开封市中心医院介入科科普号

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌（简称Xp11.2肾细胞癌）是最新认识的一种肾细胞癌亚型，主要发生于青少年，临床罕见，恶性程度较高。以基因组具有Xp11.2位点的平衡易位，形成TFE3融 合 基 因 ，高 表 达TFE3融 合 蛋 白 为 特 点。Xp11.2易位性肾癌在分子遗传学、治疗和预后等方面明显不同于其他肾细胞癌，目前国内对该类型肾细胞癌认识还很有限。一、Xp11.2肾细胞癌的发病机制Xp 11.2肾 细 胞 癌 的 主 要 特 点 为 基 因 组 具 有Xp11.2位点的易位，形成TFE3融合基因，导致TFE3蛋白的过表达，影响对转录调节的干扰作用，促进肿 瘤 形 成。TFE3基 因 属 于 小 眼 畸 形 转 录 因 子（MiTF）家族，该家族其他成员还包括TFEB、MiTF和TFEC。目前已有t（6；11）（p21；q12）TFEB基因融合相关性肾癌的报道，融合基因为α-TFEB[1 -2]，尚未见MiTF和TFEC基因改变相关肾癌的报道。TFE3和TFEB易位性肾癌具有类似的临床、组织病理、免疫组化及分子生物学特征，有学者建议将这类肿瘤归于MiTF/TFE家族肿瘤[3]。Xp11.2肾细胞癌所涉及的融合基因至少有8种，但明确位点的目前只有5种[4 -5]，分别为t（X；17）（p11.2；q25）染色体易位，形成ASPL-TFE3融合基因 ；t（X；1）（p11.2；q21）染 色体易位，形成PRCC-TFE3融合基因；inv（X）（p11；q12）染 色 体 易 位 ，形 成NonO-TFE3融 合 基 因 ；t（X；1）（p 11 .2；p34）染 色 体 易 位 ，形 成PSF-TFE3融合基因；t（X；17）（p11.2；q23）染色体易位，形成的CLTC-TFE3融合基因。t（X；3）（p11.2；q23）融合型肾癌、t（X；10）（p11.2；q23）融 合型肾癌及t（X；19）（p11.2；q13.1） 融合型肾癌尚未明确染色体易位位点。每 例 肿 瘤 只 有 单 一 的 易 位 形 式。其 中 的ASPL-TFE3融合基因在腺泡状软组织肉瘤（alveolarsoft part sarcoma，ASPS）中首先发现。随后发现在少部分肾癌中也可以检测到这种基因。两者的染色体断裂点虽均位于（Xp11.2；17q25），但ASPL-TFE3肾癌是平衡易位，即t（X；17）（p11.2；q25）。而ASPS是不平衡易位，即der（17）t（X；17）（p11.2；q25）[6 ]。二、Xp11.2肾细胞癌的流行病学特点Xp11.2肾细胞癌总体发病率较低，好发于儿童和青少年，约占儿童和年轻人肾细胞癌的1/3[8 ]，成人肾细胞癌的1%[9 ]。但最近的研究表明该类型肿瘤在成人中的发生率可能被严重低估[8 ]，原因为Xp11.2肾细胞癌与常见的肾细胞癌在肿瘤大体形态及HE染色上类似，不像儿童肾细胞癌，细胞遗传学检测不列为常规检查，这可能导致极大一部分Xp11.2肾细胞癌被误诊、漏诊。该病女性发病率可能高于男性[7，10]，Choueiri[7 ]的研究提示Xp11.2肾细胞癌女男性别比约4∶1，但其研究的样本量偏少，仅15例，真实的发病性别比需要大样本的进一步研究。既往化疗 病 史 是Xp11 . 2肾 细 胞 癌 已 明 确 的 危 险 因 素·综述·Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的认知曹翔 甘卫东【摘 要】2004年WHO肾细胞癌病理组织学分类将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌作为一种独立的肾细胞癌亚型列出，其命名源于均含有染色体Xp11.2易位形成的融合基因。随着分子生物学及基因组学的发展，人们逐渐认识到该类型肾细胞癌的分子生物学及临床特点显著不同于普通肾细胞癌。本文结合国内外最新研究进展对Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的发病机制、流行病学特点、组织病理学特征、影像学特点、诊断、治疗及预后作一综述。【关 键 词】肾细胞癌；Xp11.2易位；TFE3转录因子； 诊断； 治疗DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-3253.2014.05.015基金项目：江苏省自然科学基金（BK20131281）作者单位：210008南京，南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科通讯作者：甘卫东，Email：gwd@nju.edu.cn374·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5[11-12]，有学者建议可将Xp11.2肾细胞癌归于儿童化疗后继发肿瘤行列[10]。三、Xp11.2肾细胞癌的组织病理学与免疫组化特点Xp11.2肾细胞癌大体形态与普通肾细胞癌类似，肿瘤界限清楚，假包膜常见，剖面多呈棕黄色，部分区域可见出血、坏死、钙化或囊性改变。Suzigan等[13]报道过1例外观似多房囊性肾癌的Xp11.2肾细胞癌。镜下可见由肿瘤细胞巢状或蜂窝状聚集形成的乳头状结构，胞质丰富，透明至嗜酸性染色，此为Xp11.2肾细胞癌最具特征性的组织学表现。不同易位形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学特点略有不同，最常见的ASPL-TFE3融合基因肾细胞癌胞质丰富，透明至嗜酸性，细胞核 常呈泡状，核 仁明显，细胞间黏附松散，特征性的玻璃样变结节和钙化小体常见。PRCC-TFE3融合基因肾细胞癌胞质不丰富，核仁不明显，砂粒体及玻璃样变结节少见，肿 瘤 结 构 紧 密 ，周 围 可 见 钙 化 的 纤 维 假 包 膜。PSF-TFE3融合基因肾细胞癌可见多形性肿瘤细胞聚集形成的鞋钉样结构[14]。其他形式的Xp11.2肾细胞癌的组织学形态有待进一步研究。免疫组化显示Xp11.2肾细胞癌低表达上皮标记物，例如上皮膜抗原（EMA）、CK、波形蛋白常呈阴性或局灶表达，Melan-A和HMB45均呈阴性，恒定表达肾癌抗原和CD10。最具特征性的免疫组化指标是细胞核TFE3蛋白阳性，其属于TFE3基因C端部分的表达抗体，定位于细胞核。事实上TFE3蛋白无处不在，因为半衰期很短，非Xp11.2肾细胞癌组织中的浓度低于免疫组化可检测的阈值，所以通常检测不到[1 5]。因此，免疫组化显示TFE3蛋白阳性有助于Xp11.2肾细胞癌的诊断。四、Xp11.2肾细胞癌的临床表现与影像学特点Xp11.2肾细胞癌常见临床症状包括肉眼血尿、腹痛、腹部包块，但具备上述典型肾癌三联征的病例极少，更多的患者是在体检中偶然发现。部分患者以转移灶症状为首发症状，Nelius等[1 6]报道过1例以股骨头缺血性坏死为首发表现的Xp11.2肾细胞癌，术前骨扫描证实该患者已发生全身多发骨转移。肾外症状可有发热、食欲不振、疲劳、体重下降等。极少数病例在诊断时伴有真性红细胞增多症、类风湿关节炎、神经节神经母细胞瘤、腹部非霍奇金淋巴瘤等[1 0]。Xp11.2肾细胞癌无特异性的影像学表现，但近来的一些研究可以为该肿瘤的诊断及鉴别诊断提供一些指导。Zhu等[17]回顾性分析了9例Xp11.2肾细胞癌的螺旋CT特征，发现肿瘤均起源于肾髓质，与正常肾组织 界限清晰 ，多数病例肿 瘤假包膜清晰，可见出血或坏死，平扫期肿瘤密度高于正常肾组织，皮、髓质期增强程度高于肾髓质，排泄相密度低于肾髓质。与肾透明细胞癌CT表现比较时，甘卫东等[18-19]发现Xp11.2肾细胞癌的CT增强幅度明显低于肾脏透明细胞癌。Kato等[20]研究证实肿块在CT平扫上高密度，CT增强提示肿块缺乏血供，磁共振T2加权像为低信号，相移梯度回波MRI图像上疑似含铁血黄素沉积，这些放射影像学特征与肾乳头状细胞癌类似。因此，虽无法仅依靠影像学表现与其他肾细胞癌鉴别，但年轻人群，CT或MRI可见出血、坏死，或表现类似肾乳头状细胞癌时，需要考虑Xp11.2肾细胞癌的可能。五、Xp11.2肾细胞癌的诊断Xp11.2肾细胞癌的诊断需结合临床表现、组织病理学特征、TFE3免疫组化染色、细胞遗传学及分子生物学技术。免疫组化染色细胞核TFE3蛋白阳性被认为是Xp11.2肾细胞癌的特征性标记物，诊断的敏感性为97.5%，特异性为99.6%[1 5]。但近来的一些研究表明人们似乎高估了TFE3蛋白对Xp11.2肾细胞癌诊断作用。Klatte等[2 1]回顾性分析了848例肾 细 胞 癌 患 者 ，免 疫 组 化 测 定 细 胞 核TFE3蛋 白强 阳 性 者17例 ，最 终 经 染 色 体 荧 光 原 位 杂 交（fluorescence in situ hybridization，FISH）及RT-PCR等遗传学分析诊断为Xp11.2肾细胞癌者仅2例，提示细胞核TFE3蛋白不应成为Xp11.2肾细胞癌的标记物，仅提示Xp11.2肾细胞癌可能性大，确诊仍依靠细胞遗传分析。Gaillot-Durand[2 2]认为TFE3蛋白免疫组化染色是诊断Xp11.2肾细胞癌的有效手段，但须掌握严格的标准，只有超过80%的细胞核拥有++至+++的染色强度，才应怀疑Xp11.2肾细胞癌。组织蛋白酶K（cathepsin-K）表达于约60%的Xp11.2肾细胞癌病例，可有效鉴别Xp11.2肾细胞癌与肾透明细 胞 癌、肾 乳 头 状 癌 等[ 2 3]。联合应用TFE3和cathepsin-K可显著提高Xp11.2肾细胞癌的诊断率，但无法明确具体的基因融合类型。FISH可检测TFE3基因重排，快速灵敏、特异性好，对研究样本要求低，可在石蜡标本上进行回顾性分析，近 年来备受推崇，TFE3分离探针更被认为是诊断Xp11.2肾细胞癌最完美的方式[2 4]。Rao等[2 5]报道24例可疑Xp11.2肾细胞癌患者，免疫组化染色提示典型的TFE蛋 白阳性10例，而TFE3分离探针375·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5FISH发现17例患者存在TFE3基因的重新排列，未发现免疫组化染色TFE3蛋白阳性而FISH阴性的病例。提示FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的敏感性高于TFE3蛋白免疫组化染色。Klatte[21]认为FISH诊断Xp11.2肾细胞癌的阳性标准为超过10%的肿瘤细胞核可见TFE3基因的重排。此外，采用RT-PCR检 测TFE3融合基因mRNA的表达也可用于该肿瘤的诊断。需要指出的是FISH及RT-PCR可以明确Xp11.2肾细胞癌的诊断，但具体的易位染色体表型及融合基因类型尚需要分子生物学或细胞遗传学的进一步诊断。六、Xp11.2肾细胞癌的治疗Xp11.2肾细胞癌的治疗可参照肾透明细胞癌，推荐根治性肾切除术。若肿瘤较小，或外生性生长也可采取保留肾单位手术。围手术期发现有淋巴结浸润证据时应行区域或扩大的淋巴结清扫术。肾癌辅助治疗如化疗、放疗治疗效果不佳。仅极小一部分患者对以IL-2、IFN-α单用或联合应用为基础的免疫治疗有反应[10]。明确有效的辅助治疗措施是以血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growthfactor receptor，VEGFR） 抑制剂或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂为基础的靶向治疗[7，16]。Hou等[2 6]报道1例伴腹主动脉旁淋巴结浸润，肺部及胸膜转移的Xp11.2肾细胞癌患者，服用索拉菲尼6周后复查CT发现肾脏肿块及转移灶明显缩小，患者获得12个月的无疾病 进展生存期 ，15个月的总生 存期。Malouf等[27]采 用VEGFR抑 制 剂 舒 尼 替 尼、索 拉 菲 尼 或mTOR抑制剂依维莫司靶向治疗21例伴远处转移的Xp11.2肾细胞癌，该组病例在采用以细胞因子为基础的免疫治疗时仅获得平均2个月的无进展生存期及11%的反应率。而分子靶向治却疗获得平均8.2个月的无进展生存期及33%的客观反应率。疗效与转移性肾透明细胞癌类似，作者由此推断靶向治疗的反应率可能与肾细胞癌亚型无关。最近的研究表明ASPL-TFE3融合基因可上调Met酪氨酸激酶受体的表达，促进下游蛋白激酶B（Akt）/3磷脂酰肌醇激酶（PI3K）及mTOR途径的活化，进而促进细胞的增殖与分化，运用Met酪氨酸激酶抑制剂可抑制ASPL-TFE3细胞系生长[2 8]。因此Met酪氨酸激酶有望成为Xp11.2肾细胞癌未来治疗的靶点。七、Xp11.2肾细胞癌的生物学行为及预后Xp11.2肾细胞癌最初被认为是一种惰性肿瘤，随着认识的不断深入，人们发现该肿瘤在儿童患者呈现惰性过程[29]，即使伴局部淋巴结转移，预后依然可以很好，但 应行伴淋 巴结清扫的 扩大肾癌根 治术[30]。而成人患者普遍侵袭性强、进展快、预后差。Meyer等[31]报道过5例成年Xp11.2肾细胞癌，由于远处转移或多 发淋巴结浸 润，该列患者 均属临床IV 期。TNM分期分别为T3bN2Mx、T4NxM1、T1bN0M1、T3aN2M1、T2NxM1。尝试了包括手术、化疗、放疗、靶向治疗在内的等各项治疗，肿瘤进展迅速，术后平均存活18个月。而且似乎年龄越大，肿瘤侵袭性越强。Arnoux等[3 2]报道4例50岁以上患者，TNM分期分别 为T3aN2M0，T3bN0M0，T2N2M0，T3aN2M2，Furman4级，两例患者分别在根治术后5个月、7个月出现远处转移，另2例患者分别在根治术后2个月、9个月出现新的淋巴结浸润。易位形式不同，肿瘤的恶性程度 亦不同。研 究 证 明 ，相 比 较t（X；1），t（X；17）易 位 形 成 的Xp11.2肾 细 胞 癌 预 后 较 差[3 3]。ASPL-TFE3肾细胞癌侵袭性最强，预后最差[3 4]。肿瘤有延迟复发的特性，长期随访非常必要[1 1-12］。八、总结与展望Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌因其独特的组织病理、免疫组化、遗传学特点被列为独立的肾细胞癌亚型。但该肿瘤发病率低，临床罕见，人们对其生物学行为、临床病程缺乏足够的了解。其生物学行为不同于普通肾癌的机制、不同易位类型肿瘤之间生物学行为的差异还不完全清楚。随着临床医师、病理医师对该型肿瘤的重视及细胞遗传学、分子生物学检测方法的进步，越来越多的Xp11.2肾细胞癌被检出，人们对其的认识必不断深入。