治疗;1 概述神经内分泌肿瘤即为起源于神经内分泌细胞的肿瘤, 可发于胃肠胰、肺甚至神经系统[1]。NENs部分表现为典型的神经内分泌特征, 其分泌物质在临床中引起特定的症状或综合征, 而部分则未引起特定症状或综合征, 被称之为非功能性NENs[2]。起源于后肠的直肠NENs大多数为非功能性, 多数无症状或有非特异性症状, 故临床很难通过临床表现进行早期诊断[3]。2 流行病学N E N s是种少见疾病, 其总体发病率很低, 约为1~2/100000[3,4,5]。其中胃肠道系统多发, 达67.5%, 直肠NEN占胃肠道NEN达60~89%。该病主要发生于成年人, 儿童发病亦有报道, 但为少见, 无明显家族聚集倾向。3 病理分类、分级及分期2 0 1 0年, 第4版消化系统肿瘤W H O制定出了新的命名与分类标准, 要求病理学检测使用免疫组织化学法 (Immunohistochemistry, IHC) 染色, 对原发肿瘤的解剖学位置、诊断、大小、组织学特征、是否有多中心病灶、分级 (核分裂像及Ki 67) 、浸润深度、是否有坏死、是否存在其他病理成分、是否有神经脉管侵犯及淋巴结转移、手术切缘、增生性改变或其他非肿瘤的神经内分泌细胞畸变以及免疫组化结果:嗜铬粒蛋白、突触小泡蛋白 (Syn) 、多肽激素等予以详细的报告。根据其病理特征分为三类:神经内分泌瘤 (NET) , 即高分化神经内分泌肿瘤, 神经内分泌癌 (NEC) , 即低分化高度恶性神经内分泌肿瘤, 混合性腺神经内分泌癌 (MANEC) , 即由腺上皮和内分泌两种恶性成分组成 (每种成分至少占30%) 。根据核分裂相和Ki67指数, 分为三级。根据原发肿瘤大小及浸润深度, 将NEN分为T1:肿瘤浸润至固有层或粘膜下层, 且直径≤2 cm (T1a<1 2="" t1b="">2 cm;T 3:肿瘤浸润至浆膜下或无覆膜覆盖的直肠周围组织;T4:肿瘤穿透浆膜或侵犯其他器官。根据有无区域淋巴结转移, 可分为N0 (无) , N1 (有) 。根据有无远处转移分为M0 (无) , M1 (有) 。4 实验室检查直肠NENs的实验室检查项目包括血液检查和尿液检查。血液检查中目前较多的为嗜铬蛋白A和B、胰多肽等, 但单独的血液标志物的阳性并不能作为神经内分泌肿瘤诊断的依据。Cg A是应用最为广泛的血清学标志物, 它与Cg B均隶属于鸟尿素类多肽家族, 分布并储存于神经内分泌细胞的囊泡内, 并被释放于血液。Cg A不仅被功能性神经内分泌肿瘤所表达, 在那些非功能性神经内分泌肿瘤中亦有升高。它的血清水平取决于肿瘤的大小、肿瘤负担、进展程度和恶性程度, 故而Cg A的表达在一定程度上可以提示肿瘤的预后, 在NET1/2的减瘤手术治疗过程中, Cg A被降低多于等于80%被证实对于症状及疾病的控制有明显的助益。但其在肾功能减退、PPIs治疗过程甚至于原发性高血压病等情况下亦有假阳性情况的出现。故嗜铬蛋白B在某些情况下可以作为Cg A的补充。虽然血清Cg A检查总体来说据有较高的敏感度 (70~85%) , 但其同样在部分小细胞肺癌、前列腺癌等肿瘤中表现为阳性。尿液的检查中24小时尿液5羟吲哚乙酸 (5-HIAA) 为目前最为常用、有效且敏感的检测, 但较为繁琐。5-HIAA是由5-HT在人体内代谢而产生的, 并随尿液排出体外, 它间接地反映了5-HT在血清水平, 对于多数神经内分泌肿瘤具有很高的敏感性。但一些富含色氨酸或5-HT的食物、药物会对其高低产生显著的影响。夜尿5-HIAA测定较之24小时尿5-HIAA测定更为简便且敏感度无明显改变。5 影像学检查Dr Kloppel等人在对神经内分泌肿瘤的ENENS共识中将对神经内分泌肿瘤的影像学诊断分为初始诊断和后期检测。为了提供诊断依据并判断病情的进展程度和帮助制定手术方式, 初始诊断就显得尤为重要。临床上任何指向神经内分泌肿瘤诊断可能的情况下, 为了评估原发病灶, 建议最好多种检查方法共同使用, 包括内窥镜 () 、超声内镜 (EUS) 、计算机断层扫描 (CT) 、磁共振成像 (MRI) 、铟111标记的奥曲肽扫描 (omatostatin receptor s c i n t i g r a p h y, S R S) 、及正电子发射计算机断层成像 (positron emission tomography, PET) 等。内镜为直肠NEN必查检查, EUS对于直肠NENs的检查具有高度敏感性及准确度, 并可充分评估其侵袭性及浸润深度。在临床中T2期NENs推荐行CT或MRI检查。CT检查对于胃肠道神经内分泌肿瘤的特异性低至22%, 早期肿瘤的敏感性亦不甚高, 但它除了对原发灶的定位与评估外, 对于肝转移筛查、对肠系膜侵犯及胸腺病灶的检查有较大的优势。MRI对肝脏损害却更为敏感。SRS是建立在生长抑素类似物的多肽基础上的检查, 拥有高敏感度、高组织渗透、排出快、低抗原性等优点, 被应用于一线检测方法, 更是对广泛播散的转移性神经内分泌肿瘤最敏感的影像学方法, 其对于确诊、评估肿瘤的分布及负荷很有价值, 但其对转移性胰岛瘤的敏感度较低, 这种情况下可以使用胰高血糖素受体成像取代奥曲肽, 但仍未广泛应用于临床。6 治疗胃肠道NENs, 多数是恶性倾向且易于转移的, 并更易肝脏转移, Saxena等人报道约有75%的胃肠道神经内分泌癌患者在确诊时已伴发有肝脏转移。基于如此特性, 胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗, 包括手术、化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗 (peptide radio receptor therapy, PRRT) 等。6.1 手术治疗跟绝大多数恶性肿瘤一样, 手术治疗是唯一有可能治愈的治疗方法。2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及2017年NCCN神经内分泌肿瘤治疗指南推荐T1期直肠NET, 内镜下切除及经肛切除是目前的最佳选择。NEC及T2-T4期NET, 需先行CT或MRI评估转移情况, 必要时需进一步行SRS、PET-CT检查, 可R0切除的直肠NET首选手术切除原发病灶并行相应的区域淋巴结清扫术。对于有肝转移的直肠NENs, 转移灶的切除 (R0/R1) 可使患者远期生存获益。对于不可切除的进展期神经内分泌肿瘤, 姑息性减瘤手术可以降低瘤负荷, 减轻神经内分泌相关症状或解除肠梗阻等并发症。6.2 放射介入治疗此类治疗有肝动脉插管或栓塞化学治疗、射频消融治疗、外放射治疗等。其中前两者主要是针对于肝转移且不能手术切除的患者, 用以减轻瘤负荷及神经内分泌症状, 后者仅用于脑转移或骨转移的疼痛控制。6.3 生物治疗及分子靶向治疗在个体化迅猛发展的今天, 靶向治疗应运而生。表5显示了现有的分子靶向治疗的药物及靶点。生长抑素类似物治疗无疑是对于直肠NET目前疗效最受肯定的靶向治疗方法。临床上多使用奥曲肽、长效奥曲肽、长效兰瑞肽等SSTR2高亲和力生长抑素类似物。另外帕瑞肽, 一种作用于SSTR1-3、5的新型SST类似物, 也已完成了II期临床试验。临床研究显示, 生长抑素类似物 (somatostatin analogue, SSA) 对于疾病进展缓慢及未进展的直肠NETs有明显的抗增殖作用, 对存在神经内分泌症状的患者可有效的控制腹泻及面色潮红等症状。6.4 肽受体介导的放射性核素治疗作为一种新的治疗方法, PRRT已被证实对于减轻症状和缩小肿物有着确切的效果, 适用于那些充足的SSTRs密度的神经内分泌肿瘤。但其使用的放射性物质非常稀少, 对少数患者的强烈的血液和肾脏的毒性损害及长期毒性的未知, 限制了该治疗手段的使用和推广。6.5 化学治疗总体来说直肠NENs对化疗不敏感, 尤以高分化肿瘤为著, 只有在标准治疗失败后才考虑化疗。通常对于肿瘤负荷较大的NET1/2, 采用替莫唑胺联合卡培他滨化疗。NEC患者一般首选依维莫司或依托泊苷联合铂类的化疗方案。7 预后总体来讲, 直肠NENs较其他恶性肿瘤预后较好, 生存率可达88.3%, 其预后与年龄、性别、种族、初诊时的症状、尿5-HIAA量、Cg A、肝功能改变、肿瘤大小、临床分期、组织学分级、Ki67指标、有无肝转移、是否根治性切除、是否行SSAs治疗有关。参考文献[1]Pearse AG.The diffuse neuroendocrine system and the apud co ncept:related“endocrine”peptides in brain, intestine, pituitary, placenta, and anuran cutaneous glands.Med Biol 1977;55:115–125.[2]Rindi G, Arnold R, Bosman FT.Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system.In:Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND et al.eds.WHO classification of tumors of the digestive system.Lyon:IARC, 2010.[3]Plockinger U, Rindi G, Arnold R, et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours.A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumor Society (ENENS) .Neuroendocrinology.2004;80:394–424.[4]Modlin IM, Lye KD, Kidd M.A 5-decade analysis of 13, 715carcinoid tumours.Cancer.2003;97:934–959.[5]徐建明, 梁后杰, 秦叔逵, 等.中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识 (2016年版) [J].临床肿瘤学杂志, 2016, 21 (10) :927-946.
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科6667人已读 - 精选 八成患者确诊已是中晚期！国内首个结直肠癌患者指南别错过
人手一份的结直肠癌防治攻略。文丨叶京洁来源丨医学界肿瘤频道结直肠癌是世界第三高发恶性肿瘤，近十年来在我国发病率逐年上升，位列国人五大癌症之一。2019年1月8日，由健康时报、阿里健康医知鹿联合主办的结直肠癌患者指南发布会暨国家名医智慧医疗研究院结直肠癌专家委员会成立仪式在北京举行。该指南是国内首个面向患者的结直肠癌防治全流程指南，由22位肿瘤领域权威专家撰写审核，为大众和患者提供一份结直肠癌预防、早期筛查、确诊、治疗、康复全流程疾病科普百科。每三分钟就有1人死于结直肠癌国家癌症中心发布的《2015年中国癌症统计数据》显示，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位，2015年结直肠癌的新发病例数为37.63万人，因结直肠癌死亡患者19.10万人。 这意味着平均每天约1000人确诊结直肠癌，每三分钟就有1人死于结直肠癌。中国健康教育中心主任李长宁指出，“世界卫生组织认为癌症是一种生活方式疾病，其发生发展与吸烟、肥胖、缺少运动、不合理膳食习惯等危险因素密切相关。通过健康教育和健康科普，提升公众防癌意识，倡导合理膳食、科学运动、戒烟限酒、心理平衡的健康生活方式，可以有效降低癌症发生的风险，并且健康教育可以融入癌症的三级预防之中，在癌症防控工作中发挥着重要作用。”浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任、浙江大学肿瘤研究所所长张苏展教授“虽然我国结直肠癌发病率逐年上升，但遗憾的是，结直肠癌的早期诊断比例较低”。浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任、浙江大学肿瘤研究所所长张苏展教授表示，由于结直肠癌早期易“隐形”，大部分民众也没有癌症早期筛查的习惯，目前临床上接近80%的结直肠癌患者发现时就是中晚期，近半数患者生存期不超过5年。而预防结直肠癌其实有5-10年窗口期。河南省肿瘤医院消化内三科主任刘莺教授说道：“结直肠癌的发生要经过从息肉到腺瘤，最终发展成肿瘤的过程，一般需要5-10年时间。结直肠癌若能早期发现，及时治疗，患者5年生存率可达80%以上，基本实现治愈。“北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科副主任医师王晰程教授强调道：“当出现排便习惯改变（便秘、腹泻），腹部胀痛不适，便中带血和黏液，消瘦等都应该引起重视。对于结直肠癌高危人群及45岁以上人群都应该定期进行结直肠癌的早期筛查。常用手段是结肠镜和大便隐血试验，当然直肠指诊、乙状结肠镜也是有益的补充。另外目前来看粪便的DNA检测也是未来早期筛查的重要手段。“圆桌讨论环节（左起中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功、河南省肿瘤医院消化内三科主任刘莺、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科王晰程）首部结直肠癌患者指南发布，22位顶级专家参与共建审核中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功教授发布结直肠癌患者指南此次会议上，“结直肠癌患者指南”作为医学智库“医知鹿”项目首批产品正式落地发布。据中山大学附属肿瘤医院结直肠科副主任陈功教授介绍，创建“结直肠癌患者指南”的目的主要有四方面，包括提高医患沟通效率、缓解医患医学信息不平衡、制作信息传递工具以及增加基因检测的科普知识。陈功教授强调说：“目前结直肠癌早期筛查面临最大的问题是老百姓对结肠镜检查的恐惧，现在虽然有很多筛查的手段，包括基因和大便隐血试验，但是归根到底最重要的还是结肠镜检查。我们一定要解决这个瓶颈问题，筛查工作会一直无法突破。”另外，结直肠癌的诊治已进入“精准医疗”时代。陈功教授在发布指南时表示，进行靶向治疗之前需要基因检测，只有了解了肿瘤的基因突变类型，才能制定出合理的治疗方案，使患者受益。研究发现，约50%的结直肠癌有RAS基因的突变。RAS基因检测可筛选出更适合特定靶向药物的患者，从而避免盲目用药。但目前RAS基因检测率在晚期结直肠癌患者中仅为20%左右。此次发布的“结直肠癌患者指南”由来自肿瘤内科、结直肠科、大肠外科等国内结直肠癌领域22位顶级专家参与共建，确保专业知识权威可靠。同时从患者视角出发，通过问答形式，将教科书式的医学知识和治疗方案解读成患者易懂、实用的内容，让解答更贴近医患面谈口吻，实际解决患者的需求。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1284人已读 - 精选 甲状腺切除术后为啥要持续检测甲状腺球蛋白（Tg）？
甲状腺球蛋白(Tg)检测是什么? 甲状腺球蛋白(Tg)是在正常的甲状腺细胞和甲状腺癌细胞中产生的大分子糖蛋白，参与甲状腺激素的合成与储存。正常情况下，绝大多数Tg储存在甲状腺滤泡腔中，仅有少量释放入血。当甲状腺因各种原因被破坏时，大量的Tg就会从甲状腺中进入血液，这时候抽血检测，就会发现Tg水平明显升高。 因此，甲状腺球蛋白被认为是甲状腺体形完整性的特殊标志物，也是分化型甲状腺癌(DTC)的肿瘤标志物，并可作为分化型甲状腺癌患者治疗后随访的重要参考指标。 为什么要检测甲状腺球蛋白(Tg)? 分化型甲状腺癌指的是癌细胞的成熟度、功能与正常细胞极为相似，所以也可以与正常甲状腺一样产生Tg。甲癌中有90%以上都是分化型甲状腺癌(乳头状癌和滤泡状癌)。在治疗分化型甲状腺癌时，常需要对甲状腺进行全切或部分切除，此时进行甲状腺球蛋白检测有利于掌握治疗效果。 甲状腺全切后监测肿瘤复发或转移。甲状腺全切后，Tg应降至零。如果检测结果显示血中的Tg水平仍然很高，则表示体内可能有残留的癌组织，或者癌症复发了。已经清除全部甲状腺的分化型甲状腺癌患者，需长期监测 Tg 水平。 甲状腺部分切除后帮助监测癌细胞生长。如果在未完全切除甲状腺术后，血中Tg持续升高，则可能是正常的甲状腺组织在生长，也可能是癌细胞在生长，需结合其他检查进一步明确原因。未完全切除甲状腺的分化型甲状腺癌患者，也应在术后每6个月复查一次Tg。 明确先天性甲减的病因。如果是因为缺失甲状腺造成的甲减，则通常检测不到Tg，这类患儿需终身使用甲状腺素治疗。 甲状腺球蛋白(Tg)检测前需准备什么? 规律作息、早睡早起。 不喝咖啡。 不吃海带、紫菜等高碘食物。 已确诊甲状腺疾病的患者不需要停用治疗甲状腺疾病的药物(除非医生特别说明)，以客观反映药物的治疗效果。 抽血当天不需要空腹。 抽血前静坐休息，避免剧烈运动和情绪紧张。 甲状腺球蛋白(Tg)检测的过程是怎样的? 医护人员会进行抽血： 使用医用皮筋(压脉带)绑紧上臂停止血流，使得下方的血管鼓起变大，方便用针扎入静脉; 用酒精清洁注射区域; 将针头扎入静脉(可能需要1只以上的针头); 采血管插上针头的另一端，以使血液流入采血管; 收集到足够的血液后，取掉胳膊上的绑带; 用纱布垫或棉球覆住注射部位并将针头取出; 按压注射区域几分钟止血，可贴一个创口贴。 甲状腺球蛋白(Tg)检测时身体会有什么感觉? 扎针时，检查者可能不会感觉到有针刺入，或者可能会有一瞬间的刺痛感，而许多检查者不会感觉到疼痛(或仅有轻微不适)。医护人员的抽血技术、个人静脉情况和对疼痛的敏感度可能会决定疼痛程度。 甲状腺球蛋白(Tg)检测有什么风险? 从静脉中抽取血液样本基本不会出现问题，但也有可能会出现以下情况： 可能会在扎针处留下淤青，检查者可以在扎针处按压几分钟，能够降低出现淤青的风险; 极少数情况下，采集血液样本后，血管会肿胀，这种情况被称为静脉炎，可以用毛巾一天热敷几次来缓解; 对患有出血性疾病的检查者来说，在抽血后，需要考虑扎针处不断出血的问题; 服用过阿司匹林(spirin)，华法林(warfarin)和其他血液稀释剂可能更容易导致出血，如果检查者有出血性疾病、凝血功能障碍或服用了血液稀释剂，请在抽血前告诉医生。 甲状腺球蛋白(Tg)检测的结果怎么看? 甲状腺大小是决定Tg多少的主要因素，其值没有昼夜节律和季节变化。 Tg水平主要由3个因素决定： 甲状腺大小; 甲状腺损害，如活检、外伤、出血、放射线损伤及炎症等; 激素影响，如促甲状腺激素(TSH)、人绒毛膜促性腺激素及TSH受体抗体(TRAb)。 在生理状态下，Tg正常值为5-40μg/L。 甲状腺乳头状癌和滤泡癌经甲状腺全切除后，血Tg应该10μg/L则表示有转移灶存在的可能。(体内Tg生物半衰期为 6 5 .2h ,所以甲状腺切除后需5-10d后Tg才能低于 5-10μg/L) 什么会影响甲状腺球蛋白(Tg)检测? 甲状腺功能异常。Graves(毒性弥漫性甲状腺肿)甲亢患者由于TRAb(促甲状腺激素受体抗体)的刺激 ,几乎所有患者的Tg都是升高的 。 一些难治性甲亢 ，即使T4、T3 正常 ，血清Tg也保持在高水平。 Plummer(自主功能亢进性甲状腺腺瘤)甲亢、亚急性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎患者的血清Tg都会升高。 影响甲状腺的多种因素可致Tg水平升高，如Graves病(毒性弥漫性甲状腺肿)、高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、急或慢性甲状腺炎、高分化型甲状腺癌等。而在甲状腺全切或大部切除术后及放射性碘治疗后Tg的产生和释放减少。 甲亢患者如果服用了外源性甲状腺激素药物(如优甲乐)，会导致Tg下降。 甲亢手术后第1天Tg达峰值(因短暂的释放增多) ,数月后下降到正常。 关于甲状腺球蛋白(Tg)检测还需要知道什么? 临床上很少用Tg检测来诊断甲状腺功能减退 (甲减)。 甲状腺分化癌与甲状腺分化癌手术前检测血清Tg对诊断没有意义，因为非甲状腺癌的甲状腺疾病患者的血Tg可以升高 ,而甲状腺癌患者的血Tg也可以正常。甲状腺分化癌手术前Tg水平和肿瘤大小成正相关。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1.7万人已读 - 精选 肝细胞癌合并血管侵犯专家共识 (讨论稿)
肝癌电子杂志 2015,2(03),1-11肝细胞癌合并血管侵犯专家共识 (讨论稿)中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会收稿日期：2015-08-20Received： 2015-08-20肝细胞癌合并血管侵犯是影响肝细胞癌预后的重要因素。血管侵犯分为大血管侵犯 (macrovascular invasion) 和微小血管侵犯 (microvascular invasion, 以下简称m VI) 。大血管侵犯指门静脉及其主要分支形成的癌栓 (portal vein tumor thrombus, 以下简称PVTT) 。而m VI尚无明确统一定义, 多指癌栓位于门静脉终末分支 (portal radicle vein) , 癌灶包膜血管, 有内皮细胞衬覆的血管腔 (vascular space lined by endothelial cells) 内及远离肿瘤部位的血管 (distance from the invaded vessel to tumor edge, 即“异位”癌栓) 等[1]。1 循证医学证据, 依据循证医学证据分级的GRADE系统[2]共识中的推荐意见共分5 个级别和3 个证据等级。2 PVTT的诊断及分型2.1 影像学诊断PVTT的影像学诊断必须结合血清学检查和病理学诊断。对于PVTT的诊断, 必须结合肝癌的诊断。PVTT的影像学检查方法包括:B超、CT ( 平扫及增强) 、MRI (T1WI、T2WI、DWI及增强) 、DSA等。如果肝细胞癌诊断明确, 有以下影像学征象将提示PVTT : (1) 超声表现为门静脉内充满或部分充盈异常回声团, 多为低回声, 彩色多普勒显示为动脉频谱, 超声造影示门静脉内占位有强化。Tarantino等[3]报告彩色多普勒超声诊断PVTT的特异性达100%, 超声造影诊断PVTT的敏感性为88%, 特异性为100%。 (2) CT和MRI表现为门静脉腔内占位, CT平扫呈低或等密度, MR的T1WI呈低或等信号, T2WI为中等及略高信号, 扩散成像 (diffusion weighted imaging, 简称DWI) 呈高信号, 增强扫描PVTT有不同程度的强化, 与平扫相比一般CT值增高≥ 20HU, MR增强≥ 15%[4]。特别是对于造影剂过敏或肾功能较差无法增强扫描的患者, MRI的DWI图像表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient, 简称ADC) 对鉴别栓子的良、恶性有帮助, 当栓子的信号与原发肝细胞癌的信号相似, 加上栓子的ADC值与原发癌灶的ADC值比值< 2 时, 考虑为PVTT[5]。 (3) 门静脉扩张:门静脉内栓子导致门静脉扩张, Shah等[6]研究报道如门静脉主干管径≥ 1.8cm, 门静脉右支管径≥ 1.6cm, 门静脉左支管径≥ 1.8cm, 以及同一肝叶内同级门静脉分支异常扩张, 均高度考虑为PVTT。门静脉扩张加上栓子的强化, CT诊断PVTT的敏感性达86%, 特异性为100%[6,7]。 (4) 血管造影表现为门静脉内条状充盈缺损, 占据全部或部分管腔, 无或有造影剂通过充盈缺损。 (5) PET/PET-CT在诊断PVTT上作用有限, 建议进行临床研究[8,9,10]。2.2 鉴别诊断PVTT需与门静脉血栓鉴别。由于血栓见于4.5% ~ 26% 的慢性肝病患者[11,12], 42%的肝细胞癌患者[13], 并有血栓与PVTT共存[11,12,13], 因此, 血栓与PVTT鉴别至关重要。除以上影像学征象外, 更主要的还是结合血清肿瘤标记物等实验室检查及临床病史。可以从以下3 个方面鉴别: (1) 无明确肝细胞癌病史, 门静脉栓子多考虑为血栓。 (2) 肝细胞癌患者近期行肝细胞癌切除加脾脏切除者, 若癌灶较小或已根治性手术, 术后出现门静脉栓子者, 应首先考虑为血栓;若癌肿较大或术前已诊断合并PVTT者, 术后出现栓子, 应首先考虑为PVTT。 (3) 肝细胞癌术后, 即使肝内无明确癌灶, 出现门静脉栓子, 应首先考虑PVTT。2.3 分型根据PVTT的发展程度 (即侵犯门静脉不同部位) , 日本肝细胞癌研究会[14]将PVTT分为4 型:VP1, PVTT局限于二级分支以远的门静脉分支;VP2, PVTT累及门静脉二级分支;VP3, PVTT累及门静脉一级分支;VP4, PVTT侵犯门静脉主干或对侧一级分支。程树群等[15]将癌栓分为Ⅰ0~Ⅳ型:镜下门静脉微癌栓为Ⅰ0型;癌栓累及二级及二级以上门静脉分支者为Ⅰ型;累及一级门静脉分支者为Ⅱ型;累及门静脉主干者为Ⅲ型;累及肠系膜上静脉者为Ⅳ型。仔细分析, 上述两种分型方法大致相同, 日本的分型方法更加广为接受, 为便于交流, 推荐使用日本分型。3 PVTT的治疗选择3.1 外科治疗3.1.1 手术切除虽然合并门静脉癌栓肝细胞癌的切除技术难度高, 获益有限。但是合并门静脉癌栓肝细胞癌属于局限晚期, 仍有可以根治的机会, 多数亚洲中心倾向于更积极地治疗, 尤其是外科切除。亚太肝脏病学会 (APSAL) 推荐对于所有可切除的肝细胞癌患者给予切除治疗, 只要门静脉主干通畅, 即使是双侧的门静脉受侵仍在推荐切除之列[16]。我国的多数医疗工作者认为对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 外科手术仍是唯一可能的治愈性手段。樊嘉等[17]报道了147 例VP3 或VP4 的患者, 其中18 例保守治疗, 18 例行肝动脉结扎术和门静脉灌注化疗 (PVI) , 79 例行肝切除术, 32 例肝切除术后行TACE或HAl或PVI辅助治疗, 4 组的5 年生存率分别为0%、0%、16.6%、26.8%, 中位生存期分别为2 个月、5 个月、12 个月和16 个月。以手术为主的多模式综合治疗逐渐成为肝细胞癌合并PVTT的首选治疗方案。综合各文献报道, 各型PVTT患者的术后中位生存期为8.9 ~ 33 个月, 手术死亡率为0% ~ 5.9%[18,19,20,21,22]。对于VP1、VP2、VP3 型肝细胞癌合并门静脉癌栓患者, 如果PVTT可与主瘤一并完整切除, 多数外科医生会施行手术治疗。