参 考文献[1]Ramphal R, Pappo A, Zielenska M, et al. Pediatric renal cellcarcinoma: clinical, pathologic, and molecular abnormalitiesassociated with the members of the mit transcription factor family[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 126(3): 349-364.[2]Bambury RM, Battley JE, Mccarthy A, et al. Translocation renalcell carcinomas: an evolving entity and a member of themicrophthalmia transcription factor-associated family of tumors[J].Clin Genitourin Cancer, 2013, 11(3): 357-361.[3]Argani P, Ladanyi M. Translocation carcinomas of the kidney[J]. Clin Lab Med, 2005, 25(2): 363-378.[4]Zhong M, De Angelo P, Osborne L, et al. Translocation renal cellcarcinomas in adults: a single-institution experience[J]. Am J SurgPathol, 2012, 36(5): 654-662.[5]Armah HB, Parwani AV, Surti U, et al. Xp11.2 translocation renalcell carcinoma occurring during pregnancy with a noveltranslocation involving chromosome 19: a case report with reviewof the literature[J]. Diagn Pathol, 2009, 4: 15.376·· 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）2014年10月第8卷第5期Chin J Endourol (Electronic Edition), October 2014, Vol. 8, No. 5曹翔,甘卫东. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌的认知[J/CD].中华腔镜泌尿外科杂志:电子版, 2014, 8(5): 374-377.[6]Argani P, Ladanyi M. The evolving story of renal translocationcarcinomas[J]. Am J Clin Pathol, 2006, 126(3): 332-334.[7]Choueiri TK, Lim ZD, Hirsch MS, et al. Vascular endothelialgrowth factor-targeted therapy for the treatment of adultmetastatic Xp11.2 translocation renal cell carcinoma [J]. Cancer,2010, 116(22):5219-5225.[8]Komai Y, Fujiwara M, Fujii Y, et al. Adult Xp11 translocationrenalcellcarcinomadiagnosedbycytogeneticsandimmunohistochemistry [J]. Clin Cancer Res, 2009, 15 (4):1170-1176.[9]Sukov WR, Hodge JC, Lohse CM, et al. TFE3 rearrangements inadult renal cell carcinoma: clinical and pathologic features withoutcome in a large series of consecutively treated patients [J]. AmJ Surg Pathol, 2012, 36(5): 663-670.[10] Chen CJ, Hsu HT, Lin MT, et al. Renal cell carcinoma with t (X;17) (p11.2;q25) in a 5-year-old Taiwanese boy: a case report andreview of the literature[J]. Pathol Oncol Res, 2012, 18(1): 111-116.[11] Ross H, Argani P. Xp11 translocation renal cell carcinoma [J].Pathology, 2010, 42(4): 369-373.[12] Rais-Bahrami S, Drabick JJ, De Marzo AM, et al. Xp11translocation renal cell carcinoma: delayed but massive and lethalmetastases of a chemotherapy-associated secondary malignancy[J]. Urology, 2007, 70(1): 173-178.[13] Suzigan S, Drut R, Faria P, et al. Xp11 translocation carcinoma ofthe kidney presenting with multilocular cystic renal cellcarcinoma-like features [J]. Int J Surg Pathol, 2007, 15 (2):199-203.[14] Argani P, Olgac S, Tickoo SK, et al. Xp11 translocation renal cellcarcinoma in adults: expanded clinical, pathologic, and geneticspectrum[J]. Am J Surg Pathol, 2007, 31(8): 1149-1160.[15] Argani P, Lal P, Hutchinson B, et al. Aberrant nuclearimmunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions:a sensitive and specific immunohistochemical assay[J]. Am J SurgPathol, 2003, 27(6): 750-761.[16]NeliusT,Al-KhalilI,VordermarkJ,etal.TFE3translocation-associated renal cell carcinoma presenting asavascular necrosis of the femur in a 19-year-old patient: casereport and review of the literature [J]. Case Rep Med, 2011, 2011:432917.[17] Zhu QQ, Wang ZQ, Zhu WR, et al. The multislice CT findings ofrenal carcinoma associated with XP11.2 translocation/TFE genefusion and collecting duct carcinoma[J]. Acta Radiol, 2013, 54(3):355-362.[18]薛彦诗,甘卫东,刘铁石,等. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床与病理分析[J].江苏医药, 2012, 33(5): 537-540.[19]徐晓晨,甘卫东,李笑弓,等. Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌与肾透明细胞癌的螺旋CT诊断鉴别[J].现代泌尿外科杂志, 2012, 17(2): 122-124.[20] Kato H, Kanematsu M, Yokoi S, et al. Renal cell carcinomaassociatedwithXp11.2translocation/TFE3genefusion:radiological findings mimicking papillary subtype. J Magn ResonImaging, 2011, 33(1): 217-220.[21] Klatte T, Streubel B, Wrba F, et al. Renal cell carcinoma associatedwith transcription factor E3 expression and Xp11.2 translocation:incidence, characteristics, and prognosis [J]. Am J Clin Pathol ,2012, 137(5): 761-768.[22] Gaillot-Durand L, Chevallier M, Colombel M, et al. Diagnosis ofXp11 translocation renal cell carcinomas in adult patients under50 years: interest and pitfalls of automated immunohistochemicaldetection of TFE3 protein [J]. Pathol Res Pract , 2013, 209 (2):83-89.[23] Martignoni G, Pea M, Gobbo S, et al. Cathepsin-KimmunoreactivitydistinguishesMiTF/TFEfamilyrenaltranslocation carcinomas from other renal carcinomas [J]. ModPathol, 2009, 22(8): 1016-1022.[24] Green WM, Yonescu R, Morsberger L, et al. Utilization of a TFE3break-apart FISH assay in a renal tumor consultation service [J].Am J Surg Pathol, 2013, 37(8): 1150-1163.[25] Rao Q, Williamson S R, Zhang S, et al. TFE3 Break-apart FISHHas a Higher Sensitivity for Xp11.2 Translocation-associatedRenal Cell Carcinoma Compared With TFE3 or Cathepsin KImmunohistochemicalStainingAlone:ExpandingtheMorphologic Spectrum [ J ] . Am J Surg Pathol , 2013 , 37 ( 6 ) :804-815.[26] Hou MM, Hsieh JJ, Chang NJ, et al. Response to sorafenib in apatient with metastatic xp11 translocation renal cell carcinoma[J].Clin Drug Investig, 2010, 30(11): 799-804.[27] Malouf GG, Camparo P, Oudard S, et al. Targeted agents inmetastatic Xp11 translocation/TFE3 gene fusion renal cellcarcinoma (RCC): a report from the Juvenile RCC Network [J].Ann Oncol, 2010, 21(9): 1834-1838.[28] Tsuda M, Davis IJ, Argani P, et al. TFE3 fusions activate METsignaling by transcriptional up-regulation, defining another classof tumors as candidates for therapeutic MET inhibition[J]. CancerRes, 2007, 67(3): 919-929.[29] Jayasinghe C, Siegler N, Leuschner I, et al. Renal cell carcinomawith Xp11.2 translocation in a 7-year-old boy [J]. Klin Padiatr,2010, 222(3): 187-189.[30] Fall B, Sarr A, Sow Y, et al. Renal cell carcinoma withMiTF/TFE3 translocation in children: report of a case at the stageof lymph node involvement[J]. Afr J Paediatr Surg, 2011, 8(3):317-319.[31] Meyer PN, Clark JI, Flanigan RC, et al. Xp11.2 translocation renalcell carcinoma with very aggressive course in five adults[J]. Am JClin Pathol, 2007, 128(1): 70-79.[32] Arnoux V, Long JA, Fiard G, et al. Xp11.2 translocation renalcarcinoma in adults over 50 years of age: about four cases [J].Prog Urol, 2012, 22(15): 932-937.[33] Mir M C, Trilla E, de Torres I M, et al. Altered transcription factorE3 expression in unclassified adult renal cell carcinoma indicatesadverse pathological features and poor outcome[J]. BJU Int, 2011,108(2 Pt 2): E71-E76.[34] Malouf GG, Camparo P, Molinie V, et al. Transcription factor E3and transcription factor EB renal cell carcinomas: clinicalfeatures, biological behavior and prognostic factors [J]. J Urol,2011, 185(1): 24-29.

导读： 有斑块的人很多，有些人一生平安，有些人却突然倒下，问题的关键在于斑块是否易损。他汀，CEA，CAS等，哪一种治疗方式最有效，需要根据斑块的具体情况而定。 “我颈动脉长了斑块怎么办？我需要吃药吗？”说着就递上了一张超声报告单…… 四十岁以上的中老年人在体检报告中或多或少会出现“颈动脉斑块形成”、“颈动脉硬化”和“颈动脉狭窄”的字眼。 其实，颈动脉内中膜增厚、 颈动脉斑块和颈动脉狭窄或闭塞，是同一种疾病的不同阶段，呈渐进式发展。对于颈动脉硬化斑块这个普遍问题，我们的认知存在不少误区。 1谈斑色变，还是放任斑块自由生长？ 当被检查出有斑块，我们该怎么办？答案是：不必谈斑色变，应科学对待。 从严格意义来说，颈动脉斑块不是一种疾病，而是由于头颈部血管粥样硬化引起的一种病理改变，其发展阶段包括：脂纹期、纤维斑块期、粥样斑块形成期、继发性病变（斑块内出血、破裂、血栓、钙化）。 更通俗地讲，颈动脉血管像「水管」，而颈动脉斑块就是里面的水锈和污垢沉积。由于生活水平的改善（高血压、高血脂、糖尿病），这种病理现象越来越高发；而不良生活习惯（抽烟、喝酒）更是起到了推波助澜的现象。 大部分颈动脉斑块在体检发现时并没有明显症状，但如果任由其继续进展，最后可能会造成短暂脑缺血发作（TIA）或腔隙性脑梗塞，甚至引发严重的脑卒中，酿成不可挽回的后果。 因此发现颈动脉斑块后，最聪明的做法是，通过进一步的临床检查（如磁共振易损斑块诊断 MR-VPD项目）确认其风险，对症处理：轻则改变生活方式，健康干预；重则遵从医嘱，住院治疗。 2斑块大小和斑块稳定性，哪个更重要？ 对于发生在自己体内的斑块，B超单上的一般提示：右（左）侧颈内动脉起始段后壁可见范围约X.0XY.0mm的低（等或高）回声斑块，大多数人会更关心斑块的大小，主观地认为斑块小就问题不大，而斑块大就问题严重。 其实，多数情况下，斑块大小并不是有效的诊断依据，不稳定斑块（也就是易损斑块）才是引发脑卒中的极高危因素。 斑块导致卒中最重要的机制是两点：斑块脱落，形成栓子；狭窄造成远端脑组织血流低灌注。 如果斑块不稳定，斑块既使很小，也容易脱落，形成栓子，直接或继发阻塞血管，造成卒中（TIA、腔梗、大面积脑梗）；反之如果斑块稳定，只有当严重狭窄与代偿机制形成不良同时存在时，才会形成低灌注（分水岭梗塞、缺血性神经功能障碍）。 因此，评估斑块是否稳定，是否易损，具有非常重要的临床意义。 那么临床上如果判定斑块稳定性呢？ 血管超声诊断方法是初步方法，可以通过低、等、高和不均质回声来判断。一般而言，高回声和均质回声是稳定的，反之不稳定。 TCD通过血流速度；CTA及DSA从形态上可通过斑块是否不规则、血管表面毛糙（或规则），是否存在龛影。 最直观的检查是高分辨颈动脉MRI分析，磁共振易损斑块诊断（MR-VPD）检查项目，作为全球最先进的易损斑块诊断技术，则可以定性定量分析斑块成分，包括脂质成分、纤维帽、钙化，以及斑块内出血等，自动生成分析报告，支持3D打印，最大程度地如实还原斑块，确定斑块易损性。（下图为MR-VPD检检查报告示例） 3他汀类药物是万能的吗？ 他汀类药物在临床上被推上神坛位置，与阿司匹林不相上下，但并不是所有动脉斑块人群都适合他汀治疗，进行他汀治疗的依据主要是患者动脉狭窄程度和是否存在高血脂情况： 对于颈动脉内中膜增厚患者，无缺血性卒中症状，同时血脂正常者，不建议行他汀治疗； 对于有症状或近期有缺血性卒中患者，建议行他汀治疗； 对于颈动脉斑块，不稳定或者狭窄50%以上者，无缺血症状，无论血脂是否异常，均建议他汀治疗； 而稳定或狭窄50%以下者，无缺血症状，则需要个体化考虑。 4手术剥脱 or 支架治疗，哪个更好？ 选择手术的依据有三个：是否有症状，是否存在明显狭窄（狭窄程度分界线---50%，70%），是否存在不稳定斑块。一般来说，当动脉斑块不稳定或重度狭窄不能靠药物缓解，或颈动脉重度狭窄同时伴有脑梗死、脑缺血症状时，就需要进行手术治疗了。 简单地说，手术适应症包括： 有症状性颈动脉狭窄，且无创检查颈动脉狭窄度≥70%或血管造影发现狭窄超过50%； 无症状性颈动脉狭窄，且无创检查狭窄度≥70%或血管造影发现狭窄≥60%； 无症状性颈动脉狭窄，且无创检查狭窄度＜70%，但血管造影或其他检查提示狭窄病变处于不稳定状态者。 目前最常用的两种手术方式为颈内动脉剥脱术（CEA）和颈动脉支架植入术（CAS）。而争论了几十年的另一个话题就是，CEA和CAS，到底哪种方法更好？ 之前的研究多显示颈动脉支架植入术（CAS）和颈内动脉剥脱术（CEA）相比，支架组术后再狭窄率更高，并发症及患者预后更差。但在2015年发布在Lancet（柳叶刀）杂志的全球多中心随机对照试验以可靠的证据表明，颈动脉支架和内膜剥脱术疗效无差异。这项研究汇集了全球50 多个中心的1,713名研究者，对其随机分组进行手术剥脱和支架介入，并进行了长期预后随访观察。结果证明两种方法的长期预后无明显差异，发生致命或致残性卒中事件也无统计学差异。这也是截止目前为止循证医学证据最高的证据。 而另一项国际动脉斑块支架研究（ICSS）则是一锤定音。对于 90% 以上的患者两种方法结果没有差异，但是剩下的少部分患者，其中一部分可能更适合支架，其中一部分可能更加适合剥脱，这就要主诊医师根据斑块的形态和位置具体问题具体分析了。当然现实还是需要具体情况具体分析，医生的经验、病人的病情，都需要进行个体化选择。 5他汀与手术，是对付斑块的最好武器吗？ 他汀与手术，是我们面对斑块的主要武器，但它们不是终极武器，更不是全部。有些斑块患者不分青红皂白地服用他汀，或者强烈要求将自己的稳定斑块一切了之的情况，或者手术之后可以依旧胡吃海塞，这都是误区。 对于斑块，最需要医生和患者牢记的有以下几点： 颈动脉斑块和狭窄非常常见，它是脑梗死的一个危险因素； 如果发现颈动脉斑块，做到控制血糖、控制血压、戒烟戒酒、合理运动、减肥等非常重要； 部分患者需要服用抗血小板和他汀类药物； 严重颈动脉狭窄患者需要进行手术治疗（支架或内膜剥脱）。 斑块的发展与进展离不开危险因素。寻找危险因素，并在生活中进行相关干预才是重点。从临床疗效来说控制血压、控制血糖等原发病，戒烟、戒酒、合理运动等健康生活方式对于预防脑卒中的重要性要远远大于单纯的药物控制，其中控制斑块的发展起了重要作用。 因此，健康管理才是对付斑块的王牌。 6总结 有斑块的人很多，有些人一生平安，有些人突然倒下，问题的关键在于斑块是否高危？ 目前医学影像技术越来越精湛，对于斑块，我们完全不必谈斑色变，发现有斑块时，及时检测斑块稳定性与狭窄程度，更重要的是查找生活中的危险因子，必要时进行生活方式的干预，适当适度使用他汀类药物，严重狭窄时及时进行手术或介入处理。 — THE END —

动脉硬化是动脉的一种非炎症性病变，可使动脉管壁增厚、变硬，失去弹性、管腔狭窄。动脉硬化是随着年龄增长而出现的血管疾病，其规律通常是在青少年时期发生，至中老年时期加重、发病。男性较女性多，近年来本病在我国逐渐增多，成为老年人死亡的主要原因之一。 　　动脉硬化包括小动脉硬化、动脉中层硬化、动脉粥样硬化等。如今发病率高的被简称为动脉硬化的是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是一种起始于动脉内膜的动脉硬化。 　　动脉血管壁分3层，最外层叫做外膜，由胶原、糖蛋白、少量成纤维细胞等构成；其内为中层，由10~40层斜行排列的平滑肌细胞构成，并有些弹力纤维、糖蛋白等参与其中；最重要的是内膜，由单层的内皮细胞和皮下层构成，皮下层为疏松的结缔组织、胶原纤维和少量的平滑肌细胞。 　　动脉粥样硬化起始于动脉内膜，动脉内膜最里面是由单层的内皮细胞组成，细胞与细胞之间的间隙小到以“埃”计，低密度脂蛋白体积比较大，一般不易进入。不过一旦血管内膜的内皮细胞受到损伤，这个间隙便被扩大，于是满载胆固醇的低密度脂蛋白就透过内皮细胞进入到皮下层。与此同时，损伤的内皮细胞又会招来血液里的单核巨细胞，单核巨细胞进来之后变成了巨噬细胞，它们可以把进来的低密度脂蛋白氧化并吞噬。巨噬细胞里充满了脂质，它们留在动脉内膜下，使动脉弹性减弱，于是形成动脉硬化。饱含脂肪的巨噬泡沫细胞日积月累，若剖开血管便可见其中有黄白色、质软的脂肪聚集，外观若粥一般，故名曰动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的结果是血管口径变小，流过的血液减少，心、脑、肾等重要器官血供不足，功能就会受到影响。冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑动脉硬化症、肾动脉硬化症皆因此而起。 　　动脉粥样硬化的最初起因是血液中含有异常高的多余脂肪和胆固醇。这些物质能渗入动脉内膜，形成沉积，称动脉粥样硬化。可发生在身体任何部位的动脉，包括供给大脑血液的动脉。如大脑动脉发生粥样硬化，很可能会导致卒中（中风）。粥样硬化的沉积逐渐加重会形成隆起的斑点，称斑块。它们是由动脉内壁的脂质核心组成，并被纤维帽覆盖，使得动脉腔变窄，限制了流向各个组织的血液流量。在斑块的表面也可引起血液湍流，阻碍了血液的通畅流动，使血液容易凝块。动脉粥样硬化斑块一旦破裂，形成以脂质为核心的血块，使该处之血管突然阻塞，若阻塞在心脏之冠状动脉，则发生心肌梗死；若阻塞脑动脉则为脑梗死。而脑动脉硬化，动脉壁受损时，再加高血压，血管终于不耐压力而破裂，则为脑出血。 　　引起动脉硬化的病因中最重要的是高血压、高脂血症、抽烟。其他诸如肥胖、糖尿病、运动不足、紧张状态、高龄、家族病史、脾气暴躁等都会引起动脉硬化。 　　高血压：高压血流长期冲击动脉壁引起动脉内膜机械性损伤，造成血脂易在动脉壁沉积，形成脂肪斑块并造成动脉硬化狭窄。血压不控制，心肌梗死发生率提高2~3倍，脑卒中则约4倍。 高脂血症：血中脂肪量过高，较易沉积在血管内壁形成斑块，造成动脉硬化狭窄。 糖尿病：糖尿病人的脂肪代谢会出现问题，血液中运送脂肪的蛋白质（称做脂蛋白）会产生变性，在运送过程中脂肪容易沉积在血管内壁形成脂肪斑块。 　　抽烟：香烟中的尼古丁、一氧化碳等会损伤动脉内壁，受伤的动脉内壁会卡住胆固醇，引起血小板堆积形成脂肪斑块。同时，抽烟也会引起冠状动脉收缩痉挛，减少血流量。 　　缺少运动：运动可以增加高密度脂蛋白，减少低密度脂蛋白，帮忙身体把多余胆固醇从胆道与肠道排出体外，避免过剩胆固醇沉积在血管内壁。此外，运动可以促进血液循环，增加血管弹性，降低血压，消耗过剩热量，使身体脂肪比重减少，肌肉比重增加，而减轻体重。因此缺乏运动的人很容易得动脉粥状硬化。 　　肥胖：体重过重的人，心脏负荷加重，血脂不正常的概率也较高，因而增加动脉粥状硬化风险。肥胖易促发高血压、糖尿病和高脂血症。 　　压力过大：人会因为压力而增加肾上腺素的分泌，于是引起血压升高、心跳加快，伤害动脉血管内壁。 　　家族史：指的是基因上的因素，使某些人早期就发生动脉硬化疾病，其原因仍未明确，有的是严重高胆固醇血症，迭积在血液中，进而促发动脉硬化发生；有的是早发性高血压，或是容易发生血栓等。 　　营养成因：胆固醇在体内是细胞膜、脑及神经组织的重要成分，不可缺少，但如果摄取过量，血清中胆固醇的含量就会超出正常范围，久而久之，就会诱发动脉硬化，危害健康。临床研究发现，血液中胆固醇含量过多，是发生冠状动脉硬化及心脏血管病的重要危险因素之一。另外，日常饮食中，一般都含有一定量的油脂，如果平时喜欢吃肥腻食物而又不注意其他矿物质的摄取，就会使过多油脂沉积于血管壁上，诱发动脉硬化和其他心脏血管病变。 　　预防动脉粥样硬化要控制脂肪的摄入。不过它是由动脉内膜内皮细胞的损伤开始，所以预防动脉粥样硬化还得从预防动脉内膜内皮细胞的损伤入手。 　　第一，控烟。烟雾中的一氧化碳使红细胞携氧能力下降，导致组织缺氧，而缺氧则是损伤血管内皮细胞的重要因素，故控烟亦是预防动脉粥样硬化的要点。 第二，降压。血压是指血液在流动时对动脉壁的压力，高血压自然容易导致血管壁的损伤，而首当其冲的便是血管的内膜。糖尿病专家公认糖尿病便是血管病，全身大大小小的血管病，当然包括动脉粥样硬化，所以预防动脉粥样硬化还得从认真控制高血压、糖尿病入手。 　　第三，运动。静坐少动的人，若再加饮食过量，则多易发生肥胖，肥胖之人体内易有慢性非特异性炎症，亦是动脉内膜损伤的原因之一。所以提倡运动、控制肥胖也有利于预防动脉粥样硬化。 　　预防动脉粥样硬化从饮食到运动、从控烟到降压、降糖，是一个系统工程，需要人们十分关注自己的生活行为，健康的生活行为才能预防动脉粥样硬化。