一项纳入了160 例肝细胞癌合并门静脉癌栓患者的meta分析[23]认为, VP1 ~ VP3 型手术疗效优于介入治疗。为了提高术后生存率, 我们提倡解剖性切除并保证足够的切缘 (> 1mm) [24]。日本学者[25]总结了5 种PVTT的切除方法: (1) 将原发灶连同PVTT所在的门静脉段一并切除; (2) 气囊导管取栓法, 从肝断面的门静脉断端或肝外门静脉切开一小口, 伸进气囊导管取出癌栓, 可配合吸引器刮、吸癌栓; (3) 搭桥术, 切除PVTT所在门静脉段, 用自体血管在脐静脉和门静脉主干之间搭桥; (4) 门静脉端端吻合术; (5) 门静脉开窗取栓术。不管哪种方法取癌栓, 妥善控制门静脉血流很重要, 既可减少出血, 又可减少取栓时癌细胞脱落随血流漂移种植。Inoue等[26]比较了两种PVTT切除的方法, 一组病例纵行切开门静脉壁, 将癌栓剥离去除, 配合气囊导管取栓, 另一组病例是将癌栓所在门静脉段整块切除再吻合, 结果两组的5 年生存率 (39% 比41%) 和5 年无瘤生存率 (23% 比18%) 的差异并无统计学意义, 认为去除癌栓时应该使用更简单和更保守的切除方法, 而不必过分扩大根治切除范围。门静脉癌栓分型越高, 越接近门静脉主干, 预后越差。随着对PVTT有效的非手术治疗近年来的报道增多, 对于PVTT累及门静脉主干 (VP4) 的患者, 是否手术存在争议。Kondo等[24]人报道, PVTT侵入门静脉主干的患者 (n = 5) 与PVTT局限于门静脉一级分支以远 (VP1 ~ VP3) 的患者 (n = 43) 相比, 手术效果较差, 中位生存期分别是248 天和395 天。Ikai等[27]人的研究发现, 合并门静脉一级分支癌栓 (VP3) 的病人 (n = 19) 的5 年生存率为11%, 与29 例合并门静脉主干癌栓 (VP4) 的病人 (n = 29) 无显著差异 (4%) 。手术可以降低门静脉压力, 改善肝功能, 延长生存期和提高生活质量。PVTT累及门静脉主干, 手术在技术上是可行的, 肝部分切除的同时行门静脉切开取栓或门静脉切除重建, 但手术的并发症率和死亡率较高。VP1、VP2 和VP3 型PVTT的患者行手术治疗有较高的术后生存率和较低的并发症率。手术指征: (1) 患者一般情况较好, 无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变; (2) 肝功能属于ChildPugh A或B级; (3) 肝储备功能在可耐受手术切除范围内; (4) 无远处转移; (5) 估计切除原发灶的同时可一并切除主支癌栓或可经门静脉残断或切开主干能取净癌栓; (6) 癌栓延伸至肠系膜上静脉或脾静脉、累及下腔静脉建议进行临床研究。预防术后复发是肝癌合并PVTT术后管理的重点。Chen等[28]报道了438 例肝癌伴PVTT手术效果, 其中286 例癌栓位于肝切除区域内 (A组) , 152 例癌栓延伸至门静脉主干 (B组) , 术后1 年两组复发率分别为33.8%、78.8%。预防术后复发的措施有:术后口服索拉非尼和辅助TACE。东方肝胆医院的回顾性研究[2]表明, PVTT患者术后口服索拉非尼, 第6、12、18、24 个月生存率分别为61.0%、38.0%、13.0%、6.0%, 认为术后索拉非尼治疗可提高疗效。另一项中国台湾Ⅱ期研究[29]纳入31 例手术后高复发风险的肝癌患者, 中位随访时间19 个月, 结果发现, 相比于对照组, 术后索拉非尼辅助治疗组中位复发时间明显延长[ (21.45±1.98) 个月vs. (13.44±2.66) 个月, P = 0.006], 复发率明显降低 (29.4% vs. 70.7%, P =0.032) 。李波等[30]发表的研究纳入81 例肝癌术后、BCLC C期患者, 发现术后联合索拉非尼较单纯手术生存期有所延长 (17.6 vs. 10.4 个月, P = 0.019) 。李强等[31]发表的研究纳入78 例肝癌术后高危复发的患者, 发现相较于对照组, 术后联合索拉非尼显著降低死亡率 (28.1% vs. 60.9%, P = 0.004) 。因此, 对于术后发现微血管浸润的肝细胞癌患者, 可酌情使用索拉非尼或其他药物进行辅助治疗。Peng等[32]报道的PVTT根治术后辅助TACE的研究, 纳入的104 患者中51 例行术后TACE、53 例未行TACE (对照组) , 结果显示:相较对照组, TACE组中位生存期明显升高 (13 个月vs. 9 个月, P < 0.05) , 1、3、5 年生存率明显升高 (分别为50.9%、33.8%、21.5% vs. 33.3%、17.0%、8.5%, P < 0.05) 。3.1.2 术前放疗降期后手术治疗综合手术风险及生存获益, 我们建议对VP4 型PVTT的患者可先采取术前治疗使PVTT降级, 再评估手术适应证。术前放疗可使门静脉瘤栓缩小, 从而为根治性手术创造机会并提高生存。Kamiyama等[33]报道了43例VP3 或VP4 患者, 其中15 例行术前放疗, 28例单纯手术, 2 组的5 年生存率分别为34.8% 和13.1%, 中位生存期分别为19.6 个月和9.1 个月。上海东方肝胆医院[2]的前瞻性研究纳入82 例肝细胞癌合并门静脉主干癌栓 (VP4 型) 接受手术治疗的患者, 其中术前放疗37 例, 单纯手术45 例, 结果显示术前放疗组的两年生存率显著高于单纯手术组 (45.9% vs. 8.9%, P = 0.023) , 认为术前放疗可降低术后复发率及提高总生存率。3.1.3 肝移植对于合并PVTT的肝细胞癌患者, 国外绝大多数移植中心将其排除在肝移植适应证之外。肝移植能有效延长PVTT患者的生存期, 陈洪磊等[34]报道128 例肝细胞癌合并PVTT患者肝移植的疗效, 术后中位存活时间为13.0 个月, 术后6个月、1 年、2 年累积存活率分别为78.1%、51.6%和29.7%。但肝移植的远期疗效尚不满意, 现阶段在供肝严重短缺的情况下应谨慎选择病例。推荐:(1) VP1、VP2、VP3型的肝细胞癌合并门静脉癌栓患者建议选择手术治疗 (Ⅰ, B) , 术后口服索拉非尼和预防性介入以期降低复发率 (Ⅱa, C) ;(2) VP4型患者先采取放疗使PVTT降级, 再行手术治疗 (Ⅱa, C) ;(3) 肝细胞癌合并PVTT适宜的患者可考虑肝移植治疗 (Ⅲ, C) 。3.2 经血管介入治疗3.2.1 HCC合并PVTT的TACE治疗经血管的介入治疗是不可手术切除HCC重要的姑息治疗手段之一, 其中TACE是公认的最常用、最有效的治疗方式[35,36,37]。HCC合并PVTT是否适合采用TACE治疗, 国内外各项指南存在一定的差异。在美国NCCN肝细胞癌指南推荐中TACE的禁忌证包括:门静脉主干栓子形成或Child-Pugh分级C级, 相对禁忌证是患者胆红素>3 mg/dl;欧洲 (EASL, AASLD) 的主要肝细胞癌指南中, 建议开展伴有PVTT的HCC患者应用TACE治疗的临床研究;亚太肝脏病学会 (APSAL) 指南中认为:门静脉主要分支的癌栓是TACE治疗的禁忌证。门静脉癌栓被认为是TACE治疗的禁忌证, 主要原因是在门静脉已被癌栓阻塞的情况下, 对肝动脉的栓塞有可能引起肝段的缺血性坏死, 进而导致严重的肝功能衰竭[38,39]。在我国, 相当多的HCC患者就诊时已经伴有不同程度的门静脉癌栓形成。有研究认为:患者肝功能尚可且肝门区已经形成门静脉侧支循环, 就可以接受介入治疗[40,41]。我国《原发性肝癌规范化诊治专家共识》推荐:门静脉高压伴逆向血流以及门静脉主干完全阻塞, 侧支血管形成较少者是TACE治疗的禁忌证 (若肝功能基本正常可采用超选择性导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞) ;门静脉主干未完全阻塞者仍可接受TACE治疗。《专家共识》特别指出:TACE非常重要, 单纯给予肝动脉化疗是不够的。一项纳入164例HCC合并PVTT患者的研究结果显示[42]:TACE组患者与保守治疗组患者12个月和24月的生存率分别为30.9%、9.2%和3.8%、0%, TACE组患者生存率明显优于保守治疗组 (P<0.001) ;伴有分支癌栓或主干癌栓患者, TACE组生存率均明显优于保守治疗组 (P=0.002) 。一项纳入了8项对照研究结果的meta分析[23]表明:HCC合并PVTT患者, TACE组患者6个月和12个月的生存率均明显高于保守治疗组患者;亚组分析结果显示TACE对于门静脉分支和主干癌栓都有效。相关研究表明[43]:HCC合并PVTT行TACE治疗, 肝功能为Child A级的患者中位生存期为15个月, Child B级患者为5个月;对TACE治疗有应答的患者中位生存期为13个月, TACE治疗无应答的患者中位生存期为5个月;治疗时伴有腹水的患者中位生存期为6个月, 没有腹水的患者中位生存期则为13个月;TACE治疗的应答 (P<0.001) 、腹水 (P<0.05) 和肝功能Child-Pugh分级 (P<0.05) 是决定患者预后的重要因素。近年来, 载药微球栓塞治疗HCC在临床逐步开展, 真正实现了“化疗药物缓释”的功能, 相比传统TACE治疗取得了更好的疗效。目前, 载药微球栓塞治疗HCC在国内尚处于初步应用阶段, 其在HCC合并PVTT治疗方面的价值还有待评估。3.2.2 HCC合并PVTT的TARE治疗近年来, 关于90Y微球经肝动脉放射栓塞 (TARE) 治疗HCC合并PVTT的研究相继展开。已有研究结果显示TARE治疗患者耐受性良好, 其疗效与TACE治疗相当, TARE治疗副作用发生率更低。一项前瞻性研究[44]结果显示:肝功能为Child-Pugh A级的患者, 癌栓局限于门静脉分支及以上者TARE治疗后中位生存时间为16.6个月, 癌栓位于门静脉主干者为7.4个月;肝功能为Child-Pugh B级的患者, TARE后中位生存时间仅为5.6个月。108例HCC患者90Y微球TARE治疗后结果分析[45]显示:伴有门静脉主干癌栓合并肝硬化患者不良反应高, 尚不考虑采用90Y微球TARE治疗;伴有肝叶或相关分支门静脉癌栓 (门静脉主干不受累) 的患者可能是治疗指征。目前, 90Y微球在国内尚未上市, 相关研究大多来自于国外学者, TARE对于HCC合并PVTT的疗效还有待于国内学者开展更多的研究进一步证实。3.2.3 HCC合并PVTT术后的TACE治疗HCC合并PVTT已成为公认的手术后肿瘤复发和转移的高危因素, 后续治疗方式日益成为研究热点, 预防性TACE治疗也是研究的重点。HCC伴PVTT术后预防性TACE治疗, 目前尚缺乏统一的标准, 现有的TACE治疗模式为各中心依据自身经验进行的探索性研究。TACE多在术后4 ~ 6 周进行, 治疗中使用化疗药物种类及剂量与HCC常规TACE治疗相同或略有减少, 栓塞剂的剂量主要根据TACE治疗前DSA检查情况确定。多只进行1 次TACE治疗, 治疗后定期行影像学复查。HCC合并PVTT术后预防性TACE治疗的价值, 有待于多中心、大样本后续研究的进一步评价。3.2.4 HCC合并PVTT以TACE为基础的综合治疗经皮肝门静脉内支架植入术 (PTPVS) 联合TACE治疗HCC合并PVTT取得了较为满意的疗效。国内学者研究[46]发现:在肝细胞癌合并门静脉一级分支或 (和) 门静脉主干不完全闭塞癌栓患者中, 治疗组 (PTPVS术后行TACE治疗) 中位总生存期为6.5 个月, 对照组 (单独TACE治疗) 中位总生存期为4.5 个月, 两组间差异有统计学意义 (P < 0.05) 。125I粒子植入联合TACE治疗HCC合并PVTT也可以使患者获得较好的生存获益。研究[47]显示:联合治疗组平均和中位生存时间分别为 (221.7±16.3) 天 (95% CI :189.8 ~ 253.6 天) 和 (210.0 ±17.5) 天 (95% CI:175.8 ~ 244.2 天) , 单独TACE治疗组则分别为 (155.1± 7.9) 天 (95%CI:139.6 ~ 170.5 天) 和 (154.0 ± 11.2) 天 (95%CI:133.2 ~ 176.0 天) , 两组间差异有显著性 (P =0.000) 。索拉非尼联合TACE治疗可延长合并PVTT的HCC患者的生存期。一项回顾性研究[48] 报道:在91 例合并PVTT的HCC患者中, 46 例接受TACE联合索拉非尼治疗, 45 例患者接受单独的TACE治疗;联合治疗组中患者合并门静脉一级分支、二级或更小分支癌栓时, 中位生存时间均较单独治疗组延长 (13 个月比6 个月, P = 0.002 ;15 个月比10 个月, P = 0.003) 。索拉非尼联合TACE治疗合并PVTT的HCC疗效, 尚需要更多的, 循证医学证据等级更高的临床研究加以证实。推荐:(1) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT患者, PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, 肝功能Child-Pugh分级为A级者, 可以进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(2) PVTT为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型, Child-Pugh分级为B级者, 可酌情进行TACE治疗 (Ⅱ, B) ;(3) PVTT为Ⅳ型者应用TACE治疗建议进行临床研究, 可酌情口服索拉非尼治疗 (Ⅲ, C) ;(4) 对于不可手术切除的HCC合并PVTT的患者, 应考虑TACE为基础的综合治疗 (Ⅱb, C) 。3.3放射治疗随着放疗技术的进步, 三维适形放疗 (3DCRT) 、三维适形调强放疗 (IMRT) 和立体定向放疗 (SBRT) 的发展可以使靶区剂量提高的同时, 最大限度的保护正常组织。文献报道, 放疗对于PVTT的总有效率为25.2% ~ 62.3%, 1 年总生存率为25.0% ~ 57.6%, 中位生存期为3.8 ~ 13.9 月[49,50,51,52,53]。来自韩国的大样本的研究[52]中, 共入组412 例肝细胞癌伴PVTT的病例, 接受12 ~ 60Gy/2 ~ 5Gy放疗, 有效率39.6%, 中位生存10.6 个月。Rim等人的研究[54]中, 45 例入组, CR、PR率分别为6.7% 和55.6%。研究结果显示, 对放疗敏感的病例中位生存期为10.7 ~ 22 个月, 预后优于无效病例5 ~ 7.2 个月。Zhang等[55]对45 例PVTT患者进行门静脉支架植入术联合TACE治疗, 其中16 例患者续行3DCRT, 结果显示放疗组的门静脉再通率和1年生存率均显著高于未放疗组。Zeng等回顾性分析[56]了158 例肝细胞癌合并PVTT/IVCTT的疗效, 其中放疗组44 例, 中位放疗剂量50 Gy, 常规分割;114 例未接受放疗者作为对照组。研究结果显示放疗组的有效率为45.5%, 中位生存期8.0个月, 显著高于对照组的4.0 个月 (P < 0.001) 。Koo等[57]前瞻性比较了3DCRT联合TACE与单纯TACE治疗IVCTT的疗效, 其中联合治疗组42例, 放疗剂量45 Gy/15F ;单纯TACE组29 例。该研究显示, 联合治疗组与单纯TACE组的有效率分别为42.9%、13.8%, 1 年生存率分别为47.7%、17.2%, 中位生存期分别为11.7 个月、4.7 个月 (P<0.01) 。Choi等人报道[58]了放疗联合TACE治疗的结果, 研究发现放疗联合TACE治疗肝细胞癌合并PVTT的CR、PR率分别为11.1% 和50%。由上述研究可见, 放疗对于肝细胞癌合并PVTT有效率高, 并且显著改善生存。靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术, 或结合TACE后的碘油沉积来确定肝细胞癌大体肿瘤 (GTV) 的范围。临床肿瘤体积 (CTV) 为GTV外加5 ~ 10mm。PTV外放范围, 应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议, 应视情况决定靶区。有的学者认为放疗仅针对PVTT进行, 有的学者认为放疗应包括原发灶和PVTT。我们认为, 对于原发灶小并且紧邻PVTT, 放疗则应包括原发灶和PVTT。既往研究认为这类病例总有效率可达45.5% ~ 50%。如果原发肿瘤体积大或者远离PVTT, 则亦可考虑单独进行PVTT放疗。放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。回顾性的队列研究中, 结果认为不论分割如何, 放疗总剂量与预后呈正相关。一些研究结果显示SBRT和IMRT治疗PVTT的疗效值得期待。Xi等[59]使用SBRT技术治疗41 例PVTT患者, 中位放疗剂量36 Gy (30 ~ 48 Gy) , 分6 次照射, 全组1 年总生存率为50.3%, 中位生存期13.0 个月, 显示了满意的疗效和良好的安全性。放疗相关重要的损伤为放射性肝病 (RILD) 。避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时, 把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝细胞癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告, 因为我国的肝细胞癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料, 肝脏的耐受剂量 (全肝平均剂量) 是:Child A级患者为23Gy, Child B级患者可能仅为6Gy。RILD高危因素包括原有的肝脏功能差, 如肝脏功能为Child B级;正常肝脏的受照体积大、剂量高;患者同时伴发血管的癌栓, 如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE, 则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1 个月。另外, 在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者, 如≥ RTOG Ⅱ级的肝损伤, 如继续放疗, 则以后发生RILD的几率可高达60%。因此, 对此类患者应停止放疗, 以避免治疗后RILD出现。推荐:(1) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、不可手术切除肝细胞癌伴PVTT、射野外有足够正常肝体积, 可行放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT, (2) 3DCRT/IMRT95%PTV 40~60Gy/2~3Gy, (3) SBRT 36~40Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。(2) 对于患者一般情况好、肝功能Child A级、计划行手术或者TACE治疗患者, 可行术前放疗。放疗技术和剂量: (1) 靶区包括原发灶和PVTT或仅PVTT, (2) 3DCRT/IMRT 95%PTV 40~50Gy/2~3Gy, (3) SBRT 30~36Gy/5~6Gy (Ⅰ, A) 。3.4 药物治疗索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂, 可阻断肿瘤血管生成, 同时可阻断RAF/MEK/ERK通路抑制肿瘤细胞增殖。已批准用于治疗晚期肝细胞癌[60]。两项大型研究确立了索拉非尼在晚期肝细胞癌治疗中的作用。一项是SHARP研究[61]:试验入组602 例患者, 分别接受索拉非尼400mg每日2 次或者安慰剂口服。结果显示:索拉非尼与安慰剂组的中位生存期分别是10.7 个月和7.9 个月 (P < 0.001) , 疾病进展时间分别是5.5 个月和2.8个月 (P < 0.001) 。同时亚组分析显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。存在大血管侵犯时, 索拉非尼和安慰剂组的总生存期分别是8.1 个月和4.9 个月 (HR :0.68, 0.49 ~ 0.93) , 疾病进展时间是4.1 个月和2.7 个月 (HR :0.57, 0.39 ~ 0.84) 。Oriental研究[62,63]是另一项在亚洲进行的多中心Ⅲ期临床研究, 共入组226 例晚期肝细胞癌患者, 按2 ︰ 1 随机接受索拉非尼单药或者安慰剂治疗。结果显示:两组的总生存期分别是6.5 个月和4.2 个月 (P = 0.014) , 中位疾病进展时间分别是2.8个月和1.4 个月 (P < 0.001) 。亚组分析[62]也显示, 无论患者是否存在大血管侵犯和肝外转移, 索拉非尼组均有获益。179 例患者存在大血管侵犯, 其中118 例接受索拉非尼治疗, 和安慰剂组比较, 中位总生存时间分别为5.6 个月和4.1 个月, 疾病进展时间分别为2.7 个月和1.3 个月。晚期肝细胞癌患者化疗方面, 由我国学者担任主要研究者 (PI) 的一项大型国际多中心临床研究 (EACH) [64]证实:含奥沙利铂为主的方案治疗肝细胞癌安全有效, 可以为晚期肝细胞癌患者带来病情的局部控制和生存获益。该研究共入组371 例局部晚期或转移性肝细胞癌患者, 包括我国大陆和台湾地区、韩国和泰国等医学中心, 随机接受FOLFOX 4 联合方案或多柔比星治疗。结果:FOLFOX 4 组的中位总生存时间 (m OS) 为6.40个月, 中位无进展生存时间 (m PFS) 为2.93 个月, 客观有效率 (RR) 为8.15% ;明显优于多柔比星组的m OS 4.90 个月, m PFS 1.77 个月和RR 2.67%。除了索拉非尼, 各国学者还对包括Brivanib, Linifanib在内的多种分子靶向药物及吉西他滨等化疗药物在PVTT患者中的应用进行了探索, 但疗效有限, 对合并大血管侵犯的肝细胞癌患者的治疗尚未出现突破性的进展。推荐:(1) 对肝功能Child-Pugh A/B级, ECOG评分0~2, 无明显腹水、消化道出血风险的患者推荐使用索拉非尼 (Ⅰ, A) 。(2) 对不适合索拉非尼治疗, 无化疗禁忌的患者可选择含奥沙利铂、氟尿嘧啶等的全身化疗 (Ⅱ, A) 。(3) 对于肝功能Child-Pugh C级, 合并大量腹水或消化道出血、肝性脑病表现的患者建议进行临床研究, 仅行最佳支持治疗 (Ⅱ, C) 。4 肝细胞癌合并血管侵犯的内科对症支持治疗肝细胞癌合并血管侵犯的内科治疗主要涉及三个方面:门静脉高压、HBV/HCV相关肝癌抗病毒和肝衰竭。后两部分在《HBV HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[65]有阐述, 不在此赘述。肝细胞癌合并门静脉癌栓的并发症多为门静脉高压所致, 常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等, 其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理[66,67,68]。上消化道出血多为食管胃底静脉曲张破裂出血, 少数为门静脉高压性胃病所致, 对于急性的上消化道出血, 可联合应用血管收缩药物和内镜下止血[69,70,71], 常用药物包括血管加压素、生长抑素或者奥曲肽等。对内科保守治疗无效的病人可使用内窥镜下硬化剂止血或者套扎法, 对急性出血有效率达95%, 如出血部位不易判定的, 可在内镜下喷洒凝血酶止血[71]。合并门静脉癌栓的患者, 在第一次出血后, 再出血的风险极高。对于存在明显食管胃底静脉曲张的患者, 建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) , 可以明显较少再次出血的风险。腹水是合并PVTT肝细胞癌患者常见并发症之一, 应联合利尿治疗、补充白蛋白/ 血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 利尿剂推荐联合使用保钾和排钾利尿药, 或者联合使用作用于肾脏不同部位的利尿药, 以达到最佳的利尿效果, 注意纠正电解质紊乱。大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗, 但是有诱发肝性脑病的风险, 感染的机会也会增加[70]。针对肝细胞癌合并门静脉癌栓引起的脾大伴有明显脾功能亢进时, 若病人无上消化道出血史, 可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢[70]。推荐:(1) 上消化道出血:急性上消化道出血, 建议联合应用血管收缩药物 (血管加压素、生长抑素或者奥曲肽) 和内镜下止血 (包括套扎和硬化剂注射) (Ⅰ, A) 。再次出血的预防建议采用内镜下治疗 (包括套扎和硬化剂注射) 或者β受体阻抗剂 (如心得安等) (Ⅰ, A) 。(2) 有少量研究表明采用门静脉支架 (联合内放射或消融) 或者TIPS治疗肝细胞癌合并门静脉癌栓, 对改善肝功能, 减少出血、延长生存时间有一定帮助 (Ⅱb, C) 。(3) 腹水:应联合利尿治疗、补充白蛋白/血浆, 控制继发腹腔感染等综合治疗, 大量或顽固性腹水时, 可采取放腹水治疗 (Ⅰ, A) 。(4) 脾功能亢进:可在针对肿瘤进行TACE治疗同时, 行选择性脾动脉部分栓塞以缩小脾脏, 减轻脾亢 (Ⅱb, C) 。5 微血管侵犯5.1 微血管侵犯的定义肝癌血管侵犯包括大、中血管侵犯和微血管侵犯 (microvascular invasion, m VI) 。大、中血管侵犯指较大脉管的侵犯, 最好发的是门静脉内癌栓, 是肝癌预后差的因素之一。m VI是指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到肿瘤细胞实性巢团。m VI可见于肿瘤内间质、肿瘤包膜内及肿瘤旁, 最常见于癌旁肝组织内的门静脉分支, 这与门静脉血流动力学紊乱, 成为肝癌主要的流出血管有关[21,72];肝静脉分支作为肝癌次要的流出血管也可发生m VI, 当两者在组织学上不易区分时, 只需诊断m VI即可;偶可于显微镜下见到肝癌细胞侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管分支, 应单独另报[1,73,74]。