一、六项 二、如何抽血？ 除了孕激素（P） 以外， 其它五项的抽血时间应该是在月经周期的第2-4天（见血算是第一天），这时候查的结果代表一个人的基础激素水平。 通常空腹、上午抽血为宜。抽血前静坐半小时以上， 避免激素水平因为运动而产生波动。 孕激素（P）应该在月经周期的第22-24天抽血（见血算是第一天）。 睾酮(T)和泌乳素（PRL）不受月经周期的限制， 也就是说在任何一天抽血均可。 泌乳素抽血最好在上午9:00至10:00之间， 抽血之前静坐半小时以上方好。 如果你闭经3-6个月以上， 并且没有怀孕，你可以任何一天抽血均可。 如果你已经怀孕了， 那么通常只查孕激素和雌激素（和HCG）， 其它激素就不必查了。 三、六项激素在卵巢周期中的分泌规律 雌二醇（E2），月经期和早卵泡期通常维持在较低的水平。在排卵前有一个高峰，黄体期则维持较长时间的平台期， 月经来潮则迅速下降。 孕激素（P）在排卵前始终维持低水平。排卵后黄体逐渐成熟并分泌大量孕激素。排卵后8-9天（就是周期的第22-24天）黄体达到成熟的高峰。 这就是为什么大夫通常在月经期让你查的是内分泌五项，而不是六项。因为排卵前检查孕激素没有意义。大夫建议你在月经的第22-24天抽血查孕激素水平，目的是检查有没有排卵。 卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）， 它们代表卵巢的功能。这2种激素只有在排卵前1-2天突然出现一个高峰并维持暂短时间， 其它时间都维持在较低水平。LH 峰值通常出现在排卵前的24-48小时，这是我们LH试纸监测排卵的原因。 睾酮（T）垂体泌乳素（PRL）没有明显的周期变化，通常在周期的任何一天检查都是可以的。 四、激素六项的解读 1、雌二醇E2 早卵泡期雌激素的均值是40.68±19.55 pg/ml，通常在20-50 pg/ml之间。早卵泡期（月经期）E2大于100pg/ml表明卵巢功能欠佳， 如果此期数值超过100pg/ml，则代表卵巢储备功能较差。 E2＞9pg/ml，为性腺功能启动的标志，青春期前测定可辅助判断是否为性早熟；也可用以评估是否已临停经，绝经期 E2 < 30 pg/ml；对于卵巢早衰者，E2亦低于正常水平。 2、孕激素P 非孕期 P是卵巢分泌的，主要是黄体分泌的。P在早卵泡期均值为0.92±0.52ng/ml，排卵前始终维持< 2 ng/ml的低水平。排卵后黄体逐渐成熟分泌大量孕激素，孕激素维持在高水平并持续10-14 天 。在月经周期第22-24天测量P值，如果＞3 ng/ml估计可能有排卵。 正常育龄非孕期妇女的孕激素水平： 卵泡早中期： 小于1 ng/ml 晚卵泡期和围卵泡期： 1-3 ng/ml 黄体中期： 大于10ng/ml 妊娠期孕酮水平可预示胚胎发育。 妊娠3个月之前， P主要由卵巢黄体分泌，P小于5ng/ml预示胚胎可能死亡； Ｐ＜15ng/ml提示胚胎发育不良或者宫外孕； Ｐ≥25 ng/ml，可基本排除宫外孕； 正常早孕6周以上的妇女，P值通常≥25 ng/ml，维持在≥30 ng/ml的水平比较适宜。 3、卵泡刺激素FSH 是评估卵巢功能的良好指标。 正常的育龄期妇女，ＦSＨ在4-6.8 IU/L 是最好的表现。 早卵泡期FSH>10—15IU/L，提示卵巢功能减退。 FSH>40 IU/L提示卵巢功能衰竭，是诊断绝经的临界值。 4、黄体生成素LH 也是评价卵巢功能的指标之一。 基础LH水平应该是＜10IU/L。LH在排卵前24-48小时有一个高峰，均值为52.98±24.35 IU/L。 突然升高的LH分泌到尿中，维持数小时消失，然后排卵发生。 因此如果我们在尿中用LH试纸测到阳性，那么可能24小时至48小时之间就排卵了。 除了监测排卵的用途以外， LH和FSH测定还可鉴别中枢性或卵巢性闭经。 LH和ＦＳＨ>4０IU/L为高促性腺激素（卵巢性）闭经，即绝经； ＦＳＨ和ＬＨ均＜５IU/L，为低促性腺激素（下丘脑或垂体性）闭经，如席汉综合征； 血ＬＨ／ＦSＨ比值＞2～３或LH＞25 IU/L为多囊卵巢综合征（ＰCOS）参考诊断指标之一。 （注意LH 及LH/FSH比值并不是诊断多囊卵巢综合征的必要指标）。 5、睾酮T 睾酮由肾上腺和卵巢分泌。正常的基础值为0.29±0.14ng/ml。 多囊卵巢综合征时可能睾酮增高。多囊卵巢综合征有的人虽然睾酮检测值不高，但是有高雄的表现， 比如座疮、毛发重、黑棘皮征等，这可能是雄激素受体比较敏感等。 血液中的睾酮高或者高雄的表现是诊断多囊卵巢综合征的一个重要指标。但是它并不是一个必须有的指标。 高雄血征还要注意有否其它疾病， 比如分泌睾酮的肿瘤，或者肾上腺皮质增生症等。 6、泌乳素PRL 泌乳素呈脉冲性分泌，一般在上午9:00-10:00点是PRL的谷值，所以PRL需要这个时间检测。 通常泌乳素基础值为12.02±6.09ng/ml。公认的正常范围为5-25 ng/ml 或10-28 ng/ml（200-800mIU/L之间），正常的妇女应该不超过2—30ng/ml。

01、抗凝药物的用途以及它的作用机制是什么？ 抗凝药物通过延长血液凝结所需的时间来发挥抗凝作用，这将减少有害的血管内血液凝结形成的几率。 重要提示：所有的抗凝药物都会有出血的风险，所以，使用任何抗凝药物，都必须在专科医生以及临床药师的指导下使用。 华法林的优势之一，就是即便用于晚期肾功能不全、体重过低或过重，或使用了与华法林相互作用的药物的患者，也能确保达到理想的抗凝效应。 02、什么是INR？ 您需要进行规律的血液检测，叫做INR检测。INR的意思是国际标准化比值。 这个标准检验衡量的是血液凝结的时间。通常，在没有口服抗凝药物的情况下，血液的INR数值大约是1.0。血液凝结的时间越长，INR的值越高。例如INR的值是2.0，意思是您血液凝结的时间是正常血液凝结的2倍。INR检测的结果决定了抗凝药物的用量。如果检测结果不在病情需要的范围内，抗凝药物的剂量就需要相应的增加或减少。抗凝药物的剂量需要满足不同病人的目标INR数值。 03、药物剂量怎么计算？ 合适您的病情的INR的范围我们会记录在给您的随访记录的第一页，对于大部分病人而言，INR的数值在2至3之间是合适的，但这个数值会随着病人的具体情况而稍微有变化。 在您的抗凝药物是安全并且有效的基础上，我们的目标是保持您的INR和药物剂量恰好在治疗范围内。 如果您不清楚您的INR要保持在什么范围请询问您的医生。 如果您的INR数值太低，抗凝药物的剂量就需要增加。 如果您的INR数值太高，抗凝药物的剂量就需要减少。 怎么增加或者减少药物剂量，根据不同的华法林厂家会有不一样的方法，详细请与您的主管医生联系。 04、抗凝药物的用法是什么样的？ 一天一次 每天大约同一时间吃药 用一整杯水冲服 建议选用同一厂家制剂 05、如果忘记吃药了或者吃错了药物的剂量该怎么办？ 如果您忘记吃药了，将它记录在您下一次进行血液检测的表格里，并且第二天按正常剂量继续同一时间吃药，千万不要在第二天吃两倍的剂量，来弥补这次的缺失。 如果您吃错了药物的剂量，并且您吃的剂量大于您的正常剂量，请立即联系您的医生或到门诊治疗。 06、抗凝治疗可能出现哪些严重的并发症？ 正如所有的其他药物一样，抗凝药物也有其可能出现的并发症，其中最严重就是出血。 如果您发生了以下任意一种情况，请立即联系您的医生或到急诊就诊： 超过十分钟的鼻出血 出现呕血或痰中带血 出现尿血或者便血 出现黑便 严重的或者无意识的挫伤 异常的头痛 如果出现鼻出血并且不是很严重（可以在一两分钟内停止），请在随诊时告诉您的医生。 如果您不小心割伤了自己，立即用干燥清洁的纱布按压至少五分钟。 请仔细阅读药物说明书，上面列举了更多信息。 07、有哪些可以影响抗凝治疗疗效的情况？ 药物 许多药物可以影响抗凝治疗的疗效，当您需要应用其他药物时，请告知您的医生您正在接受抗凝治疗。 处方药 如果在接受抗凝治疗期间，您需要停止或者开始使用其他的药物，在停止或者开始使用这种药物5-7天内，医生会要求您进行血液检测。 这是为了确保您的INR数值不会改变。 为进一步治疗，请联系您的医生。 非处方药（包括草药） 请告知药剂师或药店工作人员您正在接受抗凝药物的治疗，并出示您的抗凝药物警示卡。 如果您需要使用草药、维生素或者各种营养补品，请告知您的医生，这是因为这些都将对INR的水平有一定的影响，并且影响到抗凝药物的剂量。 药剂师将告诉您适合您使用的药物。 如果您对您今后的治疗有什么不明白的地方，请咨询您的医生。 非甾体类抗炎药（例如阿司匹林） 如果您的医生没有给您开阿司匹林或其同类的药物，请不要使用。 止痛药 扑热息痛和含有可待因的止痛药是可以使用的，但当您需要规律地以最大剂量应用这些药物的时候请联系您的医生。 请警惕那些含有扑热息痛的止疼药里可能含有阿司匹林，如果您不确定，请咨询您的医生。 饮食 营养均衡的饮食很重要，如果您的日常饮食发生了很大的变化将有可能影响到您的身体对抗凝药物的反应。 如果您需要节食减肥请告知您的医生。 一些食物含有丰富的维生素K，维生素K可以影响INR的水平。这些食物在日常饮食中很重要，但每周的摄入量不要太多（这里要注明，并非不能食用），因为如果这些食物的摄入量突然发生很大变化的时候将影响到您的INR水平。 一些含有大量维生素K的食物： 绿叶蔬菜 三角豆 动物肝脏 蛋黄 含有小麦和燕麦的谷物 奶酪 梨 海带 橄榄油 酒精 适量的酒精摄入不会影响到您的抗凝治疗，但酗酒会严重影响到抗凝的疗效。 酒精摄入国内标准： 男性每天不超过3-4单位 女性每天不超过2-3单位 一品脱（约500ml）的啤酒（3.5%）是酒精含量是两个单位，一杯白酒（175ml）酒精含量是两个单位。 呕吐和腹泻 如果您呕吐和腹泻超过1～2周，将影响到您的INR的水平，即使还未到应该进行血液检测的日期也请您立即进行INR检测。 08、您去看牙医或者接受手术时需要注意什么？ 看牙医 大多数时候，在不需要停止口服抗凝药物的情况下，口腔治疗是可以顺利进行的。 在您看牙医时，请告诉您的医生，您正在接受抗凝药物的治疗。 在您接受口腔治疗后的三天内，您需要进行一次INR检测。 接受手术 如果您需要接受外科手术治疗，请主动告知您的手术医生或术前准备护士您正在接受华法林抗凝治疗。 手术前您可能需要停止口服华法林抗凝药物一段时间，您的手术医生会跟你详细解释这些，并根据您的情况做出适当的调整。 更详细的内容，请点击这里：当手术遇到华法林。 09、INR异常升高怎么办？ 当定期抽血检查，发现INR异常升高，怎么办呢？ 首先看看在无出血并发症的情况下怎么办。 INR在3.0～4.5之间的时候，适当降低华法林的用量（比如半片，具体的应该跟您的专科医生联系），或者停药1次，1～2天后复查INR。当INR恢复到目标值以内后调整华法林用量并重新开始治疗，或者加强监测INR是否能恢复到治疗水平，同时寻找可能使INR升高的因素。 INR在4.5～10之间的时候，应该停用华法林，肌内注射维生素K1（1.0～2.5mg），6～12小时后复查INR，当INR数值低于3的时候，重新以小剂量华法林开始治疗。 当INR超过10的时候，要停用华法林，肌内注射维生素K1（5mg），6～12小时后复查INR，当INR数值低于3的时候，重新以小剂量华法林开始治疗。如果患者有出血高危因素的时候，可考虑输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。 当有严重出血时，无论INR水平如何，应该停用华法林，肌内注射维生素K1（5mg），输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa，随时监测INR，待病情平稳后，需要重新评估应用华法林治疗的必要性。 10、抗凝治疗怎么记录？ 抗凝治疗的记录非常重要。 当您每次进行抽血化验时，请携带最后一部分的表格。 如果您是在普通门诊进行的抽血化验，而并非自己的主管医生，请要求门诊医生填写最后的表格。 如果您没有表格，请联系您的医生，并补办表格。 关于抗凝药物治疗记录表。在您每次抽血检测INR后，您都将让医生登记这张治疗记录表格，包括以下内容：您最新的INR检测结果、您需要调整的抗凝药物的使用剂量、您下次检测INR的时间。 划重点，临床贴士： 抗凝治疗的记录非常重要。 如果您需要长期抗凝，却还没有这样规范的记录，下面有我们的联系方式，很高兴可以为您提供专门的抗凝管理。 11、华法林怎么停药？ 在可以结束抗凝治疗的时候，华法林可以直接停用，不必缓慢减量。

肿瘤标志物异常≠ 癌症，假阳性原因大汇总！ 肿瘤标志物（Tumor marker，TM）是指存在于血液、体液和组织中可检测到的与肿瘤的发生、发展有关的物质，其或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织中的含量，其存在或量变可提示肿瘤的性质，从而了解肿瘤的发生、细胞分化及功能，在肿瘤的诊断、分类、预后和复发判断及指导临床治疗中起辅助作用。 TM通常包括蛋白质（上皮粘蛋白、胚胎蛋白、糖蛋白等）、激素、酶、糖决定簇、病毒和肿瘤相关基因及其结构改变等。最早的肿瘤标志物可以追溯到1846年在多发性骨髓瘤患者尿中发现的一种特殊蛋白，后以发现者的名字命名为本-周（Bence-Jones）蛋白，用于多发性骨髓的辅助诊断。 肿瘤标志物(TM)异常一定是癌症吗? 首先，答案是否定的。肿瘤标志物目前主要用于肿瘤的辅助诊断，不能仅凭肿瘤标志物检验结果进行确诊。肿瘤标志物与肿瘤并不是一一对应的关系，临床上要求的理想的肿瘤标志物，应对肿瘤的检出敏感性和特异性达到100%，然而迄今为止，还未发现具有 100%灵敏度和 100% 特异性的肿瘤标志物。一些其他因素也容易导致肿瘤标志物升高。无肿瘤时，大部分TM的血清水平趋向于中等，患者体内检测到TM浓度越高，患恶性肿瘤的可能性就越大。 下表列出了一些事例，说明了根据TM的浓度，患有不同癌症的可能性。 【参考文献】 《肿瘤标志物的临床应用》

子宫腺肌症是子宫的非肿瘤性病变,但许多症状和体征与子宫肌瘤非常相似。子宫腺肌病是子宫肉膨隆肿胀并形成纤维组织。这种肿胀位于子宫肌层内，称为腺肌瘤,因为在超声检查时感觉很像一个肌瘤并常与子宫肌瘤混淆。子宫腺肌症可以症状轻微或者完全没有症状,也会有症状非常重的患者,它可能会导致严重出血和月经期间严重痛经。大约10％的女性存在子宫腺肌症，因此，不如子宫肌瘤那么常见，但也有文献报道在40－50岁女性有70％存在子宫腺肌症。如果仅仅是影像学检查发现而没有症状，可以随访观察而不必急于治疗。 　　图示：左侧是正常的子宫模式图，右侧是腺肌症子宫的模式图，可见内膜植入到肌层中，可见子宫基层弥漫性增厚伴有斑片状植入的子宫内膜（这就是造成腺肌症症状的元凶） 子宫腺肌症如何治疗 　　子宫腺肌症的治疗手段较多，临床决策需结合患者的年龄、症状及生育要求进行个体化选择。手术与药物治疗方案可同时选择。 1 药物治疗 　　药物止痛治疗：对症治疗对症状较轻，仅要求缓解痛经者，可以选择在痛经时予以非甾体抗炎药如芬必得、消炎痛或萘普生等对症处理。 　　激素治疗：对于有明显痛经的患者可以用激素治疗，如左炔诺孕酮缓释的宫内节育器（商品名：曼月乐），芳香酶抑制剂和促性腺激素释放激素类似物等。 2 手术治疗 　　手术治疗包括根治手术和保守手术。根治手术即为子宫切除术，保守手术包括腺肌病病灶（腺肌瘤）切除术、子宫内膜及肌层切除术、子宫肌层电凝术、子宫动脉阻断术以及骶前神经切除术和骶骨神经切除术等。 　　子宫切除术：适用于患者无生育要求，且病变广泛，症状严重，保守治疗无效。而且，为避免残留病灶，以全子宫切除为首选，一般不主张部分子宫切除。 　　图示：子宫腺肌症手术切除的完整标本,图中褐色部位是病变比较严重的区域。 　　子宫腺肌病病灶切除术：适用于有生育要求或年轻的患者。因子宫腺肌病往往病灶弥漫并且与子宫正常肌肉组织界限不清，因此如何选择切除的方式以减少出血、残留并利于术后妊娠是一个比较棘手的问题。 3 介入治疗 　　选择性子宫动脉栓塞术（UAE）是治疗子宫腺肌病的方案之一。这是一种微创介入手术，通过只有1－2mm细的导管进入子宫的供血动脉，然后注射非常微小的PVA微球（300－500um），造成腺肌症组织营养和养分供应中断而坏死脱落，达到疾病治疗的目的，其作用机制有：异位子宫内膜坏死，分泌前列腺素减少，缓解痛经，减少月经量，降低复发率。 　　图示：选择性子宫动脉栓塞术的手术模式图，导管选择性进入子宫动脉后注射栓塞物质。 介入治疗的优势 　　子宫肌瘤的介入治疗又叫选择性子宫动脉栓塞术（UAE），有以下优势 1 非激素治疗 　　不会对女性的内分泌和月经周期产生影响。 2 保留子宫 　　可以在不损伤子宫正常组织和器官的情况下进行治疗。 3 创伤微小 　　不用开刀，只是通过大腿根股动脉的穿刺针眼就可以完成治疗，无需全麻或者半麻，仅仅穿刺针眼附近2cm左右皮肤表面麻醉，患者全程清醒。术后1－2天即可出院。 4 疗效确切 　　根据国外各大中心10年的经验回顾，症状缓解的长期有效率在75.7％－92.9％，发布的最新文献（2015年）显示，随着技术和器材的改进，3年随访期的临床有效率达到了97％。 5 无严重副作用 　　围手术期会有疼痛（但可以通过镇痛泵控制）。 　　对卵巢功能影响不大，接近更年期妇女有提前绝经的可能（另一方面，绝经后此疾病也会彻底治愈）。 子宫动脉栓塞术后对卵巢的影响 上表显示：子宫动脉栓塞术对卵巢激素的正常分泌未产生明显影响，介入（子宫动脉栓塞）手术前后激素水平没有明显降低。（p＞0.05说明没有差异） 　　c. 是否对怀孕产生影响还没有定论，从现有资料看影响不大。 各种治疗手段对怀孕的影响 　　上表显示：各种治疗手段对子宫肌瘤术后的受孕影响，可见介入手术对受孕影响相对是最小的。（子宫腺肌症的介入手术方法和子宫肌瘤是基本一致的） 介入治疗实施过程 　　子宫腺肌症介入治疗的手术过程：在腹股沟韧带中点下0.5厘米处触及股动脉博动最强处作为穿刺点，穿刺进入人体动脉血管系统，因为人体动脉血管是相通的，所以可以通过这个穿刺点，操作专用的仅2mm粗细的导管分别到达两侧子宫腺肌症的供血动脉——子宫动脉，经导管推注一定大小，一定量的栓塞颗粒将子宫肌腺症供血血管及正常子宫动脉分支的末梢血管进行栓塞。整个手术过程一般在30分钟左右，患者全程是清醒的，无需特别的配合，请放松心情。术后穿刺侧（一般为右侧）下肢制动4小时，术后8小时后可以下床活动，通常术后1－2天可以出院回家休养。 　　图示：子宫肌瘤介入治疗操作图，导管分别进入双侧子宫动脉造影后进行栓塞 介入治疗子宫腺肌症的原理 　　可以直接切断子宫腺肌症异位的子宫内膜血液供应，异位内膜组织细胞在短期内彻底缺血坏死。 　　子宫腺肌症具有性激素依赖性，雌激素能促进异位内膜组织生长。切断腺肌瘤供血能阻雌激素经血流进入异位内膜组织内，病变组织雌激素水平显著下降，局部形成一个类似绝经期的激素内环境，病变进一步萎缩。 　　子宫动脉栓塞后，子宫血供显著下降，子宫内膜生长受到抑制月经量减少，经期恢复正常。贫血逐渐得到改善和恢复。 　　选用的PVA微球的体外放大图及其在显微镜下的栓塞反应。与传统的栓塞颗粒相比，300－500um的微球更容易进入腺肌症病灶的血管末端，疗效更彻底和持久。 选择介入治疗常见问题 　　来自我平日回答病友较多的常见问题 1 就诊须知 就诊时请带好既往病例资料，尤其是超声检查、化验检查结果等。 2 手术安排 　　根据病友个人生理周期，决定手术时间，一般为月经周期结束后的3－7天，请提前预约床位，以便能够及时住院治疗。 　　患者近期（3月内）的超声及其他影像检查均可以作为手术的参考，无需再另行检查，对于一些特殊患者根据情况可能会加做核磁共振检查。 　　完善检查后会立即安全手术。手术前禁食6小时以上。 　　术后当晚需下床活动，术后1－2天可以出院回家休养。 3 手术费用 　　总体住院费用约2万元左右，根据子宫和病灶的大小可能略有不同。 　　本手术是参保项目，根据国家规定，个人支出约20％左右。 　　对于外地患者，请最好办理好转院手续以节省花费。 4 治疗效果 　　子宫腺肌症最彻底的治疗手段是子宫切除，只有这个手段可以根治，其他治疗手段在理论上都存在复发的可能。 　　子宫动脉栓塞术从目前看是保留子宫治疗，治疗腺肌症的最有效手段之一，对于腺肌症引起的严重痛经和月经过多的治疗有效率在90％以上。 　　对于介入栓塞术后复发几率非常低，可以再次行子宫动脉栓塞或者加做卵巢动脉栓塞。 介入术后反应及处理 　　子宫肌瘤微创介入治疗因为创伤极小，在术中及术后一般没有特别严重的不良反应，可能出现的反应有以下几点： 1 疼痛 　　是最常见的不良反应，是由于栓塞后子宫缺血引起，88.66％患者在治疗后会出现不同程度的下腹胀、坠痛，持续时间不等，短侧5－6小时，长则3天，给予止痛对症处理即可缓解，对疼痛比较敏感的患者建议术前放置静脉镇痛泵，可以明显减轻痛感。 2 发热 　　见于约25％患者，尤其肌瘤较大的患者，栓塞后一周内可出现低热体温在38°C左右。一般无需特殊处理，持续一周后，自行消退。 3 下肢酸胀 　　约60％患者栓塞后，感双下肢酸胀乏力，约持续20天后自然消失。 4 阴道出血 　　少部分病人栓塞后可出现阴道少量不规则流血，同时还伴有内膜脱落，可能是栓塞后子宫血供不足以维持内膜生长有关。一般无需处理，会自行缓解，如果出血量较多，时间较长，可使用止血药物。 5 提前绝经 　　出现的几率非常低，见于接近更前期的女性患者，有严重更年期症状者可以采用心理疏导或者激素替代治疗。另一方面，出现了绝经子宫腺肌症的痛苦症状也不会再发生，疾病也就获得了治愈。 子宫腺肌症如何预防 　　该病的预防有如下的一些方法可做参考 1 做好计划生育 　　尽量少做人工流产和刮宫。有妇科疾病及早就医，避免过多宫腔操作。 2 做好自身保健 　　月经期要做好自身的保健，不要做剧烈的活动，注意控制情绪，不要生闷气，否则会导致内分泌的改变。经期禁性生活，可以在一定程度上减少子宫腺肌症的发生。 3 注意保暖防寒 　　注意保暖防寒；调整自己情绪；饮食应富含足够的营养，纠正偏食及不正常的饮食习惯，不宜贪食刺激性或寒凉食物等。 （引用：苏大二附院靳勇教授科普文章 感谢）

前言 静脉血栓栓塞性疾病（VTE）包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，由于二者在发病机制上存在相互联系，目前已将二者作为统一的疾病。VTE很常见，在美国和欧洲发病率为千分之一，而且有增加的趋势，并与死亡危险增加有关，深静脉血栓和肺栓塞的早期死亡率均很高，分别为3.8%和38.9%。无创诊断技术的发展使VTE的诊断简化，检出率提高。但致死性PE可以是疾病的首发表现。此外，高龄是VTE及其并发症的危险因素，老龄人口的增加必将导致未来该疾病的致死和致残率增加。肺栓塞一旦发生后果严重，静脉血栓栓塞应该重在预防。 目前中国没有关于深静脉血栓和肺栓塞发病率的大规模调查，国内静脉血栓栓塞性疾病的预防和治疗与国际指南存在很大的差距，迫切需要能有指导临床和规范化治疗的文件来改进我国静脉血栓栓塞性疾病的防治现状。静脉血栓栓塞的预防 流行病学研究显示静脉血栓栓塞(VTE)是住院病人致死和致残的主要原因之一。PE是最常见且可预防的院内死亡病因，预防PE也是降低住院患者死亡率的最重要策略。大块PE发生前通常没有先兆，因此这类患者的心肺复苏成功率极低。住院期间因PE死亡的患者中，70－80%在死亡前根本没有考虑到PE的可能。 静脉血栓栓塞的危险因素大多数住院患者存在一种或多种VTE危险因素，这些危险因素通常混和存在。例如，髋关节骨折患者通常存在年龄较大、下肢近端损伤、手术修复及术后需制动数周等危险因素，因此这类患者有发生VTE的高度危险。如同时合并肿瘤则发生VTE的危险更高。对于住院病人应常规进行VTE危险因素的评价并针对性的采取预防措施。VTE的危险因素，见下表。表-1 VTE的危险因素内在因素外部因素高龄肥胖吸烟遗传性或获得性血栓形成倾向手术创伤（大的或下肢创伤）中心静脉插管静脉曲张妊娠及产后含雌激素的避孕药或激素替代治疗、选择性雌激素受体调节药卧床、瘫痪恶性肿瘤肿瘤治疗（激素、化疗或放疗）既往VTE病史急性内科疾病心脏或呼吸衰竭肠道感染性疾病肾病综合征骨髓异常增生综合征阵发性睡眠性血红蛋白尿危险分层 预防VTE首先应该将病人进行危险分层并采取分组预防的策略，分层的标准主要包括：年龄、疾病性质和患者自身的因素等。外科住院病人 影响外科手术患者发生VTE的因素主要包括为手术类型和手术时间，以及患者自身的因素，根据上述因素对患者进行危险分层并采取相应的预防措施。见表-2表-2 外科住院病人危险分层危险分层疾病性质其他危险因素*低度危险非骨科小手术单纯下肢损伤良性妇科疾病小手术≤30分钟经尿道手术或其它低危泌尿外科手术膝关节镜无中度危险非骨科、小手术血管外科大手术大型、开放性泌尿科手术大型神经外科手术非大型普外科手术（40-60岁）创伤、烧伤有大型普外科手术（<40岁）大型妇科手术、良性疾病无高度危险大型妇科手术、良性疾病择期脊柱手术有恶性肿瘤扩大手术无极高危险髋或膝关节置换术（TKR或THR）髋部骨折（HFS）择期脊柱手术（多个危险因素）严重创伤脊柱损伤膝关节镜（时间长、复杂）有*危险因素：VTE病史、肿瘤、凝血因子高凝状态。合并以下危险因素如高龄、恶性肿瘤、存在神经功能障碍、既往VTE史或经前径路手术时。内科住院病人VTE除了与手术或创伤等有关外，事实上50-70%有症状的血栓栓塞事件和70-80%致命性PE发生在非手术患者。一般内科住院患者如不预防时有低到中度发生VTE的危险，无症状DVT的发生率5-7%，且大多局限于下肢远端静脉。但某些严重的内科疾病患者发生VTE的危险明显增加，包括：因充血性心力衰竭（纽约心功能分级III级和IV级）或严重呼吸系统疾病（慢性阻塞性肺疾病恶化）住院的患者，卧床并伴有一个或多个其它危险因素：活动期癌症、静脉血栓栓塞病史、脓毒症、急性神经系统疾病（中风伴下肢活动不便）以及炎性肠疾病等，许多内科患者往往有多种危险因素，也较为复杂。除住院患者外，其他特殊情况，如长途旅行也会增加VTE的危险，飞行时间超过6小时，无论有无VTE的危险，应该注意避免下肢和腰部的紧身衣物，避免脱水，并且经常进行腓肠肌伸缩；有VTE危险者应该考虑分级加压袜或行程前应用一剂LMWH或磺达肝癸钠。药物预防预防血栓策略的主要障碍之一是对出血并发症的顾虑。然而，大量荟萃分析及安慰剂对照、双盲、随机临床研究已证实预防剂量的低剂量普通肝素（LDUH）、低分子量肝素（LMWH）、或维生素K拮抗剂（VKA）几乎不增加有临床意义出血并发症的危险，新的抗凝药物如戊糖的证据也越来越多。有很好的证据表明采取正确预防策略能够达到理想的危险/获益和费用/效益。预防血栓策略不仅能改善患者预后，而且还能降低住院总费用。一、抗血小板药物阿斯匹林等抗血小板药物对减少动脉粥样硬化或高危人群的主要血管事件非常有效。有证据表明抗血小板药物对合并VTE危险的住院患者有保护作用，但不建议单独使用阿斯匹林预防VTE，主要的原因是支持抗血小板药物的临床研究规模小，设计有缺陷，结果不一致，其疗效较其他预防方法差，如低分子肝素。二、抗凝治疗1．普通肝素在静脉血栓的预防中，有大量研究证实了皮下注射普通肝素的疗效，但皮下注射普通肝素较静脉用药生物利用度减少。皮下注射低剂量的普通肝素适合中、高危的患者，如：普通外科手术、内科住院病人、妇产科和泌尿外科手术。但对于极高危的患者，不适于单独应用，如髋和膝关节置换术的预防，以及其他外科手术伴有多重危险因素的病人等。 剂量：根据患者的危险级别不同，推荐两种剂量，无需监测APTT。 中危剂量： 5000U 每天两次，皮下注射。 高危剂量： 5000U 每天三次，皮下注射。治疗开始的时间： 内科：没有抗凝禁忌证即可开始用药。 外科：大多数预防研究术前1－2小时给予LDUH 5000U皮下注射，术后开始用药的时间：术后12-24小时，给予5000U Bid或Tid皮下注射。2．低分子肝素尽管不同LMWH的药理特性有显著区别，而且每种LMWH都应当被当作一种独立的药物，但研究结果表明不同LMWH的疗效没有明显差别。目前还没有直接比较不同LMWH在外科手术患者中疗效的研究，不同制剂需要参照产品说明书中的推荐。 中危剂量：LMWH≤3400U，每天一次 高危剂量：LMWH>3400U/天，每天一次表-3 不同低分子肝素预防性抗凝治疗的剂量药物中危剂量高危剂量用法依诺肝素20 mg40 mg每天一次，皮下注射那屈肝素2850 IU(0.3 mL)38 IU/kg每天一次，皮下注射达肝素2500 IU5000 IU每天一次，皮下注射治疗开始时间:治疗开始的时间受患者手术和出血危险的影响。要充分评估某种抗凝药物的效果、出血风险来确定开始预防的时间，麻醉方式也可能对预防药物的选择和开始时间产生影响。 1． 一般普外科、妇产科和泌尿外科手术，术前1-2小时皮下注射适宜剂量的肝素，术后每日早晨皮下注射，直到患者可活动，一般需5-7天或更长。 2． 创伤：对大多数中危和高危创伤患者，一旦最初的出血控制后，即可开始。早期应用LMWH预防的禁忌证包括：颅内出血、进行性出血、不能控制的出血、无法纠正的严重的凝血功能障碍以及不完全性脊髓损伤伴可疑或已证明的脊柱周围血肿。不伴明显出血的头部损伤、内脏器官(如肺脏、肝脏、脾脏或者肾脏)的撕裂伤或挫伤、骨盆骨折后的腹膜后血肿以及完全性脊髓损伤等，在排除可能存在的进行性出血后，不是应用LMWH的禁忌证。绝大多数患者能够在创伤后36小时内开始应用LMWH进行预防。3． 矫形外科：LMWH在术前与术后应用的差别不大，这两种方式均可采用。对于择期THR患者，LMWH术前12小时或术后12-24小时开始使用，或术后4-6小时首次给予较高预防剂量的半量，次日应用较高预防剂量。4． 髋部骨折：如果HFS未立即手术，建议术前即开始采取预防措施，给予短效抗凝剂如LDUH或LMWH，5．对有出血高危因素的患者，建议首次应用LMWH的时间应延迟到术后12到24小时，直到经检查确认手术部位出血已基本停止。6．急性脊髓损伤患者用LMWH预防，并且一旦成功进行基本的止血就应该开始应用，如果CT扫描或MRI检查提示不完全性脊髓损伤患者存在脊髓周围血肿，应该延迟1-3天再开始应用LMWH。治疗持续时间：●对于绝大多数患者包括手术和内科住院病人，预防性抗凝治疗的最佳疗程没有明确。●总的原则：中危和高危患者用药直至患者恢复活动或出院即可。●极高危患者需要出院后继续应用2-4周，根据情况可能需要更长的时间。●内科患者血栓预防的理想时限尚不清楚，有证据的给药时间一般为2周。延长治疗：下列情况需要延长抗凝治疗：1．普通外科手术的肿瘤患者，出院后继续使用LMWH 2－3周似乎可以减少无症状DVT的发生率。 2．对接受妇科大手术的患者的高危患者，如接受恶性肿瘤手术、年龄>60岁或既往有VTE病史等，建议出院后继续2－4周。 3．THR或HFS患者建议延长预防时间至28-35天。矫形外科大手术的患者如有以下因素则易发生VTE，如有VTE史或肥胖、活动较少、高龄或癌症等。其它具有重要临床意义的危险因素有充血性心力衰竭或COPD病史及女性等。出院后可选择VKA(INR目标值为 2.5，范围：2.0-3.0)代替LMWH进行预防。 4．急性脊髓损伤期后，建议在康复阶段继续用LMWH预防或改用口服全剂量VKA 。3. 磺达肝癸钠（fondaparinux） 磺达肝癸钠是一种人工合成的戊糖，能选择性地抑制凝血因子Xa。至少有2项大规模临床研究证实使用磺达肝癸钠能有效预防THR患者发生DVT，两项研究均表明与LMWH比较磺达肝癸钠没有增加出血危险，也有关于高危腹部外科手术的一项研究，但尚难以推荐。