如果确定是否是m VI有困难时, 可以做免疫组织化学染色, 包括CD34, CD31, SMA, D2-40 等。5.2 微血管侵犯的临床意义m VI是肝癌患者预后的重要预测指标, 在对20 个研究、 总共6360 例肝癌meta研究中发现m VI的发生率为15% ~ 57.1%[19]。m VI与肝癌患者不良预后, 包括复发风险增加和远期生存率降低密切相关。m VI是肝癌切除后和肝移植术后复发和不良预后的独立预后因子[75,76]。王黎明等多因素分析[77], 肿瘤直径、卫星结节、脉管瘤栓、术后肝功能不全是影响肝癌患者术后复发的独立预后因素。Esnaola等[78]分析了245 例肝细胞癌手术标本, m VI的发生率33%, m VI与肿瘤大小、数目及组织学分化明显相关。大量的文献也得到了相似的结果。但并不是所有的m VI都有预后价值, Lee等[79]分析了38 例肝细胞癌肝移植的病例, 发现肿瘤数目、m VI并没有影响肿瘤的复发。因而应对m VI进行综合评估和分级。肝癌根治手术或肝移植手术前进行m VI预测非常重要, m VI与肿瘤大小、数目、生长方式、影像学、血清肿瘤标记物及分子基因改变有关。m VI的发生与肝癌瘤体大小呈正相关。Pawlik等[80]研究发现, m VI的发生率在瘤体直径≤ 3 cm、3.1 ~ 5cm、5.1 ~ 6.5cm和> 6.5cm的肝癌中分别为25%、40%、55% 和63% (P < 0.005) ;而且肝癌瘤体越大, 癌细胞分化也越差, m VI发生率越高。日本肝癌研究合作组[81,82]把肝癌分为3 组, 一组为单个结节, 包膜完整, m VI的发生率17%, 第二组为单个结节, 伴结节外生长, m VI的发生率25%, 第三组融合多结节, m VI的发生率53%。但是这种分类法未得到西方国家认可。影像学CT、MRI不能很好地预测m VI, 但18F-FDG PET可以预测m VI和移植后肿瘤的复发[83]。血清中AFP水平及DCP的水平与m VI及移植后无复发生存时间明显相关[84]。一些基因CTNNB1 和p53 突变, N-cadherin的低表达等可以预测m VI的发生。术前m VI的预测技术还不成熟, 需要多中心进一步研究。5.3 微血管侵犯的病理评估Roayaie等的一项多因素分析显示, m VI发生在具有平滑肌壁脉管侵犯以及m VI数量在5个以上时与术后复发率显著相关, m VI发生于癌旁肝组织>1cm范围与术后生存率显著相关[85]。Sumie等[86]根据m VI的数量分为无m VI组、轻度m VI组 (1~5个m VI) 和重度m VI组 (>5个m VI) 。结果显示, m VI分组越高, 患者的疾病特异性生存期和无复发生存期越短。5.4卫星结节与微血管侵犯卫星结节通常指主瘤旁肝组织内出现的小瘤结节。Roayaie等[85]将卫星结节定义为距主瘤≤2cm范围内出现直径≤2cm的瘤结节。Lim等[87]将主瘤所在的同一肝段内出现的肝内转移称为卫星结节。研究表明, 卫星结节的发生与m VI的形成相关, 卫星结节的数量与肿瘤大小和不良预后有关。Chiche等[88]人的研究显示, 无论是单因素还是多因素分析, 卫星结节均是术后复发的重要预测因素之一。推荐:(1) 取材:根据目前对肝癌异质性和微环境特点的认识, 肝癌的外周区域是肿瘤异质性的代表性区域、是高侵袭性细胞群体分布的集中区域、是微血管侵犯和卫星结节形成的高发区域、也是影响转移、复发和预后的高风险区域。为此, 应特别重视在癌与癌旁交界处取材, 以便相互对照时客观评估肝癌的生物学特性。推荐以下“7点”基线取材方案: (1) 选取出血坏死少、组织完整的剖面, 分别在肿瘤的12点、3点、6点和9点的位置上于癌与癌旁交界处取材, 癌与癌旁肝组织的比例约为1︰1, 以着重观察肿瘤对包膜、微血管以及邻近肝组织的侵犯情况; (2) 在肿瘤无出血和坏死的部位至少取材1块, 以供分子病理学检查之用, 对质地和色泽有差异的肿瘤区域还应增加取材; (3) 对距肿瘤≤1cm (近癌旁或切缘) 和>1cm (远癌旁或切缘) 处的肝组织分别取材, 以观察肿瘤卫星结节、异型增生结节以及肝组织背景病变 (肝纤维化和肝硬化) 等情况 (Ⅰ, A) 。(2) m VI计数:应将全部组织切片内的m VI进行计数, 并根据m VI的数量和分布情况进行复发风险分级:M0:未发现m VI;M1 (低危组) :≤2个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M2 (中危组) :3~4个m VI, 且发生于近癌旁区域 (≤1cm) ;M3 (高危组) :≥5个m VI, 或m VI发生于远癌旁区域 (>1cm) (Ⅰ, A) 或癌栓>50个细胞 (Ⅰ, A) 。(3) 卫星结节及多病灶:卫星结节的数量、卫星结节的分布 (近癌旁/远癌旁) ;以及在远癌旁区域出现的癌结节都应该描写清楚。远癌旁癌结节既可能是肝内转移灶, 也可能是新生癌灶, 必要时可选做分子克隆检测以明确癌灶的性质 (Ⅱ, B) 。参考文献[1]M.Rodriguez-Peralvarez, T.V.Luong, L.Andreana, et al.A Systematic Review of Microvascular Invasion in Hepatocellular Carcinoma:Diagnostic and Prognostic Variability[J].Ann Surg Oncol, 2013, 20:325-339.[2] 中国医疗保健国际交流促进会北方肝癌治疗专家委员会.北方肝癌治疗专家委员会肝细胞癌诊疗共识 (草案) [J].肝癌电子杂志, 2014, 1 (1) :1-13.[3]L.Tarantino, G.Francica, I.Sordelli, et al.Diagnosis of Benign and Malignant Portal Vein Thrombosis in Cirrhotic Patients with Hepatocellular Carcinoma:Color Doppler Us, ContrastEnhanced Us, and Fine-Needle Biopsy[J].Abdom Imaging, 2006, 31:537-544.[4]V.B.Ho, S.F.Allen, M.N.Hood, et al.Renal Masses:Quantitative Assessment of 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熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科2407人已读 - 精选 自身免疫性胰腺炎诊断进展
中日友好医院学报 2016,30(04),241-243 DOI:10.3969/j.issn.1001-0025.2016.04.012自身免疫性胰腺炎诊断进展段盛蕾 樊艳华北京中医药大学中日友好临床医学院 中日友好医院消化科导出/参考文献 关注 分享 收藏 打印作者简介： 段盛磊(1988-),女,住院医师,硕士研究生。现在陕西省中医医院。;收稿日期：2016-03-16Received： 2016-03-16自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是近年才被认识的一种特殊类型的慢性胰腺炎。70年代曾有报道干燥综合征合并的胰腺炎及胰腺肿块经糖皮质激素治疗后好转,1992年Toki发现4例慢性胰腺炎患者的主胰管弥漫性不规则狭窄,与普通慢性胰腺炎胰管扩张不同,1995年Yoshida等正式提出AIP的命名,2011年,Al P国际共识基于组织病理学特征将AIP分为I型和Ⅱ型[1] 。但AIP的病因及具体发病机制尚无定论,多数研究认为与自身免疫相关。AIP散布于全球范围内,文献报道主要来自日本,发病率为0.82/10万,约占慢性胰腺炎的4%~6%,男性、年龄>45岁者发病率会明显增高。中国人民解放军总医院510例慢性胰腺炎AIP 25例,占4.9%[2] ,与上述报道接近,但我国发病率和流行病学尚不清楚。AIP的临床表现缺乏特异性,梗阻性黄疸为最常见表现,容易误诊为胰腺癌导致不必要的手术,因此,本病的诊断至关重要。AIP的诊断主要根据影像学、血清学、组织学、胰腺外器官受累以及对糖皮质激素治疗的反应来进行。1 胰腺影像学影像学是诊断AIP的重要依据,主要表现为弥漫性或局限性胰腺肿大和胰管狭窄。1.1 超声诊断AIP的经腹胰腺超声表现为胰腺弥漫性或局限性低回声肿大,典型者表现为“腊肠样”(sausage like)改变,有时还可见到胰周有圈低回声的“胶囊样边缘”(capsuse-like rim)[3] ,这可能是胰周脂肪纤维化所致。但经腹超声特异性不高,不能单独诊断[4] 。1.2 超声内镜(EUS)及腔内超声(IDUS)EUS对于胰腺组织结构变化敏感,不仅可以观察胰腺实质及胰胆管,还能实时地评价胰腺内血管情况,最大的优势还在于能进行EUS引导下的细针穿刺细胞学(EUS-FNA)辅助诊断。Lin等[5] 对45例AIP患者行EUS-FNA,结果没有足够的组织标本来进行评价,尽管诊断率偏低,但可以在一定程度上排除恶性病变免除患者的手术。IDUS可以观察胆管壁的结构,从而弥补了单纯内镜逆行胰胆管造影(ERCP)的不足。当AIP累及胆管时,受累的胆管壁呈均匀地、同心圆性增厚,外层光滑。AIP合并胆管受累时常引起梗阻性黄疸,需要与胆管癌鉴别。IDUS在两者的鉴别中具有重要意义,AIP者胆管壁呈均匀、同心圆性增厚,胆管癌则表现为不均匀的低回声团块。1.3 CT和磁共振AIP的CT和MRI多表现为胰腺实质弥漫性、局限性或局灶性肿大、增粗,典型者可表现为“腊肠样”,假性囊肿和钙化灶极少见到。动态增强扫描动脉期无或轻度强化,门脉期或延迟期病变肿块出现延迟强化。局限性AIP的CT呈低密度肿块,容易和胰腺癌混淆,需行动态增强CT。AIP表现为胰腺实质均匀、延迟强化,而胰腺癌强化不明显且不均匀。CT与EUS有时候在评判AIP的胰腺肿大类型方面可能会有差异,可能是因为EUS对组织结构变化有较高敏感性但整个胰腺的观察有局限性有关。Kamisawa等[6] 统计亚洲327例AIP发现,日本和韩国的AIP常见弥漫性胰腺肿大,中国的AIP却常以局限性肿大为主,特别是胰头部位的肿大,增加了与胰腺癌鉴别的难度。AIP时核磁胰胆管成像(MRCP)常显示主胰管不规则狭窄[7] ,狭窄上游扩张不明显,Muhi等[8] 设定狭窄上游主胰管扩张≤4mm时鉴别诊断的敏感性达100%,特异性达76%。MRCP还可清晰显示受累胆管的狭窄部位及程度。1.4 内镜逆行胰胆管造影(ERCP)ERCP可显示主胰管弥漫性、节段性或局灶型狭窄,在这方面优于MRCP。日本的共识将ERCP列为强制性诊断方法,但美国Mayo Clinic在一项研究中指出,暗示ERCP对多数患者并非必要[9] 。2011年国际共识则整合了美国和日本的意见,将胰管在ERCP上的成像作为一种诊断方法。多中心研究[10] 显示,AIP的ERCP具有以下4个特点:①胰管狭窄长度大于胰管总长度的1/3;②狭窄远端(上游)少有胰管明显扩张的征象;③胰管多处狭窄;④狭窄段胰管可有侧枝出现。侧枝胰管的形成,比胰胆管的外观更有价值,因为这点在其他胰胆疾病中不常见。利用这4个特点,AIP的诊断敏感性71%,特异性88%。ERCP不仅在诊断AIP时十分重要,且是观察受累胆管的重要方法[5] ,同时还可对梗阻胆管进行引流,因此在AIP的诊治中占有重要地位。1.5 PET-CT由于AIP患者的病变组织对18F-氟脱氧葡萄糖的摄取率增高,PET-CT不能用在与胰腺癌的鉴别上,但研究显示,PET-CT对发现胰腺外病变的部位及监测病情活动有一定的作用[11] 。2 血清学2.1 血清Ig G4AIP患者血清中可检出多种自身免疫抗体,其中Ig G4水平升高是AIP的一个重要的血清学标志。正常人血清Ig G4很低,仅占全部Ig G的3%~6%,AIP患者血清Ig G4常超出正常值上限2倍,并且Ig G4水平与AIP的活动性相关,因此,血清Ig G4水平还可作为评判疗效的辅助指标。然而,AIP的2种病理分型中,只有Ⅰ型常伴有血清Ig G4水平升高及自身抗体阳性,Ⅱ型AIP患者无自身抗体,且与血清Ig G4水平无关[12] 。在研究的AIP病例中,2型患者占的比例越大,Ig G4的敏感性就有可能越低[13] 。Kawa等[14] 把血清Ig G4水平以1.35g/L为临界值,其诊断AIP的敏感性、特异性分别为92%、98%,而Kamisawa等[6] 在一项包含8个国家713例AIP患者的国际多中心研究中,其中组织学证实的204例Ⅰ型AIP患者的敏感性只有64%。此外,Terzin等[15] 发现全身性免疫性疾病患者的血清Ig G4水平也可以增高,所以,仅血清Ig G4水平不能鉴别AIP与其他自身免疫性疾病。2.2 其他血清学指标40%~50%AIP患者血清还可检测到其他自身抗体,主要有2种,分别是抗转铁蛋白抗体(ALF)和抗碳酸酐酶Ⅱ抗体(ACA-Ⅱ),二者被认为有“器官特异性”,前者源自胰腺的腺泡细胞,后者来源于导管上皮,其诊断AIP的敏感性均超过50%,但大多数医院并不具备检测这两项指标的条件,目前尚未应用于临床。其他自身抗体阳性率较低。此外,血沉、血嗜酸性粒细胞、血清CAl9-9浓度在不少患者中可有一过性上升,C3和C4在部分AIP患者中可降低。3 组织病理学2011年国际胰腺学会制定了AIP的国际共识[1] ,根据胰腺组织病理学和血清Ig G4水平的不同,将AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。Ⅰ型为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP),日本和韩国报道的AIP患者几乎均为LPSP,其特点是受累组织器官大量浆细胞(Ig G4阳性细胞)浸润,血清学中Ig G4显著升高,其病理表现为:①胰腺导管周围致密的淋巴细胞、浆细胞浸润,无中性粒细胞浸润,炎细胞浸润于导管上皮下,导管上皮未受浸润及损害;②胰腺小叶周围和小叶内弥漫性席纹状纤维化(storiform fibrosis);③静脉周围大量淋巴浆细胞浸润致闭塞性静脉炎;④免疫组化可见大量的Ig G4阳性浆细胞(>10个阳性细胞/高倍视野)。Ⅱ型为特发性导管中心性慢性胰腺炎(idiopathic duct-centric chronic pancreatitis,IDCP),其特征是:①中、小胰管的管腔及导管上皮内有大量中性粒细胞浸润,引起管腔狭窄闭塞、导管上皮细胞毁损,有时可见胰腺小叶内导管微脓肿形成,腺泡内也可有中性粒细胞浸润,而席纹状纤维化和闭塞性静脉炎则少见;②免疫组化显示没有或仅有少量Ig G4阳性淋巴浆细胞(≤10个阳性细胞/高倍视野)[16] 。2型与1型最大的不同是粒细胞对导管上皮的损害。尽管病理组织学是诊断AIP的金标准,但由于病变分布不均,且胰腺穿刺取得的少量组织不能反映全部胰腺的病理改变,使得组织学诊断有时很困难。4 胰腺外器官受累越来越多的报道提示,Ⅰ型AIP是Ig G4相关性疾病(related disease of Ig G4,Ig G4-RD)[17] 在胰腺的局部表现,除胰腺受累之外,Ig G4-RD还可累及胆管、涎腺、泪腺、后腹膜、肾脏、肺、淋巴结等[18,19,20] ,受累器官可见到大量淋巴、浆细胞浸润及Ig G4阳性细胞。日本一项研究分析540例Ig G4-RD患者硬化性胆管炎、涎腺炎、纵膈/腹部淋巴结增大、腹膜后受累的发生率分别为53.3%、14.1%、12.8%、8.1%[21] 。韩国报道118例AIP患者伴硬化性胆管炎、涎腺炎、纵膈/腹部淋巴结增大、腹膜后受累的发生率则分别是81%、7%、10%、13%[6] 。Ⅱ型AIP胰外器官很少受累,但可合并炎性肠病尤其是溃疡性结肠炎,但Ⅰ型AIP也可有溃疡性结肠炎。有报道,AIP累及胆管的比例可高达88%[19] ,其伴发的硬化性胆管炎影像学与原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)相似,但是二者治疗和预后有很大的区别,所以鉴别诊断尤为重要。PSC者胆管带状、串珠样或截枝样狭窄较常见,而AIP合并的硬化性胆管炎中胰腺段胆管狭窄、节段性、长型狭窄合并上游胆管扩张较常见,且AIP者激素治疗效果好。5 对激素治疗的反应国内外研究均提示,AIP对糖皮质激素治疗反应良好,治疗2~4周即可获影像学明显改善,黄疸和血清Ig G4水平可有不同程度的下降,利用此点,对临床表现不典型者,可进行诊断性治疗。Moon[22] 报道泼尼松[0.5mg/(kg·d)]试验性治疗2周即获得了影像学的明显改善,无效者均经手术证实为胰腺癌。Hart等[23] 对10个不同国家的21家医学研究机构的1064例AIP患者进行回顾性研究,发现应用糖皮质激素治疗后,Ⅰ型AIP缓解率为99%,2型为92%。但目前激素诊断性治疗仅适用于Ⅰ型AIP,推荐口服泼尼松0.6~1.0mg/(kg·d)2周[16] ,复查影像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转者支持AIP诊断,当激素疗效不佳时,首先需考虑AIP诊断是否正确。6 诊断标准AIP的诊断标准2002年由日本胰腺学会首先提出后,经历了日本、韩国、美国的数次更新,虽然诊断标准不完全相同,但都包含上述胰腺影像学、血清学、胰腺外器官受累、组织病理学以及对激素治疗的反应这5个方面。我国的诊治共识[24] 将其分成3组,具备任何1组均可诊断:A组:胰腺组织病理学(1)或(2):(1)淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP),免疫组化显示Ig G4阳性细胞>10个/高倍视野,(2)胰腺导管周围有大量中性粒细胞浸润并导致导管上皮损害(IDCP);B组:典型影像学征象+血清Ig G4水平升高或典型胰腺外器官受累表现;C组:非典型的影像学征象+血清Ig G4水平升高和(或)其他脏器中出现lg G4阳性细胞+除外胰腺肿瘤+激素疗效显著。参考文献[1]Shimosegawa T,Chari ST,Frulloni L,et al.International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis:guidelines of the international association of pancreatology[J].Pancreas,2011,40(3):352-358.[2]Wu L,Li W,Huang X,et al.Clinical features and comprehensive diagnosis of autoimmune pancreatitis in China[J].Digestion,2013,88(2):128-134.[3]Matsubayashi H,Kakushima N,Takizawa K,et al.Diagnosis of autoimmune pancreatitis[J].World J Gastroenterol,2014,20(44):16559-16569.[4]Ketearoo GA,Sheth S.Autoimmune pancreatitis[J].Gastroenterol Rep,2013,1:27-32.[5]Lei Xin,Yuan-Xiang He,Xiao-Fei Zhu,et al.Diagnosis and treatment of autoimmune pancreatitis:experience with 100patients[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2014,13:642-648.[6]Kamisawa T,Kim MH,Liao WC,et al.Clinical characteristics of 327 Asian patients with autoimmune pancreatitis based 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熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科4970人已读 - 精选 胆管癌诊断与治疗——外科专家共识
Diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma:surgical expert consensusKeyword：bile duct neoplasms;diagnosis;therapy;guidebooks;Received：2014-12-03胆管癌( cholangiocarcinoma) 统指胆管系统衬覆上皮发生的恶性肿瘤,按所发生的部位可分为肝内胆管癌( intrahepaticcholangiocarcinoma,ICC) 和肝外胆管癌 ( extrahepatic cholangio-carcinoma,ECC) 两大类。ICC起源于肝内胆管及其分支至小叶间细胆管树的任何部位的衬覆上皮; ECC又以胆囊管与肝总管汇合点为界分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。近年来胆管癌的发病率逐年升高,对于胆管癌的诊断及治疗,国外早在10年前已制订了相关指南,并在临床应用中不断修改更新。2010年,美国癌症联合委员会( the American Joint Committee onCancer,AJCC) 发布的第七版TNM分期系统正式将ICC从肝癌中分离出来,同时将ECC分为肝门部胆管癌和远端胆管癌,并对这3类不同解剖部位的胆管癌分别制订了各自的TNM分期。针对这一现状,制订适合我国国情的胆管癌诊断及治疗规范显得十分必要。1 胆管癌危险因素胆管癌的发病原因尚不明确。文献报道其发病的危险因素包括高龄、胆管结石、胆管腺瘤和胆管乳头状瘤病、Caroli病、胆总管囊肿、病毒性肝炎、肝硬化、原发性硬化性胆管炎( primary sclerosing cholangitis,PSC) 、溃疡性结肠炎、化学毒素、吸烟、肝片吸虫或华支睾吸虫感染等。2 胆管癌的癌前病变胆管癌常见癌前病变包括: ( 1) 胆管上皮内瘤变( biliaryintraepithelial neoplasia,Bill N) 。按胆管衬覆上皮的异型程度由轻至重分为Bill N - 1、Bill N - 2和Bill N - 3,Bill N - 3通常被视为原位癌。( 2) 导管内乳头状肿瘤( intraductal papillary neo-plasm,IPN) 。( 3) 胆管微小错构瘤( biliary micro - hamartoma) 。3 胆管癌病理分型3. 1肝内胆管癌( ICC) ( 1) 大体类型: 肿块型、管周浸润型和管内生长型。通常管内生长型患者的预后好于肿块型或管周浸润型。胆管囊腺癌是一类以形成囊腔为特征的肝内胆管肿瘤,手术切除预后较好。( 2) 组织学类型: 腺癌最常见。偶可见腺鳞癌、鳞癌、黏液表皮样癌、类癌及未分化癌等类型。细胆管癌( cholangiolocellular carcinoma,CLC) 较少见。CLC是一类以规则性细小管腔样结构为特点的腺癌,可能来自肝内胆管树最末端最小分支Hering管内的肝脏前体细胞( hepatic pro-genitor cells,HPC) 。3. 2肝外胆管癌 ( ECC) ( 包括肝门部胆管癌) ( 1 ) 大体类型: 息肉型、结节型、硬化缩窄型和弥漫浸润型。结节型和硬化型倾向于侵犯周围组织; 弥漫浸润型倾向于沿胆管扩散; 息肉型可因脱落而发生转移,肿瘤局限于胆管壁者手术预后较好。( 2) 组织学类型: 腺癌最常见,组织学亚型包括胆管型、胃小凹型、肠型。少见类型有黏液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、未分化癌和神经内分泌肿瘤等。4 胆管癌诊断4. 1临床表现胆管癌因肿瘤部位及大小不同,临床表现不尽相同。ICC患者早期常无特殊临床症状,随着病情的进展,可出现腹部不适、腹痛、乏力、恶心、上腹肿块、黄疸、发热等,黄疸较少见。肝门部或肝外胆管癌患者多可出现黄疸,黄疸随时间延长而逐渐加深,大便色浅、灰白,尿色深黄及皮肤瘙痒,常伴有倦怠、乏力、体质量减轻等全身表现。右上腹痛、畏寒和发热提示伴有胆管炎。4. 2血液检查胆道梗阻时,肝功能检查提示胆红素、ALP和GGT升高。转氨酶可升高,伴有胆管炎时会显著升高。长期胆道阻塞可以导致脂溶性维生素( A、D、E和K) 减少,凝血酶原时间延长。随着疾病的进展,白蛋白、血红蛋白和乳酸脱氢酶水平可随之下降。4. 3 血清肿瘤标志物 胆管癌无特异性的肿瘤标志物,仅CA19 - 9、CA125、癌胚抗原( CEA) 有一定价值。( 1) CA19 - 9:约85% 的胆管癌患者伴有CA19 - 9升高; CA19 - 9升高也可见于其他原因的梗阻性黄疸,但胆道减压后,CA19 - 9水平持续升高,提示胆管癌。胰腺、胃恶性肿瘤及严重肝损伤均可伴有CA19 - 9升高。( 2) CA125: 约65% 的胆管癌 患者伴有CA125升高。( 3) CEA: 约30% 的胆管癌患者伴有CEA升高。但肠道炎症、胆道良性梗阻、胃肠道肿瘤及严重的肝损伤时CEA也可升高。4. 4 影像学检查合理应用影像学检查有助于胆管癌的定位、定性诊断及肿瘤分期。4. 4. 1超声显像超声是诊断胆管癌的首选方法。ICC可能仅表现为肝内局限性肿块,肝门部肿瘤则有肝内胆管扩张,而肝外胆管不扩张。超声的优势在于能可靠的鉴别肿块与结石,并可根据肝内外胆管是否扩张初步确定梗阻的部位。超声可以显示胆管内及胆管周围的病变,评价门静脉受侵程度。4. 4. 2高分辨率螺旋CT动态螺旋CT能显示肝内胆管细胞癌的特有征象、扩张的胆管和肿大的淋巴结。但通常不能判断胆管癌的范围,腹部淋巴结肿大并不一定是转移性病变。增强CT扫描有助于较好地显示肝门部肿瘤与肝动脉或门静脉的关系。胸部CT有助于评价远处转移。动脉期图像有助于评价肝动脉解剖以及病变与肝动脉的关系,薄层小视野图像有助于评价胆系受累程度。4. 4. 3磁共振成像( MRI) MRI是诊断胆管癌的最佳方法。MRI能显示肝和胆管的解剖和肿瘤范围、是否有肝脏转移。