●用于择期THR术、TKR术、髋部骨折术的围手术期。●术后留置硬膜外导管注射止痛剂的患者应用磺达肝癸钠的安全性尚未得到证实。建议连续硬膜外止痛时不使用磺达肝癸钠。●剂量：每日2.5mg，皮下注射。●开始时间：择期THR、TKR、HFS术后6-8小时开始应用；●治疗持续时间同低分子肝素。4.直接凝血酶抑制剂 多项研究对直接凝血酶抑制剂的作用进行评价，此类药物有水蛭素、melagatran和口服制剂如ximelagatran。3项随机临床研究证明，THR患者术前使用重组复合物水蛭素(15mg 皮下注射，每日二次)比LDUH或LMWH更有效，而出血发生率没有明显差别。Ⅱ期研究证实术前皮下注射melagatran然后改为口服ximelagatran或术后单独口服ximelagatran预防静脉血栓的疗效及安全性与LMWH相似。三项双盲临床研究对ximelagatran与合适剂量华法林的预防效果进行了比较，ximelagatran组于术后次日清晨开始口服24mg，每日二次，与调整剂量华法林比较疗效和安全性相似，死亡率可能更优。至今melagatran/ ximelagatran预防方案在北美仍未获批准。5．维生素K拮抗剂（VKAs） VKAs是有效的预防措施之一。由于VKAs是长期治疗的主要药物而起效慢，因此在急性期往往与肝素合用。与VKAs比较，LMWH和fondaparinux的有效性更高及出血危险增加似乎。可能与其抗凝作用较快有关。●对于择期THR或TKA、HFS患者，术前或者术后当晚应用合适剂量的VKA，一般术后3天INR才能达到目标值。●THR或TKA术后患者需延长预防时间者，可以采用VKA。●对处于脊髓损伤后康复阶段的患者，推荐继续使用LMWH预防或改用口服VKA预防，开始长期使用口服全剂量VKA抗凝应该至少在损伤1周后。●华法林的剂量：INR目标值2.5；INR范围2.0-3.0。非药物方法1．活动 积极的活动可以减少VTE的发生，对于非严重内科疾病和活动不受限的小手术患者，仅需鼓励及早活动即可，无需应用药物。2．腔静脉滤器 一些专家建议对VTE的高危创伤患者预防性植入下腔静脉滤器(IVCF)。没有随机临床试验研究患者使用IVCF的预防性作用，预防性植入IVCF并不能降低创伤患者的死亡率。而且在植入了IVCF仍有可能发生PE和致命性PE。植入滤器面临的最大挑战是缺乏滤器有效性或效价比的证据。不建议常规植入IVCF作为预防措施，即使是VTE高危患者也不推荐常规使用。适应证：近端DVT，全剂量抗凝治疗有禁忌证或者近期接受大手术的患者。3．机械性预防方法 VTE预防的机械方法可增加静脉血流和/或减少下肢静脉淤血，包括：●逐段加压袜（GCS）或弹力袜、●间断气囊压迫（IPC）装置●下肢静脉泵（VFP）机械性方法可减少部分患者发生DVT的危险，但疗效逊于抗凝药物，其最大优势在于没有出血并发症，但同时合并动脉供血不足患者应慎用GCS。目前，没有一种机械方法被证实能减少死亡或PE的危险。这些设备应尽可能在双腿应用，且一直持续到可以开始LMWH治疗。极高危患者单独应用疗效差，推荐与有效地抗凝治疗联合应用。 具有抗凝治疗的指征，但具有高度出血危险，推荐首选机械方法预防血栓，持续到出血危险下降，包括普通外科、严重创伤，脊柱损伤，髋部骨折等。单独应用的适应证：部分中危患者，如腹腔镜操作，大型妇科良性疾病手术无其他危险因素；大型开放性泌尿外科手术；择期脊柱手术伴危险因素围术期；颅内神经外科手术：IPC联合或不联合GCS，优于术后LDUH或LMWH。与抗凝药物联合用于极高危患者。包括：普通外科手术患者合并多重危险因素者，妇科恶性肿瘤扩大术或伴其他危险因素，泌尿外科合并多重危险因素；脊柱手术合并多重危险因素；神经外科手术伴高危因素。内科：对有VTE危险因素和抗凝剂预防禁忌证（如，伴出血高危）的内科患者，推荐使用GCS或IPC这些机械预防方法。静脉血栓栓塞的治疗 静脉血栓栓塞性疾病已经作为一个独立的疾病提出，DVT和PE的疾病过程表现相似，除了大面积PE和血栓栓塞性肺动脉高压外，二者治疗方案也相似。急性VTE的治疗包括抗栓和溶栓药物、器具或外科技术。还将涉及急性DVT和PE的两个重要并发症血栓后综合征（PTS）和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTPH）的治疗。 静脉血栓栓塞一旦发生，后果严重，治疗主要目的是减少PE、预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压、预防DVT和PE复发。抗凝治疗是静脉血栓栓塞性疾病的基础，需强调的问题是有效的药物和足够的治疗时间。与以往的治疗比较，目前VTE治疗中最突出的变化是：LMWH的地位更加突出，口服VK拮抗剂的疗程更加明确，溶栓、介入或外科取栓及腔静脉滤器的适应证更加严格。急性期治疗一、药物治疗抗凝治疗急性期抗凝治疗的目的是防止血栓蔓延及ＤＶＴ与ＰＥ的早期和晚期复发。初始治疗有三种选择：（1）按体重调整皮下注射LMWH，不需监测；（2）静脉注射UFH；（3）皮下注射UFH。1．抗凝治疗开始的时间 一旦客观检查确定诊断应立即开始抗凝治疗。如果临床高度可疑而诊断性检查延搁，在等待结果时就应开始治疗，诊断明确后继续治疗。2．抗凝药物：2.1 普通肝素：静脉注射： 静脉UFH仍是DVT首选的起始治疗之一。UFH的治疗窗窄，必须进行监测以确保取得最佳疗效和安全，最常用的监测方法是aPTT。每个实验室应使治疗后的标准化aPTT范围相当于amidolytic方法测定的抗Xa因子活性在0.3~0.7IU/ml的血浆肝素水平，对每日需要应用大剂量UFH不能达到治疗范围aPTT的患者，推荐测定抗Xa因子水平以指导剂量。不推荐反复间断静脉推注UFH，出血危险较高。 UFH治疗DVT时，首剂推注5000U，随后第一个24小时内连续滴注至少30000U或按公斤体重80U/kg，继以18U/kg/h维持。此后剂量采用标准算图调整以迅速达到和维持合适（肝素治疗水平）的aPTT。皮下注射： 皮下注射UFH 每日两次可作为IV UFH的替代方法。只要使用足够的起始剂量，并调整剂量达到治疗范围aPTT，皮下注射UFH至少与I静脉UFH一样安全、有效。常规方案为：第一天，首次IV 5000U，随后SC 17500U（2次/日）。应用皮下肝素时，上午用药后6小时测定aPTT，调整UFH剂量使aPTT维持在正常1.5~2.5倍。迄今还没有RCTs评估UFH或LMWH治疗上肢DVT的有效性和安全性。2.2低分子肝素： 与UFH比较，LMWH药动学预测性更好，生物利用度更佳。鉴于这些药理学特点，可以根据体重调节皮下注射剂量，每日一次或两次，多数患者无需鉴测。国内现有的低分子肝素剂量见下表，不同LMWH之间疗效和安全性没有差异,不同厂家制剂需参照其产品使用说明。低分子肝素治疗VTE药物剂量依诺肝素100抗Ⅹa U/kg，Bid或 l mg/kg皮下注射，Bid150抗Ⅹa U/kg，Qd达肝素100抗Ⅹa U/kg，Bid 或 200抗Ⅹa U/kg，Qd那屈肝素85抗Ⅹa IU/kg，Bid 或 0.01ml/kg，Bid LMWH优于UFH，疗效相当。LMWH的主要优点在于使用方便，因出院早并可家庭治疗，所以节省费用。 肾功能正常者LMWH优于UFH；对于严重肾功能衰竭，静脉UFH优于LMWH。 在某些情况下如严重肾衰或妊娠时，需要测定血浆抗Xa水平调整剂量以达到治疗目标。根据体重调整SC LMWH后4小时是测定抗Xa最合理的时间。一天两次用药的治疗范围是0.6~1.0IU/mL。LMWH每日一次的靶目标值不清楚，1.0~2.0IU/mL似乎是合理的。应该与VKA重叠并监测INR。2.3.治疗疗程： LMWH或UFH至少应用5天，并在治疗第一天开始VKA。当INR稳定并且>2.0时，停止肝素治疗。对于大多数PE患者，长期治疗首选VKA。当VKA治疗有禁忌或合并癌症时，可采用UFH或LMWH。尤其是对于癌症患者，LMWH治疗（最长3-6个月）比VKA更有效，同样安全，而且能够改善癌症患者的生存率。目前有证据的治疗药物包括：达肝素，先以200IU／kg体重，qd，治疗1个月，随后减至150IU/kg；那屈肝素，根据体重调整剂量，2周后减量至一半。3.维生素K拮抗剂(VKA) VKA是PE长期治疗首选的药物，关于VKA最佳起始剂量无统一意见，起始剂量的窗口较大。国外报道的华法林起始剂量分别为5mg和10mg，以5mg为起始剂量发生过度抗凝和一过性高凝状态均较少。中国人没有相关的临床研究，但根据其他疾病的治疗经验，建议首次剂量可以选择3mg，而老年人和高危出血倾向患者应避免使用负荷量VKA，首次剂量可以适当减少，随后应调整剂量使INR维持在2.5（2.0~3.0）。4．新抗凝药物 近年来，出现了多种新型抗凝药物：合成戊糖fondaparinux用于静脉血栓栓塞症的初始治疗至少与低分子肝素或普通肝素同样安全有效。口服直接凝血酶抑制剂治疗与传统的低分子肝素之后加华法林治疗一样安全有效，无需监测。5.关于抗凝治疗的其他建议：●单纯抗血小板治疗（阿司匹林）VTE无效。● 非类固醇抗炎药治疗DVT的疗效证据有限。不推荐应用非甾体类抗炎药治疗DVT。● 特殊人群的监测： 肥胖患者（体重超过150公斤）：根据体重调整的剂量可能导致过量。相反，采用固定剂量，容易出现剂量不足。此时应监测抗Xa因子水平。 肾功能衰竭：对于严重肾功能不全（肌酐清除率小于25-30mL/min），普通肝素更为安全。如果使用低分子肝素，应监测抗因子Xa活性，以避免出血增加。对不同的低分子肝素来说，。对严重肥胖或肾功能损害的患者，合适的剂量为应避免抗Xa因子活性>1.0IU/mL。肝素诱导的血小板减少症（HIT） HIT的诊断基于临床表现和血清学两个方面，以下情况可以诊断HIT：HIT抗体形成伴有无法解释的血小板数量减少（通常下降≥50%）；肝素注射部位的皮肤损伤；肝素静脉注射后的急性全身性反应（如寒战）。 肝素治疗中HIT发生受肝素的制备（牛UFH＞猪UFH＞LMWH）和治疗人群（外科手术后＞内科治疗＞妊娠患者）的影响，低分子肝素发生HIT的机率低于UFH，但两者之间有交叉反应。 肝素应用过程中应监测血小板数量。首次应用UFH或LMWH治疗、在近100天内曾接受UFH治疗和治疗史不明确的患者，测定基础血小板数量，并在开始肝素治疗24小时之内重复测定。接受预防剂量LMWH治疗的术后患者或第一次UFH治疗后开始LMWH治疗的内科/产科患者（HIT危险为0.1%-1%），每隔两天或三天进行血小板监测。 持续应用肝素者，持续监测从第4天持续到第14天或直到停止使用肝素。 仅接受LMWH治疗的内科/产科患者可能无需常规监测血小板数量。 高度可疑或确诊的HIT患者，无论是否出现血栓形成，均应停止肝素，采用其他凝血酶抑制剂替代，如水蛭素、argatroban、bivalirudin或danapariod。不能应用华法林，也不建议输注血小板。溶栓治疗 抗凝治疗能明显降低VTE患者的死亡率和复发率。理论上，溶栓药物可以溶解血栓，使阻塞的血管开通，与抗凝比较，溶栓能更加迅速改善影像学和血流动力学异常，但这些获益是短暂的，对大多数VTE患者溶栓和抗凝治疗的临床预后如死亡率或症状缓解没有差异。因此，对VTE尤其是急性肺栓塞究竟哪些选择溶栓哪些选择抗凝治疗，一直存在争议。DVT溶栓治疗的主要争议是能否预防PTS发生。评价抗凝和溶栓治疗的获益同时兼顾治疗的风险，如出血。适应证：大多数VTE患者，不推荐常规应用静脉溶栓治疗，下列情况应该考虑：新发生的大面积髂股血管DVT患者，尽管经足量肝素治疗仍存在因静脉闭塞继发肢体坏疽危险的患者。急性大面积PE、血流动力学不稳定、无出血倾向的患者。对于超声证实存在右室功能不全且血流动力学稳定患者，需要进一步研究证实溶栓治疗是否优于抗凝。某些急性上肢DVT患者，例如出血危险低和最近新出现症状，建议给予短程溶栓治疗，但目前还没有RCTs评估溶栓治疗上肢DVT的有效性和安全性。溶栓的时间窗： 早期研究显示，早期溶栓获益增加。在UPET研究中，对于症状发作小于2天的患者尿激酶疗效优于症状发作2-5天的患者。随后溶栓的时间窗扩大到14天，并显示在PE发作后相对较长的时间内溶栓治疗均可获益。总之，随着时间延长溶栓的疗效逐渐降低。因此，PE发作后立即溶栓的患者最佳，但14天仍可获益，越早越好。溶栓药物u 建议使用短期静滴溶栓优于长时间静滴。u 链激酶首先予负荷量250000IU，随后100000IU／h滴注24h；u 尿激酶负荷量为4400IU/kg，继以2200IU/kg滴注12h；u tPA100mg滴注2h，同时合用肝素。u Reteplase治疗VTE显示了迅速溶解血栓的前景，用法:间断30分钟分两次静脉推注10U，但尚未批准。溶栓前应该充分评价并去除可能使患者出血危险增加的因素。详细的询问病史和体格检查以发现是否有胃肠道出血或颅内出血病变的征象。必要的实验室检查包括：血红蛋白、血细胞压积和血小板计数，血型以备输血时用。溶栓的禁忌证近期（2个月内）脑血管疾病发作，或颅内或脊柱创伤或手术活动性颅内出血（动脉瘤、血管畸型或肿瘤）严重内脏出血（6个月内）未控制的高血压出血倾向，包括严重的肾功能衰竭和肝脏疾病近期（10天）大手术，不可压迫的穿刺、器官活检或分娩近期严重或轻微的创伤，包括心肺复苏感染性心内膜炎妊娠出血性视网膜病变心包炎动脉瘤二、非药物治疗方法制动传统上DVT患者在抗凝治疗的同时建议卧床休息几天，以避免栓子脱落造成PE。两个小样本随机研究显示：在抗凝治疗基础上，卧床休息不能降低无症状PE的发生。而早期活动和下肢压迫的患者疼痛和肿胀的缓解更快。建议能活动的DVT患者不需卧床休息。在积极有效地抗凝治疗下，患者在能耐受的情况下推荐离床活动。腔静脉滤器对于大多数DVT患者，不推荐在抗凝基础上常规使用腔静脉滤器。阻断下腔静脉最常用的方法是Greenfield和Rutherford发明的滤器。适应证：●近端静脉血栓形成患者存在抗凝禁忌或并发症；● PE复发高危患者存在抗凝禁忌证或并发症；●某些急性上肢DVT患者，如存在抗凝禁忌证，应考虑置入上腔静脉滤器；● 经充分的抗凝治疗血栓栓塞（DVT/PE）仍复发；●肝素诱导的血小板减少症；●伴肺动脉高压的慢性复发性PE，外科肺动脉取栓术或肺动脉血栓内膜切除术操作。● 植入滤器的禁忌证包括：静脉解剖异常、妊娠、欲置入部位近端出现栓子。一旦置入滤器即应恢复抗凝治疗，因为单用滤器不能有效治疗DVT。有关腔静脉滤器的多数研究是非对照设计，其中不少结果不完整，可信度较低。静脉滤器发展的新方向是可拔除的腔静脉滤器。介入和外科治疗1.导管溶栓治疗DVT●不推荐常规使用导管引导的溶栓治疗。●对闭塞性髂股DVT，需要挽救肢体的患者考虑迅速去除血栓，恢复静脉血流。●最常用的溶栓药是尿激酶和tPA，但并没有设计良好的研究为依据。●导管定向溶栓可引起局部和全身出血，应仔细评估获益／风险。2.