磁共振胰胆管造影( MRCP) 可较好地显示胆道分支,可反映胆管的受累范围,对判断胆道梗阻有较高的敏感性( 80% ~ 95% ) ,超声初步确定梗阻的部位后,应选用MRCP对胆管癌的受累范围进行全面评估。磁共振血管成像可显示肝门部血管受累的情况。4. 4. 4超声内镜超声内镜检查可以更好的观察远端肝外胆道、局部淋巴结和血管。对远端胆管肿瘤所致的胆道梗阻,若其他影像学检查不能明确诊断,可选用超声内镜检查,并可引导细针对病灶和淋巴结穿刺行活组织检查。4. 4. 5 正电子发射计算机断层扫描 ( PET - CT) PET - CT可用于对肿块的良恶性以及是否存在远处转移的评估。但胆管黏液腺癌可表现假阴性。4. 5经内镜逆行性胰胆管造影( ERCP) 和经皮肝穿刺胆管造影( PTC) ERCP和PTC对胆管癌的诊断各有其优点。通常,ERCP适用于了解梗阻部位以下胆道情况,而PTC则适用了解梗阻部位以上的胆道情况,必要时二者结合应用,有利于了解全部胆道的病变情况。ERCP或PTC可取胆汁样本作细胞学检查,阳性率约为30% ,联合刷检和活组织检查可提高阳性率,但细胞学检查阴性并不能排除肿瘤。4. 6 十二指肠镜 十二指肠镜对诊断壶腹部的远端胆管癌具有一定价值。4. 7 胆道母子镜 与 ERCP 相比,胆道母子镜检查在鉴别胆道良性或恶性狭窄方面更具有价值。借助胆道母子镜,可进行准确的活组织检查。4. 8细胞学和组织学诊断胆管癌的病理学诊断对规划临床治疗十分重要。但对肿瘤可根治性切除的患者,因肿瘤种植的风险,一般不推荐穿刺活组织检查。不同组织学类型的胆管癌其发生机制和生物学行为有所不同,因此,病理诊断应做到正确诊断组织学分型,对影响预后的病理学因素,如淋巴结转移、神经组织和微血管侵犯、肝内卫星灶或转移灶、手术切缘、组织学类型和分级以及合并胆管癌癌前病变( 特别是胆管上皮内瘤变的程度) 等重要信息应在病理诊断报告中详细描述,以有助于制订个体化治疗方案和判断预后。胆管癌以腺癌为主,诊断时还应注意与假腺管型肝细胞癌和胃肠道腺癌肝转移等病变相鉴别,必要时可借助免疫组化诊断。5 肿瘤分期及分型一般根据TNM系统对肝内、肝门部和远端胆管癌分别进行分期( 表1 ~ 4) 。一旦怀疑胆管癌,应尽力行详细而全面的检查,以确定其临床分型与分期。应作胸片检查、腹部CT或MRI/MRCP检查; 必要时行腹腔镜探查,以确定是否存在腹膜或肝脏表面转移,避免不必要的开腹探查。胆管癌须与肝脏转移性腺癌鉴别,特别是与来自胰腺、胃、乳腺、结直肠及肺等胆道以外肿瘤的肝转移灶或肝门部转移淋巴结相鉴别,以免误诊。表 1 肝内胆管癌 TNM 分期( AJCC,2010) 下载原表表 2 肝门部胆管癌 TNM 分期( AJCC,2010) 下载原表表 3 肝门部胆管癌 Bismuth - Corlett 分型 下载原表6 治疗6. 1手术治疗手术切除是治疗胆管癌的首要方法。只要胆管癌能获得根治性切除,患者全身情况能够耐受,无远处转移,均应积极行手术治疗,争取获得根治性切除。对不能切除者,新辅助化疗方案有可能使肿瘤降期,增加根治性手术切除的机会。手术效果主要取决于肿瘤的部位和肿瘤浸润胆管的程度、手术无瘤切缘及是否有淋巴转移。手术治疗的长期存活率仍不理想的主要原因包括: 约5% 的胆管癌是多病灶,50% 的患者伴有淋巴结转移,10% ~ 20% 的患者有腹膜和远处转移。表 4 远端胆管癌 TNM 分期( AJCC,2010) 下载原表过去认为,肝移植不能提高胆管癌患者的存活率。近年研究表明,肝移植术前配合放化疗,可以显著提高移植术后患者长期存活率。新辅助放化疗可使胆管癌患者肝移植术后的5年无瘤存活率达到65% 。但肿瘤直径 > 3 cm、伴有远处转移、经腹膜肿瘤穿刺活组织检查及既往有恶性肿瘤病史者则长期存活率显著降低。6. 2术前胆道引流及门静脉栓塞术前不恰当的胆道引流可能会增加感染和手术风险,不推荐术前常规胆道引流。但对伴有营养不良、胆管炎或术前胆红素水平 > 200μmol/L且需行大范围肝切除者,应行术前胆道引流。在评估肿瘤能否切除前不应放置胆道支架。若患者需要行半肝或超过半肝的大范围肝切除而残肝不能代偿者,可在术前行健侧胆道引流使总胆红素降至85μmol/L后,采用病肝侧门静脉栓塞术,促进健侧肝组织增生,2 ~ 3周后重新评估手术切除的安全性。6. 3 手术适应证及手术原则6. 3. 1 肝内胆管癌( ICC) 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术原则:0 ~Ⅰ期,肝肿瘤切除,至少保持1 ~ 2 cm的肝脏无瘤切缘;Ⅱ期,规则性肝切除联合受侵血管一并切除;Ⅲ期,规则性肝切除联合受侵脏器切除;ⅣA期,规则性肝切除联合淋巴清扫;ⅣB期,非手术治疗。即使临床分期不超过Ⅲ期,对疑有淋巴转移者,应根据术中淋巴结冰冻结果决定是否行淋巴结清扫。6. 3. 2 肝门部胆管癌 ( 1) 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术的基本原则:Ⅰ期,单纯胆管切除;Ⅱ期,联合小范围肝切除;Ⅲ期,联合大范围( 半肝或三叶) 肝切除 + 淋巴结清扫;ⅣA期,联合大范围( 半肝或三叶) 肝切除 + 血管重建 +淋巴结清扫;ⅣB期,非手术治疗。即使临床分期不超过Ⅱ期,对疑有淋巴转移者,应根据术中淋巴结冰冻结果决定是否行淋巴结清扫。( 2) 根据Bismuth - Corlette分型进一步决定肝切除的范围:6. 3. 3 远端胆管癌 根据 TNM 分期决定手术适应证及手术的基本原则:0 ~ ⅠB期,对胆总管上中段的肿瘤,行单纯胆管切除; 对胆总管远端肿瘤,行胰十二指肠切除术;ⅡA期,胆管癌联合临近受侵脏器切除或胰十二指肠切除术;ⅡB期,对胆总管上中段的肿瘤,行胆管癌切除 + 淋巴结清扫术; 对胆总管远端肿瘤,行胰十二指肠切除术 + 淋巴结清扫;Ⅲ期 ~ Ⅳ期,非手术治疗;即使临床分期不超过ⅡA期,对疑有淋巴转移者,应行淋巴结清扫。6. 4术后治疗及随访根据术中及病理检查的具体情况,确定术后治疗及随访方案。对有显微镜下阳性切缘( R1) 或局部病灶残留( R2) 的患者,术后采用射频消融、微波固化或吉西他滨联合铂类抗癌药物等化疗方案治疗,或化疗联合放疗治疗。CT引导下大剂量短距放疗( CT - HDRBT) 对胆管癌术后肝内复发有一定疗效。对伴有CA19 - 9升高的患者,术后可检测CA19 - 9水平; 每2 ~ 3个月做1次影像学评估,持续2年。根治性切除( R0) 者,术后无需特殊治疗,2年内定期复查。6. 5姑息治疗姑息性切除的价值没有循证医学证据支持。对有胆道梗阻而肿瘤不能切除的患者,置入胆道支架可使胆管充分引流,缓解症状,提高生存率。对生存期 > 6个月的患者可采用金属支架,而生存期在6个月以内的则可选用塑料支架。复杂肝门部肿瘤可使用经内镜鼻胆管引流( endoscopic na-sobiliary drainage,ENBD) 或经皮胆道引流。外科搭桥引流并不优于支架置入。6. 6药物治疗对不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌,主要推荐吉西他滨( Gencitabine) 联合铂类抗肿瘤药( 顺铂、奥沙利铂等) 和( 或) 替吉奥的化疗方案,加用埃罗替尼( Erlo-tinib) 可增强抗肿瘤效果。对不能切除的胆管癌应用基于上述方案的新辅助化疗,可能使肿瘤降期,获得手术切除的机会。目前,数种靶向阻断胆管癌发病机制主要信号通路的药物已批准用于临床试验,包括表皮生长因子受体 ( epidermal growthfactor receptor,EGFR) 抑制剂[西妥昔单抗 ( Cetuximab) 、厄洛替尼( Erlotinib) 和吉非替尼( Gefitinib) ]、Raf激酶抑制剂[索拉非尼( Sorafenib) ]、Her - 2抑制剂[曲妥珠单抗( Trastuzumab)和拉帕替尼( Lapatinib) ],以及血管内皮生长因子抑制剂[Sor-afenib和贝伐单抗( Bevacizumab) ]。这些靶向药物的临床疗效还有待于在大样本前瞻性随机临床研究中进一步证实。6. 7放射治疗对不能手术切除或伴有转移的胆管癌患者,植入胆管支架 + 外照射放疗的疗效非常有限,但外照射放疗对局限性转移灶及控制病灶出血有益。目前尚无证据表明术中放疗及导管内短距放疗对进展期胆管癌的疗效优于标准化疗、放化疗联合或者仅仅放置胆管支架。参加《胆管癌诊断与治疗 - 外科专家共识》讨论与起草的专家名单( 按姓氏汉语拼音排序) :蔡守旺( 中国人民解放军总医院)丛文铭( 第二军医大学东方肝胆外科医院)陈平( 第三军医大学大坪医院)陈孝平( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)陈燕凌( 福建医科大学附属协和医院)黄强( 安徽省立医院)黄志勇( 华中科技大学同济医学院附属同济医院)蒋波( 湖南省人民医院)江斌( 郧阳医学院)姜可伟( 北京大学人民医院)梁力建( 中山大学第一医院)鲁建国( 第四军医大学第二附属医院)李波( 四川大学华西医院)刘会春( 蚌埠医学院)刘连新( 哈尔滨医科大学附属第一医院)刘青光( 西安交通大学房附属第一医院)毛一雷( 北京协和医院)彭宝岗( 中山大学第一医院)覃晓( 广西医科大学第一附属医院)仇毓东( 南京鼓楼医院)王广义( 吉林大学第一医院)王耀东( 福建省立医院)王志明( 中南大学湘雅医院)万仁华( 南昌大学附属第一医院)吴亚夫( 南京市鼓楼医院)邢宝才( 北京大学肿瘤医院)夏锋( 第三军医大学西南医院)余小舫( 深圳市人民医院)周东( 福建省肿瘤医院)周伟平( 第二军医大学东方肝胆外科医院)张永杰( 第二军医大学东方肝胆外科医院)曾勇( 四川大学华西医院)曾永毅( 福建医科大学附属第一医院)张启瑜( 温州医学院附属第一医院)张水军( 郑州大学第一附属医院)
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1977人已读 - 精选 临床必读笔记：胃癌
概况1. 2012 年数据，我国胃癌发病率占全球 43%，死亡率占 45%，其发病率在恶性肿瘤中位居第 2 位，死亡率位居第 3 位。中国早期胃癌仅占 10% 左右，极大影响了胃癌的生存率。总的来说，胃癌术后 5 年生存率为 20%~30%。2. 1962 年日本首先提出早期胃癌（EGC）的概念，指癌组织局限于胃粘膜和粘膜下层，不论其面积大小及有无淋巴结转移。3. 目前最流行的胃癌分类方法 Lauren 分类和 WHO 分类。根据 Lauren 分类，胃癌被分为肠型和弥漫型；根据 WHO 分为乳头状癌，管状癌，黏液癌和低凝聚型癌。4. 胃癌的癌前状态包括癌前疾病和癌前病变两类。癌前疾病包括：重度萎缩性胃炎、残胃、恶性贫血等；癌前病变主要是上皮内瘤变。5. 癌症基因组谱（TCGA）将胃癌分为：EBV 阳性，微卫星不稳定型（MSI），基因组稳定型和染色体不稳定型（CIN）。6. 胃癌是 Lynch 综合征中第二常见的肠外肿瘤（第一为子宫内膜癌），1%~13% 的 Lynch 综合征患者患有胃癌，特点是发病年龄较早，并以肠型为主。7. 胃癌患者高危因素：肿瘤低分化或组织学分级高、脉管浸润、神经浸润、年龄<50 岁或未接受 D2 淋巴结清扫术（新增）。胃癌的诊断1. 超声内镜是目前对胃癌 T 分期和 N 分期判断准确率最高的胃癌术前分期手段。2. B 超对于胃癌浸润深度判定失误的主要原因是由于癌旁组织的纤维化及炎症细胞浸润。3. 目前临床所用胃癌标志物主要有 CEA、CA19-9 等，但特异性均不强，联合检测可增加其灵敏性及特异性。4. CEA 水平下降范围＞50% 或降至正常范围并持续 4 周以上，可作为治疗有效指标，如治疗后持续增高，提示预后不良。5. CA19-9 与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度相关，是胃癌患者独立判定预后的指标。血清中高水平的 CA19-9 提示胃癌患者生存期较短。6. 对于胃癌 Her-2 状态的评判标准，早期的临床实践和研究大多沿袭了乳腺癌的 Her-2 评判体系， 但两者 Her-2 蛋白的表达及其模式存在明显差异。7. 胃癌 Her-2 阳性定义：免疫组化（IHC）2 + /荧光原位杂交法（FISH）阳性，或 IHC3 + 而不包括 IHC 0 或 1 + /FISH 阳性（Hofmann 标准）。根据临床试验国外 Her-2 阳性率为 7.3%~20.2%, 我国 Her-2 阳性率为 12~13%。胃癌的治疗1. 胃癌 II 和 III 期患者即使接受根治术后仍有 60% 的机会复发。在亚洲，胃切除术联合 D2 淋巴结清扫术是根治性胃癌的标准术式；欧美国家，D2 淋巴结清扫术仅作为推荐但并非必须。目前共识认为淋巴结的清扫数需达到 15 枚或者更多，这样才有利于肿瘤分期。2. NCCN 胃癌 D2 根治术定义：将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或整体切除），并包括大、小网膜淋巴结（包括贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯、幽门上、幽门下淋巴结，胃左血管旁淋巴结，肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结）清扫。3. 胃癌不可根治性切除标准：(1) 局部进展期胃癌，影像学检查高度怀疑或经活检证实的肿瘤侵犯肠系膜根部淋巴结或腹主动脉旁淋巴结；肿瘤侵犯或包绕主要大血管（脾血管除外）；（2）远处转移或腹膜种植（包括腹水脱落细胞阳性）。4. R0 切除指切缘阴性的完全切除，只有 50% 的患者能够在首次手术时获得 R0 切除；R1 是指显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）；R2 是指有肉眼肿瘤残留（肉眼阳性）但无远处病灶。5. ACTS-GC 研究是评价胃癌标准 D2 根治术后 Ⅱ 或 Ⅲ 期患者口服 S-1 的疗效，结果：S-1 组的 5 年 OS 和 RFS 别为 71.7% 和 65.4%，疗效优于单纯手术组。主要获益人群为 Ⅱ 期和 Ⅲa 期患者，Ⅲb 期患者口服 S-1 生存无明显获益。该试验是第一个证明了胃癌术后辅助化疗可以延长 Ⅱ/Ⅲ 期胃癌生存降低死亡率的 Ⅲ 期临床研究。6. CLASSIC 研究评价胃癌术后辅助化疗卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX 方案）的疗效，2011 年 ASCO 报告试验结果：患者 3 年 DFS 从 59% 提高到 74%。并且 IIIb 期患者也有获益。OS 差异无统计学意义，但生存曲线已出现明显分离趋势。7. ACTS-GC 研究和 CLASSIC 研究奠定了胃癌标准 D2 根治术后单纯术后辅助化疗的地位。8. 胃癌新辅助具体适应证条件为临床分期 II~IIIc 期（cT3-4，cN1-2），推荐方案包括 ECF 及 ECF 的改良方案。9. MAGIC 研究是第一个围手术期化疗的 Ⅲ 期随机对照研究；术前和术后分别给予 3 周期的 ECF（表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶），结果：较单纯手术相比有更好的 5 年 OS（36% : 23%）和 PFS。10. REAL-2 研究在 ECF 基础上，分别用卡培他滨替换 5-FU，奥沙利铂 (XOA) 替换顺铂 (DDP)，比较 ECF、ECX、EOF 和 EOX 方案的疗效。结果显示，卡培他滨不劣于 5-FU；OXA 不劣于 DDP；同时含有奥沙利铂与卡培他滨的 EOX 方案优于 ECF 方案，结果支持卡培他滨替代 5-FU 用于晚期胃癌的一线化疗。11. Ia 期（T1N0M0）患者，术后无需进行辅助化疗，5 年生存率均在 92%~96% 左右，不推荐术后辅助化疗。12. Ib（T2N0M0）患者，如果具有高危因素（肿瘤低分化、印戒细胞癌、脉管癌栓及年龄小于 50 岁等）或者手术淋巴结清扫不够，建议术后行辅助化疗。13. T3/4 或任何 T、N+的患者，手术未达到标准 D2 根治术的患者，推荐术后辅助化疗或同步化放疗。14. 晚期胃癌化疗没有确定的标准方案，目前公认 5-Fu 联合 DDP 是治疗晚期胃癌的基本联合用药。化疗总有效率在 20%~58%, 中位生存时间不超过 10 个月。15. 多西他赛与微管的亲和力比紫杉醇高，半衰期更长并且两者的耐药谱不同。单药一线和二线有效率都在 15%~24%。16. 多个 II 期临床研究显示：PTX+DDP 和 PTX+5-Fu 治疗有效率为 22%~65%，中位生存时间 10 个月。目前缺乏含 PTX 方案治疗晚期胃癌的大样本 III 床研究。17. V325 试验（多西他赛 75 mg/m2 d1+顺铂 75 mg/m2 d1+5-Fu 750 mg/m2 CIVd1-5），2005 年 ASCO 报告试验结果：TTP 为 5.6 个月，2 年 OS 为 37%，但是 III/IV 度不良反应为 81%，该试验说明了多西他赛的有效性。18. 拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康（CPT-11）治疗晚期胃癌单药有效率 20% 左右。19. V306 试验比较 IF (CPT-11 80 mg/m2+LV 500 mg/m2+5-Fu 2000 mg/m2 每周 1 次，连用 6 周，每 8 周重复)，结果较标准 PF 方案显示出 TTP 的优越性，并且安全性更高。20. 草酸铂的副作用比顺铂低，多个小样本证明草酸铂联合 5-Fu/LV 方案效率在 38%~63% 之间，中位 MST 为 8.6~11.2 个月。目前尚缺乏含草酸铂方案治疗晚期胃癌的大宗病例研究。21. 卡培他滨在小肠以完整分子直接吸收，在肝脏转化为氟尿嘧啶。REAL-2 和 ML17032 试验证实卡培他滨和氟尿嘧啶疗效相当。22. 据文献报道高剂量的 LV 和低剂量的 LV 疗效没有差别。23. TOGA 试验第一次证实靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可改善 HER2 阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的总生存期（OS）超过 1 年（达到 13.5 个月）；同时使客观有效率（RR）从 34.5% 提高至 47.3%。24. 曲妥珠单抗具有心脏毒性，不主张与蒽环类药物连用，并定期检测心功能（LVEF）。若 LVEF<55% 或较基线下降 10% 并伴有临床症状者，应停止应用。25．阿帕替尼通过阻断 VEGF 与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。26. 阿帕替尼 850 mg Qd ，Po，餐后半小时以温开水送服。为提高患者依从性可以从 500 mg Qd 开始，服用 1~2 周后逐渐加量。27. 2010 年荷兰 Dutch 研究（胃癌扩大淋巴结清扫术）15 年随访结果：D2 较 D1 的局部复发率和胃癌相关死亡率更低，基于此 2011 年欧洲、美国（NCCN）同时推荐将 D2 根治术作为进展期胃癌的标准术式。28. INT-0116 研究比较了辅助化放疗组与单纯手术组的结果，表明同期化放疗确实可给胃癌患者带来生存获益：同期化放疗组的 3 年总生存率为 50%，而单纯手术组则为 41%。由于入组患者 90% 接受 D1 根治术。此结果并未在全球范围内得到认可。29. ARTIST 研究（胃癌 D2 根治术后同步放化疗）结果显示：D2 根治术后行放化疗并不能延长患者的 DFS，但在淋巴结阳性的患者中可有获益。本文作者：徐朋朋
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科851人已读 - 精选 结直肠癌肺转移的治疗
肺转移的治疗（一）可切除肺转移的治疗1.新辅助及辅助治疗参见结直肠癌肝转移的相关规范，但目前对于肺转移灶切除后是否需行化疗仍有争议。2.局部治疗影像学的诊断可以作为手术的依据，不需要组织病理及经皮针刺活检证据。当影像学提示转移灶不典型等其他病情需要时，应通过组织病理对转移灶加以证实，或密切观察加以佐证。（1）手术治疗原则：①原发灶必须能根治性切除（R0）。②肺外有不可切除病灶不建议行肺转移病灶切除。③肺切除后必须能维持足够功能。④某些病人可考虑分次切除。⑤肺外可切除转移病灶，可同期或分期处理。（2）手术时机选择肺转移灶切除时机尚无定论。①即刻手术，可以避免可切除灶进展为不可切除灶，或肿瘤播散。②延迟手术：因肺的多发转移较常见，对单个微小结节可留3个月的窗口观察期，可能避免重复性手术。③对于同期可切除肺及肝转移灶的患者，如身体情况允许可行同时肝、肺切除。对于不能耐受同期切除的患者，建议先肝后肺的顺序。（3）手术方式：常用的方式为楔形切除，其次为肺叶切除、肺段切除以及全肺切除。纳米激光切除适用于多部位或转移瘤深在的病人。肺转移灶复发率高，如复发病灶可切除，条件合适的病人可进行二次甚至多次切除，能够有效延长病人生存期。（4）射频消融：对于转移灶小（最大直径<3cm）、远离大血管的肺转移灶，射频消融表现出良好的局部控制率（约90%）。（5）立体定向放疗（SBRT）对于不适合手术及消融治疗的肺转移病人，SBRT能提供良好的局部控制率和可接受的并发症率，是一种替代治疗方案。（二）不可手术切除肺转移的治疗参见结直肠癌肝转移的相关内容。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1621人已读 - 精选 结直肠癌肝转移的治疗
（一）初始可达到根治性切除的结直肠癌肝转移1.同时性肝转移是指结直肠癌确诊时发现的肝转移，而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移。2.推荐所有肝转移患者接受多学科协作治疗。（1）新辅助化疗：①结直肠癌确诊时合并初始可根治性切除的肝转移：在原发灶无出血、梗阻或穿孔，且肝转移灶有清除后复发高危因素时推荐术前化疗，化疗方案见内科治疗。②结直肠癌根治术后发生的可根治性切除的肝转移：原发灶切除术后未接受过化疗，或化疗12个月以前已完成，且肝转移灶有清除后复发高危因素时可采用术前化疗；肝转移发现前12个月内接受过化疗的病人，可直接切除肝转移灶。（2）肝转移灶清除后（NED）的病人推荐根据术前治疗情况及术后病理在多学科讨论下决定是否行术后辅助化疗和方案。3.局部治疗（1）肝转移灶手术的适应证：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。②肝转移灶可切除，且足够的肝脏功能。③病人全身状况允许，没有的肝外转移病变；或仅为肺部结节性病灶。（2）肝转移灶手术的禁忌证：①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除。②出现不能切除的肝外转移。③预计术后残余肝脏容积不够。④病人全身状况不能耐受手术。（3）手术治疗：①同时性肝转移如条件许可，可达到根治性切除的，建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除。②术前评估不能满足原发灶和肝转移灶同步切除条件的同时性肝转移：I．先手术切除结直肠癌原发病灶，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。Ⅱ．急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。③结直肠癌根治术后发生肝转移既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量<50％（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转移灶。④肝转移灶切除术后复发达到手术条件的，可进行2次、3次甚至多次的肝转移灶切除。（4）射频消融：射频消融也是根除肝转移灶的治疗手段之一，但局部复发率较高。一般要求接受射频消融的转移灶最大直径小于3cm，且一次消融最多3个。对于肝转移切除术中预计残余肝脏体积过小时，也建议对剩余直径小于3cm的转移灶联合射频消融治疗。（5）立体定向放疗（SBRT）：目前也是根除肝转移灶的治疗手段之一，是不适合手术或消融治疗病人的替代治疗方法。（二）潜在可切除肝转移的治疗必须经过MDT讨论制定治疗方案，建议新辅助化疗或其他治疗后再次评估，转化为可切除肝转移，按可切除治疗方案处理，仍为不可切除的，参照不可切除肝转移的治疗原则。（三）不可切除肝转移的治疗1.原发灶的处理（1）结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗，也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶，继而进一步治疗。（注：对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时合并始终无法切除的肝/肺转移的病人是否必须切除原发灶目前仍有争议。）（2）结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时，应先行切除结直肠癌原发病灶，继而全身化疗，参见内科姑息治疗部分。治疗后每6～8周予以评估，决定下一步治疗方案。2.射频消融推荐在以下情况考虑射频消融：①一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；②预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于3cm的转移病灶进行射频消融。3.放射治疗对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、动脉灌注化疗或射频消融治疗无效，可考虑放射治疗，但不作常规推荐。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1613人已读 - 精选 直肠癌放射治疗规范