导管抽吸或破碎和外科血栓切除术治疗DVT●对绝大多数近端DVT患者不推荐静脉血栓切除术。●适应证：某些病情危重不能接受溶栓治疗或没有充分的时间进行静脉溶栓的患者；创伤后、术后或产后血栓形成的近端DVT患者，并且年龄小于40岁。●对于某些“股青肿”患者可以考虑采用该方法。●外科血栓切除术常并发血栓复发，很多患者需要二次扩张和／或再次介入治疗和长期抗凝。3.导管抽吸或粉碎术治疗PE目前虽然研发了多种新型装置，但是还缺乏强力推荐的经验，也可以与药物联合应用。● 对于大多数PE患者，不推荐使用机械方法治疗。●对于某些不能接受溶栓治疗病情严重的患者，或病情严重没有充分时间进行静脉溶栓治疗的患者，可以采用。4. 肺动脉血栓切除术治疗PE 当药物治疗失败时，具备经验丰富的心脏外科团队时，紧急情况下可采用肺动脉血栓切除术。其适应证为：（1）大块PE；（2）经过肝素和复苏等措施，血流动力学仍不稳定（休克）；（3）溶栓失败或溶栓禁忌；（4）某些急性上肢DVT患者，如抗凝或溶栓治疗失败但症状持续存在，建议采用外科血栓切除术或导管抽吸术。长期治疗 肺栓塞、近端静脉血栓形成（腘、股和髂静脉血栓形成）以及腓肠肌深静脉血栓的患者均需长期治疗，尤其是危险因素未知或不能去除的患者，长期治疗的时间未完全明确，但有延长的趋势。1.维生素K拮抗剂（VKA） VKA是大多数下肢DVT/PE患者长期治疗的首选。长期使用调整剂量VKA(如华法林或醋酸香豆素)能十分有效的预防VTE复发。 剂量和强度：两项随机试验结果显示低强度华法林治疗比安慰剂有效，但不如标准强度治疗（INR2.0~3.0）,也没有减少出血并发症。高强度华法林治疗（INR,3.1~4.0）不能增加抗栓保护作用，且严重出血的危险性高（20%）。治疗期间应使INR保持在2.5(INR范围2.0~3.0)；反对高强度（INR3.1~4.0）和低强度(INR1.5~1.9) 治疗。2.LMWH● 对于VKA有禁忌（如妊娠）、无法应用或合并癌症患者；● 大多数DVT/PE合并癌症的患者，LMWH治疗至少3个月到6个月，由于VKAs。在随机临床试验中确切证实长期治疗有效的LMWH是达肝素，先以200IU／kg体重，每天一次，治疗1个月，随后减至150IU/kg或Tinzaparin 175IU/kg，皮下注射，每天一次。● 上肢静脉血栓还没有关于长期使用LMWH疗效的研究。3.皮下注射UFH 调整剂量皮下UFH是DVT长期治疗的有效方法，妊娠期DVT患者的长期治疗中人可考虑UFH。长期治疗的疗程：● 接受无限期抗凝治疗患者应定期评价继续治疗带来的风险－获益。●建议采用加压超声反复探查有无残留血栓形成，或反复监测血浆D-二聚体水平。VTE长期治疗疗程患者特征治疗推荐一过性（可逆性）危险因素造成的首次发作DVT（近端静脉血栓形成或局限于腓静脉的有症状DVT）VKA治疗3月，优于短期治疗首次发生的PE，一过性（可逆性）危险因素造成VKA治疗≥3个月首次发生的特发性DVT/PEVKA治疗至少6个月到12个月考虑无限期VKA治疗DVT/PE合并癌症LMWH抗凝3-6个月*推荐无限期治疗或直到癌症治愈抗磷脂抗体阳性（APLAs）或具有两个以上血栓形成倾向因素（如同时具有因子V Leiden和凝血酶原20210基因突变）患者首次发生DVT/PEVKA治疗12个月建议VKA无限期进行抗凝治疗首次发生DVT/PE伴下列情况：具有抗凝血酶缺乏、蛋白C或蛋白S缺陷而首次发生DVT的患者，或因子V Leiden和凝血酶原20210基因突变、同型半胱胺酸血症或因子VIII水平超过正常的第90百分位数VKA治疗6到12个月建议VKA无限期持续治疗发生两次以上客观证据证实的DVT/PE建议VKA无限期持续治疗弹力加压袜或弹力绷带u DVT发作后2年内，推荐使用踝部压力达到30~40mmHg的弹力加压袜。● 上肢DVT伴有持续水肿和疼痛的患者，建议使用弹力绷带以缓解症状。其它治疗血栓栓塞后综合征（PTS）血栓栓塞后综合征（或静脉炎后综合征）定义为既往有静脉血栓形成患者一系列症状和体征的统称，常称为慢性静脉功能不全。最突出症状是慢性体位依赖性肿张和疼痛或局部不适。症状严重程度随时间而不同，最严重的表现是踝部静脉溃疡。●PTS导致腿部轻度水肿患者，建议使用弹力加压袜；●PTS导致腿部严重水肿患者，建议使用间断气囊压迫；●PTS引起的轻度水肿患者，建议使用芦丁血栓性浅静脉炎● 输液并发的血栓性浅静脉炎患者，建议外用双氯芬酸凝胶剂或口服双氯芬酸。● 对于自发性血栓性浅静脉炎患者，建议使用中等剂量UFH或LMWH治疗至少4周。慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTPH）● 肺动脉血栓内膜切除术是当前CTPH患者缓解症状延长生命的唯一疗法。还没有RCTs比较外科治疗与药物治疗，如使用长期抗凝或肺血管扩张剂。● 仅肺段血管或更近端动脉内血栓适合手术切除。●需要再有经验的外科／内科医疗小组看护下进行●远端血管血栓（亚段或较小段）或合并严重疾病不是外科手术的指征。●肺动脉血栓内膜切除术后，应终生服用VKA目标 INR2.0~3.0，●在进行肺动脉血栓内膜切除术治疗CTPH患者之前或术中，建议放置腔静脉滤器总结 静脉血栓栓塞性疾病得到了越来越多的重视，随着抗凝药物的进展，抗凝的简便和无需监测成为了治疗的趋势。因此，低分子肝素在预防和治疗中占有重要的地位。新型药物磺达肝癸钠在预防和治疗静脉血栓栓塞症中进行了大量研究，尤其是骨科关节置换术血栓栓塞的预防已成为首选的抗凝药物。但在治疗中的价值还有待于进一步证实。但无论是预防和治疗中仍存在很多未解决的问题，如溶栓治疗的适应证，血栓栓塞预防的指征和用药时间等，PTS和CTPH的治疗没有理想的方法。总之，静脉血栓栓塞一旦发生后果严重，应该强调以预防为主，治疗中更应该强调循证。建议血栓栓塞疾病门诊，规范治疗监测和病人管理。才能从上游控制，保证治疗的持续性和有效性，缩小临床实际与医学证据的差距。统一对血栓疾病的认识，规范医疗行为，建立合理的立体预防体系，显得十分重要和迫切。

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。1. 华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。华法林的作用机制2 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。2.1 遗传因素达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。（3）凝血因子的基因突变。2.2 环境因素药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。[6 ]饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。3 .华法林的剂量和监测华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。凝血酶原时间（prothrombin time, PT）反映凝血酶原、因子VII、因子X的抑制程度。在华法林治疗最初几天内，PT主要反映半衰期为6小时的凝血因子VII的减少。随后，PT主要反映凝血因子X和因子II的减少。华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。3.1 抗凝强度华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。在VTE和心房颤动患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR<2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。本文中除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0-3.0。3.2 初始剂量随华法林剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版（ACCP9）建议[7]，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，两天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。[8]3.2.1 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。3.2.2 建议中国人的初始剂量为1～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），可在2～4周达到目标范围。3.2.3 某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。3.2.4 如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。国内外已经将测定华法林剂量有关的基因突变商品化，主要是P450 2C9 和VKORC1。美国FDA也于2008年对华法林的说明书进行了更新，建议可通过基因多态性检测来帮助进行初始剂量的选择。基因多态性只能解释30-60％的华法林个体差异，[9]还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能和合并用药等因素来选择合适的剂量。目前，国外指南还不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测来决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于华法利剂量的调整。3.3 剂量调整3.3.1 治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。3.3.2 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。3.3.3 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。3.3.4 INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5-20％，调整剂量后注意加强监测。3.3.5 如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1-2周。3.4 监测频率治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。3.4.1 住院患者口服华法林2-3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天支1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。3.4.2 门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物、饮食调整等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月 监测一次INR。[10]3.5 INR异常和/或出血时的处理INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表1）。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5~10mg。当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。3.6 不良反应3.6.1 出血抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并确定相应的治疗方案。华法林导致出血事件的发生率因不同治疗人群而不同。例如，在非瓣膜病心房颤动患者的前瞻性临床研究中，华法林目标为INR 2-3时严重出血的发生率为每年1.40％至3.40％，颅内出血的发生率为0.4％-0.8％。[11]出血可以表现为轻微出血和严重出血，轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤粘膜瘀斑、月经过多等；严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血，最严重的可发生颅内出血。ATRIA 注册研究中，房颤患者服用华法林颅内出血的年发生率为0.58％，未抗凝治疗的患者为0.32％。服用华法林患者的出血风险与抗凝强度有关，还与患者是否为初始用药还是长期抗凝和是否监测凝血有关。此外，与患者相关的最重要的出血危险因素为出血病史、年龄、肿瘤、肝脏和肾脏功能不全、卒中、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物。目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被推荐用于房颤患者。评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。[12]值得注意的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的获益可能更大。因此，只要患者具备抗凝治疗适应证仍应进行抗凝药物治疗，而不应将出血危险因素视为抗凝治疗禁忌证。对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素，并需加强监测。服用华法林的患者，应该定期综合评估血栓栓塞的风险和出血风险。3.6.2 非出血不良反应除了出血外，华法林还有罕见的不良反应：急性血栓形成，包括皮肤坏死和肢体坏疽。通常在用药的第3-8天出现，可能与蛋白c和蛋白S缺乏有关。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。4 .抗凝治疗的管理虽然华法林有很多局限性，剂量调整和监测都比较繁琐，但通过专业门诊对病人随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。因此，建议在有条件的医院建立专业门诊，加强对长期服用抗凝治疗患者的抗凝管理。按要求监测INR是保障患者安全有效抗凝治疗的重要措施。目前我国患者的INR检测主要在医院中心实验室完成，因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本，在一定程度上影响了患者的依从性。