（一）放射治疗适应证直肠癌放疗或放化疗的主要目的为新辅助/辅助治疗、转化性放疗和姑息治疗。新辅助/辅助治疗的适应证主要针对Ⅱ～Ⅲ期直肠癌；新辅助长程同步放化疗结束推荐间隔5～12周接受根治性手术，短程放疗（25Gy/5次）联合即刻根治性手术（放疗完成后1～2周内）可推荐用于MRI或超声内镜诊断的T3期直肠癌；对于复发/转移并具有根治机会的患者建议转化性放疗;姑息性治疗的适应证为肿瘤局部区域复发和/或远处转移。对于某些不能耐受手术或者有强烈保肛意愿的患者，可以试行根治性放疗或放化疗。1.I期直肠癌局部切除术后，有高危因素者，推荐行根治性手术（高危因素详见外科部分）；如拒绝根治手术者，建议术后放疗。2.临床诊断为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌，推荐行术前放疗或术前同步放化疗。3.根治术后病理诊断为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌，如果未行术前放化疗者，推荐行术后同步放化疗。4.局部晚期不可手术切除的直肠癌（T4），必须行术前同步放化疗，放化疗后重新评估，争取根治性手术。5.Ⅳ期直肠癌：对于转移病灶可切除或潜在可切除的Ⅳ期直肠癌，建议化疗±原发病灶放疗，治疗后重新评估可切除性；转移灶必要时行立体定向放疗或姑息减症放疗。6.局部区域复发直肠癌：可切除的局部复发患者，建议先行手术切除，然后再考虑是否行术后放疗。不可切除局部复发患者，若既往未接受盆腔放疗，推荐行术前同步放化疗，放化疗后重新评估，并争取手术切除。（二）放射治疗规范1.靶区定义必须进行原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区照射。（1）原发肿瘤高危复发区域包括肿瘤/瘤床、直肠系膜区和骶前区。（2）区域淋巴引流区包括真骨盆内髂总血管淋巴引流区、直肠系膜区、髂内血管淋巴引流区和闭孔血管淋巴引流区。（3）有肿瘤和/或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射，同时需慎重考虑肠道受照射剂量。（4）盆腔复发病灶的放疗。①既往无放疗病史，建议行复发肿瘤及高危复发区域放疗，可考虑肿瘤局部加量放疗。②既往有放疗史，根据情况决定是否放疗。2.照射技术根据医院具有的放疗设备选择不同的放射治疗技术，如常规放疗、三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等。（1）推荐CT模拟定位，如无CT模拟定位，必须行常规模拟定位。建议俯卧位或仰卧位，充盈膀胱。（2）推荐三维适形或调强放疗技术。（3）如果调强放疗，必须进行计划验证。（4）局部加量可采用术中放疗、腔内照射或外照射技术。（5）放射性粒子植入治疗不推荐常规应用。3.照射剂量无论使用常规照射技术还是三维适形放疗或调强放疗等新技术，都必须有明确的照射剂量定义方式。三维适形照射和调强放疗必须应用体积剂量定义方式，常规照射应用等中心点的剂量定义模式。（1）术前或术后放疗，原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区推荐DT 45～50.4 Gy，每次1.8～2.0Gy，共25～28次。局部晚期不可手术切除直肠癌推荐长疗程的常规分割照射，不推荐如25 Gy/5次/1周联合即刻手术。术前放疗如采用其他剂量分割方式，有效生物剂量必须≥30Gy。术后放疗不推荐25Gy/5次/1周的短程放疗。（2）有肿瘤和/或残留者，全盆腔照射后局部缩野加量照射DT 10～20 Gy，同时需慎重考虑肠道受照射剂量。（三）同步放化疗的化疗方案和顺序1.同步放化疗的化疗方案。推荐卡培他滨或5-FU为基础方案。2.术后放化疗和辅助化疗的顺序。Ⅱ～Ⅲ期直肠癌根治术后，推荐先行同步放化疗再行辅助化疗或先行1～2周期辅助化疗、同步放化疗再辅助化疗的夹心治疗模式。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1278人已读 - 精选 临床必读笔记：结直肠癌肝转移
概况1. 结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，据 WHO 2012 年数据，结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第 3 位，居女性恶性肿瘤的第 2 位。结直肠癌肝转移极为常见，在初次确诊时已有 20%~25% 患者伴有肝转移；在原发灶根治切除术后，异时性肝转移发生率达 30% 左右，即在结直肠癌过程中有约 50% 的患者最终发生肝转移。2. 国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后 6 个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronous metastases）；结直肠癌根治术后 6 个月后发生的肝转移，称为异时性肝转移（meta chronous metastases）（传统标准）。3. 结直肠癌肝转移新概念，同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤；其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短。距离原发瘤诊断时间隔超过 12 个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移；反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高，预后不良。4. 2015 年 ESMO 结直肠癌诊疗指南首次将「寡转移」的概念引出，用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态；治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗；关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。5. 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态，他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤，数目通常 ≤ 5 个，代表潜在可治愈的状态。结直肠癌的诊断1. 直肠癌首选检查方法：盆腔 MRI 平扫+增强；备选检查方法：盆腔 CT 平扫+增强/直肠腔内超声（ERUS）。2. 结肠癌首选检查方法：腹部、盆腔 CT 平扫+增强；备选检查方法：腹部、盆腔平扫+增强。3. 肝转移灶的首选检查方法：上腹部 MRI（或 CT）平扫加增强；备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声+肝脏超声造影。4. 直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段：据肛缘<5 10="" cm="">10 cm，超过腹膜返折。（MRI 评估）5. 环周切缘（MRF）阳性指征：肿瘤外缘（或转移淋巴结、癌结节、肠壁外血管侵犯）与直肠系膜筋膜 ≤ 1 mm。（MRI 评估）结直肠癌的治疗1. 单个肝转移灶且<2 cm；无手术禁忌，无围手术期化疗指征；原发灶已经切除或容易切除，推荐直接手术，术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为 6 个月，方案可选 mFOLFOX6 12 疗程或 CapeOX 8 疗程，但目前尚无循证医学证据；不推荐辅助治疗中加用靶向药物；不推荐含 CPT-11 的方案作为辅助治疗方案。2. 转移灶>3 个；最大径 ≥ 5 cm；转移瘤出现距离原发灶切除时间<12 cea="">200ng/ml。只要具备任何一项标准，推荐围手术期化疗。方案可选 mFOLFOX6 或 CapeOX ；若患者原发病灶辅助化疗结束后 12 个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑 FOLFIRI 方案（尚无循证医学证据）；暂不推荐使用靶向治疗。3. 术前新辅助疗程一般不超过 2~3 个月；避免发生影像学 CR；术后辅助化疗使用新辅助有效的方案；围手术期化疗总疗程为 6 个月（双周方案 12 个疗程，3 周方案 8 个疗程）。4. 局部进展期直肠癌，临床分期为 cT3-4 和/或 cN（+）；MRI 测量肿瘤浸润系膜深度>5 mm 或 CRM（+）推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用 3D-CRT 或 IMRT 技术，DT 45~50 Gy；分次 DT 1.8~2,0 Gy；或 5 Gy×5 次，在化疗间歇期进行。5. 新辅助同期放化疗方案：放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。6. 对于多发、位置较深、直径<3 cm 的转移瘤可联合术中消融，即可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内，直径<3>5 cm 以上的肿瘤采用消融治疗。7. 潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选 FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS 野生型），或 FOLFOXIRI±贝伐单抗，或临床研究；其次可选择 FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下，采用有效率高的化疗方案。8. 转化治疗开始后 2 个月内应重新评估可切除性，如果不能切除，则继续化疗；每 2 个月再次评估，一旦可以手术立即手术切除。术后化疗，使用转化化疗有效方案，围手术期化疗总疗程为 6 个月（双周方案 12 个疗程，3 周方案 8 个疗程）。9. 如果转化治疗中使用了贝伐单抗，那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少 6 周，术后 6~8 周方可再次使用贝伐单抗。10. 转化治疗 6 个月后肝转移瘤依然无法切除，则进入姑息治疗。11. 对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者：推荐使用高有效率的方案，尽可能最大限度地迅速缩小肿瘤，缓解症状，推荐优先使用 FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS 野生型），或 FOLFOXIRI±贝伐单抗。12. 肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者，优先使用 FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或 C225（RAS 基因野生型）等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注 5-Fu/LV 或卡培他滨±贝伐单抗。13. 经治疗后肿瘤达到 PR 或者 SD，但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应，可给予维持治疗。14. 围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序，目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗+术后辅助化疗的模式。15. 贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗，目前尚无直接的循证医学证据。16. NEW EPOC 试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗，C225 联合靶向没有任何获益，该临床试验被提前终止，因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。17. 术前评估注意患者化疗后肝损伤，如奥沙利铂引起肝血窦阻塞（蓝肝综合征），伊立替康可导致脂肪性肝炎（黄肝综合征）。18. 原发灶无症状，转移瘤不可切除的结直肠癌，原发瘤是否切除的价值取决于两点：（1）原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好的安全性，从目前结果来看，这一点是没有必要的，原发瘤不切除不影响后续治疗的开展；（2）原发灶切除能否带来额外的获益尚存争议。参考文献：1. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015 Nov;41(9):729-41.2. Comparison between perioperative and postoperative chemotherapy after potentially curative hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2013 Dec;20(13):4312-21.3. Systemic chemotherapy with or without cetuximab inpatients with resectable colorectal metastasis：the New EPOC randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):601-11.4.《中国结直肠癌肝转移 MDT 临床实践共识》，中国抗癌协会大肠癌专业委员会肝转移学组和中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗学组，2016 年。本文作者：徐朋朋
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科977人已读 - 精选 肿瘤医生笔记：结直肠癌篇
1. 结肠癌包括来自盲肠、阑尾、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠的恶性肿瘤；直肠癌包括来自直肠和肛管的恶性肿瘤；两者统称为大肠癌。2. 右半结肠癌指来自盲肠、升结肠和近端2/3横结肠的恶性肿瘤；左半结肠癌指来自远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠。（Outcomes of right vs. left colectomy for colon cancer ）3. 大肠发病部位的发病率依次为直肠、乙状结肠、盲肠、升结肠、降结肠及横结肠；发病率从40岁开始上升，60-75岁达峰，中国大肠癌发病中位年龄为45岁左右；2012年数据统计大肠癌发病率居恶性肿瘤第3位。4. 大肠癌的发病病因不明，但与高脂肪低纤维素饮食、大肠炎症、大肠腺瘤、遗传因素等有关。5. 胆囊切除术后患者，右半结肠癌发病率明显增加；输尿管乙状结肠吻合术后，大肠癌发生率增加，多发生于术后20年左右，发病部位在吻合口附近。6. CEA测定具有非特异性，对大肠癌的阳性率为70% ，故常用语术后检测是否有复发及转移；CA199也可作为诊断和检测的肿瘤标志物。7. 大肠癌初治分期：I期占15%；II期占20%-30%；III期占30%-40%；IV期占20%-25%。8. 结肠癌根治术后5年生存率约70%左右，直肠癌为50%左右。9. 结直肠癌I期患者术后一般不需要辅助化疗，但有血管侵犯/脉管癌栓者应行术后辅助化疗。其中I期直肠癌视情况可给与同步放化疗或放疗。10. AJCC和美国病理学家协会建议至少需检出12枚淋巴结才能准确判断为Ⅱ期结直肠癌。（文献报道最低标准常不统一）阴性淋巴结数目是ⅢB期和ⅢC期结肠癌的独立预后因素。11. II期结肠癌伴有淋巴结清扫<12枚；T4；淋巴管/血管侵犯（脉管癌栓）；病理学分化差；术前有穿孔、梗阻；肿瘤靠近切缘或切缘阳性；分子生物学检测有预后不良因素其中任何一个因素均属于高危II期结肠癌，需要给予术后辅助化疗。12. R0切除指切缘阴性的完全切除；R1是指显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）；R2是指有肉眼肿瘤残留（肉眼阳性）。13. 结直肠癌复发的高危因素包括：组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结<12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。14. MSI-H肿瘤的II期结肠癌，低分化不属于高危因素。15. II期患者中若提示DNA错配基因修复蛋白（MMR）表达缺失或高度微卫星不稳定（MSI-H）是预后良好的标志，说明该部分患者不能从单药氟尿嘧啶辅助化疗中获益，甚至起反作用。16. 微卫星不稳定肿瘤可以分为，高度微卫星不稳（MSI-H）；低度微卫星不稳（MSI-L）；不具备上述特征的称为微卫星稳定（MSS）。17. MMR缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H属于同一类群体。（dMMR=MSI-H；pMMR=MSI-L/MSS）18. dMMR的良好预后作用在III期结肠癌的作用有限。19. III期结肠癌患者术后常规进行辅助化疗；IV期以全身化疗为主，辅以局部治疗手段。20. IIb期及III期直肠癌：应行术前同步放化疗或放疗，如术前未做者应行术后同步放化疗或放疗，术后常规行辅助化疗。21. 基于欧洲MOSAIC结果，静脉滴注5-Fu/LV联合奥沙利铂（FOLFOX）方案患者可有显著的DFS和OS的获益；目前被认为是可切除III期结肠癌术后辅助化疗的标准方案。22. 目前尚无证据表明FOLFIRI（5-FU灌注/LV/伊立替康）优于5-FU/LV，因此，不支持在II期或III期结肠癌的辅助化疗中使用含有伊立替康的方案。23. NSABP C-08试验比（6个月的mFOLFOX6 VS. 6个月的mFOLFOX6加1年贝伐单抗）和III期临床试验AVANT研究均证实贝伐单抗对II/III期结肠癌患者辅助治疗无效，甚至有相反的趋势。目前，尚无证据支持贝伐单抗可用于II/III期结直肠癌患者术后辅助治疗。24. N0147试验和PETACC-8试验都旨在评价FOLFOX±C225在结肠癌术后辅助治疗的效果，结果显示：C225并未带来额外的生存获益，反而增加了3/4级的不良反应。因此不推荐C225用于术后辅助治疗。25. NSABP C-01试验入组DukesB和C期结肠癌患者，采用MOF方案的化疗组较对照组有更好的PFS和OS。这是第一个证明局部晚期结肠癌术后接受辅助化疗能够带来临床获益的临床试验。26. 晚期大肠癌化疗公认有效的药物是氟尿嘧啶及其衍生物，其单药有效率在20%左右。27. 卡培他滨为选择性肿瘤内活化的氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服经肝羧基酯酶脱羧为5’-DFCR，经胞苷脱氨酶转化成5’-DFUR，在肿瘤组织中经TP酶（胸甘酸磷酸化酶）催化，转化成5-Fu。因为TP酶在肿瘤组织中高于正常组织，所以对肿瘤具有一定选择性。28. 替吉奥（S-1）由替加氟（主体）+吉美嘧啶（阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用）+奥替拉西钾（保护胃黏膜，减少消化道反应）组成，三者比例为1:0.4:1。29. 亚叶酸钙（calcium folinate ，CF，LV）甲酰四氢叶酸可促使5-Fu的活性代谢产物5-FduMP（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸）与TS共价形成三元复合物，从而增加抗癌效果。30. QUASAR试验结果：结直肠癌R0切除后推注5-FU联合亚叶酸化疗，亚叶酸剂量175mg与25mg生存率和3年复发率没有差别。31. 200mg/m^2的左旋亚叶酸钙等效于400mg/m^2的亚叶酸钙。32. 5-Fu具有时间依赖性，作用于细胞周期的S期，多数研究显示：5-Fu长时间静脉输注的疗效较常规静注疗效高。33. V308试验比较FOLFIRI和FOLFOX6先后序贯使用治疗晚期大肠癌。结果：A组：一线FOLFIRI方案有效率56%，二线FOLFOX6方案有效率为15%；B组：一线FOLFOX6方案有效率54%，二线FOLFIRI方案有效率为4%，两组疗效无明显差别。但3-4度副作用发生率A组明显低于B组（P<0.001）。两个方案无论哪个先用，两者均取得较长的中位进展时间及中位总生存期（14.4个月VS.11.5个月；20.4个月VS.21.5个月）。34. 2005年报道了FOLFIRI和FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌的III期临床研究，结果：两个方案在中位TTP(均为7个月) ；中位有效时间（9个月VS 10个月）；中位OS（14个月 VS 15个月）统计学没有差异。该研究认为两个方案疗效相当，都可以作为晚期结直肠癌的一线治疗标准方案。（Giuseppe Colucci等）35. 奥沙利铂的主要剂量限制性为神经毒性，并且呈累积性。36. OPTIMOX1试验患者行6周期FOLFOX方案化疗后，停用奥沙利铂，继续该方案中的其他药物至进展，结果：“stop and go”策略不但可以减少神经毒性，并且不影响总生存。37. OPTIMOX2试验：6周期FOLFOX方案化疗后，一组患者停止治疗，直至肿瘤进展再次使用FOLFOX方案化疗；一组使用5-Fu/LV直至进展后重新加奥沙利铂，结果在中位PFS（6.6个月VS 8.6个月）和中位OS（19.5个月 VS 23.8个月）。维持治疗效果更好。38. 2002年报道XELOX方案一线治疗转移性大肠癌多中心II期临床研究，结果：中位缓解期8.6个月，PFS 7.6个月，OS 19.5个月。该研究证明XELOX方案疗效高，毒副作用小，安全性好。（Javier Saster等）39. 2004年报道XELIRI一线治疗晚期大肠癌的研究，比较CPT-11 125mg/m^2 d1联合Xeloda 2000mg mg/m^2 d2-15和CPT-11 100mg/m^2 d1联合Xeloda 1800mg mg/m^2 d2-15结果：TTP 6.1个月VS 8.1个月；中位缓解期 7.0个月 VS 7.5个月。并且证实TP酶表达高低对原发肿瘤和转移具有相似的预测价值（TP+ 疗效高；TP-，疗效低），TS酶和DPD酶表达与疗效无关。（Meropol NJ等）40. 美国BICC-C试验：XELIRI较FOLFIRI的无进展生存期短（5.8个月 VS 7.6个月）并且副作用更大，该试验组被中途终止；EORTC-40015试验也因XELIRI的副反应太大，而提前终止。41. NO 16966研究比较FOLFOX4和XELOX一线治疗转移性结直肠癌的研究，结果：对于转移性CRC的初始治疗方案，XELOX不劣于FOLFOX4。42. EGFR与配体（EGF和TGF-α）结合后，磷酸化形成二聚体，激活下游传导通路，通过Ras-Raf-MEK和PI3K/Akt这两条通路将信号传导传递到细胞核内，控制细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭及血管形成。据文献报道：EGFR在49%-82%的CRC中存在过表达。43. 结直肠癌肿瘤细胞的EGFR检测对于C225和帕尼单抗均无疗效预测价值。44. 西妥昔单抗是人鼠嵌合型IGG1 EGFR单克隆抗体，可与EGFR胞外区域特异性结合，竞争性抑制其与天然配体结合，阻断配体受体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。具体机制：①抑制肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡；②抑制肿瘤新生血管生成；③抑制肿瘤的浸润与转移；④阻断细胞毒药物和放射线诱导的EGFR信号通路激活，从而增加放化疗疗效；⑤内化和下调EGFR受体；引发抗体依赖型细胞介导的细胞毒作用，从而增强其抗肿瘤活性。（2016年首医考博原题）45. 西妥昔单抗主要不良反应为皮疹，皮疹程度与疗效呈正相关。（BOND研究）46. CRYSTAL研究比较C225+FOLFIRI和C225单药在晚期结直肠癌一线治疗中疗效，结果在K-ras野生组联合化疗的疗效优于单药。亚组分析证明K-ras基因状态是C225的有效预测指标。该试验首次证实EGFR抑制剂能使患者在OS上获益，但OS仅延长3.5个月。OPUS研究（FOLFOX+C225）与CRYSTAL结果类似，亚组分析亦证明K-ras野生型的患者接受C225治疗有获益。47. EPOC试验对于结直肠癌伴有初始可切除肝转移的治疗具有里程碑式的意义。该研究在术前和术后各给予3个月的FOLFOX围手术期化疗模显著提高患者的无瘤生存，也延长了近8个月的OS。48. COIN研究和NORDIC VII研究中在含铂化疗方案（XELOX/FOLFOX/FLOX）的基础上加C225没有生存获益。试验失败原因：①推断COIN研究化疗联合C225组中化疗药物给药不足及接受2线治疗患者较少；②NORDIC VII研究中接受FLOX方案的患者，氟尿嘧啶给药方式不是静脉泵入从而降低疗效。（PRIME、OPUS、CELIM等研究也发现持续静脉泵入5-Fu联合C225患者可以获益）。49. 贝伐单抗、C225、帕尼单抗及CPT-11除临床试验外不用于II期和III期患者的辅助化疗中。50. 转移性CRC患者进行RAS（KRAS和NRAS）基因检测， 如果有RAS基因突变，不适合使用C225和帕尼单抗。51. 患者如果存在V600E突变，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗无效。52. FOLFOX方案适用于高危II期的结肠癌，不适合用于预后良好和低危的II期结肠癌。53. cTNM是临床分期；pTNM是病理分期；ypTNM是接受新辅助治疗后肿瘤分期。54. Lynch综合征是遗传决定的结直肠癌易感性中最常见的类型，大约占所有结直肠癌的2%-4%，是DNA错配（MMR）基因（MLH1，MSH2、MSH6、PMS2）发生胚系突变的结果。55. 对于≥70岁的老年患者的II/III期结肠癌，辅助化疗中加入奥沙利铂尚未证实有生存获益。56. 根治术后一旦患者身体条件允许，术后辅助化疗应尽早开始，辅助化疗每延迟4周，总生存就降低14%。（Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. ）57. PACEE试验：以奥沙利铂或伊立替康为基础+贝伐单抗+帕尼单抗，不论KAR是基因状态如何，明显缩短PFS并且治疗毒性增加；CAIRO 2试验在卡培他滨、奥沙利铂和贝伐单抗为基础+西妥昔单抗得到类似结果。58. Ca/Mg 注射液不能预防或减少奥沙利铂引起的相关神级毒性。59. CPT-11经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）代谢；基因的多态性可导致UGT1A1的缺乏，从而引起未结合胆红素的累积。故Gilbert综合征，血清胆红素升高的患者谨慎使用CPT-11。60. UGT1A1的基因类型包括*1/*1, *1/*28, *28/*28每3周的伊立替康静脉最大耐受量为量850mg/750mg/400mg。61. 贝伐单抗可引起坏死性筋膜炎，有时为致死性。通常继发于贝伐单抗使用后并发的伤口愈合并发症，消化道穿孔和瘘道形成。（说明书新增）62. C225和帕尼单抗都是作用于EGFR的单克隆抗体，抑制下游的信号传导通路。帕尼单抗是純人源化单克隆抗体，C225是人鼠嵌合抗体。63. 约有40%的CRC伴有编码KRAS基因的区域第2外显子的12和13密码子突变。64. 第2外显子及第2外显子以外突变及NRAS基因突变可以预测对C225和帕尼单抗治疗无效。因此，对有KRAS/NRAS突变的患者均不应使用C225和帕尼单抗。65. 抗EGFR治疗在I/II/III期的结直肠癌的治疗没有作用。66. FIRE-3研究第一个“头对头”比较C225+FOLFIRI和贝伐单抗+FOLFIRI一线治疗KRAS野生型mCRC的III期临床研究。结果：C225+FOLFIRI可使中位OS延长3.7个月（28.7个月 VS 25个月），但该试验未到达主要研究终点。67. CALGB80405试验头对头比较化疗+C225和化疗+贝伐单抗治疗KRAS野生型的初治mCRC患者，以OS为主要研究终点。结果：C225的OS为29.9个月，贝伐单抗的OS为29个月（P=0.34）。68. 回顾性80405试验数据，结果：接受C225治疗的患者中，左半结肠肿瘤患者生存36个月，而右半结肠肿瘤患者生存16.7个月；接受贝伐珠单抗治疗的患者：左半结肠肿瘤和右半结肠肿瘤患者的总生存期分别是31.4个月和24.2个月。（2016ASCO）69. ML18147试验入组晚期结直肠癌一线接受含贝伐单抗治疗后进展，二线换用其他方案±贝伐单抗的患者。结果：贝伐单抗跨线治疗，可有OS获益（11.2个月VS 9.8个月）。BEBYP试验也得出类似结果。（贝伐单抗可以跨线治疗，并且有OS的获益）70. 目前尚没有C225和帕尼单抗的“头对头”比较，如果进展期的方案含有EGFR抑制剂，那么后续治疗不建议继续应用EGFR抑制剂。（没有证据支持C225/帕尼单抗治疗失败后换用帕尼单抗/C225会有生存获益）71. 区域局限性结直肠癌R0切除术后出现CEA升高，大约一半为假阳性。当CEA＞15ng/ml极少是假阴性；CEA＞35ng/ml均为真阳性。（MSKCC回顾性研究）72. BRAF突变提示预后不良，但疗效预测作用尚未得到肯定。73. 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的恶性肿瘤之一，据WHO 2012年全球结直肠癌发病率居男性恶性肿瘤的第 3位，居女性恶性肿瘤的第2位。CRC肝脑转移转移极为常见，在初次确诊时已有20%-25%患者伴有肝转移；在原发灶根治切除术后，异时性肝转移发生率达30%左右，即在CRC过程中有约50%的患者最终发生肝转移。74. 国际上将结直肠癌确诊时同时发现的或在结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移定义为同时性肝转移（synchronous metastases）；结直肠癌根治术后6个月后发生的肝转移，称为异时性肝转移（meta chronous metastases）（传统标准）。75. 结直肠癌肝转移新概念，同时性肝转移仅指那些在肠道原发瘤诊断的同时或之前发现的转移瘤；其他所有在原发瘤诊断之后发现的转移瘤均称异时性转移，不论时间长短。距离原发瘤诊断时时间间隔超过12个月的异时性转移瘤称为近期异时性转移；反之称为远期异时性转移。近期异时性转移危险度相对较高，预后不良。（Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus）76. 寡转移指肿瘤转移过程中的一种中间状态，他是介于局限于原发瘤和广泛性转移瘤之间、生物侵袭性较温和的阶段，在这个阶段中，原发肿瘤只引起少数局部的继发转移瘤，数目通常 ≤5个，代表潜在可治愈的状态。77. 2015年ESMO结直肠癌诊疗指南首次将“寡转移”的概念引出，用来描述结直肠癌肝/肺转移。其治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态；治疗的核心原则是在全身治疗有效的基础上更要强调局部治疗；关键是放疗、手术和射频消融等局部治疗，同时兼顾预防远处转移。78. 直肠癌首选检查方法是盆腔MRI平扫+增强；次选检查方法：盆腔CT平扫+增强/直肠腔内超声（ERUS）。79. 直肠癌部位指肿瘤下缘与肛缘距离、上缘与腹膜返折的关系。下段：据肛缘<5cm>10cm，超过腹膜返折。（MRI评估）80. 结肠癌首选检查方法：腹部、盆腔CT平扫+增强；备选检查方法：腹部、盆腔平扫+增强。81. 肝转移灶的首选检查方法上腹部MRI（或CT）平扫加增强；备选检查方法肝、胆、胰、脾常规超声+肝脏超声造影。82. 单个肝转移灶且<2cm；无手术禁忌，无围手术期化疗指征；原发灶已经切除或容易切除，推荐直接手术，术后给予辅助化疗。推荐术后辅助化疗期限为6个月，方案可选mFOLFOX6 12疗程或CapeOX 8疗程，但目前尚无循证医学证据；不推荐辅助治疗中加用靶向药物；不推荐含CPT-11的方案作为辅助治疗方案。83. 转移灶>3个；最大径≥5cm；转移瘤出现距离原发灶切除时间<12个月；原发灶伴有淋巴结转移；cea>200ng/ml。只要具备任何一项标准，推荐围手术期化疗。方案可选mFOLFOX6或CapeOX ；若患者原发病灶辅助化疗结束后12个月内出现肝转移或外周神经毒性未完全缓解，可考虑FOLFIRI方案（尚无循证医学证据）；暂不推荐使用靶向治疗。84. 术前新辅助疗程一般不超过2-3个月；避免发生影像学CR；术后辅助化疗使用新辅助有效的方案；围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。85. 局部进展期直肠癌，临床分期为cT3-4和/或cN（+）；MRI测量肿瘤浸润系膜深度>5mm或CRM（+）推荐新辅助放化疗。新辅助放疗可选用3D-CRT或IMRT技术，DT 45-50Gy；分次DT 1.8-2,0Gy；或5Gy×5次，在化疗间歇期进行。86. 新辅助同期放化疗方案：放疗期间同步采用氟尿嘧啶或卡培他滨为基础的化疗或参加临床研究。87. 对于多发、位置较深、直径<3cm的转移瘤可联合术中消融，即可提高根治切除率，也可降低术后并发症风险。肿瘤位于肝实质内，直径<3cm，消融治疗可达到根治效果；不推荐对直径>5cm以上的肿瘤采用消融治疗。88. 潜在可切除肿瘤的转化性化疗方案首选FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗，或临床研究；其次可选择FOLFOX/CapeOx/FOLFIRI±贝伐单抗。若患者身体条件许可的情况下，采用有效率高的化疗方案。89. 转化治疗开始后2个月内应重新评估可切除性，如果不能切除，则继续化疗；每2个月再次评估，一旦可以手术立即手术切除。术后化疗，使用转化化疗有效方案，围手术期化疗总疗程为6个月（双周方案12个疗程，3周方案8个疗程）。90. 如果转化治疗中使用了贝伐单抗，那么最后一次贝伐单抗治疗结束和手术的间隔最少6周，术后6-8周方可再次使用贝伐单抗。91. 转化治疗6个月后肝转移瘤依然无法切除，则进入姑息治疗。92. 对于不可切除的肝转移患者以全身化疗为主要治疗手段。若能耐受高强度化疗且肿瘤负荷较大者：推荐使用高有效率的方案，尽可能最大限度地迅速退缩肿瘤，缓解症状，推荐优先使用FOLFIRI/FOLFOX+C225（RAS野生型），或FOLFOXIRI±贝伐单抗。93. 肿瘤负荷不大、无临床症状的不可切除肝转移者，优先使用FOLFIRI/FOLFOX/CapeOx±贝伐单抗或C225（RAS基因野生型）等作为初始治疗方案。对于不能耐受的患者可选择静脉输注5-Fu/LV或卡培他滨±贝伐单抗。94. 经治疗后肿瘤达到PR或者SD，但仍无法切除或者出现不可耐受的不良反应，可给与维持治疗。95. 围手术期化疗对于手术与化疗的最佳顺序，目前仍有争议。但目前倾向新辅助化疗+术后辅助化疗的模式。（Comparison between perioperative and postoperative chemotherapy after potentially curative hepatic resection for metastatic colorectal cancer）96. 贝伐单抗联合化疗能否用于可切除的肝转移瘤的围手术期化疗，目前尚无直接的循证医学证据。97. NEW EPOC试验证实对于可切除肝转移的围手术期治疗，C225联合靶向没有任何获益，钙临床试验被提前终止，因此不推荐靶向药物用于可切除肝转移的新辅助治疗。（Systemic chemotherapy with or without cetuximab inpatients with resectable colorectal metastasis：the New EPOC randomized controlled trial）98. 术前评估注意患者化疗后肝损伤，如奥沙利铂引起肝血窦阻塞（蓝肝综合征），伊立替康可导致脂肪性肝炎（黄肝综合征）。99. 原发灶无症状，转移瘤不可切除的CRC，原发瘤是否切除的价值取决于两点：①原发瘤切除后能否为后续化疗提供更好安全性，从目前结果来看，这一点是没有必要的，原发瘤不切除不影响后续治疗的开展；②原发灶切除能否带来额外的获益忙着尚存争议。作者：徐朋朋来源：肿瘤资讯
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1516人已读 - 精选 2018 ASCO | 杨清明教授点评淋巴瘤治疗进展
2018-06-28 16:29来源：丁香园2018 年 ASCO 第 54 届年会于 6 月 1～5 日在芝加哥举行，来自世界各地的 32,000 多名肿瘤专家汇聚一堂。今年会议的主题为「传递发现，扩展精准医学领域」。北京 301 医院韩为东主任带领的生物治疗病区团队在霍奇金淋巴瘤以及原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤的治疗方面进行了多项临床研究。在本次 ASCO 会议上该团队的杨清明教授及张文英医生与会人士分享了其研究成果，并接受了丁香园的采访。非霍奇金淋巴瘤的治疗进展杨清明教授认为，非霍奇金淋巴瘤主要的治疗进展有以下几个方面：第一是新的化疗药物如依鲁替尼的出现，第二是老药新用，第三则是 PD-1、PD-L1 等免疫治疗的进展，最后还有 CAR-T 细胞治疗技术的出现，很大程度上提高了非霍奇金淋巴瘤的疗效。在本次会议上，杨教授及其团队展示了 301 医院使用 GVD (Gemcitabine +Vinorelbine+Doxorubicin) 化疗联合 PD-1 抑制剂 SHR-1210，同时结合或不结合低剂量 Decitabine 治疗原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤的研究成果。该试验将 18 名复发或难治性纵隔原发弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者分为两组，第一组患者接受低剂量的 Decitabine（第 1-5 天，每三周用药一次）加 GVD 化疗（第 6 天，每三周用药一次）联合 SHR-1210（第 7 天，每三周用药一次）， 第二组患者单纯 GVD 化疗（第 1 天，每三周用药一次）联合 SHR-1210（第 2 天，每三周用药一次）。最终 18 名患者在一周期的治疗后疾病均得到有效控制。第一组共 7 名患者完成治疗，3 人完全缓解（CR），3 人部分缓解（PR），1 人疾病稳定（SD）；第二组 11 人完成治疗，5 人 CR，4 人 PR。其中 8 名已完成 8 疗程治疗的患者均获得了到目前为止 6-10 个月的持续无进展生存。两组治疗方案疗效及安全性相近，考虑到药物毒性因素，该研究建议使用双药方案治疗此类患者。CAR-T 疗法在淋巴瘤的应用情况对于弥漫大 B 细胞瘤的常规治疗失败的患者，CAR-T 技术是非常不错的一个选择。该疗法现在在西方很多国家已经被批准作为药物进入临床，国内目前也在加紧跟进国外的进度。301 医院肿瘤内科现在所进行的研究发现，双靶点的 CAR-T 细胞治疗能够改进很多耐药和以前化疗疗效不佳的弥漫大 B 淋巴瘤的疗效，这可以说是一个比较良好的开端，也预示着该疗法有着很广阔的前景。复发难治性霍奇金淋巴瘤的临床治疗策略及治疗效果大部分的霍奇金淋巴瘤治疗效果较好，但仍有 20-30% 的病例属于难治性和和复发性，目前这部分患者的治疗进展如下：第一，化疗。NCCN 指南把 CHOP 方案作为唯一的标准方案，但是在 301 医院还有一套已经使用了近十年的 MOAP 方案，该方案与 CHOP 方案相比，副作用较小，有效率高。而且在 CHOP 方案耐药后使用 MOAP 方案还可以令病情有效缓解。第二，免疫治疗。CD30 单抗对难治性和复发性霍奇金淋巴瘤的疗效很好，但该药物目前还没有进入国内市场，而且价格过高，这也在一定程度上限制了我国患者使用该药物。此外，在 CD30 单抗耐药的患者，虽然 PD-L1 和 PD-1 类药物的客观有效率超过 50%，但仍存在一个缺陷，即完全缓解率偏低。针对这一问题，301 医院在本次大会上分享的另一项研究成果做出了解答。该研究中，57 例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者被分为两组，第一组单独使用 SHR-1210（4 mg/kg, 每三周用药一次），第二组在前 5 天使用 Decitabine（10 mg/ 天），随后在第 8 天使用 SHR-1210（4 mg/kg, 每三周用药一次）。既往对 PD1 耐药的患者可进入第二组接受治疗。最终结果显示，SHR-1210 联合 Decitabine 的有效率 89%，CR 率高达 67%。用 Decitabine 联合 PD1 治疗不仅可以大幅度提高 CR 率，也可以有效的逆转霍奇金淋巴瘤对 PD-1 抑制剂的耐药性，同时联合用药的方案的安全性良好。小结：传统化疗及免疫治疗在淋巴瘤的治疗中仍扮演着举足轻重的角色，在此基础上不断创新可以进一步提高各种淋巴瘤亚型的疗效。此外，CAR-T 疗法被认为是治疗淋巴瘤的重大突破，相信随着各项研究的不断深入，该疗法可以更好的发挥其疗效。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1857人已读 - 精选 比癌症更可怕的是它
李咏妻子发了551个“早安”，原因泪崩！比癌症更可怕的是它……“在美国，经过17个月的抗癌治疗，2018年10月25日凌晨5点20分，永失我爱…… ”今天，整个互联网都在疯狂转发一张截图。著名主持人李咏在与病魔抗争了17个月后离世，他的人生在50岁戛然而止。不敢相信，这个曾风趣主持《幸运52》、《非常6+1》、《咏乐汇》的著名主持人，就这样猝不及防的离开了我们。终于知道，她每天这些“早安”是什么意思了……突然明白了，李咏妻子哈文每天早上发“早安”的意义。据AI财经社统计，自2017年4月14日，李咏去美国治疗癌症起，妻子哈文一共给他发了551个早安。几乎每天不落的“早安”，上面只是其中一小部分直到今天才终于明白，这些“早安”的意义，让人泪崩。也许就像《楚门的世界》里那句台词：“假如有一天再碰不见你，祝你早安、午安、晚安。”“恶魔”并不遥远，每分钟夺走4人生命主持人表面上光鲜亮丽，背后都靠高强度的工作和快速的工作节奏支撑。在李咏之前，已有数位央视主持人，被癌症夺去了生命。肖晓琳，曾主持《焦点访谈》《半边天》等节目，2017年因直肠癌转移不幸离世，终年55岁；方静，曾担任《东方时空》《国际观察》等栏目主持人，2015年因癌症医治无效在台湾去世，终年44岁；王欢，CCTV-6《节目预告》编导，《下周电影》主持人，2013年7月3日因乳腺癌病逝，年仅43岁；罗京，《新闻联播》节目主持人，2008年7月被确诊为淋巴癌，2009年去世，终年48岁……实际上，最近短短2个月内，相声表演艺术家常宝华、小提琴家盛中国、评书大师单田芳、表演艺术家朱旭、吉祥三宝的父亲布仁巴雅尔……到今天央视主持人李咏等十几名文艺工作者，没有告别，相继离开。他们大都因癌去世。根据最近抗癌协会公布的统计数据，中国平均每分钟就查出7人患癌；每分钟有4个人因癌症去世；超过9成家庭都有癌症病人。癌症，离我们并不遥远。癌症固然可怕，但更可怕的，可能是对癌症的误解。为了自己和家人，下面几个知识请你一定要知道。中国1/4的死亡由恶性肿瘤造成由于种种原因，人们对于癌症的起因、防治存在不少成见和误解，影响了对癌症的早发现、早诊断、早治疗。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所研究员姜海认为，第一个误区就是认为肿瘤就是癌症，癌症就是肿瘤。生活中，癌症和肿瘤这两个词经常通用，但这两个词还是有一些区别的。肿瘤的关键词是“固体”，癌症的属性是“恶性”。图片来源：姜海《60%的癌症可预防，为什么还有这么多人不治而终？》/ 造就所以恶性固体肿瘤就是癌症，血液癌症不是肿瘤，良性肿瘤不是癌症。良性肿瘤和恶性肿瘤的区别要看肿瘤是否转移。良性肿瘤不转移，只要手术切除肿瘤本身，就可以维持较好的状态。恶性肿瘤不论大小，都已经发生了转移，有可能在血液系统里，可能在淋巴系统里，也可能已经到了身体的其他器官，引发恶性疾病。图片来源：姜海《60%的癌症可预防，为什么还有这么多人不治而终？》/ 造就患癌最大风险不是环境污染、食品安全，是寿命杜克大学癌症生物学博士、美国诺华癌症新药研究员李治中在演讲中提过一个问题：你认为中国癌症发病率在全球排名多少位？很多人都会选择A，但其实答案是D。中国的癌症发病率现在在世界上其实是排在近70位，远没有大家想象的高。事实上全世界癌症发病率最高的20个国家，都是欧美的发达国家。图片来源：李治中.《我们是兼职在辟谣，别人是全职在传播伪科学》 / 一席癌症发生最大的风险因素，不是环境污染，不是食品安全，而是寿命。人为什么会得癌症？答案是——基因突变。图片来源：姜海《60%的癌症可预防，为什么还有这么多人不治而终？》/ 造就李治中说：“我们体内大概有两万多个基因，和癌症直接相关的大概有100多个，这些基因中突变一个或几个，癌症发生的概率就非常高。”总结的数学公式是：癌症发生概率(p) = 细胞分裂次数(a) X 每次分裂产生突变数目(b) X 突变基因是致癌基因概率(e)在这个公式中，e 对每个人都是一样的，关键是a和b两个因子。（a）岁数越大，细胞需要分裂次数越多，所以老人比年轻人容易得癌症。（b）岁数越大，人体器官累计受到损伤越多，需要修复就越多。因此长期器官损伤，反复修复组织容易诱发癌症。暴晒太阳损伤皮肤细胞，因此皮肤晒伤次数和得皮肤癌直接相关；抽烟或者重度空气污染损伤肺部细胞，因此长期抽烟容易得肺癌；吃刺激性和受污染的食物，损伤消化道表皮细胞，因此长期吃重辣，污染食物会增加食道癌，胃癌，大肠癌，直肠癌发生；慢性乙肝病毒伤害肝细胞，因此乙肝病毒携带者容易得肝癌，等等。（c）每个人的细胞分裂一次产生突变的数目是不同的。这个主要受到遗传的影响，有些人天生就携带一些基因突变，这些突变虽然不能直接导致癌症，但是会让他们细胞每次分裂产生突变数目大大增加。无论男女，当超过55岁以后，癌症发病率就开始指数性地上升。我们身边的癌症患者越来越多，是因为大家活的时间越来越长。图片来源：李治中《我们是兼职在辟谣，别人是全职在传播伪科学》 / 一席换句话说，癌症其实是个的“富贵病”，多数癌症都是“富人癌”。中国近年各类癌症发病率都在提高，一个原因就是经济等各种条件越来越好，我们的寿命越来越长。癌症不是单一的疾病，是几千几万种疾病的组合在大多数人心中，癌症往往与“绝症”是同义词。癌症的可怕源自人们对不治之症的恐惧，但癌症的真相远比上述理解更复杂。癌症之所以难治，李治中认为主要原因有三：第一个原因是癌症是“内源性疾病”：癌细胞是病人身体的一部分。癌细胞虽然是变坏了的人体细胞，但仍然是人体细胞。所以要搞定他们，几乎是杀敌一千，自损八百的勾当，这就是大家常听到的“副作用”。图片来源：姜海《60%的癌症可预防，为什么还有这么多人不治而终？》/ 造就第二个癌症难搞的原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全一样的两片树叶，世界上也没有两个完全一样的癌症。因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很小的一些病人研发药物，前期大量的时间金钱投入，导致研发抗癌药物进展缓慢。要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。第三是癌症的突变抗药性。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，比如败血症。但是青霉素出现以后，金黄色葡萄球菌就怂掉了。这点是癌症和艾滋病共有的， 也是目前为止人类还没有彻底攻克艾滋病的根本原因。由于癌症的多重复杂性，人对于癌症防治的期待也越来越高。2017年8月9日，李咏妻子哈文就曾发文，表示期待癌症疫苗：“艾滋病疫苗都有了，癌症疫苗还远吗？加油吧科学家们。”比癌症更可怕的是这些……很可怕的是，源于对绝症的恐惧，癌症成为谣言的重灾区。李治中列出了几个经典的谣言：1、“酸性体质”VS“碱性体质”近几年，有个“酸性体质” 的概念大火。按照“专家” 的说法，人的体质分为“酸性体质”和“碱性体质”，“酸性体质”的人更容易患癌症等可怕的疾病，因此需要多吃碱性食物。事实上，医院根本没有常规测试检测酸碱性体质。李治中教授认为这些结论只是“医学专家” 编造的，都是为了卖一些所谓能“排酸” 的“保健品” 罢了。2、“纯天然无公害”很多人觉得人工的东西不好，天然的东西就好。但请别忘了，古代的毒药都是天然的。例如，中国是肝癌的高发区。这里面有个特别严重的问题，就是咱们的乙肝病毒携带者特别地多。但是很不幸的，很多人为了保肝就去吃了一些中草药，结果这个中草药正好含有马兜铃酸，对他造成了双重刺激。最近的一些研究发现，中国的肝癌患者里有很大一部分都携带这样的马兜铃酸突变。“纯天然”的草药，最好还是严格遵照医嘱服用。3、“去医院死得更快”前段时间有件事在网上讨论得很激烈，有一个90后的年轻的演员得了淋巴瘤。其实淋巴瘤通过正规治疗效果还是相对不错的。但是她很怕，所以听信了周围的人说，我们不要去医院了，去找所谓的“老神医”，那个老神医就用拔火罐和针灸的办法治疗。后来她被送到医院抢救的时候，其实已经没有什么办法了。她最后其实不是死于癌症，而是死于拔火罐和针灸的时候造成的严重感染。她得淋巴癌以后，体内的免疫系统已经很弱了，这时候拔火罐造成毛细血管破裂，极容易被感染。4、“饿死癌细胞”它的理论是说癌细胞生长很快，特别爱吃糖，所以咱们就不要吃东西，饿死它。这个东西想起来好像是靠谱的，但有个问题，癌细胞喜欢吃糖，但很多细胞也爱吃糖，比如说我们的脑神经细胞，我们的免疫细胞，所以通常来说，在饿死癌细胞之前，你已经把人饿死了。在中国20%到30%的患者最后是被饿死的，真的，不开玩笑。希望大家以后也不要盲目地相信饿死癌细胞这件事情，癌症病人真的更要吃好吃饱。现在60%的癌症，都是可以预防，可以避免的姜海指出，患癌主要原因有两个：一个是饮食生活习惯，一个是病毒细菌感染。以全球第二大致死的癌症——肝癌为例，酗酒和肥胖是患癌主因。同样可怕的胃癌，不健康的饮食习惯是重要致病因素，例如喜欢摄入高盐高脂、烟熏、油炸、烘烤类等食品。在烧烤摊胡吃海塞，沉迷于垃圾食品，饮食习惯失调等，已为我们的健康埋下一颗不定时炸弹，说不定在哪天突然爆炸。李治中认为：现在60%的癌症都是可以预防，可以避免的。对于癌症，预防是上策，筛查是中策，治疗是下策。1、关于预防，我们应该避免一些引起基因突变的因素。上面这几种癌症在发展中国家的发病率都比发达国家高，根本原因在于它们最主要的致病因素是环境。比如说胃癌，它和咱们的饮食习惯、和幽门螺旋杆菌的感染密切相关。因为中国不实行分餐制，所以经常交叉感染。咱们70%以上的成年人都携带幽门螺旋杆菌，在欧美是非常少见的，所以咱们胃癌发病率很高。食管癌，主要是因为喜欢吃烫的东西。咱们中国有个恶习，叫趁热喝，就不管怎么样都要趁热喝，这是一个非常糟糕的习惯，现在世界卫生组织已经把65度以上的饮品定义为致癌物。肺癌，肺癌现在是中国的第一大杀手。中国占了世界1/5的人口，但是有1/3的肺癌患者都在中国，大家觉得这是为什么？其实很简单，就是因为中国有全世界1/3的吸烟人口。2、筛查筛查是重要的防癌手段。医生们建议我们定期体检，并进行必要的癌症筛查。针对我国常见的几种癌症，你可以这么做：如果你并不具备以上“高危因素”，那么在体检时，特别针对以下 3 种癌症做筛查就好。图片来源：丁香医生3、普通人也不用谈癌色变，我们最主要的就是做好预防。不抽烟不喝酒，少吃辛辣食物；少吃滚烫食物，少吃过咸食物；少吃腌制食物，多补膳食纤维；远离肥胖，坚持锻炼身体（每周平均运动3-4个小时的休闲型运动）。最后，熬夜、环境因素等也是罪魁祸首，不要抱有侥幸的心态，为自己购置保险，学会积极健康地生活。希望大家不要一边养着生，一边熬夜作死。网易公开课参考资料：[1]李治中. 我们是兼职在辟谣，别人是全职在传播伪科学. 一席. 2018.[2]姜海. 60%的癌症可预防，为什么还有这么多人不治而终？. 造就. 2018[3]杨柯君. 全球癌症状况最新数据更新[J]. 上海医药, 2014, 35(2): 5-5.[4]Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2018.[5]Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods[J]. International Journal of Cancer, 2012.梅花阁 2018-10-30
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1768人已读 - 精选 体检发现幽门螺杆菌阳性怎么办？五步法让你不担心
壹用什么方法做的？第一步：看一看自己这个阳性结果是用了什么方法查的。目前主要的幽门螺杆菌检测方法有：幽门螺杆菌抗体检测（抽血）、呼气试验（呼气）、尿素酶试验（胃镜）、粪便抗原检查（大便）。作为体检项目，一般选用前两种。由于抽血查抗体这样的检查方便，所以采用的最多，但这个检查容易“把好人错当成坏人”，也就是说可能阳性不是真的阳性。所以，拿到了结果先不怕，你还不一定是真的阳性了。看一看用的什么方法，如果是抽血检查的，再去做一个呼气试验看看结果，如果两个都是阳性，才是真的阳性。也许你根本都不是阳性，愁什么愁，该睡觉的睡觉.....贰是不是要杀菌？第二步：看看自己是不是属于要杀菌的那一类。如果两个结果都是阳性，或者是呼气试验结果是阳性，那就要考虑“是不是要杀菌”这个问题了。目前来说这个问题没有标准答案，但不是所有的阳性都需要杀菌。按照最新的我们国家2017年的规范是这样的，请大家对号入座（HP就是幽门螺杆菌）：从上面这张表上可以看，幽门螺杆菌一定要根除的是两种：消化性溃疡、胃MALT淋巴瘤1、如果没有症状，也没有胃癌的高危风险，不是一定要杀菌的；2、儿童除非是有了HP相关疾病，一般也不需要治疗，随着慢慢长大，菌可能就被年龄带走了。所以，不是所有人都要杀菌。对照表格里面的东西和自己有没有不舒服，跟医生一起来商量到底要不要杀菌。毕竟药也不少，副作用也不少，很多人本来没有胃不舒服，吃了倒有了，这个你一定要想清楚。叁吃什么药杀菌？第三步：要杀菌就好好吃药，吃真正的药，要不就别杀。全世界都用的方法是三联方案（PPI+两种抗生素）、四联方案（PPI+铋剂+两种抗生素或PPI+三种抗生素）。（PPI指的是**拉唑一类的质子泵抑制剂）。在我们国家很多地方，对于“克拉霉素”、“甲硝唑”和“左氧氟沙星”的耐药率很高。所以能不用尽量不用这类药物。PPI尽量选择好的药物，对于第一次治疗，可以选择的有：所以，放着正规的药不吃，为啥去相信什么茶什么食疗。正规药物治疗，10-14天。胃药饭前吃，消炎药饭后吃，尽量避免耐药抗生素。吃个几天就不吃了，增加了消炎药的耐药性，不如不吃。目前所谓的吃什么食物、喝什么茶......可以杀菌，那就是广告了，人家花了钱做广告就需要你来接盘啊，你长得那么聪明，肯定不是那个接盘侠冤大头！肆吃了药以后多久复查？第四步：药吃完了，等着时间来复查。1、时间：停药后1个月以上复查。检查前停用胃药等可能影响检查结果的药2周以上。如果刚吃完药就去查，不能说明菌已经根除了，所以“查了白查”。2、方法：在有没有杀菌成功一定不要去用抽血的方法，因为那个只能反映你曾经有，不能代表你现在有没有。以下三个方法可以选择：①呼气试验；②幽门螺杆菌粪便抗原检测；③基于胃窦、胃体两个部位的快速尿素酶试验。这三个方法中只要有一个是阴性，就可以说明你成功了。但因为第二种需要留取粪便不方便，第三种需要做胃镜，所以第一种呼气试验是采用的最多的方法。方法千万不要选择错了。所以，停药一个月以后查个呼气试验，就知道有没有成功了。一定不要心急，心急吃不了热豆腐。查了白查，我们也不想啊，请选择好正确的时间、正确的方法再来。请做一个佛系病人......伍如果还是阳性怎么办？第五步：如果复查结果还是阳性，还是有办法的。即使第一次失败，也不要太紧张，因为第一次根除的成功率并不是100%，也不是因为你倒霉，实在原因太多。第一次失败后，补救治疗的方法避免选择已用过的方案，可选含左氧氟沙星的方案，因此仍有６种方案可供选择。克拉霉素和左氧氟沙星应避免重复使用。具体的，需要咨询有经验的医生来进一步治疗。所以，方法总比困难多，我们一起想办法。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科8964人已读 - 精选 药物治不好的胃食管反流：食管裂孔疝的最近治疗进展
当出现反酸、烧心等不适时，医生会给出明确的诊断“胃食管反流病”，但奇怪的是，有些患者吃完一大堆药后效果不明显、甚至没效果，这究竟是什么原因？原来还有一种药物治不好的胃食管反流叫“食管裂孔疝”。人体内存在胸腔、腹腔两大腔隙，分别容纳呼吸/循环系统和消化/排泄系统，两者之间由膈肌分隔。食物经口腔-食管进入胃，需要跨越胸腹腔，在膈肌上有一个天然孔道容纳食管通过。由于先天或后天解剖因素缺陷，食管裂孔逐渐扩大，在腹腔较高压力的作用下把腹腔内脏器（主要是胃）经食管裂孔推入胸腔，就形成食管裂孔疝。食管裂孔疝与反流性食管炎是“难兄难弟”。既往两者常被混为一谈，现在则认定食管裂孔疝为反流性食管炎的主要解剖性因素。由于食管裂孔疝的存在，胃与食管之间起到抗反流屏障的括约肌（也就是让食物通过的单向阀门）损坏，这些患者的反流性食管炎往往较重，而且很难用药物控制；巨大的食管裂孔疝常使整个胃翻入胸腔，患者不仅会有呼吸困难，而且胃本身也会出血甚至坏死。该病最主要表现：为反酸、烧心等胃食管反流症状，但患者食管裂孔疝程度与临床症状常不一致：早期小疝：反流相关症状重；中期：中等疝，症状较轻；晚期：大疝，症状重，易出现严重并发症；终末期：合并贫血、梗阻、严重营养不良、多脏器功能不全等，死亡率高。食管裂孔疝指的是腹腔内的脏器（主要是胃）通过食管裂孔进入胸腔所导致的疾病。食管裂孔疝的分型图国外已有的研究表明：1.食管裂孔疝与巴雷特食管、食管的不典型增生甚至癌变密切相关，有裂孔疝的患者上述病情的发生率明显升高；2.食管裂孔疝严重损害食管的抗反流屏障，造成胃酸反流的明显症状且不易控制；3.食管裂孔疝影响食管的廓清功能，食物和反流的胃酸积于疝腔内，加重症状。食管裂孔疝需要手术才能根治：也只有通过手术治疗才能够修补食管裂孔，恢复其正常大小并重建抗反流屏障。微创手术治疗食管裂孔疝：治疗：胃食管反流合并食管裂孔疝的胃食管反流病患者对于食管裂孔疝的外科治疗国内外通常采用食管裂孔疝修补加胃底折叠术，这种术式经大量临床研究证实安全有效，但部分患者会出现一些并必症，比如吞咽困难、腹胀，因为改变了正常的解剖结构，部分人会不适应这种状态，吞咽困难通常在术后1-3个月可缓解，但有20%的患者腹胀会持续存在，虽然大部分症状轻微，但仍有2%的患者比较明显，腹胀的出现也会影响疗效。目前腹腔镜食管裂孔疝修补+腹段食管延长+His角重建术效果要优于胃底折叠术，并发症明显少于胃底折叠术。人体有几个重要的抗反流屏障，包括食管下括约肌、食管裂孔、腹段食管和His角，对于食管裂孔疝的患者，以上结构均遭到不同程度的破坏，食管下括约肌张力多数降低，而食管裂孔、腹段食管和His角的功能完全缺失，所以对于食管裂孔疝的患者单纯修补食管裂孔往往达不到抗反流效果。因此，我们在修补食管裂孔的前提下，尽量延长腹段食管（腹腔压力高于食管内压，腹腔压力可压闭腹段食管，食管闭合了，反流就不会发生了），并重建His角，目的是尽量解剖复位，增加抗反流屏障的同时而又不改变人体正常解剖结构。在保证疗效的前提下，又能减少并发症的发生.
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科2227人已读 - 精选 胃癌的系统概述及诊断治疗
概述】胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤。占胃恶性肿瘤的95％。胃癌在我国发病率很高，死亡率占恶性肿瘤的第一位，全国胃癌平均死亡率高达20/10万，男性高于女性，男：女约3∶1。发病年龄高峰为50岁～60岁。世界胃癌的年发病率为17．6/10万，日本、丹麦等国发病率高，而美国及澳洲则较低，在我国以山东、浙江、上海、福建等沿海地区为高发区。【诊断】(一)症状早期表现为上腹不适，约为80％患者有此表现，将近50％胃癌患者有明显食欲减退或食欲不振。晚期可出现乏力，腰背疼及梗阻后出现恶心、呕吐、进食困难。肿瘤表面溃疡时出现呕血、黑便。(二)体征早期无特殊体征，晚期可见上腹肿块，直肠指诊可及肿块，左锁骨上淋巴结肿大，同时贫血、消瘦、腹水等恶液质表现。(三)实验室检查早期可疑胃癌，游离胃酸低度或缺，如红血球压积、血红蛋白、红细胞下降，大便潜血(+)。血红蛋白总数低，白/球倒置等。水电解质紊乱，酸碱平衡失调等化验异常。(四)X线表现气钡双重造影可清楚显示胃轮廓、蠕动情况、粘膜形态、排空时间，有无充盈缺损、龛影等。检查准确率近80％。(五)纤维内窥镜检查是诊断胃癌最直接准确有效的诊断方法。(六)脱落细胞学检查有的学者主张临床和x线检查可疑胃癌时行此检查。(七)B超可了解周围实质性脏器有无转移。(八)CT检查了解胃肿瘤侵犯情况，与周围脏器关系，有无切除可能。(九)免疫学CEA、FSA、GCA、YM球蛋白等检查。【治疗措施】胃癌的治疗与其他恶性肿瘤的治疗相同，均应将手术治疗作为首选的方法，同时根据情况合理的配合化疗、放疗、中医中药和免疫治疗等综合治疗。根据TNM分期，当前采用综合治疗方案，大致如下。I期胃癌属于早期胃癌，主要以手术切除为主。对个别Ⅱa十Ⅱc型侵及粘膜下层，淋巴结出现转移者，应配合一定化疗。Ⅱ期胃癌属于中期胃癌，主要以手术切除为主。有的辅助化疗或免疫疗法。Ⅲ期胃癌多侵及周围组织并出现较广泛淋巴结转移，虽以手术切除为主，但应配合化疗、放疗、免疫治疗和中医中药治疗。Ⅳ期胃癌已属晚期，多采用非手术疗法，有适于手术者尽量切除原发与转移病灶，配合化疗、放疗、免疫、中医中药综合疗法。(一)手术治疗手术治疗分为根治性手术、姑息性手术和短路手术。1．根治性手术切除：此概念是相对的，指从主观判断认为肿瘤已被切尽，可以达到治疗的效果，实际上只有一部分能达到治愈。2．姑息性切除：指主观上判断肿瘤已不可能完全切除，但主要的瘤块可切除，切除肿瘤可解除症状，延长寿命，为进一步综合治疗创造条件。3．短路手术：主要用于已不可能手术切除的伴有幽门梗阻的病例，作胃空肠吻合术可缓解梗阻。(二)放射治疗1．术前放疗：指对某些进展期胃癌，临床上可摸到肿块，为提高切除率而进行的术前局部照射。每次200cGY，5次/周，共4周，总量为4000cGY。停止放疗后lo一14d行手术。可增加局部切除率，但不能影响淋巴结转移的程度，术前费时6周。因此对5年生存的影响难以估价。2．术中放疗：指肿瘤切除后建立胃肠吻合前，针对以腹腔动脉为中心的术野进行一次大剂量照射，以3000～3500cGY为宜。对进展期胃癌可提高5年生存率约10％。术中确保将肠道隔离在照射野外，防止放射性并发症的发生。3．术后放疗：多数学者认为无效。(三)化疗早期胃癌可不用化疗外，其他进展期胃癌均应适当化疗。1．周身化疗：临床上决定化疗方案。首先考虑肿瘤病理类型、部位、病期等因素。胃癌多为腺癌，常选用5-FM、MMC、ADM、MeCCNu等药物。术后第一年应作三个疗程，每疗程约2个月，休息2个月后作第二疗程。第二三年每年作二个疗程，第四五年每年作一个疗程，五年后可不必化疗。常用化疗方案：(1)FAM：5－Fu 500mg iv d1d8d15ADM 30-50mg iv d1MMC 4-10mg iv d121天为一周期。2.腹腔化疗：可术后腹腔置管或腹腔埋置化疗泵及插管化疗。增加局部浓度。（四）免疫疗法免疫治疗与化疗并用，可延长患者生命。常用干扰素、IL-2、BCG等药物。（五）中医中药治疗以扶正为主。可对抗放疗副作用，提高白细胞、血小板，调整胃肠功能，提高机体抵抗力。【病因学】目前认为下列因素与胃癌的发生有关：（一）环境因素不同国家与地区发病率的明显差别说明与环境因素有关，其中最主要的是饮食因素。食盐可能是外源性胃癌诱发因素之一，居民摄入食盐多的国家胃癌发病率也高。亚硝胺类化合物已成功地在动物体内诱发胃癌。熏制的鱼肉含有较多的3，4-苯并芘（benzopyrene）；发霉的食物含有较多的真菌毒素；大米加工后外面覆有滑石粉，其化学性质与结构都与石棉纤维相似，上述物质均被认为有致癌作用。（二）遗传因素某些家庭中胃癌发病率较高。一些资料表明胃癌发生于A血型的人较O血型者为多。（三）免疫因素免疫功能低下的人胃癌发病率较高，可能机体免疫功能障碍，对癌症的免疫监督作用下降，在胃癌发生中有一定意义。（四）癌前期变化所谓癌前期变化是指某些具有较强的恶变倾向的病变，这种病变如不予以处理，有可能发展为胃癌。癌前期变化包括癌前期状态（precancerous conditions）与癌前期病变（precancerous lesions）。1.胃的癌前期状态（1）慢性萎缩性胃炎：慢性萎缩性胃炎与胃癌的发生率呈显著的正相关。（2）恶性贫血：恶性贫血患者中10%发生胃癌，胃癌的发生率为正常人群的5～10倍。（3）胃息肉：腺瘤型或绒毛型息肉虽然占胃息肉中的比例不高，癌变率却为15%～40%。直径大于2cm者癌变率更高。增生性息肉多见，而癌变率仅1%。（4）残胃：胃良性病变手术后残胃发生的癌瘤称残胃癌。胃手术后尤其在术后10年开始，发生率显著上升。（5）良性胃溃疡：胃溃疡本身并不是一个癌前期状态。而溃疡边缘的粘膜则容易发生肠上皮化生与恶变。（6）巨大胃粘膜皱襞症（Menetrier病）：血清蛋白经巨大胃粘膜皱襞漏失，临床上有低蛋白血症与浮肿，约10%可癌变。2.胃的癌前期病变（1）异形增生与间变：前者亦称不典型增生，是由慢性炎症引起的可逆的病理细胞增生，少数情况不可发生癌变。胃间变（anaplasia）则癌变机会多。（2）肠化生：有小肠型与大肠型两种，小肠型（完全型）具有小肠粘膜的特征，分化较好。大肠型（不完全型）与大肠粘膜相似，又可分为2个亚型：Ⅱa型，能分泌非硫酸化粘蛋白；Ⅱb型能分泌硫酸化粘蛋白，此型与胃癌发生关系密切。【病理改变】（一）胃癌的发生部位胃癌可发生于胃的任何部位，半数以上发生于胃窦部、胃小弯及前后壁，其次在贲门部，胃体区相对较少。（二）巨体形态分型1.早期胃癌不论范围大小，早期病变仅限于粘膜及粘膜下层。可分隆起型（息肉型）、浅表型（胃炎型）和凹陷型（溃疡型）三型。Ⅱ型中又分Ⅱa（隆起表浅型），Ⅱb（平坦表浅型）及Ⅱc（凹陷表浅型）三个亚型。以上各型可有不同的组合。如Ⅱc+Ⅱa，Ⅱc+Ⅲ等。早期胃癌中直径在5～10mm者称小胃癌，直径＜5mm称微小胃癌。早期胃癌分型2.中晚期胃癌也称进展型胃癌，癌性病变侵及肌层或全层，常有转移。有以下几种类型：中晚期胃癌分型（1）蕈伞型（或息肉样型）：约占晚期胃癌的1/4，癌肿局限，主要向腔内生长，呈结节状、息肉状，表面粗糙如菜花，中央有糜烂、溃疡，亦称结节蕈伞型）。癌肿呈盘状，边缘高起，中央有溃疡者称盘状蕈伞型。中晚期胃癌（隆起型）胃窦小弯后壁有一肿物突出胃腔，略呈分叶状，表面不平呈颗粒状，并见有糜烂。肿物基部稍狭小，呈亚蒂型，周围粘膜未见明显浸润（2）溃疡型：约占晚期胃癌的1/4。又分为局限溃疡型和浸润溃疡型，前者的特征为癌肿局限，呈盘状，中央坏死。常有较大而深的溃疡；溃疡底一般不平，边缘隆起呈堤状或火山口状，癌肿向深层浸润，常伴出血、穿孔。浸润溃疡型的特征为癌肿呈浸润性生长，常形成明显向周围及深部浸润的肿块，中央坏死形成溃疡，常较早侵及浆膜或发生淋巴结转移。（3）浸润型：此型也分为两种，一种为局限浸润型，癌组织浸润胃壁各层，多限于胃窦部，浸润的胃壁增厚变硬，皱壁消失，多无明显溃疡和结节。浸润局限于胃的一部分者，称“局限浸润型”。另一种是弥漫浸润型，又称皮革胃，癌组织在粘膜下扩展，侵及各层，范围广，使胃腔变小，胃壁厚而僵硬，粘膜仍可存在，可有充血水肿而无溃疡。（4）混合型：同时并存上述类型的两种或两种以上病变者。（5）多发癌：癌组织呈多灶性，互不相连。如在萎缩性胃炎基础上发生的胃癌即可能属于此型，且多在胃体上部。（三）组织分型根据组织结构可分为4型。①腺癌：包括乳头状腺癌、管状腺癌与粘液腺癌，根据其分化程度分为高分化、中分化与低分化3种；②未分化癌；③粘液癌（即印戒细胞癌）；④特殊类型癌：包括腺鳞癌、鳞状细胞癌、类癌等。根据组织发生方面可分为两型。①肠型：癌起源于肠腺化生的上皮，癌组织分化较好，巨体形态多为蕈伞型；②胃型：癌起源于胃固有粘膜，包括未分化癌与粘液癌，癌组织分化较差，巨体形态多为溃疡型和弥漫浸润型。（四）转移途径1.直接播散浸润型胃癌可沿粘膜或浆膜直接向胃壁内、食管或十二指肠发展。癌肿一旦侵及浆膜，即容易向周围邻近器官或组织如肝、胰、脾、横结肠、空肠、膈肌、大网膜及腹壁等浸润。癌细胞脱落时也可种植于腹腔、盆腔、卵巢与直肠膀胱陷窝等处。2.淋巴结转移占胃癌转移的70%，胃下部癌肿常转移至幽门下、胃下及腹腔动脉旁等淋巴结，而上部癌肿常转移至胰旁、贲门旁、胃上等淋巴结。晚期癌可能转移至主动脉周围及膈上淋巴结。由于腹腔淋巴结与胸导管直接交通，故可转移至左锁骨上淋巴结。3.血行转移部分患者外周血中可发现癌细胞，可通过门静脉转移至肝脏，并可达肺、骨、肾、脑、脑膜、脾、皮肤等处。【流行病学】不同国家与地区胃癌的发病率与死亡率有明显区别，高低之比可相差10倍。日本、智利、冰岛、奥地利、芬兰、匈牙利等国为高发地区；北美、印度、印尼、马来西亚、埃及等国发病率较低。我国胃癌发病率也高，尤其是甘肃河西走廊、胶东半岛、江淅沿海一带。同一国家不同地区的发病率可有明显差别，高发区有低发点，低发区有高发点。流行病学调查，对研究胃癌的病因与发病机理有重要的意义。【临床表现】（一）症状早期胃癌70%以上可毫无症状。根据发生机理可将晚期胃癌症状分为4个方面。1.因癌肿增殖而发生的能量消耗与代谢障碍，导致抵抗力低下、营养不良、维生素缺乏等，表现为乏力、食欲不振、恶心、消瘦、贫血、水肿、发热、便秘、皮肤干燥和毛发脱落等。2.胃癌溃烂而引起上腹部疼痛、消化道出血、穿孔等。胃癌疼痛常为咬啮性，与进食无明确关系或进食后加重。有的象消化性溃疡的疼痛，进食或抗酸剂可缓解，这种情况可维持较长时间，以后疼痛逐渐加重而持续。癌肿出血时表现为粪便隐血试验阳性、呕血或黑粪，5%患者出现大出血，甚至有因出血或胃癌穿孔等急腹症而首次就医者。3.胃癌的机械性作用引起的症状，如由于胃充盈不良而引起的饱胀感、沉重感，以及无味、厌食、疼痛、恶心、呕吐等。胃癌位于贲门附近可侵犯食管，引起打呃、咽下困难，位于幽门附近可引起幽门梗阻。4.癌肿扩散转移引起的症状，如腹水、肝大、黄疸及肺、脑、心、前列腺、卵巢、骨髓等的转移而引起相应症状。（二）体征早期胃癌可无任何体征，中晚期癌的体征中以上腹压痛最为常见。1/3患者可扪及上腹部肿块，质坚而不规则，可有压痛。能否发现腹块，与癌肿的部位、大小及患者腹壁厚度有关。胃窦部癌可扪及腹块者较多。其他体征多由胃癌晚期或转移而产生，如肿大，质坚、表面不规则的肝脏，黄疸，腹水，左锁骨上与左腋下淋巴结肿大。男性患者直肠指诊时于前列腺上部可扪及坚硬肿块，女性患者阴道检查时可扪及肿大的卵巢。其他少见的体征尚有皮肤、腹白线处结节，腹股沟淋巴结肿大，晚期可发热，多呈恶病质。此外，胃癌的癌旁综合征包括血栓性静脉炎，黑棘病和皮肌炎可有相应的体征。【并发症】胃癌可发生出血、穿孔、梗阻、胃肠瘘管、胃周围粘连及脓肿形成等并发症。【辅助检查】（一）胃肠X线检查为胃癌的主要检查方法，包括不同充盈度的投照以显示粘膜纹，如加压投照力双重对比等方法，尤其是钡剂、空气双重对比方法，对于检出胃壁微小病变很有价值。1.早期胃癌的X线表现在适当加压或双重对比下，隆起型常显示小的充盈缺损，表面多不光整，基部稍宽，附近粘膜增粗、紊乱，可与良性息肉鉴别。A.胃充盈片显示胃幽门前区大弯侧稍有凹陷，无充盈缺损可见B.胃加压片显示胃部小的充盈缺损，胃窦部粘膜增粗。病理检查发现为早期胃癌早期隆起型胃癌浅表型：粘膜平坦，表面可见颗粒状增生或轻微盘状隆起。部分患者可见小片钡剂积聚，或于充盈相对呈微小的突出。病变部位一般蠕动仍存在，但胃壁较正常略僵。A.胃充盈片显示胃小弯角切迹略不光整B.双重造影片显示胃窦及胃小弯侧粘膜增粗，相当于胃角切迹附近粘膜变平坦早期平坦型胃癌凹陷型：可见浅龛影，底部大多毛糙不齐，胃壁可较正常略僵，但蠕动及收缩仍存在。加压或双重对比时，可见凹陷区有钡剂积聚，影较淡，形态不规则，邻近的粘膜纹常呈杵状中断。A.胃充盈片显示胃小弯侧垂直部呈局限性不光整B.胃加压片显示局限性小片钡剂残留，附近粘膜增粗，胃窦部粘膜亦增粗C.胃切除标本箭头所指为胃癌凹陷区早期凹陷型胃癌2.中晚期胃癌的X线表现蕈伞型：为突出于胃腔内的充盈缺损，一般较大，轮廓不规则或呈分叶状，基底广阔，表面常因溃疡而在充盈缺损中有不规则龛影。充盈缺损周围的胃粘膜纹中断或消失。胃壁稍僵硬。胃窦蕈伞型胃癌显示胃窦部不规则充盈缺损，呈息肉样溃疡型：主要表现为龛影，溃疡口不规则，有指压迹征与环堤征，周围皱襞呈结节状增生，有时至环堤处突然中断。混合型者常见以溃疡为主，伴有增生、浸润性改变。胃窦部溃疡型胃癌胃窦小弯侧不规则阴影，周围有息肉样增生，形成指压迹（↑）和裂隙浸润型：局限性者表现为粘膜纹异常增粗或消失，局限性胃壁僵硬，胃腔固定狭窄，在同一位置不同时期摄片，胃壁可出现双重阴影，说明正常蠕动的胃壁和僵硬胃壁轮廓相重。广泛浸润型的粘膜皱襞平坦或消失，胃腔明显缩小，整个胃壁僵硬，无蠕动波可见（图10）。胃窦浸润型胃癌显示癌肿引起胃窦部狭窄A.胃腔显著缩小，正常粘膜纹消失，呈颗粒样阴影B.胃不能充盈，易排空，胃轮廓尚光滑浸润型胃癌（呈皮革胃）（二）内镜检查可直接观察胃内各部位，对胃癌，尤其对早期胃癌的诊断价值很大。1.早期胃癌隆起型主要表现为局部粘膜隆起，突向胃腔，有蒂或广基，表面粗糙，有的呈乳头状或结节状，表面可有糜烂。表浅型表现为边界不整齐，界限不明显的局部粘膜粗糙，略为隆起或凹陷，表面颜色变淡或发红，可有糜烂，此类病变最易遗漏。凹陷型有较为明显的溃疡，凹陷多超过粘膜层。上述各型可合并存在而形成混合型早期胃癌。早期胃癌（隆起型）胃体中部大弯侧有一半球形息肉样隆起，表面光滑，质硬，直径约1.5厘米，基底宽，四周粘膜完整，无水肿，无浸润早期胃癌（浅表溃疡型）幽门前区偏后壁有一隆起，部分呈节结状，色苍白，其中央有一不规则浅溃疡，病理证实为腺癌2.中晚期胃癌常具有胃癌典型表现，内镜诊断不难。隆起型的病变直径较大，形态不规则，呈菜花或菊花状。（三）胃液检查约半数胃癌患者胃酸缺乏。基础胃酸中乳酸含量可超过正常（100μg/ml）。但胃液分析对胃癌的诊断意义不大。（四）生物学与生物化学检查包括癌的免疫学反应、本内特殊化学成分的测定及酶反应等。血如血清胃蛋白酶原Ⅰ及胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ之比；CEA，CA19-9，CA125等癌胚抗原及单克隆抗体的检测等，但这些检查假阳性与假阴性均较高，特异性不强。【鉴别诊断】胃癌须与胃溃疡、胃内单纯性息肉、良性肿瘤、肉瘤、胃内慢性炎症相鉴别。有时尚需与胃皱襞肥厚、巨大皱襞症、胃粘膜脱垂症、幽门肌肥厚和严重胃底静脉曲张等相鉴别。鉴别诊断主要依靠X线钡餐造影、胃镜和活组织病理检查。【预防】由于胃癌的病因尚未明确，故无特殊预防方法。除应注意饮食卫生、避免或减少摄入可能的致癌物质，可多进食含维生素C丰富的蔬菜、水果等。对所谓癌前期病变，要进行密切随访，以早期发现变化，及时进行治疗。【预后】胃癌的预后取决于癌肿的部位与范围、组织类型、浸润胃壁的深度、转移情况、宿主反应、手术方式等。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1670人已读 - 精选 结直肠癌的用药是否应该做基因检测？
据文献报道，大约15%的结直肠癌中存在MSI现象，与无MSI特征的结直肠癌相比，其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同，中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中提到II期结直肠癌患者的辅助化疗：建议有条件者检测组织标本MMR或MSI(微卫星不稳定性)，如为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星不稳定)，不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。那结直肠癌化疗前应不应该做MSI基因检测呢？不仅应该检测MSI，还应该根据治疗需要检测RAS（KRAS、NRAS）、BRAF基因突变状态，以及VEGFR、ERCC1表达水平、UGT1A1*28/*6基因多态性等。如图，结直肠癌的药物治疗可简单分为靶向治疗和化疗两种。刚才说的这些检测有的与靶向用药有关，有的与化疗用药有关，下面按这两种分开来说。一、靶向治疗用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对EGFR的单克隆抗体（西妥昔单抗、帕尼单抗）和针对VEGF的单克隆抗体（贝伐珠单抗、雷莫芦单抗），国内可供应用的主要有西妥昔单抗和贝伐珠单抗。1.西妥昔单抗、帕尼单抗在结肠癌与直肠癌的美国NCCN指南中，专家组强烈推荐所有诊断为Ⅳ期的转移性患者都应行肿瘤组织的RAS（KRAS、NRAS）及BRAF基因状态检测。在中国结直肠癌诊疗规范（2015版）中，推荐确定为复发或转移性结直肠癌的患者检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态。检测意义：①已知KRAS/NRAS突变的患者，均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗，不管单药还是与化疗联合。②大约5-9%的结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变（V600E)，BRAF V600E突变的患者，无论采用何种治疗，预后均很差。这里补充说明一点：KRAS基因突变是结直肠癌发生的早期事件，故KRAS基因突变状态在原发肿瘤与转移肿瘤中表现为高度一致性。正因如此，KRAS/NRAS基因检测既可以选择原发肿瘤组织也可以选择转移灶组织。2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是人源化的单克隆抗体，可以阻断VEGF（血管内皮生长因子）的生物活性，后者在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要作用。通过检测VEGFR的表达水平，可以预估贝伐珠单抗的用药敏感性。在这里说明一下，临床常用这两类靶向药物中的一种联合化疗，但是NCCN指南中不建议同时使用这两类靶向药。二、化疗目前，治疗晚期或转移性结直肠癌常用的化疗药物：5-Fu/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨。1、氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨）检测MSI或者MMR可预测氟尿嘧啶类药物的疗效。MMR基因是DNA错配修复基因，它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的积累，导致微卫星不稳定（MSI）的发生。在中国结直肠癌诊疗规范（2015版）中，建议有条件者检测组织标本MMR或MSI（微卫星不稳定性），如为dMMR（错配修复缺陷）或MSI-H（微卫星高不稳定性），不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。另外，MSI或者MMR常用于筛检遗传性结直肠癌的一种：林奇综合征（Lynch综合征），因为楼主问到了MSI的检测，所以与之相关的Lynch综合征在后面一并介绍下。2.伊立替康检测UGT1A1*28、*6基因多态性可预测伊立替康用药的不良反应。UGT1A1*28（6/7）和（7/7）基因型的个体，应用伊立替康时应选用剂量较低的化疗方案，以避免引起严重腹泻；携带UGT1A1*6等位基因的患者，4级中性粒细胞减少症的发生风险增加，应谨慎使用。3.奥沙利铂检测ERCC1表达水平可预估铂类药物的疗效。ERCC1表达水平高的患者疗效较差，低表达水平者疗效较好。三、Lynch综合征遗传性结直肠癌发病率约占总体结直肠癌发病率的6%左右，包括遗传性非息肉性结直肠癌（Lynch综合征），家族性腺瘤性息肉病（FAP ），MYH相关性息肉病（MAP），黑斑息肉综合征，幼年型息肉病综合征，锯齿状肉病综合征等。Lynch综合征是遗传决定的结肠癌中最常见的类型，大约占所有结直肠癌的2-4%。该遗传综合征是DNA错配修复基因（MMR）发生胚系突变的结果。通过基因测序确定MMR基因发生了胚系突变就可以确认Lyncn综合征。Lynch综合征筛查方法：1.免疫组化检测MMR蛋白表达 2.微卫星不稳定性（MSI）检测Lyncn综合征筛查人群：所有初诊年龄小于70岁或者70岁以上但满足Bethesda标准的结直肠癌患者。总的来说，决定是否进行靶向治疗时，我认为非常有必要做基因检测，一方面是为了节约钱，因为靶向药都比较贵，吃了治疗效果不好的靶向药本身就是一种浪费；另一方面，比起钱来说，更重要的是宝贵的治疗时机被浪费了，大家都知道，肿瘤治疗的早与晚有时候可能直接决定着治疗效果的好坏，在最佳的治疗时机却用了无效的药，这才是最该令人痛惜的事。决定使用哪种化疗药物时，可以根据医生制定的治疗方案来灵活调整检测方案，不管是检测药物的疗效还是毒副作用，这些检测对于药物选择都是有帮助的。让每一位患者根据自身的基因型选择最适合他的治疗方案，这也就是肿瘤治疗个体化检测的实用价值所在。