我国已开始引进INR即时检测技术（point-of-care test, POCT），只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊快速检测以及患者家庭监测提供了便利。临床研究显示，与每月进行一次中心实验室的检测相比，服用华法林的患者应用POCT进行家庭自我监测至少同样安全、有效。[13]http://www.nejm.org/toc/nejm/363/17/应该对患者进行系统的管理，将患者教育、系统INR监测、随访和与患者良好的沟通融合起来。5 华法林的临床应用5.1 预防和治疗静脉血栓栓塞症预防深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症的预防一般均采用起效快、半衰期短的静脉或皮下注射抗凝药物，便于围术期应用，但有些情况需要长期预防性治疗时可以考虑用华法林与肝素或低分子肝素重叠后长期替代。例如，骨科关节置换术后患者需延长预防，脊髓损伤后康复阶段的患者，长期使用口服华法林抗凝应该至少延长到损伤1周后。深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期治疗应采用静脉抗凝药物，包括普通肝素、低分子肝素或璜达肝癸钠，并于第2天开始给予华法林重叠使用，直至INR达到目标值并稳定2天以上。长期治疗的时间取决于出血危险和静脉血栓栓塞复发的风险。通常VTE患者急性期后华法林抗凝至少要3个月，如果静脉血栓栓塞症的原因不清楚或者危险因素不能消除，则应该考虑长期抗凝治疗。所有长期抗凝治疗的患者都应该定期（每年）再评估血栓和出血危险。5.1.1 如果VTE的发生为外科手术或一过性因素所致，推荐抗凝3个月。5.1.2 首次发生的VTE，如果出血危险高，也建议抗凝治疗3个月。5.1.3 复发的VTE，出血危险高的患者，应该抗凝治疗3个月；出血危险不高，应该长期抗凝。5.1.4 首次发生的没有原因的VTE，出血危险不高，应长期抗凝。5.1.5 VTE合并活动性肿瘤的患者，出血危险不高，应长期抗凝。5.1.6 有血栓形成倾向和复发的患者抗凝治疗时间也应该延长，例如原发的近端静脉血栓形成，恶性肿瘤合并血栓或具有易栓倾向的患者，如因子5Leiden基因型为纯合子、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶3蛋白c或蛋白S缺乏。5.1.7 所有慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTPH) 患者，应华法林终生治疗。5.2 心脏瓣膜病心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：5.2.1 风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55mm或已经发现左心房血栓的患者；5.2.2 风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。5.2.3 原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。5.2.4 植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。5.2.5 植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0－3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5－3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5－3.5。5.2.6 植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。5.3 非瓣膜病心房颤动合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估其获益风险比，当预防血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中的风险与其基线特征密切相关，根据基线特征对患者进行危险分层是制定正确的抗凝治疗策略的基础[7]。目前CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，非瓣膜病房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林，优于阿司匹林。5.4 心腔内血栓形成前壁心肌梗死合并左心室血栓形成患者的抗栓治疗并没有直接的临床研究证据，基于观察性研究和华法林联合阿司匹林的临床证据推荐华法林联合抗血小板药物，但是联合治疗时间应该尽量短，即裸金属支架后1个月，药物涂层支架3-6个月。前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：5.4.1 未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75-100mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。5.4.2 置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1个月。第2-3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。5.4.3 置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。6. 特殊情况下的治疗6.1 外科围手术期的处理临床经常会遇到长期服用华法林的患者需要进行有创检查或者外科手术。此时，患者继续或中断抗凝治疗都有危险，应综合评估患者的血栓和出血危险。完全停止抗凝治疗将使血栓形成的风险增加。正在接受华法林治疗的患者在外科手术前需暂时停药，并应用肝素进行桥接。桥接治疗是指在停用华法林期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。若非急诊手术，多数患者一般术前5天停用华法林，根据血栓栓塞的危险程度可采取以下几种方法。6.1.1 血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR<1.5）；6.1.2 中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量UFH 5000U皮下注射或预防剂量的LMWH 皮下注射，术后再开始低剂量UFH（或LMWH）与华法林重叠。6.1.3 具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时（术前2日），开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6小时停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24小时停用。6.1.4 进行牙科操作的患者，可以用氨甲环酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝药物或术前2-3天停华法林。6.1.5 若INR>1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量（1-2mg）维生素K，使INR尽快恢复正常。术后，根据手术出血的情况，在术后12-24小时重新开始肝素抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48-72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林治疗，6.2 稳定性冠心病口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。6.3 急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后具有华法林适应证的患者发生ACS或接受PCI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。对所有患者首先进行出血危险的评估，并尽量选择裸金属支架。当华法林与氯吡格雷和或阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0-2.5之间。6.3.1 择期PCI术后的患者，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗≥3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。6.3.2 ACS患者若无禁忌证，应用三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，三联抗栓治疗6个月；此后，应用华法林与氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。1年后若患者冠心病病情稳定，单独使用华法林抗凝治疗。6.4 妊娠期间抗凝华法林能通过胎盘并造成流产、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3个月华法林相对禁忌。而肝素不通过胎盘，是妊娠期较好的选择，但是费用较高。妊娠期间有三种治疗选择：6.4.1 妊娠全程应用普通肝素或低分子肝素；6.4.2 妊娠全程应用华法林，分娩时应用普通肝素或低分子肝素；6.4.3 妊娠前期应用肝素，而中后期应用华法林，直至分娩前再转换为普通肝素和低分子肝素。6.4.4 分娩前12小时停用肝素和低分子肝素，分娩后与华法林重叠使用4-5天，华法林对哺乳婴儿没有抗凝作用。但是，瓣膜病房颤的妊娠患者血栓栓塞风险很高，应该在最初3个月和后3个月分别给予肝素抗凝，中间3个月可给予华法林，此时INR应该控制在2.0-2.5，以减少对胚胎的影响。而对于植入人工机械瓣膜的患者，最佳的策略是给予华法林并严密监测INR，因为普通肝素和低分子肝素的疗效均不确切。欧洲指南认为妊娠期间华法林的剂量如果不超过5mg/天，发生胚胎病的风险很低，可以应用华法林直至孕36周。[14]ACCP9指南建议只有妊娠患者的血栓风险极高时全程给予华法林抗凝，如二尖瓣置换术或有栓塞病史的患者。如果患者的华法林用量较大，也可考虑在孕第6-12周时给予普通肝素或低分子肝素。此期间应用华法林应该每周监测。妊娠期间VTE的预防和治疗应该给予LMWH，但是分娩后可以给予华法林。6.5 癌症患者癌症患者发生VTE的危险比非肿瘤患者增加6倍，一旦发生VTE后癌症患者的生存率明显降低。癌症患者发生VTE的危险因素包括：静脉血栓病史、不活动、激素治疗、血管生长抑制剂治疗等。住院的癌症患者，根据疾病和手术的危险来决策是否需要预防性的抗凝治疗，一般给予低分子肝素或普通肝素。非住院的癌症患者，如果没有VTE的危险因素，无需常规给予预防性的抗凝治疗包括华法林。实体肿瘤伴有VTE危险因素且出血危险不高的患者建议给予预防剂量的LMWH 或肝素。中心静脉置管的患者也不建议常规给予抗凝。癌症患者发生VTE后，首选LMWH治疗，如不能使用LMWH，应该给予华法林治疗。治疗时间至少3个月，如果出血危险不高，应该更长期治疗。6.6 出血性脑卒中后的治疗对于有颅内出血病史的患者，如果有口服华法林的适应证是否能够安全治疗是临床中难以决策的问题。参考国外指南如下建议：6.6.1 如果患者有原发性颅内出血病史通常不建议长期应用抗栓治疗来预防缺血性卒中，6.6.2 某些患者如果颅内出血危险较低（如深部出血）而血栓的危险极高，如机械瓣植入术后或房颤CHADS2大于4分的患者，仍然可考虑抗凝治疗。此时，应该严密监测，尽量降低出血风险。原发性颅内出血主要指高血压脑出血和脑血管淀粉样变性导致的出血，也包括服用抗血小板药物和服用治疗强度范围内的抗凝药物时发生的出血。不包括那些存在颅内血管畸形或肿瘤的患者，也不包括抗凝治疗过量导致出血的患者。6.7 冠状动脉介入和器具植入术的围术期在接受冠脉介入治疗的患者中，大约有5-10％长期服用华法林。目前，国外指南对于长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5天停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。欧洲调查显示，不同地域和不同医院采取的围术期处理策略差异很大，约60％的医生采取桥接治疗。[15]但是，近年来研究发现，不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠脉造影或PCI是安全的，但是缺乏大规模的RCT研究。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，同时使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂者出血增加。同样，对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。7 华法林的未来美国数据显示华法林位列十大因治疗导致急诊住院的药物之首。[16]由于华法林用药监测不方便，新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症的预防及治疗、非瓣膜病房颤的卒中预防中取得到大量临床证据，研究结果显示新型口服抗凝药物疗效至少不劣于华法林，而严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林。新型口服抗凝药物无需常规监测凝血功能，更便于患者长期治疗。然而，此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验，例如，老年人和肾功能不全患者的剂量，与抗血小板药物的联合使用等等。此外，尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况作出处理（如催吐、洗胃、输注凝血因子等）。此外，迄今关于新型口服抗凝剂在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的尚缺乏临床证据，这些患者的抗凝治疗仍应选择剂量调整的华法林。在我国华法林仍然具有重要临床地位与广泛应用价值。共识专家组成员（以拼音排序）：曹克将、程晓曙、董吁钢、高传玉、郭继鸿、郭涛、郭艺芳、胡大一、黄岚、李保、李勇、刘少稳、马长生、孙艺红、汪道文、王建安、魏毅东、吴书林、严激、杨延宗、杨艳敏、赵学、朱建华、朱俊