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科7829人已读 - 学术前沿 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会 胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。 经过了3年的临床实践，结合国内、外的研究进展，专家委员会组织讨论，对于第１版中国 GEP-NENs诊治共识进行了修订更新，现在公布。在第2版共识中，NENs仍然包括所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤；NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤；而NEC（neuroendocrine carcinoma）则是指低分化的神经内分泌癌。由于2010年WHO有关分类的出台时间较短和需要不断完善，本共识引用的参考文献中，有关NENs分化程度及分级的标准可能会与WHO分类有不一致之处。 本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs），第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）。 第一部分 胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）1.流行病学 美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）的数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升；据估计，NENs发病率为5.25/10万，其中GEP-NENs占NENs的65%-75%。近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于全国性登记系统尚不完善，对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚明晰，因此缺乏与其他国家/地区可比的详细数据和信息。2.临床表现2.1功能性pNETs2.2无功能性pNENs（non-function pNENs，NF-pNENs） 约占所有pNETs的60%-90%。在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表现出特异的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸；也可能出现转移相关的症状。2.3罕见的遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。 （1）MEN1：约20%的胃泌素瘤、<5%的胰岛素瘤或RFTs为MEN-1。该类疾病通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺NETs、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。 （2）视网膜-小脑血管瘤疾病（Hippel-Lindau disease，VHL）：10％～17％的VHL合并NF-pNETs，可累及多个器官组织，包括肾、肾上腺、中枢神经系统、眼、内耳、附睾及胰腺。 （3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1，NF-1）：常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、皮肤褶皱处的雀斑、虹膜错构瘤视神经胶质瘤和骨的发育异常。中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。 （４）结节性硬化（Tuberous sclerosis，TS）：＜1%的患者合并pNETs。主要为神经-皮肤的多系统异常，表现为几乎所有器官的错构瘤，主要为结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）1和TSC2的基因突变所致。患者可出现神经系统症状，皮肤改变以及错构瘤结节。少部分TS患有pNETs，通常为TSC2突变。3.影像学检查pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段，包括CT、MRI、生长抑素受体显像（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、PET-CT、超声检查、超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）、术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）及选择性血管造影等。3.1常规检测手段 包括增强CT、MRI、超声检查及EUS。3.2特殊检测手段 包括生长抑素受体显像、正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、PET-CT以及选择性血管造影（selective angiography，SAG）等。4.生化指标 血浆嗜铬粒蛋白（chromogranin A，CgA）是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于协助诊断、指导治疗和评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。4.1胰岛素瘤 应通过72小时饥饿试验进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：（1）血糖≤2.22mmol/l，（2）胰岛素水平≥6μU/ml，（3）C肽水平≥200pmol/l，（4）胰岛素原水平≥5pmol/l，（5）β-羟丁酸≤27mmol/l，（6）血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。4.2胃泌素瘤98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素（fastserumgastrin，FSG）水平升高，但特异性不高。4.3 RFTs应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤，应检测胰高血糖素等。5.病理学特征 与其他前肠NENs相比，pNENs并没有特殊的组织学特征。免疫组化检查必须包括CgA和突触素（synaptophysin，Syn）；可选项目包括：CD56、特定激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53等。NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。关于2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS分级、NANETS分级的比较参见表3。本共识对于pNENs部分，推荐采用2010年WHO的TNM分期系统。6.诊断流程7.胰腺神经内分泌肿瘤的治疗7.1 手术治疗 （1）局限期pNENs：对于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高，原则上建议实施手术切除。 （2）功能性pNET：①胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN-1，都应尽可能手术切除；85%～95%的患者可以通过手术治愈。手术方式可首选腹腔镜下切除。②胃泌素瘤：对于局限性胃泌素瘤患者（非MEN-1），建议行根治性切除及周围淋巴结清扫，治愈率达20%～45%。③RFTs：大多数RFTs较大且易发生肝转移，建议行开腹胰腺肿瘤根治术，联合淋巴结清扫。 （3）局部进展期和转移性pNENs：对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNETs，经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。 （4）遗传性NETs：对于合并MEN1的功能性pNETs，建议手术切除；对于MEN1相关的无功能性pNETs，手术原则基本上同散发性pNETs。 （5）需要注意的问题：①进展期pNETs患者手术后，若需要长期应用SSA治疗；如患者有胆囊结石，会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险，建议同时行胆囊切除术。②合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉应用SSA，如奥曲肽，以防止出现类癌危象。7.2术后治疗 R0/R1切除术后：目前尚无大规模的临床研究证据证明SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益，故不推荐对于根治术后的G1/G2患者进行药物辅助治疗。R2切除术后：对于减瘤术后的患者，应当按晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。7.3肝脏局部治疗 可通过射频消融、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治疗手段，控制肝转移灶，有效地减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。（1）肝动脉（化疗）栓塞（Transcatheter arterial（chemo）embolization，TAE/TACE）：TAE/TACE常用于控制pNENs的肝转移灶，有效率超过50%，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为73%～100%、57%～91%和33%～50%，症状控制时间可达14～22个月，但是否能够延长患者的生存期尚无定论。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗也无法控制时，可以首选肝动脉化疗栓塞；常用的药物为多柔比星和顺铂。 （2）射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）：对于小于5cm的肝转移瘤可行射频消融治疗，症状缓解率达70%～80%，缓解期可持续10～11个月。直径小于3cm且数量不多的肿瘤，建议行RFA联合手术切除。 （3）肝移植：需要经过多学科讨论，严格掌握适应证。对于年轻＜45岁、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移和分化好的pNETs（G1/G2，Ki-67<10%），当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为48%～60%。7.4无法手术切除的局部晚期及转移性pNENs的药物治疗（1）抗增殖治疗：①生物治疗；②全身化疗；③靶向治疗；④肽受体放射性同位素治疗。 （2）控制症状的治疗 胰岛素瘤：患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。 胃泌素瘤：组胺H2受体抑制剂（西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等），能够控制胃酸过量分泌引起的ZES。 其他功能性pNETs：SSA对于RFT的症状控制疗效显著，尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤及VIP瘤患者。8.随访 一般认为，所有的NETs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该进行长期随访。根治性切除术后的pNETs，每6～12个月1次，至少需随访7年；若出现症状，应随时复查。对于未手术切除的低危患者，第1年应每3个月随访1次，以后每半年1次至少3年，之后每年随访1次。已有远处转移的pNENs患者，应当每3～6个月随访1次。接受治疗的患者随访时间需相应缩短，pNEC患者应按照腺癌的随访要求进行。随访项目推荐CT或MRI和血清CgA、NSE检查，对于表达生长抑素受体2α的pNENs，也可结合SRS进行随访。 第二部分 胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）1.流行病学GI-NENs包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见。早年学术界根据胚胎时期的起源不同，将GI-NENs按照前、中、后肠进行分类。近年来，欧美国家统计NENs发病率较前呈上升趋势（表5）。2.临床特征及预后2.1胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）2.2十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenalneuroendocrine neoplasms，d-NENs）d-NENs可分为十二指肠胃泌素瘤、生长抑素瘤、无功能性d-NENs即没有临床症状但免疫组化提示5-羟色胺或降钙素等为阳性的肿瘤、十二指肠节细胞性副神经节瘤以及NEC。由于壶腹周围与非壶腹周围的d-NENs的临床、病理学和免疫组化等特征有较大差异，可将d-NENs分为壶腹周围NENs及非壶腹周围NENs。50%～60%的壶腹周围NENs存在黄疸，易出现疼痛、呕吐及腹泻等不适。壶腹周围NENs更易伴随NF-1，且25%～100%患者生长抑素的免疫组化为阳性，但是这些肿瘤很少表现出生长抑素分泌相关的临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，并侵犯粘膜肌层，但多数预后良好。2.3 空回肠NENs类癌综合征（carcinoid syndrome）：在转移性小肠NENs中，有20%～30%的患者可表现类癌综合征，其中分泌性腹泻占60%～80%，面部潮红占60%～85%，还有20%表现为类癌心脏病（carcinoid heart disease，CHD）及右心纤维化。 见表7。2.4 阑尾 NENs阑尾NENs的确诊主要依靠组织病理学检测和免疫组化标记。肿瘤≤1cm、浸润深度在浆膜下，或浸润阑尾系膜＜3mm、切缘阴性的患者，属于低度恶性，预后较好，阑尾切除术后多无复发风险；而位于阑尾根部、肿瘤＞2cm以及深度浸润或切缘阳性的患者复发风险较高，可考虑再次手术，扩大切除右半结肠。2.5结直肠NENs症状与结直肠癌类似，大多数为非功能的。没有与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为疼痛、肛周坠胀感、贫血及便血等非特异性症状，另外，原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应可引起相应症状。3. 影像学检查GI-NENs主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组化检测诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除。3.1 g-NENs内镜活检应当包括最大腺瘤的活检、胃窦部（2块）、胃底（2块）以及胃体（2块）。对于＞1～2cm的g-NENs应当行EUS检查。1型g-NENs无需常规行CT、MRI、SRS检查，对于＞1～2cm的肿瘤，内镜切除前应行EUS。２型g-NENs由于易合并MEN-1，应当行全身检查。3型和4型g-NENs应该参照胃腺癌进行全身检查。3.2 阑尾 NENs大多数阑尾NENs是在阑尾切除术后发现。对于最大直径＜1cm且为Ｒ０切除的患者，术后不需要常规影像学随访检查。直径在1到2cm之间、R0切除且分化良好的患者，需行腹部CT或MRI除外淋巴结及远处受侵；而浸润深至阑尾周围组织、血管受侵或＞2cm的NENs，应常规行术后CT/MRI联合功能成像检查，但无需行肠镜检查。 其他NENs按相应部位的腺癌类型完善全身检查。常规的影像学手段（CT/MRI）及特殊检测手段（如SRS/PET）的具体适用范围，参见pNENs部分。由于原发灶不明NENs多为肺或小肠来源，建议完善胸部CT及胶囊内镜检查（有一定争议）。另外，68Ga PET-CT也有助于发现较为隐匿的原发灶。4.生化指标 与pNENs一样，血浆CgA是较灵敏的肿瘤标志物，并且可预测患者预后；但是应用PPI、慢性肾衰、慢性萎缩性胃炎、肝硬化、心衰、肝细胞癌以及甲状腺髓样癌，可能会影响CgA的水平。5.病理学特征NENs应按病理组织学和增殖活性进行分级，根据核分裂象数和（或）Ki-67标记率两项指标可分为G1、G2和G3，具体内容参见pNENs部分。需要特别指出的是：CD56可作为CgA和Syn的辅助标记；S-100辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB辅助诊断结直肠NETs；粘液和CEA辅助诊断腺神经内分泌癌。6.治疗6.1手术治疗 （1）g-NENs：1型g-NENs，＜1cm多发肿瘤，经活检证实后可以随访观察。对＞1cm的g-NENs，应当行EUS，根据浸润深度和淋巴结转移情况决定内镜下切除还是外科手术切除。2型g-NENs，仅需要行局部切除术。3型的G3和4型g-NENs，应当按照胃癌的处理模式进行手术及术后治疗。 （2）d-NENs：（３）空回肠NENs：根治性切除＋淋巴结清扫（包括肠系膜周围淋巴结）为首选的治疗方式；因小肠NENs有多发倾向，术中必须仔细探查全小肠。 （４）阑尾NENs：手术方式包括单纯阑尾切除以及右半结肠切除术。 （５）结直肠NENs：结肠NENs的根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。（6）类癌综合征及相关并发症：类癌综合征应采用SSAs控制症状。对于难治或耐药等情况，可以选择增加SSAs的给药频率，以达到增加剂量的作用。6.2 局部治疗：局部治疗主要是针对肝转移灶的 RFA、TACE 等，可参照pNENs部分。6.3 PRRT：SRS阳性的GI-NENs（G1/G2）患者可考虑PRRT治疗。6.4药物治疗 目前可用于GI-NENs的药物包括SSA、干扰素、依维莫司和化疗等；对于不同分级的患者首选的治疗方案应该不同。其中，对于肿瘤负荷相对较大的G1和G2患者，可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗。对于中肠及后肠NETs，只有在标准治疗均失败后才考虑化疗。NEC G3患者一般首选EP/IP方案，参见pNENs部分。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的NETs患者，可考虑每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。7.随访 随访应包括生化指标（血浆CgA）、常规影像学检查（CT/MRI）以及内镜检查。对于R0/R1切除的NETs（G1/G2），建议每3～6个月复查CT/MRI；对于NEC（G3）应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍然表达生长抑素受体2α，建议随访时包括SRS或68Ga的PET-CT检查。 结语 在我国，临床医师已逐渐提高对于GEP-NENS的认识，从起步走向重视的阶段，但是各家中心的实践经验有限，有关文献多是零星的、小样本的病例报道，对于许多问题的认知缺乏充分的循征医学证据加以证实支持。我们在参考国际指南的基础上形成了本共识的新版，主要是希望提醒临床医师在工作中，特别注意GEP-NENS以及与其他疾病的鉴别，规范诊疗行为和提高研究水平；而对于每例具体的患者，应当综合多方面的情况，全面衡量，实施个体化的诊疗。本共识亦将根据有关研究的不断进展，定期加以更新和完善。 节选自：临床肿瘤学杂志2016 年10月第21卷第10期 肿瘤医学论坛综合整理
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1698人已读 - 医学科普 超实用！一表归纳妊娠期安全用药
超实用！一表归纳妊娠期安全用药先上干货：注：上表摘自 merck manuals，由本文作者翻译整理上周，妇产时间为大家总结了常见的「致畸」药物（《常见「致畸」药物，一表总结》），有不少朋友在后台留言，这些药物是妊娠期的任何时期都不能用吗？今天，就让我们再讲讲妊娠期安全用药这个话题。孕妇在整个妊娠期总是难以避免的需要服用药物来治疗某些疾病，如抗生素、抗组胺药、降压药等。由于孕妇属于特殊人群，因此临床医生在选择治疗药物时，往往会特别谨慎，以免对胎儿产生不良影响。那么，医生在指导妊娠期妇女合理用药时，应考虑哪些方面呢？考虑妊娠时间在妊娠的不同时期用药，对胎儿的影响也不一样：1. 受精卵着床 0 ~ 20 天：这个时间内用药或者直接导致胚胎停止发育，造成死胎；或者对胎儿不会有任何影响。此时用药几乎不会导致胎儿畸形。2. 受精卵着床 20 ~ 56 天：这段时间是胎儿器官形成分化的关键时期，此时用药致胎儿畸形的可能性最大。通过胎盘屏障进入胚胎的药物可能导致自然流产、非致死性的重大出生缺陷、隐形胚胎病、儿童期癌症风险增加（如果胎儿暴露于放射性碘或造影剂）及其他影响等。3.妊娠期第 6 ~ 9 个月：此时用药不大可能致畸，但是药物可能会影响胎儿组织器官的正常生长发育。考虑候选药物的理化性质及药理作用药物需要通过胎盘屏障进入胎儿循环系统，才能致畸，因此临床用药时可优先选择不易通过胎盘屏障的药物。药物能否通过胎盘屏障主要取决于药物的理化性质，如药物的相对分子质量、血浆蛋白结合率等。通常来说，相对分子质量小于 500 道尔顿的药物可以轻易的通过胎盘屏障，相对分子质量较大或血浆蛋白结合率较高的药物则难以通过胎盘屏障（IgG 是唯一可以通过胎盘的免疫球蛋白）。不过需要注意的是，药物不通过胎盘屏障仍然可能通过间接作用对胎儿产生影响，如使胎盘血管收缩，从而影响胎儿的气血供应；使子宫张力增加，致胎儿缺氧性损伤；改变产妇的生理条件对胎儿产生间接影响（如致孕妇低血压等）。因此临床用药时应综合考虑药品的理化性质及药理作用，必要时调整用药剂量，避免影响胎儿的正常发育。仔细阅读药品说明书，参考相关实验数据及临床数据，选择合适的药物根据动物实验数据和临床用药经验对胎儿致畸相关的影响，FDA 建立了 ABCDX 五级风险分类法，即按照安全性从大到小将药物分为 ABCDX 五级。长时间以来，该药物分级法被广泛采用，成为指导妊娠期用药的重要参考依据。然而在临床应用中发现，该药物分级法过于简单，不能有效的传递妊娠期妇女的用药风险，常常给临床医生在指导妊娠期妇女用药时带来一定的困扰。此外，其参考数据主要来源于动物实验数据，由于动物和人体之间的种属差异性，动物实验数据可能不能完全真实的反映该药物在人体内的实际代谢过程。因此，2015 年 7 月起 FDA 更改了上述药物分级法，同时对处方药及生物制品的药品说明书进行了调整：新的说明书删除了该分级标签，同时修改了原「妊娠」标签。新的「妊娠」标签包括三部分内容：妊娠期用药风险概述、妊娠期用药安全性的数据分析及其他相关信息。新的标签有助于临床医务人员更加及时、有效地获取最新的药品信息，详细了解有关妊娠期妇女用药的风险 / 获益信息，更好的指导妊娠期妇女合理用药。推荐阅读请告诉你们的丈夫，以下药物会影响生育！妊高症如何用药？看完这篇就懂了！单孔腹腔镜的「筷子效应」，应该如何面对？必看！妇产科基本功之「胎心监护」本文首发 | 妇产时间
熊兵红 副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 胃肠与疝外科1969人已读
熊兵红副主任医师
昆明医科大学第一附属医院胃肠与疝外科
